HU194857B - Process for production of 4-amin-6-fluor-cromane-4-carbonic acid and its 2/r/ methilesther - Google Patents
Process for production of 4-amin-6-fluor-cromane-4-carbonic acid and its 2/r/ methilesther Download PDFInfo
- Publication number
- HU194857B HU194857B HU87630A HU63087A HU194857B HU 194857 B HU194857 B HU 194857B HU 87630 A HU87630 A HU 87630A HU 63087 A HU63087 A HU 63087A HU 194857 B HU194857 B HU 194857B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- acid
- methyl
- fluoro
- chroman
- spiro
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/10—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/74—Benzo[b]pyrans, hydrogenated in the carbocyclic ring
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Orthopedics, Nursing, And Contraception (AREA)
- Pens And Brushes (AREA)
- Coloring (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Description
A találmány tárgya új eljárás két értékes, splro hldantoln gyűrűt tartalmazó vegyület, a (4S)~6 fluor-splro (kromán-4,4' Imldazolln] 2’,5 dlon (szorblnll) ós ennek 2(R)-met!l származéka (2-metil-szorblnll) előállításánál kiindulást anyagként alkalmazott 4-amlno-6-fluor-kromán 4-karbonsav ós 2{R)-metl1-származókának hldrogónhalogeniddel képzett savaddíciós sóinak előállítására.
A szakirodalomban először R. Sarges írtaié a szorblnilt, mint d-6-fluor~splro~[kromán-4,4'4mldazolln]-2',5’-diont a 4 130714 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban A vegyületet eredetileg egy többlépéses eljárással állították elő, amelynek során a
6-fluor-4-kromanont kálclum-clanlddal és ammónlumkarbonáttal kondenzálták ós a megfelelő racóm prekurzort állították elő, amelyet 1-brucln segítségével rezolváltak A 6-fluor 4-kromanont, amelyet a szintézis közbenső termékeként használtak, p-fluor-fenolból állították elő több lépésből álló eljárással. Ennek az előállítási eljárásnak a során első lépésben a p~ -fluor-fenolt G. C. Finger ós munkatársai által a Journal of the American Chemical Soclety, Vol. 81, p. 94 (1959) közleményében leírt eljárással p-(p-fluor-fenoxl)-proplonsavvá alakították, majd e közbenső termékként kapott savat pollfoszforsav Jelenlétében végrehajtott Intramolekulárls kondenzációval a kívánt kromanon-vegyülettó alakították.
A termelési eljáráson végrehajtott fejlesztések az alábbi szorblnll előállítási eljárást eredményezték:
(1) p-fluor-fenolt Triton B jelenlétében akrllnltrlllel reagáltattunk és p-(p-fluor-fenoxl)-proplonltrllló alakítottuk;
(2) a nltrll közbenső terméket sósav segítségével p-(p~fluor-fenoxl)-proplonsavvá alakítottuk;
(3) a p-(p-fluor-fenoxl)-proplonsavat tömény kónsav Jelenlétében 50 “C-on kondenzációs reakcióba vittük ós 6~fluor-4 kromanont kaptunk;
(4) ezt a vegyületet etanolban a szokásos Bucherer-Berg-reakcló segítségéve! káiclumclanld ós ammónlumkarbonát alkalmazásával kondenzáltuk ós a szorblnll racóm prekurzorát kaptuk, amely a dl-6-fluor~splro[kromán-4,4’-lmldazolldln]-2',5’-dlon;
(6) a kapott racóm splro-hldantolnt vizes nátrium-hidroxid segítségével hldrollzáltuk és a megfelelő amlnosavat kaptuk, amely a 4-amlno-6-fluor-kromán 4-karbonsav;
(6) a savat, amelyet nem lehetett az eljárás során megfelelően Izolálni, In sltu (a vizes oldat pH értőkének megfelelő beállítás után) nátriumvagy kállumclanáttal reagáltattuk és így az amlnosavat a megfelelő hldantolnsavvá, 6 -fluor-4-ureldo-kromán-4 -karbonsavvá alakítottuk;
(7) a hldantolnsavat B W. Cue Jr. ós munkatársainak a 4 435 578 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban közölt eljárásával rezolváltuk A rezol válást vizes melanolban 1 ( ) efedrln segítségével a (4S) 6-fluor 2
-4-ureldo kromán 4 karbonsav 1 ( ) efed rln sójának előállításával végeztük, ós a kristályos sót a diasztereomer jégecetben történő melegítésével a kívánt szorblnlilá,(4S) 6-fluor -splro[kromán -4,4' -lmldazolldin]-2',5’- dionná alakítottuk.
A 2(R)-metll-szorblnll-származékot, mint d-6-fluor-2-metll-splro(kromán-4,4’-lmldazolldlnj-2',5'-dlont, elsőként K. Ueda ós munkatársai írták le a 2 080 304 számú brit közzétett szabadalmi bejelentésben. A vegyületet R Sarges korábban leírt módszerével analóg eljárással, p-fluor-fenolból kiindulva, a p-fluor-fenolt polifoszforsav Jelenlétében krotonsavval kondenzáltabb ésa 6-fluor-2-metll~4-kromanon közbenső terméket előállítva nyerték. A kapott 6--fluor-2-melll4-kromanont a szokásos módon kállum-clanlddal ós ammónlum-karbonáttal kondenzálták és végül a kívánt diasztereomer dl-6-fluor-2~metll-spiro{kromán-4,4’-lmldazolldln]-2',5'-dlont kapták. Ezt a dl-vegyületet vizes klnln-metohldroxlddal rezolválták ós a kívánt d-6~fluor-2-metll-splro[kromán-4,4’-lmldazolldÍnl-2',5'-dlont kapták, amelynek helyes elnevezése (4S) (2R)--6-fluor-2-metil-spiro[kromán-4,4'-lmldazolldlnj-2’,6’-dlon.
A találmány szerinti eljárás egy új és hatá- ’ sós módszer a 4-amlno-6-fluor-kromán 4-karbonsav és 2(R)-metllszármazókának hldrogónhalogenlddel képzett savaddíciós sóinak előállítására a megfelelő p-(4-fluor-fenox)-)-alktlhalogenldből kiindulva ugyanazon reakdtóút alkalmazásával, amint ezt a mellékelt reakclósómában Is bemutatjuk. Részletesebben íz alábbiak szerint Járunk el:
1) az (I) általános képletű kis szónatomszámú p-(4-fluor-fenoxt)-alkllhalogenldet, ahol az általános képletben
R Jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
X Jelentése halogónatom, az R’CONHCH(OH)COOH általános képletű
N-benzoll-a-hldroxi-gllcln vagy N-(kls szónatomszámú alkanoll)-«-hldroxl-gllcln, ahol az általános képletben
R’ Jelentése fenilcsoport vagy 1-4 szónatomszámú alkilcsoport, segítségével savas közegben amldoalkllezzük és a (II) általános képletű amldoalkll-származókot, ahol az általános képletben R, R' ós X Jelentése a fentiekben megadott, állítjuk elő;
2) a (II) általános képletű amldoalkllezett közbenső terméket dehldratálószerrel ós bázissal dehldratáljuk ós splro-alkllezzük és a kívánt (III) általános képletű vegyületet kapjuk termékként;
3) a (III) általános képletű 6-fluor-2’-fenii-splro(kromán-4.4’- oxazolidln]-5’ -on-1 vagy 6 fluor—2'—(kis szónatomszámú alkil)-splroikromán-4,4'-oxazolldln]-5’-on-t kis, maximálisan négy szénatomszámú alkánkarbonsav ós megfelelően alkalmazható hldrogónhalogenld keverékével reagáltatjuk, magas hőmérsékleten ós a splro oxazolldln-5~on-vegyüle-2194857 tét a megfelelő (IV) általános képletű aminosav hldrohalogenld-sójává hidrolizáljuk.
Az Ily módon előállított találmány szerinti terméket úgy alakíthatjuk tovább, hogy
4) a (IV) általános képletű 4-amlno-6-fluor-kromán-4-karbonsavat vagy (2R)-4-amlno-6-fluor-2-metil-kromán-4-karbonsavat hldrogónhalogenlddel képzett sója formájában tlonllklorld ós megfelelő kis szénatomszámú alkanol segítségével észterré alakítjuk, a reakcióelegyet meglúgosítjuk és az (V) általános képletű, ahol
R jelentése metilcsoport vagy etilcsoport, racónrközbenső metil- vagy etilésztert nyerjük.
