NO853254L - Fremgangsmaate for fremstilling av (4s)-6-fluor-spiro-(kroman-4,4`-imidazolidin)-2`,5`-dion eller (2r) metylderivatet derav. - Google Patents

Description

Denne oppfinnelsen gjelder en ny og nyttig fremgangsmåte for fremstilling av to verdifulle asymmetriske spiro-hydantoin ring-forbindelser. Mer spesielt har det med en forbedret kjemisk fremgangsmåte for å syntetisere (4S)-6-fluor-spiro-[kromman-4,4'-imidazolidin]-2<1>,5'-dion (sorbinil) og dets (2R)-metylderivat (2-metylsorbinil) å gjøre, disse er av spesiell verdi innen området medisinsk kjemi med henblikk på deres kjente evne til å virke som aldose-reduktase-inhibitorer og derved effektivt kontrollere

visse kroniske komplikasjoner ved diabetes, såsom diabetiske

karakterer og nevropati, osv. Oppfinnelsen omfatter også innen .sitt område fremstilling av forskjellige nye forbindelser som er nyttige som utgangsforbindelser i fremgangsmåten.

Ifølge tidligere arbeider ble sorbinil først rapportert som d-6-fluor-spiro-[kroman-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion av R. Sarges i US-patent nr. 4 130 714. Det ble opprinnelig fremstilt ved en flertrinns fremgangsmåte som hovedsakelig omfattet kondensering av 6-fluor-4-kromanon med kaliumcyanid og ammoniumkarbonat slik at den tilsvarende racemiske forløper ble dannet, etterfulgt av oppløsning av denne dl-forbindelsen med

1-brucin. 6-fluor-4-kromanon som ble brukt i fremgangsmåten, ble opprinnelig avledet fra p-fluorfenol i en rekke trinn som først omfattet overføring av denne forbindelsen til p-(p-fluorfenoksy)-propionsyre i henhold til fremgangsmåten beskrevet av G.C. Finger et al. i Journal of the American Chemical Society, Vol. 81, side 94 (1959), etterfulgt av intramolekylær kondensering av denne

intermediære syren i nærvær av polyfosforsyre for å bevirke ringlukning til den ønskede kromanonforbindelse.

Senere utvikling i den totale fremstillingsmåte ga så til slutt en fremgangsmåte for å fremstille sorbinil som omfattet de følgende trinn, henholdsvis (1) p-fluorfenol ble først overført til p-(p-fluorfenoksy)propionitril ved behandling med akrylnitril i nærvær av Triton B; (2) nitril-utgangsstoffet ble deretter overført til p-(p-fluorfenoksy)propionsyre ved hjelp av saltsyre;

(3) p-(p-fluorfenoksy)propionsyre ble deretter kondensert i

nærvær av konsentrert svovelsyre ved 50°C for å gi 6-fluor-4-kromanon; (4) denne siste forbindelsen ble deretter kondensert med kaliumcyanid og ammoniumkarbonat i etanol under standard Bucherer-Berg-betingelser for å gi den racemiske forløperen til

sorbinil, som er kalt dl-6-fluor-spiro[kroman-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion; (5) dette siste racemiske spiro-hydantoinet ble deretter hydrolysert med vandig natriumhydroksyd til den korre-sponderende spiro-aminosyre, som kalles 4-amino-6-fluorkroman-4-karboksylsyre; (6) den siste syren, som ikke kan isoleres hensiktsmessig i fremgangsmåten, ble deretter behandlet in situ med natrium- eller kaliumcyanat (etter først å ha justert pH i den vandige oppløsning) for å overføre aminosyren til den korre-sponderende hydantoinsyre, som kalles 6-fluor-4-ureidokroman-4-karboksylsyre; (7) denne hydantoinsyre ble deretter spaltet i henhold til fremgangsmåten som er beskrevet av B.W. Cue, Jr. et al. i US-patent nr. 4 435 578, ved behandling med 1-(-)-efedrin i vandig metanol for å danne 1 -(-)-efedrinsaltet av (4S)-6-fluor-4-ureidokroman-4-karboksylsyre; og (8) dette krystallinske saltet ble deretter overført til sorbinil ved å varme opp den diastereoisomere i iseddik for å frembringe overføring til det ønskede (4S)-6-fluor-spiro-[kroman-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion.

Når det gjelder (2R)-metylderivatet av sorbinil, ble denne forbindelsen først beskrevet av K. Ueda et al. i Published U.K.

Patent Application nr. GB 2 080 304A, der det ble kalt d-6-fluor-2-metyl-spiro-[kroman-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion. Det ble fremstilt på en måte, delvis tilsvarende den originale fremgangsmåte til R. Sarges, som er skissert ovenfor, med utgang i p-fluorfenol og fortsettelse med 6-fluor-2-metyl-4-kromanon-utgangsstoffet som ble fremstilt ved å kondensere p-fluorfenol med krotonsyre i nærvær av polyfosforsyre. Det resulterende 6-fluor-2-metyl-4-kromanon ble deretter kondensert med kaliumcyanid og ammoniumkarbonat på den vanlige måten og ga til slutt dl-6-fluor-2-metyl-spiro-[kroman-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion i form av den ønskede diastereoisomere. Spaltning av denne dl-forbindelsen med en vandig kinin-metohydroksyd-oppløsning ga til slutt det ønskede d-6-fluor-2-metyl-spiro-[kroman-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion, som mer korrekt kalles (4S)(2R)-6-fluor-2-metyl-spiro-[kroman-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion i det nåværende nomenklatursystem.

I samsvar med den foreliggende oppfinnelse, er det nå gitt en ny og særlig nyttig fremgangsmåte for fremstilling av (4S)-6-fluor-spiro-[kroman-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion (sorbinil) og dets (2R)-metylderivater, ved en enestående serie reaksjoner som starter med den passende |3-( 4-f luorf enoksy)-alkanhalogenid-forbindelse som skissert i det følgende reaksjonsskjerna. Mer spesifikt omfatter fremgangsmåten i oppfinnelsen trinnene: 1) amidoalkylering av den passende lavere (3-(4-fluorfenoksy)alkanhalogenid-forbindelse med formel I, hvori R er hydrogen eller metyl og X er halogen, med N-benzoyl-a-hydroksyglycin eller N-(lavere alkanoyl)-a-hydroksyglycin med formel R'CONHCH(OH)COOH, hvori R<1>er fenyl eller alkyl som har fra ett til fire karbonatomer, i et surt medium, slik at det dannes et utgangsstoff, et 2-amidoalkylert derivat, representert ved formel II hvori R, R' og X alle er som definert tidligere; 2) dehydrering og spiroalkylering av det nevnte utgangs-stof f, det amidoalkylerte derivatet med formel II, ved behandling med et dehydreringsmiddel og en base slik at det gir den ønskede spiroalkylerte azlaktonforbindelse med formel III; 3) bringe 6-fluor-spiro-[kroman-4,4'-2'-fenyloksazolidin-5'-on]- eller 6-fluor-spiro-[kroman-4,4'-2'-(lavere alkyl)oksa-zolidin-5'-on]-forbindelsen med formel III i kontakt med en blanding av en lavere alkanhydrokarbonmonokarboksylsyre som har opp til fire karbonatomer og den passende hydrogenhalogenidsyre ved en forhøyet temperatur, for å bevirke hydrolyse av den nevnte spiro-oksazolidin-5-on-forbindelse til det tilsvarende hydrogenhalogenidsalt av den ønskede spiro-aminosyre med formel IV; 4) la 4-amino-6-fluorkroman-4-karboksylsyren eller (2R)-4-amino-6-fluor-2-metylkroman-4-karboksylsyren med formel IV i form av et hydrogenhalogenid-syreaddisjonssalt, bli forestret med tionylklorid og den passende lavere alkanol, etterfulgt av at reaksjonsblandingen gjøres alkalisk slik at det dannes en forbindelse som skal bearbeides videre, en racemick metyl- eller etylester med formel V hvori R" er metyl eller etyl; 5) spaltning av det nevnte utgangsstoff, den racemiske ester med formel V, ved behandling med a-kymotrypsin for å frembringe den ønskede (S)-metyl- eller (S)-etylester med formel VI; og 6) bringe (S)-metyl- eller (S)-etylesteren med formel VI i kontakt med et alkalimetallcyanat i et surt medium for å bevirke overføring av den nevnte aminosyreester til den Ønskede spiro-hydantoin-ringf orbindelse med formel VII, hvori R er hydrogen (dvs. sorbinil) eller metyl[dvs. (2R)-metylsorbinil].

Oppfinnelsen omfatter også innen sitt område forskjellige nye utgangsforbindelser som brukes i fremgangsmåten, såsom spiro-oksazolidin-5-on-forbindelsene med formlene V-VI samt 4-amino-6-fluor-(2R)-metylkroman-4-karboksylsyre (formel IV, R=CH3). Typiske og foretrukne spiro-oksazolidin-5-on-forbindelser med formel III omfatter de der R er hydrogen eller metyl og R' er benzoyl eller acetyl, såsom for eksempel, 6-fluor-spiro-[kroman-4,4'-2'-fenyloksazolidin-5'-on], 6-fluor-spiro-[kroman-4,4'-2'-metyloksazolidin-5'-on] og 6-fluor-(2R)-mety1-spiro-[kroman-4,4'-2'-fenyloksazolidin-5'-on]. Typiske og foretrukne metyl- og etylestere med formel V-VI, omfatter de estere der R er hydrogen eller metyl og R" er metyl- eller etyl, såsom for eksempel, metyl-4-amino-6-fluorkroman-4-karboksylat, (S)-metyl-4-amino-6-fluorkroman-4-karboksylat, metyl-4-amino-6-fluor-(2R)-metyl-kroman-4-karboksylat og (4S)(2R)-metyl-4-amino-6-fluor-2-metyl-kroman-4-karboksylat.

I samsvar med fremgangsmåten i den foreliggende oppfinnelse for å fremstille (4S)-6-fluor-spiro[kroman-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion (sorbinil) og dets (2R)-metyl-derivat (2-metylsorbi-nol) fra lett tilgjengelige materialer, er den nye sekstrinns syntesefremgangsmåte fremstilt skjematisk ved reaksjonssekvensen som er femlagt her tidligere.