5) az (V) állalános képletű közbenső racém észtert «-klmotrlpszln segítségével rezolváljuk és a (VI) általános képletű (S)-metil- vagy (S)-etll-észtert kapjuk;
6) a (VI) általános képletű (S)-metll- vagy (S)-etil-észtert savas közegben alkállfóm-clanáttal reagáltatjuk ós az aminosav- észtert a kívánt (VII) általános képletű, ahol
R jelentése hidrogénatom (szorblnll) vagy metilcsoport, [(2R)-metll-szorbinilj, splro-hldantoln-vegyülettó alakítjuk.
A találmány szerinti eljárás során azok az előnyös (III) általános képletű splro-oxazolldln-5-on vegyületek, amelyekben az általános képletben R Jelentése hidrogénatom vagy metllcsoport és R’ Jelentése benzoil -csoport vagy acetll-csoport, mint például a 6- fluor-2'-fenll-splro[kromán-4,4’-oxazolidln]-5’ on és a 6-fluor-2(R)-metll-2’-fenll-spiro[kromán-4l4'oxazolidln]-5’-on:
A találmány szerinti eljárásban a végtermékeket könnyen hozzáférhető kiindulási anyagokból új, háromlépéses eljárással a fent megadott reakcióvázlatnak megfelelően állítjuk elő.
A találmány szerinti eljárás első lépésében a megfelelő (I) általános képletű kis szénatomszámú 3-(4-fluor-fenoxl)-alkllhalogenldet N-benzoll-a-hldroxl-gllcln vagy N-(kis szónatomszámú alkanoil)-a-hidroxl-gllcin segítségével a korábban leírtak szerinti savas reakcióközegben kondenzáljuk ós amidoalk Nézéssel a (II) általános képletű 2-amldo-alkllezett terméket állítjuk elő. A savas reakcióközeg metánszulfonsav, kónsav és kónsav, valamint ecetsav keveréke (például 10-50% os kónsavat tartalmazó ecelsav) lehet. Előnyösen 50:50 súlyarányú 98%-os kónsav ós Jégecet keverékét alkalmazhatjuk oldószerként, amely költségét, a reakció termelését ós a termék tisztaságát tekintve Is előnyös. A reakció hőmérséklete nem döntő befolyású, de például körülbelül 10-40 °C közötti hőmérsékleten, legelőnyösebben szobahőmérséklet körüli (körülbelül 20 °C körüli) hőmérsékleten hajthatjuk végre. A reakció Időtartama általában körülbelül 2-48 óra. Az (I) általános képletű vegyület és az N-szubsztltuált-gllcin mólaránya a reakció szempontjából nem döntő befolyású, de annak értéke általában körülbelül 1,2:1,0, illetve 1,0 1,5 közötti A kondenzációs reakció befejeződése után az amldoalkllezett termék a reakcióelegyből könnyen
Izolálható a szokásosan alkalmazott eljárások, például a reakcióelegy Jégre vagy Jeges vízbe öntése ós a csapadékként kiváló termék leszűrése segítségével.
A második szintézis lépésben a (II) általános képletű amlnoalkllezett vegyület dehldratálását és spiroalkllezését, így a kívánt (III) általános képletű splroalkllezett azlaktonvegyület előállítását hajtjuk végre. Ennek során a (II) általános képletű vegyületet dehldratálószerrel ós bázissal reagáltatjuk, vagy egymást követően, vagy egyidejűleg végrehajtott reakcióban. A reakciólépésben előnyösen alkalmazható dehldratálószer egy kis, maximálisan négy szónatomszámú alkánkarbonsavból képzett savanhidrid, mint például az ecetsavanhidrid, proplonsavanhldrld ós hasonlók, vagy egy karbodllmld, mint például a diclklohexil-karbodilmld, N,N’-karbodllmidazol, vagy 1 - clklohexll-3-(2-morfollno-etll)-karbodllmld, a metll-p-toluolszulfonát ós hasonlók. Az alkalmazott bázis szerves vagy szervetlen bázis, előnyösen egy tercier amin, mint például trietil-amin vagy piridin lehet, amely a közbenső (nem izolált) azlaktont intramolekuláris alk Kezessel (a HX csoport elvonása segítségével) a kívánl spiroalkilezett termékké alakítja Általában először a (II) általános képletű amidoalkKezelt származékot ós a dehidratá löszért aprotikus oldószerben, körülbelül szobahőmérsék lel és az oldószer forrponija közötti hőmérsék tétén, amely előnyösen körülbelül 20 C és 100 C közötti érték, reagáltatjuk egymással. Előnyösen alkal mazhaló aprotikus oldószerek a ciklikus éterek, mint például a dioxán ós a tetrahidrofurán, a kis szénatomszámú alkil-ketonok, mint például az aceton és a metil-etil-kelon, a halogénezett szénhidrogének, mint például a dikiórmetán és a diklóretán, a kis szénatomszámú alkánmonokarbonsavak, kis 1-4 szénatomszámú, alkoholokkal képzelt észté rét, mint például az etil acetát, a kis szénatom-: számú alkánmonokarbonsavakból képzett kis 1-4 szénatomszámú Ν,Ν-dlalkllamldok, mint például a dlmetllformamid, a dletilformamid ós a dletllacetamld ós hasonlók ós az acetonitríl Ezután a közbenső termék azlakton (amely a (II) általános képletű vegyület ós a dehldratálószer reakciójában keletkezett) Izolálása nélkül hozzáadjuk a tercier amint a reakcióelegyhez. Előnyösen legalább két ekvivalens mennyiségű bázist alkalmazunk, hogy körülbelül 0 °C ós körülbelül 100 °C közötti hőmérsékleten a splroatkllezós megtörténjen. Az alkalmazott reakcióidő nem döntő befolyású, ós általában körülbelül 0,5-24 óra közötti. Amennyiben a dehidratálásl lépesben apoláros oldószert, mint például tetrahidrofuránt vagy dlklórmetánt alkalmazunk, a tercier aminnal legalább azonos térfogatú kis szénatomszámú N,N-dlalkll-alkanoamld-oldószert kell alkalmazni, hogy az Intramolekulárls alkilezós sebességét megnöveljük.
A (II) általános képletű vegyület és a dehldratálószer mólaránya nem döntő befolyású, de a kiindulási anyagra vonatkoztatva megkívánt a fe3
-3s 194867 ’esleg, előnyösen a 0,5 moláris feleslegu dehidratálószer alkalmazása A dehldratálásl splroalkllezósl reakció befejeződése után a kívánt (III) általános képletű splroalkllezett azlaktonvegyületet a szokásos eljárásokkal könnyen g izolálhatjuk a reakcióelegyből. Például a reakcióelegyet először leszűrjük és a tercier amlnhidrohalogenldet eltávolítjuk, majd a szűrletet vákuumban bepároljuk, ós kívánt esetben a terméket tovább tisztítjuk, amely tisztítási eljárá- 10 sokat a megadott példákban részletesen Ismertetjük
A fenti második szirilezislepos másik előnyös végrehajtási módja szerint a találmány szerinti eljárásban ügy járunk el, hogy a (II) ál- ig talános k óplefü amldoalkllezett vegyületet, ahol az általános képletben X jelentése klóratom, brómatom vagy jódatom, ós a dehldratálószert, amely előnyösen savanhidrld, szobahőmérsékleten, ekvivalens mennyiségű tercier amin- reá- 2o genssel reagáltatjuk. Ebben az esetben a tercier amln-reagens, amely előnyösen trletllamln, katalizálja mind az azlaktonná történő dehldratálásl, mind pedig a halogónhelyettesítósl reakciót. Enyhén exoterm reakcióban a kívánt tér- 25 mók kevesebb mint egy óra reakcióidő alatt, külön alkalmazott melegítés nélkül, Igen magas termeléssel képződik. Ezt követően a termék igen egyszerűen, oldószeres extrahálás segítségével Izolálható a reakcióelegyből. 30
A találmány szerinti eljárás második lépésének más előnyös kiviteli módja szerint a (II) általános képletű amldoalkllezett vegyületet, ahol az általános képletben X jelentése brómatom vagy jódatom, kis szónatomszámú alifás keton- 35 -oldószerben, mint például acetonban, szobahőmérsékleten egy ekvivalens savanhidriddel ós két ekvivalens szervetlen bázissal, például alkálifém-karbonáttal, mint például kállum-karbonáttal reagáltatjuk. Ebben az esetben a 40 reakció néhány óra alatt külső fűtés nélkül lejátszódik. A kívánt.(Hl) általános képletű splroalkllezett azlaktont ezután a melléktermék szilárd anyagok vákuumszürósóvel, majd az oldószer elpárologtatósával nyerjük ki a reakció- 4g elegyből.