I det innledende trinn av sekstrinns syntesefremgangsmåten, utføres amidoalkyler ing av den passende lavere |3-(4-f luorf en-oksy )alkanhalogenid-forbindelsen med formel I ved å kondensere denne forbindelsen med N-benzoyl-a-hydroksyglycin eller et N-(lavere alkanoyl)-a-hydroksyglycin som tidligere definert i surt medium for å gi et 2-amidoalkylert derivat med formel II. Det sure medium kan være metansulfonsyre, svovelsyre og blandinger av svovelsyre med eddiksyre (f.eks. 10-50 \ svovelsyre i eddiksyre). Det foretrukne oppløsningsmiddel er en blanding av 98 % svovelsyre i iseddik i 50:50 forhold basert på vekt, særlig når det betraktes med henblikk på kostnadsbevissthet, forholdsvis utbytte og produktkvalitet. Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, f.eks. fra rundt 10°C til rundt 40°C, og i praksis er det mest hensiktsmessig å utføre reaksjonen i nærheten av romtemperatur (dvs. ved^20°C), vanligvis i et tidsrom på rundt 2 til rundt 48 timer. Mol-forholdet mellom forbindelsen med formel I og N-substituert glycin er heller ikke kritisk og kan variere fra henholdsvis rundt 1,2:1,0 til rundt 1,0:1,5. Når kondenserings-trinnet er fullstendig, isoleres det amidoalkylerte derivat lett fra reaksjonsblandingen på vanlig måte, f.eks. ved å helle denne i is eller isvann og filtrere fra det således utfelte produkt.

I det andre trinn av sekstrinns-syntesefremgangsmåten, ut-føres dehydrering og spiroalkylering av det amidoalkylerte derivat med formel II slik at det dannes den ønskede spiroalkylerte azlaktonforbindelse med formel III, ved å behandle formel II-forbindelsen med et dehydrerende middel og en base, enten etter hverandre eller samtidig. Dehydreringsmidlet er fortrinnsvis et syreanhydrid som er avledet fra en lavere alkanhydrokarbon-monokarboksylsyre som har opp til fire karbonatomer, såsom eddiksyreanhydrid, propionsyreanhydrid og lignende, eller dets karbodiimid, såsom dicykloheksylkarbodiimid, N,N'-karbonyl-diimidazol eller 1-cykloheksyl-3-(2-morfolinoetyl)-karbodiimid-meto-p-toluensulfonat osv., mens basen som brukes er en inorganisk eller organisk base og fortrinnsvis et tertiært amin, såsom trietylamin eller pyridin, som tjener til å overføre det videre utgangsstoff, azlakton, (ikke isolert) til det ønskede spiroalkylerte derivat via intramolekylær alkylering (med samtidig fjerning av HX). Det amidoalkylerte derivat med formel II og dehydreringsmidlet bringes normalt først i kontakt med hverandre i nærvær av et ikke-protonisk oppløsningsmiddel ved en temperatur i området fra rundt romtemperatur opp til reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur, med en temperatur som er i området fra rundt 20°C opp til 100°C som den foretrukne. Foretrukne ikke-protoniske oppløsningsmider omfatter cykliske etere såsom dioksan og tetrahydrofuran, lavere alkylketoner såsom aceton og metyletylketon, halogenerte hydrokarboner såsom metylenklorid og dikloretan, lavere alkyl (C1-C^)-estere av lavere alkanhydrokarbonmonokarboksylsyrer som etylacetat, lavere N,N-dialkyl(C^-C^)-derivater av amider avledet fra lavere alkanhydrokarbonmonokarboksylsyrer såsom dimetylformamid, dietylformamid og dimetylacetamid, osv., og acetonitril. Det tertiære amin tilsettes deretter til reaksjonsblandingen uten å isolere det videre utgangsstoff, azlaktonet, (dannet ved reaksjon mellom formel II-forbindelsen og dehydreringsmidlet), fortrinnsvis ved å benytte minst to ekvivalenter av dette for å frembringe spiroalkyleringen ved en temperatur i området fra rundt 0°C opp til rundt 100°C (og mest å foretrekke, fra rundt 0°C til rundt 70°C). Reaksjonstiden er ikke kritisk og kan variere fra rundt 0,5 til rundt 24 timer. Når et ikke-polart oppløsningsmiddel såsom tetrahydrofuran eller metylenklorid brukes som det første oppløsningsmiddel ved dehydreringen, er det ønskelig å bruke en mengde av et lavere N,N-dialkylalkanoamid-oppløsningsmiddel som er omtrent lik den av det tertiære aminreagenset, for å øke den totale grad av intramolekylær alkylering. Det molare forhold mellom formel II-forbindelse og dehydreringsmiddel er ikke kritisk, men det er ønskelig å bruke et overskudd av dehydreringsmidlet med hensyn til utgangsforbindelsen og fortrinnsvis minst et overskudd på 0,5 mol av nevnte reagens. Når dehydrerings-spiroalkyleringsreaksjonen er fullstendig, samles den ønskede spiroalkylerte azlaktonforbindelse med formel III lett opp fra reaksjonsblandingen på en rekke vanlige måter, f.eks. ved først å filtrere for å fjerne tertiære aminhydrogenhalogenid biprodukter og deretter konsentreres det resulterende filtrat i vakuum, etterfulgt av videre rensing om nødvendig, som fremlagt i eksemplene i den eksperimentelle del av den foreliggende spesifi-kasjon .

I en foretrukket utgave av det ovenfor beskrevne annet trinn i fremgangsmåten i den foreliggende oppfinnelse, behandles et amidoalkylert derivat med formel II, hvori X er klor, brom eller jod og det dehydrerende middel som fortrinnsvis er syreanhydridet, med to ekvivalenter tertiært aminreagens ved romtemperatur. I dette spesielle tilfelle katalyserer det tertiære aminreagens, som fortrinnsvis er trietylamin, både dehydreringen til azlaktonet og erstatningen av halogenet. I en svakt eksoterm reaksjon dannes det ønskede produkt med meget høyt utbytte på mindre enn en time uten oppvarming og isoleres deretter lett fra reaksjonsblandingen på en meget lettvint måte ved hjelp av væske-ekstraksjon.

I en annen foretrukket utgave av det annet trinn i fremgangsmåten, behandles et amidoalkylert derivat med formel II hvori X er brom eller jod, med én ekvivalent syreanhydrid og to ekvivalenter inorganisk base, såsom et alkalimetallkarbonat (f.eks. kaliumkarbonat) i et lavere alkylketon-oppløsningsmiddel såsom aceton, ved romtemperatur. I dette spesielle tilfelle, foregår reaksjonen meget greit i flere timer uten at oppvarming er nødvendig. Den ønskede spiroalkylerte azlakton-forbindelse med formel III isoleres deretter fra reaksjonsblandingen ved først å fjerne faste biprodukter derfra via filtrering med sug, og deretter inndampning av det tidligere nevnte organiske opp-løsningsmiddel fra systemet.

I denne sammenheng bør det legges merke til at høye utbytter av ønsket produkt (f.eks. 75-95 %) oppnåes i begge de foretrukne utgaver under meget milde arbeidsbetingelser, et forhold som virkelig er uvanlig og overraskende når det gjelder dannelse av en kvartær karbon-karbonbinding fra et temmelig inaktivt alkyleringsmiddel.

Det tredje stadium i synteserekken i den foreliggende oppfinnelse, omfatter hydrolysen nav 6-fluor-spiro-[kroman-4,4'- 2'-fenyloksazolidin-5'-on] eller 6-fluor-spiro[kroman-4,4'-2'-(lavere alkyl)oksazolidin-5'-on] med formel III til den korre-sponderende 4-amino-6-fluor-kroman-4-karboksylsyre eller (2R)-metylderivatet derav med formel IV, hvor begge syrer er til stede i form av sine hydrogenhalogenid syreaddisjonssalt. Dette trinn gjennomføres ved å bringe formel III-forbindelsen i kontakt med en blanding av lavere alkanhydrokarbonmonokarboksylsyre som har opp til fire karbonatomer og den passende hydrogenhalogenidsyre, ved forhøyet temperatur og fortrinnsvis ved å varme opp denne til reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur. Slik utføres hydrolysen av formel III-forbindelsen til det tilsvarende hydrogenhalogenidsalt av den ønskede spiroaminosyre med formel IV på den enkleste måten. Den foretrukne alkansyre er maursyre, mens den foretrukne hydrogenhalogenidsyre er konsentrert saltsyre. Vanligvis varierer sammensetningen av alkansyre/hydrogenhalogenidsyre-blandingen fra henholdsvis rundt 3:1 til rundt 1:1, basert på volumdeler. Reaksjonstiden som trengs er ikke kritisk og varierer innen et tidsrom fra rundt 2 timer til rundt 6 timer med tilbakeløp, etterfulgt av nok en tid med røring ved romtemperatur om ønsket. Når dette trinn er fullstendig, isoleres den ønskede 4-amino-6-fluorkroman-4-karboksylsyre eller (2R)-metyl-derivatet av denne lett fra reaksjonsblandingen i form av sitt hydrogenhalogenidsalt ved en rekke forskjellige vanlige måter, f.eks. (1) ved å tilsette vann og ekstrahere med metylenklorid, etterfulgt av filtrering og påfølgende inndampning av vannlaget som er tatt vare på; eller (2) ved å dampe inn reaksjonsblandingen først og deretter triturere det gjenværende med aceton, osv.

Det fjerde trinn i hele fremgangsmåten for syntesen i den foreliggende oppfinnelse, gjelder overføringen av 4-amino-6-fluorkroman-4-karboksylsyre eller (2R)-4-amino-6-fluor-2-metyl-kroman-4-karboksylsyren med formel IV (begge som hydrogenhalogenidsyreaddisjonssalt) til de tilsvarende metyl-eller etylestere med formel V (der R" er metyl eller etyl). Dette trinn gjennomføres lett ved en rekke forskjellige vanlige forestringsteknikker og fortrinnsvis ved å omsette syren med tionylklorid og den passende lavere alkanol som er valgt i samsvar med standard fremgangsmåte [f.eks. se L.F. Fieser and M. Fieser, "Reagents for Organic Synthesis", Vol. 1, John Wiley Sc Sons, Inc., New York, N.Y. (1967), s. 1160]. Syren omsettes med tionylkloridet i det utvalgte alkanol-medium (f.eks. metanol eller etanol) ved temperaturer som varierer fra rundt -15°C til rundt 10°C slik at det tilsvarende syreklorid dannes in situ, og reaksjonsblandingen som inneholder dette siste utgangsstoff for videre reaksjon, varmes deretter opp, fra rundt 50°C til blandingens tilbakeløpspunkt for å overføre syrekloridet til den ønskede ester. Selv om tiden vanligvis ikke er en kritisk faktor ved denne reaksjonen, er et tidsrom på minst omkring én time ansett som ønskelig, men dette varierer selvfølgelig, avhengig av hvorvidt det brukes en høyere eller lavere reaksjonstemperatur. Når dette trinn er fullstendig, isoleres den racemiske esteren som således er fremkommet, lett fra reaksjonsblandingen på vanlig måte, f.eks. ved å først konsentrere blandingen i vakuum for å fjerne overskudd av alkanol og andre flyktige forbindelser, og deretter triturere det gjenværende med et ikke-polart oppløsningsmiddel såsom dietyleter. Spiro-aminosyreesteren (V) som således er isolert, er i form av et hydrogenhalogenid syreaddisjonssalt og trenger videre behandling med en base på vanlig måte, for å gi den tilsvarende fri racemiske spiro-aminosyre-metyl- eller etylester (dvs. ikke-salt) med formel V. På denne måten, overføres til slutt hydrogenklorid-syreaddisjonssaltet av 4-amino-6-fluor-kroman-4-karboksylsyren med formel IV via sin syreklorid-forbindelse, til metyl-4-amino-6-fluorkroman-4-karboksylat med formel V. Alternativt kan hydrogenhalogenid-syreaddisjonssaltet av esteren med formel V, brukes som sådan i neste trinn i fremgangsmåten uten at noen videre behandling er nødvendig.