Ezzel a reakciólópóssel kapcsolatban megjegyezzük, hogy mindkét foganatosítási mód szerinti eljárásban a kívánt terméket magas termeléssel (például 75- 95% -termeléssel) állítjuk 50 elő ós Igen enyhe reakciókörülményeket alkalmazunk. Ez szokatlan és meglepő, hogy az Inaktív alkilezőszerbői kvaterner szénatom-kötés alakút ki.
A találmány szerinti eljárás harmadik lépő- 55 sében a (III) általános képletű 6 fluor-2' fenil -splrojkromán -4,4'-oxazolldln) 5' on t vagy a
6-fluor-2’-(kis szénalomszámú alkil) spl rojkromán-4,4’ oxazuiidlnj 5' on 1 a megfelelő 4-amlno 6-fluo! kromán-4 karbonsavvá vagy ennek (2R) metil származékává hidrolizáljuk Az eljárás során mindkét sav hidrogén halogenldd-Ί képzett savaddíciós só formában van jelen íz’ a roakciólépést úgy hajtjuk vég ie hogy a (14 n talános képletű vegyületet magas hőmérsékleten előnyösen a reakcióelegy ι b
forráspont hőmérsékletén, kis, maximálisan négy szénalomszámú alkán monokarbonsav ós megfelelő hidrogén halogenld elegyóvel reagáltatjuk A (III) általános képletű vegyület hidrolízise a kívánt (IV) általános képletű amlnosav hldrogénhalogeniddel képzett savaddíciós sójává ezen a módon előnyösen elvégezhető. A reakclóbanelőnyösenalkalmazottalkán karbonsav a hangyasav, mfg az előnyösen alkalmazott hldrogórthalogenld a sósav. Általában az alkán karbonsav/hldrogón-halogenld elegy összetétele 3.1 ós 1:1 térfogataránv ’.özöttl érték. A reakcióidő nem döntő befolyású ós általában visszafolyatás melletti forrás hőmérsékleten végzett reakció esetében körülbelül 2-6 óra, amelyet kívánt esetben további szobahőmérsékleten való keverés követhet. A reakciólópós befejeződése után a kívánt 4-amlno -6 fluorkromán-4-karbonsavat vagy ennek (2R)-metil-szarrnaztíkál hldrogénhalogeniddel képzet! savaddíciós só formájában számos szokásosan alkalmazott eljárással, például (1) a reakcióelegyhez történő víz hozzáadással, majd dlklórmetánnal végzett extrakclóval, ezt követő szűréssel ós a vizes fázis bepárlásával; vagy például (2) a reakcióelegy bepárlásával, majd a maradók acetonnal való mosásával könnyen kinyerhetjük a reakcióelegyből.
A találmány szerinti eljárás kiindulási anyagai, a kis szónatomszámú (I) általános képletű β-(4 -fiuor-fenoxlj-alkll- halogenidek, ahol az általános képletben R Jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, X Jelentése halogénatom, ós az R'CONCH(OH)COOH általános képletű N -acil-a-hldroxl· gllclnek, ahol az általános képletben R' Jelentése fenilcsoport vagy maximálisan négy szénatomot tartalmazó alkilcsoport, ismer1: vegyületek és a kereskedelemben kaphatók, vagy egyszerűen kereskedelmi kiindulási anyagokból irodalmi eljárással előállíthatók. Ezek előállítási eljárását az A-G. előállítási példákban részletesen Ismertetjük.
A találmány szerinti eljárás előnyei többfélék. kiküszöböli a nagyon mérgező brucln alkalmazását ós nem Igényli nagy térfogatú oldószer alkalmazását;
az eljárás (3) lépése lehetővé teszi a (IV) általános képletű, kívánt amlnosav könnyű Izolálását ós ez a megfelelő metilészter enzimes rezolválását teszi lehetővé.
A találmány szerinti eljárást az alábbi példákkal részletesen Ismertetjük.
A. előállítás
A 2-(4'-fluor-fenoxl)-etll-bromldot p-fluor-fenoiból ós 1,2-dlbróm-etánból állítjuk elő egy lépésben C S Marvei es munkatársai fen oxl-etll-bromldra leírt eljárása szerint (C S. Marvei ós munkatársai, „Organlc Synthesls”, Collectlve Vol. I., H Gllman ós A. H. Blatt, Edltors, John Wiley and Sons, Inc., New York, Ν. Y., 1944, p. 436) Esetünkben a reakcióban fenol helyett pfluor-fenolt alkalmazunk kiindulási anyagként. A tiszta végtermék 2 (4 fluor-fenoxi) -etil bromld, más néven 4 (2'-bróm-etoxl) fluor berzol (termelés 86%), színtelen, szilárd
-4194857 anyag O.p.: 58 60 'C. Mágneses magrezonancia spektroszkópiai és elemanalízis segítségével azonosítottuk.
NMR(CDCI3) δ: 7,1(m, 4. aromás CH), 4.3(t, I
2, -OCK2 ) 3,7(t, 2, BrCH2).
Elemanalízis a CaHeBrFO képlet alapján: számított: C 43,84; H 3,65; mért: C 44,03; H 3,70.
B. előállítás
Az A. előállítás eljárása szerint Járunk el, azzal a különbséggel, hogy 1,2-dlbróm etán helyett 1,2-diklór-etán kiindulási anyagot alkalmazunk ugyanolyan mólarányban A termék 2-(4' -fluor -fenoxi)—etil—klorid vagy 4 (2’-klór-eloxl)-fluor-benzol (termelés 66%) színtelen olaj, amelyet magmágneses rezonancla-spektroszkóplás analízissel azonosítottunk.
NMR(CDCI3) δ: 7,0(m, 4), 4,2(t, 2), 3,8{t, 2).
C. előállítás
139 g (0,53 mól) trlfenll-foszfln 1,5 I benzolban készült oldatához hat részletben 134,5 g (0,53 mól) jódot adunk. A kapott elegyet két órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 79 ml (0,98 mól) pirldint, ezt követően a 4 341 905 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás eljárása szerint előállított 2-(4'-fluor-fenoxl)-etanol (50 g, 0,32 mól) 250 ml benzolban készült oldatát adjuk a reakcióelegyhez. Az elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten (körülbelül 20 ’C-on) keverjük, majd 200 ml metanollal hígítjuk. A kivált csapadékot vákuumszűréssel eltávolítjuk, majd a szűrletet 500 ml vízzel több részletben, 10%-os vizes nátrlum-blszulflt-oldattal (600 ml), 1n sósavval (2x500 ml), és telített sóoldattal (200 ml) mossuk. Ezután a benzolt vákuumban elpárologtatjuk és a maradókhoz hexánt adunk. 78 g (92%) tiszta, fehér, szilárd 2 (4’-fluor-fenoxi)-etil-jodidot kapunk O.p : 41-43’C.
NMR(CDCI3) δ: 7,0 (m, 4), 4,2(t, 2), 3,4(t, 2).
D. előállítás
7,5 g (0,067 mól) p-fluor-fenol, 7,9 g (0,067 mól) (S)-etll—laklát és 18,7 g (0,067 mól) trlfenll-foszfln 100 ml tetrahidrofuránban készült oldatához keverés közben, 15 perc alatt
12,5 g (0,067 mól) dletlt-azo-dikarboxllát 50 ml tetrahidrofuránban készült oldatát adagoljuk. A reakcióelegyet 18 órán át szobahőmérsékleten (körülbelül 20 ’C-on) keverjük, majd a tetrahldrofuránt vákuumban ledesztllláljuk és a maradékhoz 150 ml dletiléter és 150 ml hexán elegyet adjuk, amikor csapadék válik ki. A csapadékot leszűrjük, hexánnal mossuk és eldobjuk. A szűrletet 1n vizes nátrium-hldroxld-oldattal (2x50 ml), vízzel (50 ml), majd telített sóoldattal (50 ml) mossuk, végül magnézium szulfáton megszárítjuk. A szárítószert leszűrjük és az oldatot vákuumban bepároljuk A kapott olajos maradókot vákuumdesztllláclóval tisztítjuk.