Det femte trinn i sekstrinns syntesefremgangsmåten ifølge den foreliggende oppfinnelse, omfatter spalting av den racemiske esteren med formel V, som er utgangsstoff i videre reaksjon, ved behandling med a-kymotrypsin for å gi den ønskede (S)-metyl-eller (S)-etylester med formel VI. Dette spesielle trinn gjennomføres lett ved å utsette den racemiske esteren i en svakt sur vandig oppløsning (pH rundt 5) for den enzymatiske virkning av det tidligere nevnte proteaseenzym, hvorved enzymet selektivt hydrolyserer (R)-esteren til den tilsvarende syre men (S)-esteren forblir stort sett intakt. Selv om bruken av a-kymotrypsin og beslektede proteaser for stereoselektivt å hydrolysere estere av a-aminosyrer, er kjent, [f.eks. se J. Bryan Jones and J.F. Beck i "Techniques of Chemistry", Vol. X (Applications of Biochemical Systems in Organic Chemistry), Jones, Sih and Perlman, Editors, John Wiley Sc Sons, Inc., New York, N.Y., 1970, kapittel 4], representerer det foreliggende trinn det første kjente tilfelle av at en spiro-aminosyreester har blitt spaltet. Spaltingen foregår i en fortynnet vandig saltholdig eller alkoholisk (dvs. lavere alkanol som har opp til fire karbonatomer) oppløsning ved en pH som holdes i nærheten av pH 5,0 med hjelp av pHstat-kontroll, med bruk av kommersielt tilgjengelig a-kymotrypsin som spaltningsmiddel. Mengen a-kymotrypsin som brukes som spaltningsmiddel er ikke kritisk, ettersom det bare behøver være til stede i tilstrekkelig mengde for å katalysere den stereo-spesifikke hydrolysen, men det er mest ønskelig å bruke minst 5 % med hensyn til vekten av racemisk estersubstrat som det startes med, for å få optimalt resultat. Selv om tid og temperatur ikke er kritiske faktorer i spaltningstrinnet, foregår den stereo-selektive hydrolysen vanligvis ved omgivelsenes temperatur (f.eks. 20-25°C) i et tidsrom inntil intet videre baseopptak observeres via pHstat-kontroll. Når dette trinn er fullstendig, isoleres den ønskede (S)-metyl eller (S)-etylester lett fra den vandige reaksjonsblandingen ved først å justere pH til rundt 1,5-2,0 og deretter ekstrahere med et organisk oppløsningsmiddel som ikke er blandbart med vann, såsom etylacetat, etterfulgt av ny justering av pH i den vandige porsjon som er gjemt, til en pH-verdi rundt 10 og deretter ny ekstraksjon med det før nevnte organiske oppløsningsmiddel for å isolere det ønskede produkt.

På denne måten overføres metyl-4-amino-6-fluorkroman-4-karboksy-lat med formel V (der R=H) til (S)-metyl-4-amino-6-fluorkroman-4-karboksylat med formel VI som er forløperen for sorbinil. På samme måte overføres metyl-4-amino-6-fluor-(2R)-metylkroman-4-karboksylat med formel V (der R=CH3) til (4S)(2R)-metyl-4-amino-6-fluor-2-metylkroman-4-karboksylat med formel VI, som er for-løperen for (2R)-metylsorbinil.

Det sjette og endelige trinn i flertrinns-fremgangsmåten i den foreliggende oppfinnelse, omfatter overføring av (S)-metyl-4-amino-6-fluor-kroman-4-karboksylatet eller (4S)(2R)-metyl-4-amino-6-fluor-2-metylkroman-4-karboksylatet med formel VI til den tilsvarende spiro-hydantoinring-forbindelse med formel VII (der R er henholdsvis hydrogen eller metyl). Dette trinn gjennomføres lett ved å bringe (S)-metyl- eller (S)-etylesteren med formel VI i kontakt med et alkalimetallcyanat i surt medium for å bevirke overføring av nevnte aminosyreester til den ønskede spiro-hydantoin ringforbindelse med formel VII hvori R er hydrogen (dvs. sorbinil) eller metyl [dvs. (2R)-metyl-sorbinil]. Det endelige overføringstrinn settes i verk ved å behandle formel VI-esteren med et overskudd av et alkalimetallcyanat, såsom natrium-eller kaliumcyanat, i et surt medium som fortrinnsvis er en lavere alkanhydrokarbonmonokarboksylsyre som har opp til fire karbonatomer, som iseddik, ved en temperatur som er i området fra rundt 20°C opp til rundt 120°C, inntil dannelsen av den tidligere nevnte formel VII spiro-hydantoin-ringforbindelse er tilnærmet fullstendig. Selv om tiden ikke er en kritisk faktor i hele overføringstrinnet, er det oftest å foretrekke at begynnelses-reaksjonen gjennomføres i et tidsrom på minst rundt 16 timer ved romtemperatur (f.eks. ved omkring 20°C) og deretter at reaksjonen fullføres ved høyere temperatur (f.eks. ved rundt 100-120°C) i et tidsrom på rundt 2-5 timer. På denne måten overføres den spaltede aminosyreester først in situ til det tilsvarende 4-ureido-derivat som er det primære reaksjonsprodukt ved romtemperatur. Dette siste produkt isoleres ikke som sådan, men det påvises ved tynnsjiktkromatografi (TLC) og høytrykks væskekromatografi (HPLC) sammen med noe hydantoin-sluttprodukt som dannes sakte ved romtemperatur. Når aminosyreesteren er fullstendig overført til ureidoesteren, vil varmebehandling ved den høyere temperatur så tillate ringlukning til spiro-hydantoin-forbindelsen å finne sted (dvs. å fortsette til den er fullstendig) på en akselererende måte. Som tidligere antydet, er det foretrukne alkalimetallcyanat til overføringen, natrium- eller kaliumcyanat og det trenger bare å være til stede i ekvimolar mengde med hensyn til esteren med formel VI som det startes med, men det er meget ønskelig å bruke et overskudd, og fortrinnsvis minst et overskudd på ett mol. Når dette trinn er fullstendig, isoleres det ønskede spiro-hydantoin-sluttprodukt lett fra reaksjonsblandingen på vanlig måte, f.eks. ved først å konsentrere reaksjonsblandingen i vakuum og deretter å tilsette vann for å felle ut produktet fra konsentratet eller også ved å behandle konsentratet med et organisk oppløsningsmiddel som ikke er blandbart med vann, såsom etylacetat, etterfulgt av rensing av den resulterende organiske oppløsning og derpå fjerning av det organiske oppløsningsmiddel derfra, osv. På denne måten over-føres (S)-metyl-4-amino-6-fluorkroman-4-karboksylat med formel VI (der R=H) via (S)-metyl-6-fluor-4-ureidokroman-4-karboksylat til (4S)-6-fluor-spiro-[kroman-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion med formel VII som er sorbinil, mens (4S)(2R)-metyl-4-amino-6-fluor-2-metylkroman-4-karboksylat med formel VI (der R=CH-j) overføres via (4S)(2R)-metyl-6-fluor-2-metyl-4-ureidokroman-4-karboksylat til (4S)(2R)-6-fluor-2-metyl-spiro-[kroman-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion med formel VII, som er (2R)-metylsorbinil.

Alternativt kan spiro-aminosyrehydrogenhalogenidsaltet med formel IV overføres til den ønskede spiro-hydantoin ringforbindelse med formel VII på kjent måte som omfatter en rekke på tre reaksjonstrinn. Mer spesifikt omfatter denne alternative rute behandling av spiro-aminosyrehydrogenhalogenidet i vann med et alkalimetallcyanat slik at det tilsvarende 4-ureidoderivat dannes, etterfulgt av spaltning av denne siste racemiske forbindelse til enten d-( +)-(1-fenyletyl)amin eller 1 -(-)-efedrin-saltet som gir det ønskede diastereoisomere salt som deretter gjennomgår ringlukning til sluttproduktet ved oppvarming i iseddik. Denne fremgangsmåten er også omtalt i eksemplene 32-37 i den foreliggende patentbeskrivelse for å illustrere den nye syntese av (4S)(2R)-6-fluor-2-metyl-spiro-[kroman-4,4'-imida-zolidin ] -2 ', 5 ' -dion [dvs. (2R)-metylsorbinil] etter denne spesielle rute. Utgangsstoffene som er involvert i denne spesielle alternative rute for å fremstille (2R)-metylsorbinil, dvs. 4-amino-6-fluor-(2R)-metylkroman-4-karboksylsyre, 6-fluor-(2R)-metyl-4-ureidokroman-4-karboksylsyre og d-(+)-(1-fenyletyl)-amin og 1 -(-)-efedrinsalter av (4S)(2R)-6-fluor-2-metyl-4-ureido-kroman-4-karboksylsyre, er alle nye forbindelser.

De absolutte utgangsmaterialer som er nødvendige til bruk i det første trinn i den totale sekstrinns fremgangsmåte for syntese i den foreliggende oppfinnelse, dvs. de lavere |3-(4-fluorfenoksy)alkanhalogenider med formel I, hvori R er hydrogen eller metyl og X er halogen, og N-acyl-a-hydroksyglyciner med formel R'CONCH(OH)COOH hvori R' er fenyl eller alkyl som har fra ett til fire karbonatomer, er kjente forbindelser som er tilgjengelige i handelen eller ved litteraturmetoder, eller så kan de lett syntetiseres av de som har fagkunnskap ved å gå ut fra vanlige kjemiske reagenser og bruke vanlige fremgangsmåter i organisk syntese. Detaljer i dette henseende er gitt i Fremstilling A-G for de følgende formål som er nærmest, i den eksperimentelle del som følger umiddelbart.

Fordelene som gis ved fremgangsmåten i denne oppfinnelsen som er beskrevet her tidligere, er mangfoldige; for eksempel unngåes bruken av meget giftig brucin sammen med store volum oppløsningsmiddel; det totale antall reaksjonstrinn er redusert fra åtte til seks, og derved spares tid og penger; i dehydrerings-spiroalkyleringstrinnet i den foreliggende fremgangsmåte, er utbyttene som oppnåes av en meget høy størrelses-orden; den totale fremgangsmåte anvender verken akrylonitril eller kaliumcyanid, hvorav begge krever spesielle behandlings-betingelser; trinn (3) i fremgangsmåten tillater at den ønskede spiroaminosyre med formel IV isoleres lett, hvilket i sin tur gjør mulig en enzymatisk spaltning av den tilsvarende metylester; og ved fremstillingen av (2R)-metylsorbinil (formel VII, R=CH3), er den absolutte konfigurasjon av metylsubstituenten i 2-posi-sjon, tydelig fastslått ettersom fremgangsmåten ikke foregår via et racemat ved C-2 men heller fra den tilsvarende utgangsfor-bindelse med strukturformel I (som opprinnelig er avledet fra naturlig (S)-etyllaktat).

FREMSTILLING A

2-(4'-fluorfenoksy)etylbromid ble fremstilt i ett trinn fra p-fluorfenol og 1,2-dibrometan ifølge standardfremgangsmåten som er beskrevet i litteraturen av C.S. Marvel et al. for fenoksy-etylbromid [se C.S. Marvel et al., "Organic Syntheses", Collective Vol. I, H. Gilman and A.H. Blatt, Editors, John Wiley 8c Sons, Inc., New York, N.Y., 1944, s. 436]. I dette spesielle tilfelle var p-fluorfenol det anvendte utgangsmateriale i stedet for fenol. Det rene sluttprodukt som således fremkom, dvs. 2-(4'-fluorfenoksy)etylbromid eller 4-(2'-brometoksy)fluorbenzen (utbytte 86 %), var et fargeløst fast stoff som smeltet ved 58-60°C, og ble viderekarakterisert vedbåde kjernemagnetiske resonansdata og elementanalyse: NMR (CDCl^) 6 7,1 (m, 4, aromatisk CH), 4,3 (t, 2, OCH2"), 3,7 (t, 2, BrCH2).

Analyse: Beregnet for CgHgBrFO: C, 43,84; H, 3,65.

Funnet : C, 44,03; H, 3,70.

FREMSTILLING B

Fremgangsmåten som er beskrevet i Fremstilling A ble gjentatt, bortsett fra at 1,2-dikloretan ble anvendt som reagens i stedet for 1,2-dibrometan, med bruk av de samme molare forhold som før. I dette spesielle tilfelle, var det tilsvarende slutt produkt som fremkom 2-(4'-fluorfenoksy)etylklorid eller 4-(2'-kloretoksy)-fluorbenzen (utbytte, 66 %), en fargeløs oljekarakterisert vedde følgende kjernemagnetiske resonansdata: NMR (CDC13) 6 7,0 (m, 4), 4,2 (t, 2), 3,8 (t, 2).

FREMSTILLING C

Til en oppløsning av trifenylfosfin (139 g, 0,53 mol) i

benzen (1,5 liter) ble det tilsatt jod (134,5 g, 0,53 mol) i seks forskjellige porsjoner. Den resulterende blandingen ble deretter rørt i et tidsrom på to timer ved omgivelsenes temperatur, etterfulgt av tilsetning av pyridin (79 ml, 0,98 mol) og deretter ved tilsetning av en oppløsning av 2-(4'-fluorfenoksy)etanol (50 g, 0,32 mol), fremstilt som beskrevet i US-patent nr. 4 341 905, oppløst i benzen (250 ml). Den resulterende reaksjonsblandingen ble deretter rørt i et tidsrom på 18 timer ved romtemperatur (^20°C) og deretter fortynnet med metanol (200 ml). På dette tidspunkt ble de faste stoffer som hadde blitt dannet, etter hvert fjernet ved filtrering med sug, og filtratet ble deretter etter tur vasket med nye adskilte porsjoner vann (500 ml), 10 % vandig natriumbisulfitt (500 ml), vann (500 ml), 1N saltsyre

(2x500 ml) og NaCl-oppløsning (200 ml). Ved fullføring av dette trinn, ble benzen-oppløsningsmidlet fjernet ved fordampning under redusert trykk og heksaner ble tilsatt til konsentratet, slik at det til slutt utgjorde 78 g, (92 %) rent 2-(4'-fluorfenoksy)-etyljodid eller 4-(2'-jodetoksy)fluorbenzen i form av et hvitt fast stoff, smeltepunkt 41-43°C; NMR (CDC13) 6 7,0 (m, 4), 4,2 (t, 2), 3,4 (t, 2).

FREMSTILLING D

Under røring ble det til en oppløsning som besto av p-fluorfenol (7,5 g, 0,067 mol), (S)-etyllaktat (7,9 g, 0,067 mol) og trifenylfosfin (18,75 g, 0,067 mol) alt oppløst i tetrahydrofuran (100 ml), tilsatt dråpevis i løpet av et tidsrom på 15 minutter en oppløsning som besto av dietylazodikarboksylat (12,5 g, 0,067 mol) oppløst i tetrahydrofuran (50 ml). Den resulterende reaksjonsoppløsning ble deretter rørt ved romtemperatur (^20°C) i et tidsrom på 18 timer. På dette stadium ble tetrahydrofuranen fjernet ved inndampning i vakuum og en blanding bestående av dietyleter (150 ml) og heksaner (150 ml) ble tilsatt for å bunn-felle de faste stoffer. Disse ble deretter fjernet ved filtrering, vasket med heksan og kastet. Det resulterende filtrat ble deretter vasket med 1N vandig natriumhydroksyd (2x50 ml), vann (50 ml) og NaCl-oppløsning (50 ml), fulgt av tørring over vannfritt magnesiumsulfat. Etter fjerning av tørremidlet ved hjelp av filtrering, og oppløsningsmidler ved inndampning under redusert trykk, fremkom en olje som fikk gjennomgå vakuum-destillasjon og til slutt ga 10,2 g (72 %) rent (R)-etyl-2-(4 ' - fluorfenoksy)propionat, kokepunkt 90-92°C/0,7 mm Hg; [a]<25>° + 37,4° (c=2,148, CHC13); IR (CHC13) 1748 (C=0) cm"<1>; NMR (CDCl3) 6 7,0 (m, 4, aromatisk CH), 4,8 (q, 1), 4,3 (q, 2), 1,6 (d, 3) 1,3 (t, 3).

Analyse: Beregnet for C^H^FO^ C, 62,26; H, 6,13.

Funnet : C, 62,25; H, 6,22.

FREMSTILLING E

(R)-etyl-2-(4'-fluorfenoksy)propionat (27,3 g, 0,129 mol), fremstilt som beskrevet i Fremstilling D, i tørr tetrahydrofuran (100 ml) ble tilsatt dråpevis under røring til en suspensjon av litiumaluminiumhydrid (3,8 g, 0,1 mol) i tørr tetrahydrofuran (150 ml). Den resulterende reaksjonsblanding ble deretter rørt i et tidsrom på tre timer etter fullføring av tilsetningen. Til den rørte blandingen ble det forsiktig tilsatt dråpevis 10 % vandig tetrahydrofuran (30 ml), mettet vandig natriumsulfatopp-løsning (8 ml) og til slutt fast natriumsulfat (5 g). Den anvendte reaksjonsblandingen ble deretter rørt over natten (^16 timer) ved romtemperatur (^20°C) for å sikre at reaksjonen er fullstendig med hensyn til overskudd av hydrid. De resulterende faste stoffer ble deretter filtrert fra og vasket med varm tetra-hydrof uran (2x75 ml). De samlede filtrater og vaskevann ble deretter dampet inn under reduset trykk for å fjerne tetrahydro-furanet og den gjenværende oljen som således fremkom, ble deretter løst opp i metylenklorid (150 ml) etterfulgt av tørring over vannfritt magnesiumsulfat. Etter fjerning av tørremidlet ved hjelp av filtrering og oppløsningsmidlet ved inndampning under redusert trykk, fremkom en olje som fikk gjennomgå vakuum-destillasjon for til slutt å gi 20,3 g, (94 %) rent (R)-2-(4'-

fluorfenoksy)propanol, kokepunkt 85-95°C/0,6 mm Hg; [a]25° -33,0°

(c=2,125, MeOH); NMR (CDC13)57,1 (m, 4), 4,4 (m, 1), 3,8 (d, 2), 3,0 (bred s, OH), 1,3 (d, 3).

FREMSTILLING F

Brom (19,8 g, 0,124 mol) ble tilsatt dråpevis til en oppløsning av (R)-2-(4'-fluorfenoksy)propanol (20 g, 0,118 mol),

fremstilt som beskrevet iFremstilling E, og trifenylfosfin (32,4 g, 0,124 mol) oppløst i dimetylformamid (75 ml) mens temperaturen holdes under 25°C ved hjelp av et isvannbad. Reaksjonsblandingen ble deretter rørt ved romtemperatur (^20°C) i et tidsrom på 18

timer. Den resulterende oppløsning ble deretter fortynnet med etylacetat (500 ml) og deretter vasket med vann (3x200 ml), mettet vandig natriumbikarbonat (150 ml), vann (150 ml) og NaCl-oppløsning (75 ml). Den vaskede etylacetatoppløsning ble deretter tørret over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert, og det resulterende filtrat så konsentrert i vakuum for å gi en oppslemming som deretter ble fortynnet med heksaner (250 ml) og rørt i en halv time. Bunnfallet som ble dannet på dette stadium, ble fjernet ved filtrering og heksanfiltratet ble deretter dampet inn under redusert trykk og ga en olje som deretter ble utsatt for vakuumdestillering og til slutt ga 22,16 g, (80 %) rent (R)-1-brom-2-(4'-fluorfenoksy)propan, kokepunkt 83-85°C/0,15 mm Hg; [a]<2>^ -10,2° (c=2,258, MeOH); IR (CHCl-j) 2956 (w), 2922 (w), 1726 (m), 1495 (m) cm"1; NMR (CDCl-j) 6 7,1 (m, 4), 4,5 (m, 1), 3,5 (m, 2), 1,4 (d, 3); massespekter, (m/e) 233/231 (M<+>), 112 (basistopp, p-fluorfenol).

Analyse: Beregnet for CgH10BrF0: C, 46,35; H, 4,29.

Funnet : C, 46,36; H, 4,26.

FREMSTILLING G

Acetamid (6 g, 0,1 mol) og glyoksylsyrehydrat (9 g, 0,12 mol) ble oppløst i aceton (100 ml) og rørt ved romtemperatur (^20°C) over natten (16 timer). Acetonen ble deretter fjernet ved inndamping under redusert trykk og ga en fargeløs olje som ikke krystalliserte. Råproduktet (utbytte 4,7 g) besto av en blanding av N-acetyl-a-hydroksyglycin [rent monohydrat smelter ved 57°C, i henhold til Bull.Soc.Chim.Fr. II, s. 248 (1978)] og acetamid i henhold til NMR-analyse, og ble brukt som et utgangsstoff uten at videre rensing var nødvendig. NMR (DMSO-dg) 6 8,6 (d, 1, NH) , 5,4 (d, 1, -CH), 6,7 (H20), 2,8 (2s), 2,0 (s, 3).