10,2 g (72%) tiszta (Rj- etil 2 (4' fluor fenoxl)-proplonátot kapunk; f.p.: 90 92 ’C (93j3 Pa).
(n)D ; +37,4° (0=2,148, CHCIA,
IR(CDCI3): 1748( C=0)cm,
NMR(CDCI3) δ: 7,0(m, 4, aromás CH),4,8(q,
1), 4,3(q, 2), 1,6(d, 3), 1,3(t, 3).
Elemanalízis a Ci 1H13FO3 képlet alapján: számított. C 62,26, H 6,13; mórt: C 62,25; H 6,22.
E. előállítás
K D előállítás eljárása szerint előállított
27,3 g (0,129 mól) (R)-etll-2-(4’-fluor-fenoxl)proplonál 100 ml tetrahidrofuránban készült oldatát 3,8 g (0,1 mól) lítlum-alumínlum-hldrld 150 ml tetrahidrofuránban készült oldatához csepegtetjük. A reakcióelegyet 3 órán át keverjük, majd a kevert elegyhez 30 ml 10% víztartalmú tetrahidrofuránt, 8 ml telített vizes nátrlum-szulfál-oldatot csepegtetünk, végül 5 g nátrium-szulfátot adunk. A reakcióelegyet egy éjszakán át (körülbelül 16 órán át) szobahőmérsékleten (körülbelül 20 ’C-on) keverjük ós így biztosítjuk a felesleges hldrlo megbontását. A kivált szilárd anyagot leszűrjük ós meleg tetrahldrofuránnal (2x75 ml) mossuk. A szűrletet ós a mosófolyadókot egyesítjük ós a tetrahidrofuránt vákuumban ledesztllláljuk. A maradók-olaJat 150 ml diklór-metánban oldjuk, az oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk. A szárítószert leszűrjük és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, majd a kapott olajat vákuumdesztlllácló segítségével megtisztítjuk. 20,3 (94%) tiszta (R)-2-(4'-fluor-fenoxl)-propanolt kapunk.
F. p .85-95 ’C (80 Pa);
(«)D : -33,0’ (C-2,125, MeOH);
NMR(CDCI3) δ: 7,1(m, 4), 4,4(m, 1), 3,8(d, 2), 3,0(szóles s. OH), 1,3(d, 3).
F. előállítás g (0,118 mól) (R)-2-(4’-fluor-fenoxl)T -propanol (amelyet az E. előállítás eljárása szerint készítünk) ós 32,4 g (0,124 mól) trlfenll-foszfln 75 ml dimetil -formamidban készült oldatához 19,8 g (0,124 mól) brómot csepegtetünk. Az elegyet eközben jeges, vizes fürdő segítségével hütjük. Ezután a reakcióelegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott oldatot 500 ml etil-acetáttal hígítjuk, majd 3x200 ml vízzel, 150 ml telített vizes nátrium-hidrogén -karbonát oldattal, 150 ml vízzel ós végül 75 ml telített sóoldattal mossuk. Az etil-acetátos oldatot vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, a szárítószert leszűrjük és a szűrletet vákuumban betöményítjük Iszapos elegyet kapunk amelyet 250 ml hexánnal hígítunk és fél óráig keverjük. A kivált csapadékot leszűrjük és a hexános szűrletet vákuumban bepároljuk. A kapott olajat vákuumdesztlllácló segítségével tisztítjuk ós 22,16 g terméket kapunk (60%), amely tiszta (R)-1 - bróm 4 (4' fluor-fenoxl)-propán
F.p..83-85 ’C (20 Pa);
(u)D : 10,2’ (c=2,258, metanol);
IR(CDCI3): 2965(gy), 2922 (gy), 1726 (k),
1495 (k) cm ';
NMR(CDCI3) δ: 7,1 (m, 4), 4,5(m, 1), 3,6(m, 2),
1,4(d, 3);
MS (m/e): 233/231 (M ), 112 (bázis, p-fluor -fenol);
Elemanalízis a CjHwBrFO képlet alapján: számított C 46,35; H 4,29;
-5194857 ll) mórt: C 46,36; H 4,26.
G. előállítás g (0,1 mól) acetamldot ós 9 g (0,12 mól) glloxálsav hldrátot 100 ml acetonban oldunk ós az elegyet szobahőmérsékleten (körülbelül 20 °C) éjszakán át keverjük Ezután az acetont vákuumdesztllláclóval eltávolítjuk ós színtelen olajat kapunk, amely nem kristályosodik. A nyerstermék (4,7 g), az NMR analízis szerint N -acetÍI-(í-hidroxt-tjlicin (a Bull Soc Chim Fr. II, p. 248 /1978/ közleménye szerint a tiszta mo nohldrát, o.p.: 57 ’C) ós acetamld keveréke Ezt további tisztítás nélkül alkalmazzuk közbenső termékként
NMR(DMSO-de) δ: 8,6(d, 1H, NH), 5,4(d, 1H, -CH),6,7(H2O), 2,8{2s), 2,0(s, 3H).
1. példa
Az A előállítás szerinti eljárással készített
188,5 g (0,86 mól) 4-(2'-brómetoxl) -fluor-benzolt lassan 620 ml hideg, mechanikusan kevert metán-szulfonsavhoz adagolunk. A kapott oldatot ezután 15 °C alatti hőmérsékleten tartjuk ós kis részletekben, körülbelül 20 perc alatt,
156 g (0,8 mól) N-benzoll-a-hldroxl-gllclnt (Aldrlch Chemical Co., Inc., Mllwauke, Wlsconsln, által kereskedelemben «-hldroxlhlppursav néven forgalmazott anyag) adagolunk hozzá. A reakcióelegyet hagyjuk lassan szobahőmérsékletre melegedni (körülbelül 20 ’C), majd 40 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük A kapott viszkózus folyadékot folyamatos keverés közben, körülbelül 1,51 Jégre öntjük, miközben sárga szilárd anyag válik ki. A nyersterméket vákuumszűróssel leszűrjük, vízzel, majd etanollal mossuk ós levegőn megszárítjuk. 310 g (95%) tiszta N-benzoll-2-(2’brómetoxl)5fluor-fenll-gllclnt kapunk. Fehér por; o.p : 208 °C (lágyul), 216-218 ’C (bomlik). Forró metanolból átkrlstályosftva analitikai mintát kapunk. O.p.: 221 ’C (lágyul), 232,5-234 ’C (bomlik).
IR(KBr): 3568-2400 (széles), 1744 (erős) 1730(erős), 1632(erős), 1605(erős) cm ;
NMR(CDCl3/DMSO-d6) δ: 8,9(d, 1, NH), 8,0(n, 2, o- benzoil CH), 7,55(m, 3, m, pI benzoil CH), 7,2(m, 3, p-fluor-fenoxl CH),
I
6,1(d,1,-CH/NHCO/-fe nil); -COOH), 5,5(t, 2, -CH2O-), 3,8(t, 2, , -CH2Br),
MS (m/e): 395,9 (M ), 351/M -COOH). Elemanalízis a Ci?Hi6NBrFO4 képlet alapján:
számított: C 51,56; H 3,82; N 3,54; mórt: C 51,42; H 3,96; N 3,65.
2. példa
1,6 198%-os kónsavhoz Jeges hűtés mellett, a hőmérséklet 32 °C alatti értéken való tartásával adagonként, mintegy 25 perc alatt 1,3 kg (6,6 mól) « hidroxi hlppursavat adagolunk. A kevert reakcioelegyhez lassan, mintegy 45 perc b
alatt, a hőmérséklet külső hűtés segítségével történő 30-36 °C közötti értéken való tartása mellett, 1,42 kg (6,5 mól) 4 (2' bróm etoxi) fluor- benzol 1,6 I Jógecetben készült oldatát adagoljuk. Ezután az elegyet 1,5 órán át 30 ’C-on keverjük, majd keverés közben 1,5 kg Jeget, ezt követően 12,5 I vizet adunk hozzá és a hőmérsékletet (gy 10 ’C-ra csökkentjük, majd külső hűtéssel 25 ’C alatti értéken tartjuk. A kivált szilárd terméket 1 órán át granuláljuk, majd vákuumszűróssel leszűrjük. 4 I vízzel mossuk, levegőn szárítjuk és 2,3 kg (90%) tiszta N-benzoll-2-(2’-bróm-etoxl)-5-fluor-fenllgllclnt kapunk. A termék megegyezik az 1. példában előállított anyaggal.