EKSEMPEL 1

4-(2'-brometoksy)fluorbenzen (188,5 g, 0,86 mol), fremstilt som beskrevet i Fremstilling A, ble tilsatt i sakte strøm til kald metansulfonsyre (620 ml) med bruk av mekanisk røring. Den resulterende oppløsning ble deretter holdt ved <15°C, mens N-benzoyl-a-hydrksyglycin (156 g, 0,8 mol), tilgjengelig fra Aldrich Chemical Co., Inc. of Wilwaukee, Wisconsin som a-hydroksy-hippursyre, ble tilsatt til den i flere porsjoner i løpet av et tidsrom på 20 minutter. Den resulterende reaksjonsblanding fikk deretter varmes sakte opp til romtemperatur (-20°C) og ble deretter rørt ved omgivelsenes temperatur i et tidsrom på 40 timer. Den viskøse oppløsningen som således fremkom, ble så helt over is (-1,5 liter) med konstant rysting for å felle ut råproduktet som et gult fast stoff. Dette siste materialet ble deretter samlet opp ved bruk av filtrering med sug, vasket med vann og deretter etanol, og luft-tørret til konstant vekt for til slutt å gi 310 g. (95 %) rent N-benzoyl-2-(2'-brometoksy)-5-fluorfenylglycin som hvitt pulver, smeltepunkt 208°C (mykner), 216-219°C (dekomponeres). Omkrystallisering fra varm metanol ga så analytisk rent materiale, smeltepunkt 221°C (mykner), 232,5-234°C (dekomp.); IR (KBr) 3568-2400 (bred), 1744 (s), 1730 (s9, 1632 (s), 1605 (s) cm"<1>;NMR (CDC13/DMS0-dg) 6 8,9 (d, 1, NH), 8,0 (m, 2, o-benzoyl CH) , 7,55 (m, 3, m, p_-benzoyl CH) , 7,2 (m, 3, p-fluorfenoksy CH), 6,1 [d, 1, -CH (NHCOfenyl)-C00H], 4,4 (t, 2, -CH20-), 3,8 (t, 2 -CH2Br); massespekter, (m/e) 395,9 (M<+>), 351 (M -C00H).

Analyse: Beregnet for C^H^ gNBrFO^: C, 51,56; H, 3,82; N, 3,54.

Funnet : C, 51,42; H, 3,96; N, 3,64.

EKSEMPEL 2

a-hydroksyhippursyre (1,3 kg, 6,6 mol) ble tilsatt i flere porsjoner i løpet av et tidsrom på 25 minutter til 98 % svovelsyre (1,6 liter) med hjelp av kjøling i isbad, for å holde temperaturen under 32°C. Den resulterende oppløsningen ble

deretter rørt mens 4-(2'-brometoksy)fluorbenzen (1,42 kg, 6,5 mol) oppløst i iseddik (1,6 liter) sakte ble tilsatt til den i en kontinuerlig strøm i løpet av et tidsrom på 45 minutter, mens den ytre kjølingen ble fortsatt for å holde reaksjonstemperaturen i 30-36°C-området. Etter at tilsetningstrinnet var fullført, ble

reaksjonsblandingen rørt ved 30°C i et tidsrom på 1,5 timer. På dette stadium ble is (1,5 kg) tilsatt til reaksjonsblandingen som ble rørt, etterfulgt av tilsetning til denne av vann, avkjølt til 10°C (12,5 liter), mens ytre kjøling ble beholdt for å regulere temperaturen til en verdi <25°C. Det utfelte produkt som på denne måte fremkom, ble deretter granulert i et tidsrom på én time. Dette materialet ble deretter samlet ved hjelp av filtrering med sug, vasket godt med vann (4 liter) og luft-tørret til konstant vekt for til slutt å gi 2,3 kg (90 %) rent N-benzoyl-2-(2'-brometoksy)-5-fluorfenylglycin som i ethvert henseende var identisk med produktet fra eksempel 1.

EKSEMPEL 3

Fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 1, ble gjentatt, bortsett fra at 4-(2'-kloretoksy)fluorbenzen (fremstilt som beskrevet i Fremstilling B) var utgangsmaterialet som ble brukt i stedet for 4-(2'-brometoksy)fluorbenzen, med bruk av de samme molforhold som før. I dette spesielle tilfelle, var det tilsvarende sluttprodukt som ble dannet N-benzoyl-2-(2'-kloretoksy)-5-fluorfenylglycin (utbytte 92 %), smeltepunkt 221-224°C; NMR (DMSO-d,6 ,) 6 9,0 (d, J=7Hz), 8,1 (m, 2), 7,8-7,1 (m, 6), 6,2 (d+, J=7Hz), 4,4 (m, 2), 4,0 (m, 2); massespekter, (m/e) 352/354 (M , Cl isotop), 105 (basistopp, CgH5C=0<+>).

Analyse: Beregnet for C1yH15FC1N04: C, 58,09; H, 4,31; N, 3,99.

Funnet : C, 57,56; H, 4,38; N, 3,81.

EKSEMPEL 4

Fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 1, ble gjentatt, bortsett fra at 4-(2'-jodetoksy)fluorbenzen (fremstilt som beskrevet i Fremstilling C) var utgangsmaterialet som ble brukt i stedet for 4-(2'-brometoksy)fluorbenzen, med bruk av de samme molare forhold som før. I dette spesielle tilfelle var det tilsvarende sluttprodukt som ble dannet, N-benzoyl-2-(2'-jod- etoksy)-5-fluorfenylglycin (utbytte 88 %), smeltepunkt 210-220°C, (mørkner), 229-232°C (dekomp.); IR (KBr) 3432 (s), 1745 (s), 1632 (s), 1576 (s), 1530 (s), 1498 (s) cm~<1>NMR (DMSO-dg) 6 9,05 (d, 1), 8,2-7,0 (m, 8), 6,3 (d, 1), 4,4 (t, 2), 3,6 (t, 2); massespekter, (m/e) 444 (M<+>), 398 (M<+>-HC02), 105 (basistopp, C,H,-CeO+) .

6 D

Analyse: Beregnet for C17H15<F>IN04:C,46,09; H, 3,42; N, 3,16.

Funnet : C, 46,07; H, 3,52; N, 3,07.

EKSEMPEL 5

4-(2<1->brometoksy)fluorbenzen (4,35 g, 0,02 mol) og N-acetyl-a-hydroksyglycin (4,7 g, 0,035 mol basert på 100 % materiale) fremstilt som beskrevet, i Fremstilling G, ble rørt sammen under kjøling mens metansulfonsyre (13 ml) ble tilsatt dråpevis til denne i løpet av et tidsrom på fem minutter. Den resulterende reaksjonsblanding ble deretter rørt ved romtemperatur (-20°C) i et tidsrom på 18 timer. På dette stadium ble den anvendte reaksjonsblanding helt i isvann og det utskilte produkt ble deretter samlet ved hjelp av filtrering med sug, og tørret i vakuum til konstant vekt for til slutt å gi 3,8 g, (56 %) av ren N-acetyl-2-(2'-brometoksy)-5-fluorfenylglycin, smeltepunkt 170-178°C (dekomp.); IR (KBr) 3367 (s), 1731 (s), 1595 (s), 1536 (s), 1502 (s) cm"<1>; NMR (DMS0-dcfa)6 8,6 (d, 1), 7,3 (m, 3), 5,9 (d, 1), 5,5-4,5 (bred OH), 4,5 (t, 2), 3,9 (m, 2) 2,0 (s, 3); massespekter, (m/e) 334/336 (M<+>, Br).

EKSEMPEL 6

Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1, ble gjentatt, bortsett fra at (R)- 1-brom-2-(4'-fluorfenoksy)propan (fremstilt som beskrevet i Fremstilling F) var utgangsmaterialet som ble brukt i stedet for 4-(2'-brometoksy)fluorbenzen, med bruk av de samme molare forhold som før. I dette spesielle tilfelle var det tilsvarende sluttprodukt som ble dannet N-benzoyl-2-[(2'R)-1'-brompropoksy]-5-fluor (R)(S)-fenylglycin (utbytte 83 %), smeltepunkt 203-210°C; NMR (DMS0-dg) 6 8,9 (t, 1), 8,2-7,2 (m, 8), 6,1 (d, 2), 4,7 (m, 1), 3,7 (d, 2), 1,3 (dd, 3).

Analyse: Beregnet forQU^7<F>BrN04: C,52,73; H, 4,18; N, 3,42.

Funnet C, 52,78; H, 4,22; N, 3,40.

EKSEMPEL 7

N-benzoyl-2-(2'-brometoksy)-5-fluorfenylglycin (50 g, 0,126 mol), fremstilt som beskrevet i eksempel 1, og eddiksyreanhydrid (25 g, 0,252 mol) ble varmet med tilbakeløp i tetrahydrofuran (250 ml) for å bevirke overføring til 4'-[2-(2-brometoksy)-5-fluorfenyl-2'-fenyloksazolidin-5'-on. Reaksjonsblandingen ble så avkjølt til 5°C og en oppløsning av trietylamin (25,5 g, 0,252 mol) i dimetylformamid (35 ml) ble tilsatt dråpevis til den. Den resulterende reaksjonsblanding ble så sakte varmet til romtemperatur (-20°C) og rørt ved omgivelsenes temperatur i et tidsrom på 18 timer. På dette stadium ble noe utfelt trietylaminhydrogenbromid fjernet ved filtrering og vasket med tetrahydrofuran. Tetrahydrofuranen og overskudd av eddiksyreanhydrid ble fjernet ved inndampning under redusert trykk og den gjenværende olje som således fremkom, ble deretter tatt opp i etylacetat. Denne organiske oppløsningen ble deretter etter tur vasket med vann (to ganger), 5 % vandig natriumbikarbonat, 1N saltsyre og mettet vandig natriumklorid (saltoppløsning), etterfulgt av tørring over vannfritt magnesiumsulfat. Etter fjerning av tørre-midlet ved hjelp av filtrering og oppløsningsmiddel ved hjelp av inndamping under redusert trykk, fremkom det til slutt en orange olje i 75-95 % utbytte som gjenværende produkt. Dette viste seg å være omtrent rent 6-fluor-spiro-[kroman-4,4'-2'-fenyloksa-zolidin-5 ' -on av egnet kvalitet til videre reaksjon, IR (CH2Cl2) 1825 (s), 1819 (s), 1651 (s), 1492 (s) cm"<1>;NMR (CDC13) 6 8,2 (m, d, aromatisk CH) , 7,8 (m, 3, m,p_-benzoyl CH) 7,0 (m, 2) og 6,7 (m, 1, fluoraromatisk CH), 4,5 (m, 2, -CH20-), 2,3 (t, 2, -CH -CH ); massespekter, (m/e) 297 (M+) , 269 (M<+>-CO ), 253 (M<+>

-C02), 104,9 (basxstopp, C^CeO +).

EKSEMPEL 8

En suspensjon av N-benzoyl-2-(2'-brometoksy)-5-fluorfenyl-glycin (2,363 kg, 6,0 mol) i tørr dimetylformamid (1,8 liter) ble behandlet med eddiksyreanhydrid (1,218 kg, 11,9 mol) i én porsjon. Den resulterende blanding ble deretter avkjølt til 20°C i et vannbad holdt ved 10°C, mens trietylamin (1,218 kg, 12 mol) ble sakte tilsatt til denne i løpet av et tidsrom på 40 minutter. I løpet av tilsetningen, ble reaksjonsblandingen en oppløsning, og kort deretter (mot slutten av tilsetningen) fant begynnende krystallisering av trietylaminhydrogenbromid sted. I løpet av denne tiden, steg temperaturen i reaksjonsblandingen sakte fra 20°C til 55°C, og falt deretter til 40°C ved fullføringen av dette trinn. På dette stadium ble reaksjonsblandingen varmet til 50°C i et tidsrom på 30 minutter for å sikre fullstendig reaksjon. Den anvendte blandingen som således fremkom, ble så avkjølt til 25°C og toluen (6 liter) og vann (6 liter) ble tilsatt dertil, hvilket dernest forårsaket separasjon i to lag. Det separerte vandige laget ble deretter ekstrahert igjen med toluen (3 liter) og de samlede toluenlag ble dernest vasket med vann (3x3 liter) og deretter tørret over vannfritt magnesiumsulfat (0,907 kg). Etter fjerning av tørremidlet ved hjelp av filtrering, og de flyktige stoffer ved inndamping under redusert trykk, fremkom til slutt det ønskede produkt, dvs. 6-fluor-spiro-[kroman-4,4'-2'-fenyloksazolidin-5'-on] som et ravgult olje-konsentrat (1,866 kg).

EKSEMPEL 9

N-acetyl-2-(2'-brometoksy)-5-fluorfenylglycin (1,5 g, 0,0045 mol) fremstilt som beskrevet i eksempel 5, ble løst opp i dimetylformamid (5 ml) som inneholdt eddiksyreanhydrid (0,9 g, 0,009 mol). Den resulterende organiske oppløsning ble deretter rørt ved romtemperatur (-20°C) mens trietylamin (0,9 g, 0,009 mol) ble tilsatt raskt til den i én porsjon. Reaksjonsblandingen som således fremkom, ble deretter rørt ved romtemperatur i et tidsrom på 15 minutter og deretter rørt ved 60°C i et tidsrom på én time. Den anvendte reaksjonsblanding ble deretter avkjølt og fortynnet med etylacetat (25 ml) og denne oppløsningen ble deretter vasket med suksessive porsjoner vann (2x25 ml), 1N saltsyre (1x15 ml), vann (1x10 ml) og NaCl-oppløsning (10 ml). Det vaskede ekstrakt ble deretter tørret over vannfritt magnesiumsulfat og filtrert, og det resulterende filtrat ble så konsentrert i vakuum og ga en olje. Dette siste produktet viste seg å være rent 6-fluor-spiro-[kroman-4,4<1->2'-metyloksazolidin-5'-on] i 1,0 g (100 %) utbytte, NMR (CDC13) 6 7,1 (m, 2), 6,7 (m, 1), 4,4 (m, 2), 2,4-1,8 (m, 5).

Produktet ovenfor ble deretter viderekarakterisert vedoppvarming i 3N vandig natriumhydroksyd (6 ml) ved tilbakeløps-temperaturen i et tidsrom på to timer, etterfulgt av avkjøling og surgjøring, som til slutt ga 0,7 g N-acetyl-4-amino-6-fluor-kroman-4-karboksylsyre (60 % utbytte basert på brometoksy-utgangsmaterialet.) , smeltepunkt 229-234°C (dekomp.); massespekter (m/e) 253 (M+) , 209 (M<+>-C02).

EKSEMPEL 10

N-benzoyl-2-[(2'R)- 1 '-brompropoksy]-5-fluor-(R)(S)-fenyl-glycin (25 g, 0,061 mol) fremstilt som beskrevet i eksempel 6, og kaliumkarbonat (16,85 g, 0,122 mol) ble suspendert i aceton (100 ml) og behandlet med eddiksyreanhydrid (9,2 g, 0,09 mol) ved romtemperatur (-20°C). Den resulterende reaksjonsblanding ble deretter rørt ved omgivelsenes temperatur i et tidsrom på 24 timer, i løpet av denne tiden skjedde utfelling av salter (dvs. kaliumbromid). Den anvendte reaksjonsblandingen ble deretter filtrert og det resulterende filtrat dernest konsentrert i vakuum og ga en orange olje (utbytte 17 g), som viste seg å være tilnærmet rent 6-fluor-(2R)-metyl-spiro-[kroman-4,4'-2'-fenyloksa-zolidin-5 '-on], NMR (CDC13) 6 8,2 (m, 2), 7,7 (m, 3), 7,1 (m, 2), 6,7 (m, 1), 4,7 (m, 1), 2,4-2,0 (m, 2), 1,5 (m, 3).

EKSEMPEL 11

6-fluor-spiro-[kroman-4,4'-2'-fenyloksazolidin-5'-on]

(37,4 g, 0,126 mol) fremstilt som beskrevet i eksempel 7, ble løst opp i maursyre (125 ml) og konsentrert (36 %) saltsyre (100 ml) ble tilsatt til den sure oppløsningen. Den resulterende reaksjonsblanding ble deretter varmet ved tilbakeløpstemperatur i et tidsrom på tre timer og deretter rørt ved romtemperatur (-20°C) over natten (-16 timer). På dette stadium ble vann (250 ml) tilsatt til den anvendte reaksjonsblandingen som deretter ble ekstrahert to ganger med metylenklorid og filtrert. Det resulterende vandige filtrat ble deretter dampet inn i vakuum og ga urent 4-amino-6-fluorkroman-4-karboksylsyre i form av hydrogen-kloridsaltet. Dette saltet, som inneholdt vann, ble deretter løst opp i isopropanol og den alkoholiske oppløsningen konsentrert i vakuum for å danne en azeotrop med mesteparten av vannet.

ette trinn ble gjentatt for å sikre at det var fullstendig for de foreliggende nære formål, og den resulterende gjenværende olje ble deretter tatt opp i aceton og behandlet med dietyleter for å felle ut det ønskede salt fra oppløsningen. Det utfelte produkt ble så samlet ved hjelp av filtrering med sug, vasket med dietyleter og tørret i vakuum til konstant vekt og ga til slutt rent 4-amino-6-f1uorkroman-4-karboksylsyre-hydrogenklorid i 60-85 % utbytte, smeltepunkt 253-254°C (dekomp.); IR (KBr) 3650-2300 (bred), 1731 (s, C00H), 1497 (s) cm"<1.>

EKSEMPEL 12

N-acet.yl-4-amino-6-fluorkroman-4-karboksylsyre (4 g, 0,016 mol) fremstilt som beskrevet i eksempel 9, ble varmet opp i en blanding av maursyre (15 ml) og konsentrert saltsyre (10 ml) ved tilbakeløpstemperaturen i et tidsrom på seks timer. De flyktige forbindelser ble deretter "stripped" fra reaksjonsblandingen ved hjelp av inndamping under redusert trykk, og det fuktige faste stoff som var resultatet, ble deretter triturert med aceton og deretter samlet ved bruk av filtrering med sug og lufttørring til konstant vekt. På denne måten ble det til slutt oppnådd 3,5 g (88 %) rent 4-amino-6-fluorkroman-4-karboksylsyre-hydrogenklorid, smeltepunkt 266-267°C (dekomp.). Det rene produkt ble viderekarakterisert vedhjelp av infrarøde absorpsjonsspektre (IR), tynnsjiktkromatografiundersøkelser (TLC) og høytrykks væskekromatografi (HPLC), samt elementanalyse.

Analyse: Beregnet for C1QH1Q<F>N03.HCl:C, 48,50; H, 4,48; N, 5,66.

Funnet : C, 48,37; H, 4,51; N, 5,54.

EKSEMPEL 13

6-fluor-(2R)-metyl-spiro-[kroman-4,4'-2'-fenyloksazolidin-5'-on] (3,0 g, 0,0096 mol), fremstilt som beskrevet i eksempel 10, ble varmet i en blanding av maursyre (10 ml) og konsentrert saltsyre (10 ml) ved tilbakeløpstemperaturen i et tidsrom på seks timer. Den resulterende reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur (-20°C) og deretter konsentrert i vakuum til å gi en fast masse. Dette siste materiale, dvs. urent 4-amino-6-fluor-(2R)-metylkroman-4-karboksylsyre i form av hydrogenklorid-saltet og benzoesyre ble tatt opp i vann og ekstrahert to ganger

med dietyleter. Det resulterende vandige lag ble oppbevart og deretter ble pH justert til pH 5 med 1N vandig natriumhydroksyd, etterfulgt av inndampning under redusert trykk så det ga en olje. Denne siste ble så løst opp i isopropanol, og den resulterende alkoholiske oppløsning ble deretter konsentrert i vakuum til nesten tørrhet og ga en rest. Behandling av dette siste materiale med aceton ga så det ønskede produkt i form av et krystallinsk fast stoff. På denne måten fremkom til slutt 1,0 g (46 %), rent 4-amino-6-fluor-(2R)-metylkroman-4-karboksylsyre, smeltepunkt 229-233°C, (dekomp.); IR (KBr) 1624 (s), 1564 (s), 1489 (s), 1444 (m) cm"<1>;NMR (250 MHz, D20) 6 7,25-6,9 (m, 3), 4,9 (HOD), 4,35 (m, 0,5, CH, én diastereoisomer), 2,7-2,28 (m, 2), 1,5 og 1,48 (dd, 3).

EKSEMPEL 14

Til godt rørt, kald metanol (75 ml) holdt ved -10°C til 0°C, ble det tilsatt tionylklorid (19 ml) dråpevis med kontinuerlig rysting. 4-amino-6-fluorkroman-4-karboksylsyre-hydrogenklorid (15 g, 0,071 mol) fremstilt som beskrevet i eksempel 11, ble deretter tilsatt som et fast stoff og den resulterende blandingen ble sakte varmet til romtemperatur (-20°C). Etter røring på dette stadium i et tidsrom på fire timer, ble blandingen som var dannet, varmet ved tilbakeløpspunktet i et tidsrom på omtrent 16 timer (dvs. over natten). Den resulterende reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt og metanolen fjernet fra den ved bruk av inndamping under redusert trykk og det ga en tykk væske som rest. Dette siste materialet ble raskt fast og ble oppslemmet i dietyleter før det ble samlet ved hjelp av filtrering med sug.