3. példa
Az 1. példa szerinti eljárásnak megfelelően Járunk el. Kiindulási anyagként a B. előállítás eljárása szerint készített, 4-(2’-klór-etoxl)-fluor-benzolt alkalmazunk. A korábbi eljárásnak megfelelő mólarányokat alkalmazzuk. Az eljárásban N-benzoll-2-(2’-klór-etoxl)-5-fluor-fenllgllclnt kapunk termékként (92% termeléssel); o.p.: 221-224 ’C;
NMR(DMSO-de) δ: 9,0(d, J=7Hz), 8,1(m, 2),
7,8-7,1(m, 6), 6,2(d, J=7Hz), 4,4(m, 2), 4,0(m, 2).
MS(mte): 352/354 (M+, Cl Izotóp), 105 (bázis, C6H5C=O').
Elemanalízis a C17H15FCINO4 képlet alapján:
számított: C 58,09; H '4,31; N 3,99; mórt: C 57,56; H 4,38; N 3,81.
4. példa
Az 1. példa szerinti eljárásnak megfelelően Járunk el, azzal a különbséggel, hogy a reakcióban a 4-(2’-bróm-etoxl)-fluor-benzol helyett kiindulási anyagként a C. előállítás eljárása szerint előállított 4-(2’-Jód-etoxl)-fluor-benzolt alkalmazunk. A fenti eljárásban alkalmazott mólarányokat alkalmazzuk. A kapott termék N-benzoll-2-(2’-jód-etoxl)-5-fluor-fenllgllcln (88%) termelés. O.p.: 210-220 ’C (sötétedik), 229-232 ’C (bomlik)
IR(KBr): 3432 (e), 1745(e), 1632(e), 1576(e), 1530(e), 1498(e) cm ,
NMR(DMSO-d6) δ: 9,05(0, 1), 8,2-7,0(m, 8), 6,3(d, 1), 4,4(t, 2), 3,6(t, 2);
MS(m/e): 444(M+), 398(M -HCO2-), 105 (bázis, C6H5C=O4)
Elemanalízis a C.17H15FINO4 képlet alapján: számított; C 46,09; H 3,42; N 3,16; mórt. C 46,07; H 3,52; N 3,07.
5. példa
A G. előállítás eljárása szerint előállított N-acetll-u-hldroxl-gllclnt (4,7 g, 0,035 mól) ós 4-(2’-bróm-etoxl)-fluorbenzolt (4,35 g, 0,02 mól) hűtés közben keverünk ós 5 perc alatt 13 ml metánszulfonsavat adunk az elegyhez. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten (körülbelül 20 ’C) 18 órán át keverjük, majd Jeges vízre öntjük A kivált szilárd terméket vákuumszűróssel elválasztjuk és levegőn súlyállandóságig szárít-6194857
I I juk 3,8 g (56%) tiszta N acetil 2 (2’ bróm el oxl) 5 fluor fenil gllclnt kapunk
O p : 170 178 ’C (bomlik).
IR(KBr): 3367(θ), 1731(0). 1595(0).
1502(e)cm ;
NMR(DMS0 de) δ: 8,6(d, 1), 7,3(m, 3), 5,9(d, 1), 5,5 4,5 (szÓles. OH), 4,5(t, 2), 3,9(m, 2), 2,0(s, 3).
MS(m/e): 334/336 (M', Br).
6. példa
Az 1. példa eljárása szerint Járunk el azzal a különbséggel, hogy a 4 (2'brómetoxi)-fluorbenzol kiindulási anyag helyett az F. előállítási eljárással készített (R)-1-bróm 2-(4'-fluor-fenoxl)-propánt alkalmazunk. A fenti eljáráséval azonos mólarányokat használunk. Ebben az esetben N -benzoll-2-((2’R)-1 bróm-propoxi] 5 fluor-(R )(S)--fenil—ylicinl (83% terme lés), kapunk termékként. O.p.. 203-210 ’C.
NMRfDMSO-cfe) δ: 8,90. 1), 8,2-7,1 (m, 8), 6,1(d, 2), 4,7(m, 1), 3,7(d, 2), 1,3(dd, 3).
Elemanalízis a Ci8HizFBrNO4 képlet alapján:
számított: C 52,73; H 4,18; N 3,42, mért: C 52,78; H 4,22; N 3,40.
7. példa
Az 1. példa eljárása szerint előállított 50 g (0,126 mól) N-benzoll-2-(2'-bróm-etoxl)-5- f luor - f enllgllclnt és 25 g (0,252 mól) ecetsavanhldrldet visszafolyatás mellett forralunk 250 ml tetrahidrofuránban és így 4-(2-(2-bróm-etoxl)-5-fluor-fenll]-2’-fenll-oxazolldln-5’-on-t állítunk elő. A reakcióelegyet ezután 5 ’C-ra hűtjük és 25,5 g (0,262 mól) trletllamin 35 ml dimetilformamidban készült oldatát csepegtetjük hozzá. A kapott reakcióelegyet ezután lassan szobahőmérsékletre (körülbelül 20 ’C) melegítjük és 18 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük. A kivált trietll-amln-hldrogén-bromldot leszűrjük és tetrahidrofuránnal mossuk. A tetrahldrofuránt és a felesleges ecetsavanhldrldet vákuumdesztlllácló segítségével eltávolítjuk és a maradók olajat etil acetátban oldjuk. A szerves oldatot kétszer vízzel, 5%-os vizes nátrlum-hidrogén-karbonáttal, 1n sósavval és telített sóoldattal mossuk. Vízmentes magnózlum-szulfáton megszárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. Narancsszínű olajos anyagot kapunk, amely a kívánt termék; termelés 75-95%. A termék lényegében tiszta 6-fluor-2’-fenll-splro(kromán-4,4' oxazolldlnj-5’-on.
A további reakcióhoz nem Igényel tisztítást.
IR(CH2CI2); 1825(e), 1819(e), 1651(e),
I492(e) cm
NMR(CDCI3) δ: 8,2(m, d, aromás CH), 7,8 (m, 3, m, p benzoil CH), 7,0{m, 2) és 6,7{m, 1, fluor-aromás CH), 4,6(m, 2, -CH?-O-), 2,3(t, 2, CH2 C+ )
MS(m/e): 297(M ), 253(M' CO2 ), 104,9 (bázis, C6H<íC=O ').
8. példa
2,363 kg (6,0 mól) N benzoil 2 (2-bróm12 etoxl) 5 fluor fenllgllcin 1,8 l száraz dimetil formamldban készült szuszpenziójához egy részletben 1,218 kg (11,9 mól) ecetsavanhldrldet adunk. A reakcióelegyet egy 10 “C os vízfürdővel 20 ’C ra hűtjük, majd lassan, 40 perc alatt 1,218 kg (12 mól) trietil-amint adunk hozzá. A beadagolás folyamán az elegy oldattá válik, majd röviddel ezután (a beadagolás vége előtt) a trietil-amin-hldroklorld hirtelen kikristályosodik. A beadagolás Ideje alatt az elegy hőmérséklete lassan 20 ’C-ról 55 ’C-ra emelkedik, végül 40 ’C- ra esik. A reakcióelegyet ezután 50 ’C-ra melegítjük és 30 percen át ezen a hőmérsékleten tartjuk, hogy a reakció teljes lejátszódását biztosítsuk. A csapadékos elegyet ezután 25 ’C-ra hütjük és 6 I toluolt, valamint 6 I vizet adunk hozzá. Két réteget kapunk, a vizes fázist elválasztjuk és 3 I toluollal extraháljuk. Az egyesített toluolos oldatokat 3x31 vízzel mossuk, majd magnézium-szulfáton megszárítjuk. A szárítószert leszűrjük és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. 1,866 kg, kívánt 6-fluor-2’-fenll-splro[kromán-4,4'-oxazolldln]-5-on-t sárga olajos anyagot kapunk.
9. példa
1,5 g (0,0045 mól), 5. példa szerinti eljárással előállított, N-acetll-2-(2’-bróm-etoxl)-5-fluor-fenllgllclnt oldunk 5 ml dimetilformamid és 0,9 g (0,009 mól) ecetsavanhldrld elegyében. A szerves oldatot szobahőmérsékleten (körülbelül 20 ’C) keverjük és gyorsan, egy részletben 0,9 g (0,009 mól) trietil-amint adunk hozzá. A reakcióelegyet 15 percen át szobahőmérsékleten, majd egy órán át 60 ’C-on keverjük. Az elegyet lehűtjük és 25 ml etil-acetáttal hígítjuk, majd az oldatot 2x25 ml vízzel, 1x15 In sósavval, 1x10 ml vízzel és végül 10 ml telített sóoldattal mossuk. A mosott extraktumot vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, a szárítószert leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. Olajos maradókot kapunk, amely 6-fluor-2’-metll-splro[kromán-4,4’-oxazolldln]-5-on. Termelés 1.0 g (100%).
NMR(CDCI3) δ: 7,1(m, 2), 6,7(m, 1), 4,4(m, 2),
2,4-1,8(m, 5).
• A termékei további analízis céljából 6 ml 3 n vizes nátrium-hidroxiddal 2 órán át visszafolyatás mellen forraljuk A reakcióelegyet lehűtjük, megsavanyiljuk és 0,7 g (a bróm-etoxl kiindulási anyagra számítva 60% termelés), N~ -acetil—4—amino tí fluor-kromán—4-karbonsavat kapunk
O.p.: 229-234 ’C (bomlik);
MS (m/e): 253 (M'), 209 (M' -CO2 ). f 0. példa g (0,061 mól) 6 példa eljárása szerint előállított N-benzoil 2 -J(2’R) -t’-bróm propoxij5-fluor-(R)(S) fenílgllclnt és 16,58 g (0,122 mól) kálium-karbonátot szuszpendálunk 100 ml acetonban, majd szobahőmérsékleten (körülbelül 20 ’C) 9,2 g (0,09 mól) ecetsavanhldrlddel reagáltatjuk. A reakcióelegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük, miközben csapadékként sók (például kálium-bromld) válnak ki A reakcióelegyet leszűrjük, a szűrletel vákuum
-7194857 bán bepároljuk ós 17 g narancsszínű olajat kapunk, amely lényegében tiszta 6 fluor 2-(R)-met II -2' - fenil -splroJkromán-4,4’ -oxazolldlnj- 5’ on
NMR(CDCI3) 6: 8,2(m, 2), 7,7(m, 3), 7,1(m, 2), 6,7(m, 1), 4,7(m, 1), 2,4-2,0{m, 2), 1,5(m, 3).
11. példa
A 7. példa eljárása szerint előállított 37,4 g (0,126 mól) 6-fluor-2’-fenH-splro[kromán-4,4’ oxazolldln]-5’-on-t 125 ml hangyasavban oldjuk ós a savas oldathoz 100 ml tömény (36%-os) sósavat adunk. A reakcióelegyet 3 órán át visszafolyatás melletti forrás hőmérsékletre melegítjük, majd éjszakán át (körülbelül 16 óráig) szobahőmérsékleten (körülbelül 20 ’C) keverjük. Ezután a reakcióelegyhez 250 ml vizet adunk ós kétszer diklórmetánnal extraháljuk, majd leszűrjük. A kapott vizes szűrletet vákuumban bepároljuk ós nyers 4amlno6fluor-kromán-4-karbonsavat kapunk hldroklorld-só formában.
A vizet tartalmazó sót Izopropanolban oldjuk ós az alkoholos oldatot vákuumban bepároljuk, (gy a víz nagy részét azeotropkónt eltávolítjuk Ezt a kezelést megismételjük, hogy a víz teljes eltávolítását biztosítsuk, majd a kapott olajos maradókot acetonban oldjuk és éterrel kezeljük, hogy a kívánt só csapadékként kiváljon az oldatból. A kicsapott terméket vákuumszűréssel leszűrjük, dletlléterrel mossuk ós vákuumban állandó súlyig szárítjuk. 60 -85% termeléssel tiszta 4-amlno-6-fluor-kromán-4-karbonsav-hldroklorldot kapunk.
O.p.: 253-254 ’C (bomlik).
IR(KBr): 3650-2300 (széles), 1731 (e, -COOH), 1497(e) cm .
12. példa
4,0 g (0,016 mól) N-acetil- 4-amlno-6-fluor-kromán -4 karbonsavat, amelyet a 9. példa eljárása szerint készítünk, 15 ml hangyasav és 10 ml tömény sósav elegyében 6 órán át vlszszafolyatás melletti forrás hőmérsékletre melegítünk. Az Illékony komponenseket vákuumdesztlllácló segítségével eltávolítjuk az elegyből, majd a kapott nedves, szilárd anyagot vákuumszúréssel elválasztjuk és levegőn súlyállandóságig szárítjuk 3,5 g (88%) .tiszta 4 -amino-6-fluor-kromán-4-karbonsav-hidroklorldot kapunk.
O.p.: 266-267 ’C (bomlik).
A tiszta termőket Infravörös spektroszkóplás, vékonyréteg-kromatográfiás és nagynyomású folyadékkromatográfiás módszer segítségével, valamint elemanalízissel azonosítottuk.
Elemanalízis a CioHwFN03 HCI képlet alapján:
számítolt: C 48,50; H 4,48; N 5,66; mórt: C 48,37; H 4,51 N 5,54
13. példa
3,0 g (0,0096 mól) 6-fluor 2 (R) metll-2’-fenll- splro[kromán 4,4' oxazolidln] 5' on t, amelyet a 10. példa eljárása szerint készítünk, 10 ml hangyasav ós 10 ml tömény sósav elegyével hat órán át visszafolyatás mellett forrás x hőmérsékletén melegítünk, majd a reakctóele gyet szobahőmérsékletre (körülbelül 20 ’C) hűtjük. Ezután vákuumban bepároljuk ós szilárd maradókot kapunk. Ez nyers 4 -amlno 6 fluor -2(R)-metll-kromán-4-karbonsav-hidrokiorid és benzoesav keveréke, amelyet vízben oldunk és kétszer dletlléterrel mosunk. A vizes fázist ezután 1n nátrlum-hidroxiddal 5 pH értékre lúgosítjuk ós vákuumban bepároljuk. Olajos maradékot kapunk, amelyet Izopropanolban oldunk ós az alkoholos oldatot vákuumban bepáoljuk. A maradókot acetonnal eldolgozzuk és a kívánt terméket kristályos, szilárd anyagként nyerjük ki. 1,0 g (46%) tiszta 4-amlno-6-fluor-2(R)-metll-kromán-4-karbonsavat kapunk O.p.: 229-233 ’C (bomlik)
IR(KBr): 1624(e), 1564(e), 1489 (e),
1444(k)cm\
NMR(250 MHz, D2O) δ: 7,25-6,9(m, 3),
4,9(HOD), 4,35(m, 0,5, CH, egyik diasztereomer), 2,7-2,28(m, 2),
1,5 ós 1,48 (dd, 3).
14. példa ml Jól kevert ós -10 ’C-O ’C közötti hőmérsékleten tartott metanolhoz 19 ml tlonllkloIdot csepegtetünk. Az elegyhez a 11 példa eljárása szerint előállított 15 g (0,071 mól) 4-amlno-6-fluor-kromán-4-karbonsavat adunk szilárd anyagként, majd a hőmérsékletet lassan szobahőmérsékletre (körülbelül 20 ’C) emeljük. Az elegyet 4 órán át szobahőmérsékleten, majd körülbelül 16 órán át visszafolyatás melletti forrás hőmérsékletén keverjük. Ezután lehűtjük ós a metanolt vákuumdesztillácló segítségével eltávolítjuk ós így sűrű folyadékot kapunk maradókként. A maradékot dletlléterrel eldolgozzuk és a kapott szilárd Iszapot vákuumban leszűrjük. 18 g (97%) tiszta metil-4-amlno-6-fluor-kromán-4-karboxllát-hldroklorldot kapunk. O p.: 200-202 ’C (bomlik).
A szilárd aminosav-metllószter-hldroklorldot (18 g) ezután 60 ml vízben oldjuk, ós etilacetátot rétegezőnk fölé. Az elegyet Jeges fürdővel lehűtjük ós a vizes fázis pH értékét 10-re állítjuk be. A két réteget elválasztjuk, ós a vizes réteget még kétszer etil-acetáttal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk ós teszűrjük. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, a maradók olaj hamar kristályossá válik. A szilárd maradékot hexánnal eldolgozzuk és vákuumban leszűrjük. 11,71 g (73%) tiszta me’,ll-4-amlno-6-fluor-kromán-4-karboxllátot kapunk, amely fehér kristályos anyag. O.p 6465 ’C.