På denne måten fremkom til slutt 18 g, (97 %) rent metyl-4-amino-6-fluorkroman-4-karboksylat-hydrogenklorid, smeltepunkt 200-202°C (dekomp.).

Det faste spiro-aminosyre-metylester-hydrogenklorid som ble fremstilt ovenfor (18 g) ble så løst opp i vann (60 ml) med etylacetat og avkjølt i isvannbad mens pH i det vandige lag ble justert, til pH 10. De to lagene ble så skilt og vannlaget ble deretter ekstrahert to ganger med etylacetat. De samlede organiske lag ble deretter vasket med mettet vandig natrium-kloridoppløsning (saltoppløsning), tørret over vannfritt magne siumsulfat og filtrert. Etter fjerning av tørremidlet ved hjelp av filtrering og oppløsningsmidlet ved hjelp av inndamping under redusert trykk, ble det oppnådd en gjenværende olje som snart krystalliserte. Den resulterende faste masse ble brukt opp i heksan og deretter samlet ved hjelp av filtrering med sug slik at det til slutt ga 11,71 g (73 %), rent metyl-4-amino-6-fluor-kroman-4-karboksylat i form av et hvitt fast stoff, smeltepunkt 64-65,5°C; NMR (CDC1 ) 5 7,0 (m, 3, aromatisk CH) 4,4 (m, 2, -0CH2-), 3,8 (s, 3, -0CH3), 2,8-2m3 (m, 1, CH2), 2,1-1,7 (m og s, 3 , -NH_2 og CH, ) .

Analyse: Beregnet for C^H^FNO^. C, 58,66-, H, 5,37; N, 6,22.

Funnet : C, 58,48; H, 5,24; N, 6,08.

EKSEMPEL 15

6-fluor-(2R)-metylspiro-[kroman-4,4'-2'-fenyloksazolidin-5'-on] (18,6 g, 0,06 mol) fremstilt som beskrevet i eksempel 10, ble vermat i en blanding av maursyre (75 ml) og konsentrert saltsyre (30 ml) ved tilbakeløpstemperaturen i et tidsrom på 16 timer. Den resulterende reaksjonsblanding ble deretter avkjølt til romtemperatur (~20°C) og konsentrert i vakuum til et volum på 20 ml. Dette konsentratet ble deretter fortynnet med vann (50 ml) og ekstrahert to ganger med dietyleter. Det resulterende vandige laget ble deretter gjemt og dernest konsentrert i vakuum slik at det ga et fast stoff. Fra dette siste materialet ble vannet fjernet ved azeotropdannelse (to ganger) og fordamping av isopropanol, og det rensede materialet ble deretter løst opp i metanol. Den resulterende metanoliske oppløsning som inneholdt 4-amino-6-fluor-(2R)-metylkroman-4-karboksylsyre-hydrogenklorid ble deretter tilsatt under konstant rysting til en kald opp-løsning som inneholdt tionylklorid (7 ml) oppløst i metanol (150 ml). Den resulterende reaksjonsblanding ble deretter varmet med tilbakeløp i et tidsrom på 18 timer og avkjølt til romtemperatur. På dette stadium ble metanolen fjernet ved hjelp av inndamping under redusert trykk, og den gjenværende brune olje ble deretter løst opp i vann (100 ml) og ekstrahert to ganger med etylacetat. Det fraskilte vandige lag ble så avkjølt og gjemt, og pH i dette ble deretter justert til pH 10 med 6N vandig natriumhydroksyd før videre ekstraksjon med etylacetat (to ganger). De organiske lag

ble deretter forent, vasket med NaCl-oppløsning og tørret over vannfritt magnesiumsulfat. Etter fjerning av tørremidlet ved hjelp av filtrering og oppløsningsmidlet ved hjelp av inndamping under redusert trykk, ble det oppnådd 7,28 g, (51 %), rent metyl-4-amino-6-fluor-(2R)-metylkroman-4-karboksylat i form av en lyse-brun olje, IR (CHC1 ) 2947 (w), 1732 (s), 1484 (s), 1425 (m) cm_1; NMR (CDC13) 5 7,5-6,8 (m, 3), 4,6 (m, 1), 3,8 (s, 3), 2,65-1,65 (m, 4, CH2, -NH2), 1,5 og 1,4 (dd, 3) massespekter, (m/e) 239 (M<+>) 180 (M<+->C00CH3, basistopp).

Metylesteren som ble dannet ovenfor, var en blanding av to diastereoisomere. Disse isomere ble skilt ved middels trykk væskekromatografi over silikagel ved utvasking med 1 % metanol i kloroform. Det ønskede (4S)(2R)-metyl-4-amino-6-fluor-2-metyl-kroman-4-karboksylat var den andre utvaskede ester og ble isolert som en lys gul olje, [<*]<25>° +132,2° (c=0,696, CHC13) ; NMR (CDC13) 5 7,4-6,8 (m, 3), 4,8-4,2 (m, 1), 3,8 (s, 3), 2,5/2,3 (dd, 1), 2,1 (s, 2, -NH_2) , 1,8 (d, 1), 1,35 (d, 3).

EKSEMPEL 16

Metyl-4-amino-6-fluorkroman-4-karboksylat (11,5 g, 0,051 mol), den racemiske spiro-aminosyremetylester som ble fremstilt i eksempel 14, ble løst opp i 0,125 M vandig natriumkloridopp-løsning (100 ml) ved pH 5 ved tilsetning av 6N saltsyre. a-kymotrypsin (750 mg), tilgjengelig fra Sigma Chemical Company of St. Louis, Missouri, ble så tilsatt til blandingen under røring ved romtemperatur (-20°C). Etter en innledende startperiode på flere timer, begynte hydrolysen, vist ved opptak av 0,5 N vandig natriumhydroksyd fra en pHstat for å holde pH i reaksjonsopp-løsningen på pH 5,1. Reaksjonen fortsatte så inntil opptaket av base stoppet. Reaksjonsblandingen ble deretter surgjort med 6N saltsyre til pH 2 og aktivt kull (1 g) ble tilsatt. Etter røring i to timer, ble supercel (0,5 g) tilsatt og røringen fortsatte i nok tre timer. Den anvendte reaksjonsblandingen ble så filtrert gjennom supercel og ekstrahert med etylacetat. Det vandige laget som fremkom, fikk pH justert til 10 med 6N vandig natriumhydroksyd og deretter ble det ekstrahert med etylacetat (tre ganger). De samlede organiske lag ble så vasket med saltoppløsning og tørret over vannfritt magnesiumsulfat. Etter fjerning av tørre- midlet ved filtrering, og oppløsningsmidlet ved inndamping under redusert trykk, ble det oppnådd 4,17 g rent (S)-metyl-4-amino-6-fluorkroman-4-karboksylat (73 % utbytte basert på tilgjengelig enantiomer) i form av en fargeløs olje, [a]2^° +51,2° (c=0,64, CHCl-j); NMR (CDCl^) identisk med den racemiske aminosyreester.

EKSEMPEL 17

Den diastereomere esterblanding som ble fremstilt i eksempel 15, dvs. metyl-4-amino-6-fluor-(2R)-metylkroman-4-karboksylat (2

g), ble løst opp i metanol (3 ml) og én ekvivalent 1N saltsyre (-6 ml) ble tilsatt. Den resulterende oppløsning ble deretter

fortynnet til 50 ml med destillert vann og pH ble deretter justert til pH 5,0 med 0,5 N vandig natriumhydroksyd. a-kymotrypsin (0,2 g) ble deretter tilsatt og reaksjonsblandingen ble rørt ved pHstat-kontroll inntil opptaket av base stoppet (én halv ekvivalent var nødvendig). pH i den resulterende blandingen ble deretter senket til pH 1,5 med 6N saltsyre, etterfulgt av tilsetning av aktivt kull (0,5 g) og superel (0,5 g). Etter røring i to timer, ble den anvendte blandingen filtrert og deretter ekstrahert med etylacetat. Den resulterende vandige lag ble deretter avkjølt til 10°C, og pH deretter justert til pH 10 med 6N vandig natriumhydroksyd, etterfulgt av ekstraksjon med etylacetat (3x25 ml). De organiske lag ble forent og deretter vasket med saltoppløsning og tørret over vannfritt magnesiumsulfat. Etter fjerning av tørremidlet ved hjelp av filtrering og opp-løsningsmidlet ved hjelp av inndamping under redusert trykk, fremkom 0,75 g (38 %) av rent (4S)(2R)-metyl-4-amino-6-fluor-2-metylkroman-4-karboksylat, som i ethvert henseende var identisk med det tilsvarende sluttprodukt i eksempel 15.

EKSEMPEL 18

(S)-metyl-4-amino-6-fluorkroman-4-karboksylat (4,17 g, 0,0185 mol) fremstilt som beskrevet i eksempel 16, ble rørt med natriumcyanat (2,55 g, 0,0392 mol) i iseddik (40 ml) ved romtemperatur (-20°C) i et tidsrom på 24 timer (fullstendig opp-løsning skjedde etter to timer). Da dette trinn var fullført, ble reaksjonsblandingen varmet opp til 90°C i et tidsrom på tre timer og deretter konsentrert i vakuum til et volum på 20 ml. På

dette stadium ble varmt vann (60 ml) tilsatt til den anvendte blandingen som deretter ble avkjølt og filtrert. Råproduktet som fremkom som filterkaken, ble deretter omkrystallisert fra isopropanol og ga 2,58 g (61 %), av rent (4S)-6-fluor-spiro-[kroman-4,4'-imidazolidin]-2'-5'-dion, som er sorbinil, smeltepunkt 235°C, (krymper), 240-241°C; [ot]<25>° +54,1° (c=0,9, MeOH). Dette produktet var i ethvert henseende identisk med det tilsvarende sluttprodukt som først ble omtalt som den høyredreiende isomere av R. Sarges i eksempel I i US-patent nr. 4 130 714.