NMR(CDCI3) δ: 7,0 (m, 3, aromás CH), 4,4(m, 2, -OCH2-), 3,8 (s, 3, -OCH3), 2,8-2,3(^1, 1, -CH2-), 2,1-1,7(m ós s, 3, -NH2 ós -CH2-).
Elemanalízis a C11H12FNO3 képlet alapján: számított: C 58,66; H 5,37; N6.22; mórt: C 58,48, H 5,24, N 6,08.
15. példa
18,6 g (0,06 mól) 6-fluor-2(R)-metll-2'-fe-8194857 nll splrojkromán 4,4’ oxazolidln] 5 on t, amelyet a 10. példa eljárása szerint állítunk elő, ml hangyasav ós 30 ml tömény sósav elegyében 16 órán át visszafolyatás melletti forrás hőmérsékletre melegítünk. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre (körülbelül 20 ’C) hűtjük ós vákuumban 20 ml térfogatúra töményítjük. A koncentrátumot vízzel (50 ml) hígítjuk ós kétszer dletllóterrel extraháljuk. Ezt követően a vizes fázist megőrizzük és vákuumban bepároljuk. Szilárd maradókot kapunk, amelyet kétszer Izopropanollal képzett azeotrop segítségével vízmentesítünk. A tisztított anyagot metanolban oldjuk és a 4amlno-6-fluor-2(R)-metll-kromán-4-karbonsavat tartalmazó oldatot keverés közben hideg 150 ml metanolból ós 7 ml tlonllklóridból készített oldathoz adjuk. A reakcióelegyet 18 órán át visszafolyatás melletti forrás hőmérsékletre melegítjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük. Ezután a metanolt vákuumban ledesztilláljuk, ós a maradék barna olajat 100 ml vízben oldjuk. Az oldatot kétszer etil-acetátta! extraháljuk, ós a vizes fázist megőrizzük. A vizes fázist lehűtjük és pH értékét 6n vizes nátrium-hidroxiddal 10 értékre állítjuk be. Az oldatot kétszer etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist egyesítjük és vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk. A szárítószert leszűrjük ós az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. 7,28 g (51%) tiszta metil- 30 -4-amlno-6~fluor-2(R)~metll-kromán-4-karboxllátot kapunk. Világosbarna, olajos anyag. IR(CHCI3): 2947(gy), 1732(e), 1484(e), 1426(k)cm .
NMR(CDCb) δ: 7,5- 6,8(m, 3), 4,6(m, 1), 3,8(s, 35
3), 2,65-1,65(m, 4, -CH2-NH2), 1,5 és 1,4(dd, 3).
MS(m/e): 239(M*), 180(M' -COOCHj, bázis).
A kapott metilószter diasztereomerek keveréke. Az Izomereket középnyomású folyadék- 40 kromatográfiás módszerrel, szilikagél adszorbensen, 1% metanoltartalmú kloroform-eluens alkalmazásával választjuk szót egymástól. A kívánt (4S)(2R)-metll-4 amlno-6-fluor~2- metll-kromán-4-karboxllát a másodikként leoldódó 45 Izomer,,amelyet sárga olajként Izolálunk.
(«)D : +132,2’ (0=0,696, CHCI3);
lb
NMR(CDCh) δ: 7,4 6,8(m, 3), 4,8 4,2(m, 1), 3,8(s,3),2,5 2,3(dd, 1), 2,1 (s, 1, NH?), 1,8(0, 1), 1,35(d, 3).
Claims (3)
1. Eljárás (IV) általános képletű 4- anilno- 6fluor kromán 4-karbonsav, ahol a képletben
R Jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, 10 hidrogónhalogeniddel képzett savaddíciós sóinak az előállítására, azzal jellemezve, hogy a 1) egy megfelelő (I) általános képletű β-(4fluor -fenoxi) alkllhaiogenldet — ahol R jelentése a fenti ós X jelentése halogónatom — sa15 vas reakcíóelegyben N benzoll-u-hldroxl-gllclnnel vagy N (kIs szénatomszámú alkanoll)-»hldroxl-gllclnnel amfdoalkllezünk és a kapott 2amldoalkllezett közbenső terméket dehldratáI5 szerrel ós bázissal reagáltatva dehidratáljuk 20 és splro-alkllezzük, majd a kapott (III) általános k ópletű 8-fluor 2 * - fonti -splro[kromán-4,4'- oxazolldln]-5’-on-t vagy 6-fluor-2'-(kls szóna tomszámú alk ll)-splro[kromán-4,4’-oxazolIdln]-5’-on-t — ahol a képletben R jelentése a
25 fenti — kis szénatomszámú alkán-monokarbonsav ós egy hldrogónhalogenld elegyóvel, visszafolyatás mellett reagáltatjuk ós a kívánt (IV) általános képletű spiro-amlnosav hldrogónhalogenlddel képzett sójává hidrolizáljuk, vagy a2) egy megfelelő (III) általános képletű 6-f uor-2'-fenll-splro{kromán-4,4'-oxazolldlnj-6'-on-t vagy 6-fluor-2’-(kls szénatomszámú alkll)-splro[kromán-4,4'-oxazolldln]-5’-on-t — ahol a képletben R jelentése a fenti — kis szénatomszámú alkán-mono-karbonsav és egy hldrogónhalogenld elegyóvel visszafolyatás mellett reagáltatunk ós a kívánt (IV) általános képletű spiro-amlnosav hidrogónhalogeniddel képzett sójává hidrolizáljuk.
2. Az 1. Igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az eljárásban hangyasav ós sósav elegyét alkalmazzuk.
3 Az 1 igénypont szerinti eljárás 4-amí no 6- floor 2(R) -metil kromán-4 -karbonsav-hidrogénklórid savaddíciós só előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US64200884A | 1984-08-20 | 1984-08-20 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT43577A HUT43577A (en) | 1987-11-30 |
| HU194857B true HU194857B (en) | 1988-03-28 |
Family
ID=24574782
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU864033A HU201042B (en) | 1984-08-20 | 1985-08-17 | Process for production of derivatives of 4-amin-6-fluor-cromane-4-carbonic qcid and 2 (2)-methil |
| HU853185A HU193127B (en) | 1984-08-20 | 1985-08-17 | Process for preparing spiro/chroman-4,4'-imidazoline/ derivatives |
| HU87630A HU194857B (en) | 1984-08-20 | 1985-08-17 | Process for production of 4-amin-6-fluor-cromane-4-carbonic acid and its 2/r/ methilesther |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU864033A HU201042B (en) | 1984-08-20 | 1985-08-17 | Process for production of derivatives of 4-amin-6-fluor-cromane-4-carbonic qcid and 2 (2)-methil |
| HU853185A HU193127B (en) | 1984-08-20 | 1985-08-17 | Process for preparing spiro/chroman-4,4'-imidazoline/ derivatives |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4716113A (hu) |
| EP (1) | EP0172719B1 (hu) |
| JP (2) | JPS6157588A (hu) |
| KR (1) | KR870000628B1 (hu) |
| AT (1) | ATE37371T1 (hu) |
| AU (1) | AU556793B2 (hu) |
| DD (2) | DD240207A5 (hu) |
| DE (1) | DE3565105D1 (hu) |
| DK (1) | DK374985A (hu) |
| EG (1) | EG17060A (hu) |
| ES (1) | ES8700259A1 (hu) |
| FI (1) | FI853183L (hu) |
| GR (1) | GR851993B (hu) |
| HU (3) | HU201042B (hu) |
| IL (1) | IL76131A (hu) |
| NO (1) | NO853254L (hu) |
| NZ (1) | NZ213128A (hu) |
| PH (1) | PH26782A (hu) |
| PL (2) | PL148572B1 (hu) |
| PT (1) | PT80985B (hu) |
| YU (1) | YU43879B (hu) |
| ZA (1) | ZA856267B (hu) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4952694A (en) * | 1988-07-27 | 1990-08-28 | Pfizer Inc. | Novel resolution process for racemic spiro-hydantoins |
| US5006657A (en) * | 1988-07-27 | 1991-04-09 | Pfizer Inc. | Intermediates in a resolution process for racemic spiro hydantoins |
| US5151544A (en) * | 1990-05-25 | 1992-09-29 | Alcon Laboratories, Inc. | Intermediates in the preparation of chiral spirofluorenehydantoins |
| US5206367A (en) * | 1992-02-18 | 1993-04-27 | Pfizer Inc. | Preparation of optically active spiro-hydantoins |