EKSEMPEL 19

(4S)(2R)-metyl-4-amino-6-fluor-2-metylkroman-4-karboksylat (1,84 g, 0,0077 mol), fremstilt som beskrevet i eksempel 17, og natriumcyanat (1,0 g, 0,015 mol) ble rørt i iseddik (15 ml) i et tidsrom på 20 timer. Den resulterende oppløsning ble deretter varmet ved tilbakeløpstemperaturen i et tidsrom på fire timer og deretter konsentrert i vakuum og ga et gjenværende materiale. Denne siste substansen ble deretter tatt opp i etylacetat (50 ml) og den organiske oppløsningen som således var dannet, ble dernest vasket med adskilte 25 ml porsjoner 1N saltsyre, vann, mettet vandig natriumbikarbonatoppløsning og deretter saltoppløsning. Den vaskede organiske oppløsning ble deretter tørret over vannfritt magnesiumsulfat og filtrert, og det resulterende filtrat ble så dampet inn under redusert trykk og ga en olje. Krystallisering av dette siste materialet fra aceton/heksan ga deretter 1,52 g (79 %) av rent (4S)(2R)-6-fluor-2-metyl-spiro-[kroman-4,4'-imidazolidin-2',5'-dion (som er 2-metyl-sorbinil) i form av et hvitt fast stoff, smeltepunkt 231-234°C; [ al25° +212,2 (c=0,55, MeOH). Dette produkt var i ethvert henseende identisk med det tilsvarende sluttprodukt som først ble omtalt som den høyredreiende isomer av K. Ueda et al. i eksempel 1 av publisert U.K. patentanmeldelse nr. GB 2.080.304A.

EKSEMPEL 20

6-fluor-(2R)-metyl-spiro-[kroman-4,4'-2'-fenyloksazolidin-5'-on] (17 g, 0,055 mol), fremstilt som beskrevet i eksempel 10, ble varmet i en blanding av maursyre (70 ml) og konsentrert saltsyre (25 ml) ved tilbakeløpstemperaturen i et tidsrom på fem

timer. Den resulterende reaksjonsblanding ble deretter rørt ved romtemperatur (-20°C) i et tidsrom på omtrent 16 timer (dvs. over natten) og til slutt konsentrert i vakuum til en tykk oppslem-ning. Dette siste materialet som hovedsakelig var urenset 4-amino-6-fluor-(2R)-metylkroman-4-karboksylsyre-hydrogenklorid og benzoesyre, ble deretter fortynnet med vann (100 ml) og dernest

ekstrahert to ganger med dietyleter (2x75 ml) etterfulgt av ennå en konsentrering (i vakuum) av det vandige laget til et volum på 50 ml. pH i det vandige konsentratet ble deretter justert til pH 5,5 med 6N vandig natriumhydroksydoppløsning, og fast natriumcyanat (7,94 g, 0,122 mol) ble deretter tilsatt til det i én porsjon. Etter røring av reaksjonsblandingen i et tidsrom på 18 timer (ved omgivelsenes temperatur), steg pH til pH 8,8 og ble deretter justert til pH 7 med 1N saltsyre. Den resulterende reaksjonsblanding ble deretter rørt i nok 24 timer ved omgivelsenes temperatur. På dette stadium ble den anvendte reaksjonsblanding filtrert gjennom supercel for å fjerne en uklarhet og deretter avkjølt til ca. 10°C, etterfulgt av pH-justering til pH 2,2 med 6N saltsyre. Denne siste blandingen ble deretter rørt i et tidsrom på 15 minutter, og det faste materialet som ble dannet, ble dernest samlet ved hjelp av filtrering med sug, og tørret i vakuum til konstant vekt. På denne måten fremkom til slutt 10,3 g rent 6-fluor-(2R)-metyl-4-ureido-kroman-4-karboksylsyre (63 % utbytte basert på N-benzoyl-produktet fra eksempel 6), smeltepunkt 186-189°C, (dekomp.); IR (KBr) 3485 (s), 3333 (s), 1695 (s), 1620 (s), 1594 (s), 1548 (s), 1485 (s) cm"<1>;NMR (DMS0-dg) (250 MHz) 6 7,3-6,7 (m, 4), 5,6 (d, 2), 4,45 (m, 0,45), 4,15 (m, 0,55), 3,4 (br, H20), 2,7 (t, 1), 2,2 (dd, 0,55), 1,8 (t, 0,45), 1,35 (dd, 3).

EKSEMPEL 21

6-fluor-(2R)-metyl-4-ureidokroman-4-karboksylsyre (1,5 g, 0,005 mol), fremstilt som beskrevet i eksempel 20 og 1-(-)-efedrin (0,925 g, 0,0056 mol) ble forent i 6 ml 10 % vandig metanol og dannet en oppløsning. Oppløsningsmidlet ble deretter fjernet derfra ved hjelp av inndamping under redusert trykk, og det ga en tung olje som deretter ble triturert med aceton (10 ml). Ved fullføring av dette trinn, ble den resulterende

blanding varmet på dampbad for å løse opp det oljeaktige saltet, og ettersom saltet løstes opp, startet krystallisering av den ønskede diastereoisomere. Den resulterende blanding ble deretter varmet i nok en periode på fem minutter og til slutt

avkjølt til romtemperatur (-20°C) før filtrering. Saltet som ble samlet på dette vis, ble deretter igjen varmet i aceton (15 ml) i et tidsrom på fem minutter, og deretter ble det avkjølt og samlet som før. På denne måte fremkom til slutt 0,52 g (22 %) av det

rene 1 -(-)-efedrinsaltet av (4S)(2R)-6-fluor-2-metyl-4-ureido-kroman-4-karboksylsyre, smeltepunkt 199,5-201°C (dekomp.); [a]2^° +45,7° (c=1,0, MeOH).

Analyse: Beregnet for C12H13FN204: C, 61,05; H, 6,98; N, 9,70.

Funnet : C, 60,99; H, 6,60; N, 9,52.

EKSEMPEL 22

1 -(-)-efedrinsaltet av (4S)(2R)-6-fluor-2-metyl-4-ureido-kroman-4-karboksylsyre (1,8 g, 0,0047 mol), fremstilt som beskrevet i eksempel 21, ble varmet opp i iseddik (20 ml) ved tilbakeløpstemperaturen i et tidsrom på fire timer. Den resulterende reaksjonsblanding ble deretter filtrert for å fjerne noe uoppløselig stoff, og filtratet ble deretter konsentrert i vakuum og ga en tykk oppslemming. På dette stadium, ble vann (40 ml) tilsatt til blandingen for å felle ut det ønskede produkt som deretter ble samlet opp ved hjelp av filtrering med sug og luft-tørret til konstant vekt. Det tørre faste stoff ble deretter løst opp i aceton (15 ml), den organiske oppløsning filtrert og filtratet deretter konsentrert i vakuum mens det ble tilsatt heksan dertil, slik at det til slutt ga det rene faste produkt. På denne måten fremkom til slutt 0,54 g (54 %) rent (4S)(2R)-6-fluor-2-metyl-spiro-[kroman-4,4<1->imidazolidin]-2',5'-dion, smeltepunkt 230-233°C; [a]25°, +212° (c=0,5, MeOH); IR (KBr) 3269

(s), 1778 (s), 1720 (s), 1487 (s) cm"1; NMR (DMS0-d^) (250 MHz) 6 (s), 1778 1720 1487 b (250 8,4 (s, 1), 7,1 (dt, 1), 6,9 (m, 2), 4,8 (m, 1), 3,4 (bred s, 1), 2,3 (d, 1), 1,85 (t, 1), 1,35 (d, 3); massespekter, (m/e) 250 (P+, basistopp), 207 (M<+->HNC0).

Analyse: Beregnet for C12<H>11<F>N203:C, 57,65; H, 4,44; N, 11,21.

Funnet : C, 57,70; H, 4,89; N, 10,95.

Claims (9)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av (4S)-6-fluor-spiro-[kroman-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion eller (2R)-metylderivatet derav, karakterisert ved at den tilsvarende (S)-metyl- eller (S)-etyl-4-amino-6-f1uorkroman-4-karboksylat-ester bringes i kontakt, med et alkalimetallcyanat i et syremedium for å bevirke overføring av nevnte aminosyreester til den ønskede sp i ro-hydantoin-r i ng fo rbinde1s e.

2. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at alkalimetallcyanatet er natriumcyanat.

3. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at syren er eddiksyre.

4. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at reaksjonen foregår ved en temperatur fra rundt 20°C opp til rundt 120°C.

5. Fremgangsmåte i henhold til krav 1 , karakterisert ved at (S)-metyl eller (S)-etyl-4-amino-6-fluor-kroman-4-karboksylat-utgangsmaterialet fremstilles ved å la 4-amino-6-fluorkroman-4-karboksylsyren eller (2R)-4-amino-6-fluor-2-metylkroman-4-karboksylsyren i form av et hydrogenhalogenid-syreaddisjonssalt gjennomgå rekken av trinn som omfatter: (a) forestring med tionylklorid og den passende lavere alkanol, etterfulgt av alkalisering for å danne en racemisk metyl- eller etylester som mellomprodukt; og (b) spalting av det nevnte mellomprodukt, den racemiske ester, ved behandling med a-kymotrypsin slik at den ønskede (S)-metyl- eller (S)-etylester dannes i ren form.

6. Fremgangsmåte for å fremstille 4-amino-6-fluorkroman-4-karboksylsyre eller (2R)-metyl-derivatet derav i form av deres hydrogenhalogenid-syreaddisjonssalter, karakterisert ved at den tilsvarende 6-fluor-spiro-[kroman-4,4'-2'-fenyl- oksazolidin-5'-on]- eller 6-fluor-spiro-[kroman-4,4'-2'-(lavere alkyl)-oksazolidin-5'-on]-forbindelse bringes i kontakt med en blanding av en lavere alkanhydrokarbon-monokarboksylsyre og den passende hydrogenhalogenidsyre ved tilbakeløpstemperaturen, for å bevirke hydrolyse av nevnte spiro-oksazolidin-5-on til det ønskede spiro-aminosyre-hydrogenhalogenidsalt.

7. Fremgangsmåte i henhold til krav 6, karakterisert ved at syren er en blanding av maursyre og saltsyre.

8. Fremgangsmåte i henhold til krav 6, karakterisert ved at forbindelsen som fremstilles er 4-amino-6-fluor-(2R)-metylkroman-4-karboksylsyre-hydrogenklorid.

9. Fremgangsmåte i henhold til krav 6, karakterisert ved at 6-fluor-spiro-[kroman-4,4'-2'-fenyloksa-zolidin-5 ' -on ] - eller 6-fluor-spiro-[kroman-4,4'-2'-(lavere alkyl)-oksazolidin-5'-on]-utgangsmaterialet fremstilles ved å la det passende lavere p-(4-fluorfenoksy)alkanhalogenid gjennomgå rekken av trinn som omfatter: (a) amidoalkylering med N-benzoyl-a-hydroksyglycin eller N-(lavere alkanoyl)-a-hydroksyglycin i et surt medium slik at det som mellomprodukt dannes et 2-amidoalkylert derivat av dette; og (b) dehydrering og spiroalkylering av det nevnte mellomprodukt, det amidoalkylerte derivat, ved behandling med et dehydreringsmiddel og en base slik at den ønskede spiroalkylerte azlakton-forbindelse dannes.