| US5508466A (en) * | 1994-04-13 | 1996-04-16 | G.D. Searle & Co. | Synthesis of N-protected-α-substituted-glycine racemic esters by zinc-mediated addition of organic halide to glycine cation equivalent |
| JP6273251B2 (ja) * | 2013-02-12 | 2018-01-31 | 国立大学法人大阪大学 | 芳香族アミノ酸誘導体およびそれを用いるｐｅｔプローブ |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3878043A (en) * | 1973-01-02 | 1975-04-15 | Univ Southern Illinois | Method for preparing L-dopa and novels compounds useful therein |
| DE2336718A1 (de) * | 1973-07-19 | 1975-02-06 | Basf Ag | Verfahren zur herstellung von substituierten oxazolinon-(5)-verbindungen |
| US4117230A (en) * | 1976-10-18 | 1978-09-26 | Pfizer Inc. | Hydantoin derivatives as therapeutic agents |
| US4130714A (en) * | 1977-05-23 | 1978-12-19 | Pfizer Inc. | Hydantoin therapeutic agents |
| DE2807286A1 (de) * | 1978-02-21 | 1979-08-23 | Bayer Ag | Stereoselektive spaltung von phenylglycinderivaten und 4-hydroxyphenylglycinderivaten mit enzymharzen |
| US4267342A (en) * | 1978-08-21 | 1981-05-12 | Pfizer Inc. | Spiro-oxazolidindiones |
| US4262092A (en) * | 1979-05-08 | 1981-04-14 | Ethyl Corporation | Process for producing N-acyl-D-phenylalanine ester |
| DE2927534A1 (de) * | 1979-07-07 | 1981-01-08 | Bayer Ag | Optisch reine heterocyclische aminosaeuren, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| DE2927535A1 (de) * | 1979-07-07 | 1981-01-08 | Bayer Ag | Stereoselektive spaltung von phenylglycinderivaten mit enzymharzen |
| US4248882A (en) * | 1980-02-12 | 1981-02-03 | Pfizer Inc. | Treating diabetes-associated complications with hydantoin amines |
| JPS5745185A (en) * | 1980-07-21 | 1982-03-13 | Eisai Co Ltd | Hydantoin derivative and its preparation |
| GB2098212B (en) * | 1981-05-12 | 1984-11-14 | Ici Plc | Process for preparing 1'-substituted-spiro(imidazolidine)-4,3'-indoline-2,2',5-triones |
| US4435578A (en) * | 1982-11-10 | 1984-03-06 | Pfizer Inc. | Sorbinil by optical resolution of precursor 6-fluoro-4-ureidochroman-4-carboxylic acid |
| US4474967A (en) * | 1983-04-27 | 1984-10-02 | Pfizer Inc. | 8-Deutero and 8-tritio-substituted derivatives of D-4S-6-fluoro-spiro-[chroman-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione |
| US4464380A (en) * | 1983-05-25 | 1984-08-07 | Pfizer Inc. | Imidazolidinedione derivatives |
-
1985
- 1985-08-13 EP EP85305724A patent/EP0172719B1/en not_active Expired
- 1985-08-13 DE DE8585305724T patent/DE3565105D1/de not_active Expired
- 1985-08-13 AT AT85305724T patent/ATE37371T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-08-16 JP JP60180396A patent/JPS6157588A/ja active Granted
- 1985-08-16 NZ NZ213128A patent/NZ213128A/en unknown
- 1985-08-16 GR GR851993A patent/GR851993B/el unknown
- 1985-08-17 HU HU864033A patent/HU201042B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-08-17 HU HU853185A patent/HU193127B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-08-17 HU HU87630A patent/HU194857B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-08-19 NO NO853254A patent/NO853254L/no unknown
- 1985-08-19 DD DD85279813A patent/DD240207A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-08-19 IL IL76131A patent/IL76131A/xx unknown
- 1985-08-19 PL PL1985255065A patent/PL148572B1/pl unknown
- 1985-08-19 KR KR1019850005969A patent/KR870000628B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1985-08-19 FI FI853183A patent/FI853183L/fi not_active Application Discontinuation
- 1985-08-19 ZA ZA856267A patent/ZA856267B/xx unknown
- 1985-08-19 EG EG516/85A patent/EG17060A/xx active
- 1985-08-19 DK DK374985A patent/DK374985A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-08-19 AU AU46414/85A patent/AU556793B2/en not_active Ceased
- 1985-08-19 PT PT80985A patent/PT80985B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-08-19 DD DD85295403A patent/DD254005A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-08-19 YU YU1319/85A patent/YU43879B/xx unknown
- 1985-08-19 PL PL1985260564A patent/PL147253B1/pl unknown
- 1985-08-20 PH PH32670A patent/PH26782A/en unknown
- 1985-08-20 ES ES546294A patent/ES8700259A1/es not_active Expired
-
1986
- 1986-03-31 US US06/846,383 patent/US4716113A/en not_active Expired - Lifetime
-
1988
- 1988-04-26 JP JP63103727A patent/JPS63290873A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5225585A (en) | Production of fluoxetine and new intermediates | |
| US4562263A (en) | Process for producing 3-(3,4-dihydroxyphenyl) serine | |
| US20080293965A1 (en) | Process for the Dynamic Resolution of (Substituted) (R)- or (S)- Mandelic Acid | |
| IL175488A (en) | Process for resolving optionally substituted mandelic acids by salt formation with a chiral base cyclic amide | |
| US4833273A (en) | Process for the resolution of 1-aminoindanes | |
| US6388091B1 (en) | Process for the preparation of 1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-{(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)methyl}-4H-carbazol-4-one | |
| HU182636B (en) | Process for producing pyrazolo-imidazol derivatives | |
| HU194857B (en) | Process for production of 4-amin-6-fluor-cromane-4-carbonic acid and its 2/r/ methilesther | |
| JP2973143B2 (ja) | ３−アシルアミノ−６−フェニルオキシ−７−アルキルスルホニルアミノ−４ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンまたはその塩の製造法 | |
| HU196052B (en) | Process for optical resolving raceme mixtures of alpha-naphtyl-propionic acids | |
| HU204247B (en) | Process for optical resolving raceme compositions of alpha-naphtyl-propionic acid derivatives | |
| US4154743A (en) | 3-Oxobenzofuranyl-2-idenyl, haloacetic acids | |
| JP2787973B2 (ja) | ピペリジン中間体の精製法 | |
| KR100408431B1 (ko) | 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1ｈ-이미다졸-1-일)메틸]-4ｈ-카바졸-4-온 또는 그의 약제학적으로허용가능한 염의 제조 방법 | |
| CZ299711B6 (cs) | Zpusob prípravy 6-aryl-5,6-dioxohexanové kyseliny | |
| JPH0737444B2 (ja) | ４−ベンジロキシ−３−ピロリン、その製造方法およびテトラム酸の製造への使用 | |
| FI68830C (fi) | Dl- eller d-trans-8-fluor-5-(p-fluorfenyl)-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-1h-pyrido(4,3-b)indol som anvaends som mellanprodukt vid framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-substituerade dl- och d-trans-8-fluor-5-(p-fluorfenyl)-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-1h-pyrido(4,3-b)indoler | |
| JP5902671B2 (ja) | ベンジルピラゾール誘導体の製造方法およびその製造中間体 | |
| HU193454B (en) | Process for producing 3-phenyl-butyraldehyde derivatives | |
| KR870000865B1 (ko) | 치환 안식향산 유도체의 제조방법 | |
| JP2002047263A (ja) | ２−アミノ−ω−シアノアルカン酸誘導体、およびその製造方法 | |
| JPS6239552A (ja) | ２−アミノ−４′−イソブチルプロピオフエノンのアセタ−ル | |
| JPH07330697A (ja) | 置換インダン誘導体の製造法 | |
| JP2000007619A (ja) | ベンゾシクロヘプテン誘導体 | |
| HU182818B (en) | Process for preparing new oxyamino-eburnan deriavtives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |