CZ299711B6 - Zpusob prípravy 6-aryl-5,6-dioxohexanové kyseliny - Google Patents
Zpusob prípravy 6-aryl-5,6-dioxohexanové kyseliny Download PDFInfo
- Publication number
- CZ299711B6 CZ299711B6 CZ20060485A CZ2006485A CZ299711B6 CZ 299711 B6 CZ299711 B6 CZ 299711B6 CZ 20060485 A CZ20060485 A CZ 20060485A CZ 2006485 A CZ2006485 A CZ 2006485A CZ 299711 B6 CZ299711 B6 CZ 299711B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- formula
- compound
- carbon atoms
- acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/083—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from carboxylic acid anhydrides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
- C07C59/88—Unsaturated compounds containing keto groups containing halogen
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Abstract
Zpusob prípravy 6-aryl-5,6-dioxohexanové kyselinyobecného vzorce III, kde R.sub.3.n. a R.sub.4.n. jsou stejné nebo ruzné a jsou jednotlive vybrány ze souboru sestávajícího z vodíku, alkylu s 1 až 8 C, alkoxyskupiny s 1 až 8 C, aminoskupiny, acetamidoskupiny, fenylu, halogenskupiny, hydroxyskupiny,alkylsulfonylu s 1 až 8 C, alkylthioskupiny s 1 až 8 C, nitroskupiny, trifluormethylu a omegatrifluormethylalkoxylové skupiny s 1 až 8 C v alkoxylovécásti, nebo kde R.sub.3.n. a R.sub.4.n. dohromadys fenylovou skupinou, na níž jsou navázány, tvorínaftylovou nebo substituovanou naftylovou skupinu; pri nemž se sloucenina obecného vzorce II, kde R.sub.3.n. a R.sub.4.n. mají výše uvedený význam, nechává reagovat se sukcinanhydridem a alkoxidovou bází. 6-Aryl-5,6-dioxo- hexanová kyselina vzorce III je vhodná jako meziprodukt pro prípravu 1,5-diaryl-3-substituovaných pyrazolu, zvlášte pak 5-(4-chlorfenyl)-N-hydroxy-1-(4-methoxy-fenyl)-N-methyl-1H-pyrazol-3-propanamidu, což je sloucenina známá jako tepoxalin.
Description
Způsob přípravy 6-aryl-5,6~dioxohexanové kyseliny
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu přípravy 6-aryl-5,6-dioxohexanové kyseliny obecného vzorce III o o .OH (III)
kde
R3 a RJsou stejné nebo různé a jsou jednotlivě vybrány ze souboru sestávajícího z vodíku, alkylu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, aminoskupiny, acetamidoskupiny, fenytu, halogenskupiny, hydroxyskupiny, alkylsulfonylu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, nitroskupiny, trifluormethylu a omegatrifluormethylalkoxytové skupiny s 1 až 8 C v alkoxylové části, nebo kde R3 a R4 dohromady s fenylovou skupinou, na níž jsou navázány, tvoří nafty lovou nebo substituovanou naftylovou skupinu.
6-Aryl-5,6-dioxohexanová kyselina obecného vzorce III je vhodná jako meziprodukt pro přípravu l,5-diaryl-3-substituovaných pyrazolů obecného vzorce I;
kde
Ri, R2, R3 a RJsou stejné nebo různé a jsou jednotlivě vybrány ze souboru sestávajícího z vodíku, alkylu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, aminoskupiny, acetamidoskupiny, fenylu, halogenskupiny, hydroxyskupiny, alkylsulfonylu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, nitroskupiny, trifluormethylu a omegatriťluormethylalkoxylové skupiny s 1 až 8C v alkoxylové části, nebo kde, Rb R2 nebo R3, R4 dohromady s fenylovou skupinou, na níž jsou navázány, tvoří naftylovou nebo substituovanou naftylovou skupinu, zvláště pak 5-(4-chlorfenyI)-N-hydroxy-l-(4-methoxy feny l)-N-methyt-l H-pyrazol3-propanamidu, což je sloučenina vzorce la
Xa:
známá jako tepoxalin.
Dosavadní stav techniky
Sloučeniny vzorce I a způsob přípravy a použití sloučenin vzorce I je popsán v patentu US 4 826 868, vydaném 2. května 1989, který je zde citován jako odkaz namísto přenesení jeho celého obsahu do popisu tohoto vynálezu.
Tepoxalin je možným inhibitorem jak cyklooxygenasové, tak lipoxygenasové dráhy kaskády arachidonové kyseliny (patent US 4 826 868 a Robinson, C., Drugs of the Future, 15,9.902 (1990)).
Známé postupy syntézy tepoxalinu zahrnují následující: Patent US 4 826 868 popisuje reakci alkoholu, 5-(4-chlorťcnyl)-l-(4-methoxyfenyl)-l H-pyrazol-3-propanolu sJonesovým činidlem za vzniku kyseliny, 5-(4-chlorfenyl)-l-(4-methoxyfenyI)-l H-pyrazol-3-propanové kyseliny, která reaguje s dimethylformamidem a oxalylchlorídem v tetrahydrofuranu (THF), který potom reaguje s methylhydroxylamin hydrochloridem a triethylaminem v THF.
Patent US 4 898 952 popisuje způsob přípravy tepoxalinu, který zahrnuje reakci hydrazinu s diketokyselínou za vzniku pyrazolové kyseliny, která reaguje s dimethylformamidem a oxalylchloridem za získání chloridu pyrazolové kyseliny, který reaguje s methylhydroxylaminemhydrochloridem a triethylaminem za získání tepoxalinu. Diketokyselina je připravena přidáním příslušně substituovaného acetofenonu do roztoku diisopropylamidu lithného (LDA vyrobený z diisopropylaminu a n—butyllithia v THF při nízké teplotě). Alternativně může být použit jako báze hexamethyldisilazid lithný namísto diisopropylamidu. Sukcinanhydrid je potom přidán do tohoto roztoku pro přípravu diketokyseliny.
Patent US 5 117 054 popisuje způsob, kde p-chloracetofenon reaguje se sukcinanhydridem za vzniku 4-chlor-y,e-dioxobenzenhexanové kyseliny, která reaguje s acetanhydridem nebo acetylchloridem za získání 5-[2-(4-chlorfenyl)-2-oxoethyIíden]dihydro-2(3H)-furanonu. Tato sloučenina je potom přidána do směsi N-methylhydroxylaminu hydrochloridu a aminové báze, jako je triethylamin, Hunigova báze, pyridin nebo lutidin, a rozpouštědla, jako je methylenchlorid nebo chloroform za vzniku 4_chlor-N-hydroxy-N-methyl-y,8-dioxobenzenhexanamidu, který je sloučen s 4-methoxyfenylhydrazinem hydrochloridem, aminovou bází, jak je popsána výše v alkoholovém rozpouštědle, jako je methanol, ethanol nebo propanol.
Příprava 4-ehlor-y,e-dioxo-benzenhexanové kyseliny z p-chlor-acetofenonu s použitím růz35 ných bází vybraných z diisopropylamidu lithného (LDA); LDA.LiCI; diisopropylamidu horečnatého (MDA); MDA.lLiBr; MDA, 2LiBr nebo bis(trimethylsilyl)amidu lithného byla popsána v Murray a kol., Synthesis 1991, str. 18-20.. - . , . ·
S-ohledem na cenu, toxicitu a otázky bezpečnosti by bylo vhodné syntetizovat l,5-diarýl-340 substituované pyrazoly, zejména tepoxalin, bez reakčních činidel hexamethyldisilazidu lithného, oxalylchlorídu a methylenchloridu a bez přebytku p-chloracetofenonu.
Současný vynález umožňuje připravovat tepoxalin v mnohem vyšších celkových výtěžcích a za nižší ceny než při známých postupech.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je způsob přípravy 6-aryI-5,6-dioxohexanové kyseliny obecného vzorce 1Π .OH kde
2CZ 299711 Bó
Ra a RJsou stejné nebo různé a jsou jednotlivě vybrány ze souboru sestávajícího z vodíku, alkylu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, aminoskupiny, hydroxyskupiny, acetamidoskupiny, fenylu, halogenskupiny, alkylsulfonytu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, nitroskupiny, tri fluor methylu a omegatrifluormethylalkoxylové skupiny s 1 až 8 C v alkoxylové části, nebo kde R3 a R4 dohromady s fenylovou skupinou, na níž jsou navázány, tvoří naftylovou nebo substituovanou naftylovou skupinu i jehož podstata spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce 11
kde R3 a R4 mají výše uvedený význam, nechává reagovat se sukcinanhydridem a alkoxidovou bází.
Při přípravě l,5-diaryl-3-substituovaných pyrazolů obecného vzorce! definovaných výše se postupuje tak, že se že reakcí sloučeniny obecného vzorce IH se sloučeninou obecného vzorce IV
(IV), kde R] a R2 mají výše uvedený význam, připraví kyselina obecného vzorce V
(v) kde R|, R2, R3 a R4 mají výše uvedený význam; kyselina obecného vzorce V se nechá reagovat 20 s hydroxysloučeninou obecného vzorce
ROH kde Rje nižší alkyl, jako je methyl, ethyl, isopropyl, přednostně ethyl, nebo aryl, za vzniku esteru . obecného vzorce VI
kde R a Rb R2, R3 a R4 mají výše uvedený význam; a nakonec se ester obecného vzorce VI po případné izolaci nechává reagovat s N-methylhydroxylamin hydrochloridem za vzniku 1,5-diaryl-3-substituovaného pyrazolů obecného vzorce I.
- 3 CZ 299711 B6
Reakce esteru vzorce VI s N-methylhydroxylaminemhydrochloridem se přednostně provádí za přítomnosti báze, jako je alkoxidová báze, aminová báze nebo anorganická báze, jako NaOH nebo KO1T přednostně etboxid sodný v ethanolu, za získání odpovídající sloučeniny vzorce I. Následuje podrobnější popis vynálezu.
Ve výše uvedených vzorcích Rb R2í R3 a R4 jsou substituenty na fenylových kruzích, které samy o sobě nahrazují vodíkové atomy na pozicích 1 a 5 pyrazolového kruhu. Je výhodné, když alespoň jeden z Ri a R2, a jeden z R3 a R4 je umístěn v poloze 4 příslušného fenylového kruhu. Alkylové zbytky s 1 až 8 atomy uhlíku zahrnují například methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, sek.butyl, fózc-butyl, n-pentyl, 2-methyI-3-butyl, 1-methyl butyí, 2-methylbutyl, neopentyl, n-hexyl, 1-methylpentyl, 3-methylpentyl, 1-ethylbutyl, 2-ethylbutyl, 2-hexyl, 3-hexyl, oktyl a podobné zbytky.
Alkoxyskupína s 1 až 8 atomy uhlíku znamená etherové skupiny vytvořené z výše popsaných alkylskupin s 1 až 8 atomy uhlíku. Jako příklady těchto skupin je možno uvést methoxy, ethoxy, propoxy, ísopropoxy, n-butoxy a podobné skupiny.
Alkylthioskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku ve významu Rb R2, R3 a R4 jsou thioetherové skupiny, které jsou analogické alkopxyskupinám popsaným výše.
Halogenové zbytky přednostně zahrnují chlor a brom a dále také fluor a jod.
Alkylsulfonylové s 1 až 8 atomy uhlíku zbytky obsahují dříve popsaný alkyl s 1 až 8 atomy uhlíku vázaný na SO2 část, která je sama o sobě také vázána na fenylový kruh. Jako příklady těchto skupin je možno uvést methy Isulfonyl, ethylsulfony 1, 2-ethylbuty Isulfonyl a podobně.
Omega-trifluormethylalkoxyskupinou s l až 8 atomy uhlíku v alkoxylové části je alkoxyskupína s 1 až 8 atomy uhlíku, popsaná výše, která je substituována trifluormethy lovou skupinu na pozici nejdále na alkylovém řetězci od místa vazby na fenylový kruh. Příkladem těchto zbytků je 2,2,2trifluorethoxyskupina.
Naftylové a substituované naftylové zbytky mohou být připojeny v poloze 1 nebo 2 za vzniku 1-naftyl- nebo 2-naftyl-substituentu, Substituenty na naftylových zbytcích mohou být kterékoliv z výhodných substituentů arylskupiny. Jako příklady substituovaného 1- a 2-naftylu je možno uvést 6-methoxy-2-naftyl a pod.
Termín „alkoxidová báze“ se týká nižšího primárního alkoxidu, sekundárního alkoxidu nebo terciárního alkoxidu jako je methoxid, ethoxid, 2-propoxid, terc-butoxid a podobné. Výhodnou bází je terciární alkoxid a přednostně terc-butoxid draselný.
Ve výhodném provedení sé připravují sloučeniny vzorce I kde
Rh_R2
4-OEt
3,4-diOMe
2-OMe
4-OMe
4C1
4-OMe
4-C1 4—Cl
4-Me
4-OMe
4-OMe
4CZ 299711 B6
| 4-OMe | 4-H |
| 4-OMe | 3-Me |
| 4-OMe | 3,4-diMe |
| 4-OMe | 2,4,6-tri-Me |
| 4-OMe | 2-Me |
| 4-OMe | 4-Et |
| 4-OMe | 4 CF; |
| 4-OMe | 4-C1 |
| 4-OMe | 4-F |
| 4-H | 4-CI |
V zejména výhodném provedení se připravuje tepoxalin (la), kde Rt je 4-OMe a R3 je 4—Cl, R2 je H a R4 je H.
SCHÉMA 1
I . 5 _
Jak je znázorněno ve schématu 1, sloučenina vzorce II, známá sloučenina nebo sloučenina připravená známými postupy, reaguje se sukcinanhydridem a alkoxidovou bází jako je Li, Na nebo K terc.alkoxid, přednostně K-terc.alkoxid, v polárním aprotickém rozpouštědle jako je diméthyl5 formamid (DMF) nebo THF, přednostně DMF, přednostně při výchozí teplotě od asi 5 do 20 °C, výhodněji při 0 až 5 °C, zejména výhodně při 0 °C, potom zahřátím na teplotu 45 až 50 °C přednostně při 45 °C za získání odpovídající sloučeniny vzorce III.
Přednostně reaguje 1 ekvivalent sloučeniny vzorce II a také sukcinanhydridu se 2 ekvivalenty ío alkoxidové báze.
Sloučenina vzorce ΠΙ je zpracována se sloučeninou vzorce IV, známou sloučeninou nebo sloučeninou připravenou známými postupy, nebo přednostně její HC1 solí a bází jako je KHCO3, NaHCO3, KOH, nebo NaOH, přednostně NaHCO3, v nižším alkoholu jako rozpouštědle, jako je methanol, ethanol nebo 2-propanoI, přednostně methanol, přednostně při teplotě od asi 45 do 55 °C, za získání odpovídající sloučeniny vzorce V. Sloučenina vzorce V je izolována známými postupy, zejména filtrací, aby se odstranil NaCl, očkováním krystalů a ochlazením filtrátu, a filtrací, aby se izolovala sloučenina vzorce V.
Sloučenina vzorce V reaguje v alkoholovém rozpouštědle jako je methanol, ethanol, 2-propanol, nebo benzylalkohol, přednostně ethanol, s katalytickým množstvím kyseliny, jako je kyselina sírová, kyselina chlorovodíková nebo p-toluensulfonová kyselina při teplotě refluxu za získání odpovídajícího esteru vzorce VI (methyl, ethyl, isopropyl, nebo benzy 1, přičemž přednost se dává ethylu).
Ester vzorce VI je izolován běžnými postupy jako je koncentrace, očkování a filtrace získané pevné látky. Ester vzorce VI je zpracován s N-methylhydroxylaminem hydrochloridem (jako pevnou látkou nebo jako alkoholovým roztokem, který byl přípraven z vodného roztoku) a bází jako je methoxid sodný, ethoxid sodný, benzyloxid sodný nebo isopropoxid sodný) nebo N-methylhydroxylaminová volná báze (známá sloučenina) v alkoholovém rozpouštědle, jako je methanol, ethanol, 2-propanol nebo benzylalkohol (přednostně ethanol) za získání produktu vzorce I. Produkt je izolován známými postupy, přednostně zchlazením vodou, po němž následuje filtrace.
Alternativně není ester vzorce VI izolován. V tomto případě je sloučenina vzorce V zpracována s alkoholem jako je methanol, ethanol, isopropanol nebo benzylalkohol, přednostně ethánolem, a katalytickým množstvím kyseliny, jako je kyselina sírová, kyselina chlorovodíková, nebo p-toluensulfonová kyselina, a zahřívána k refluxu za,vzniku esteru vzorce VI. a reakce je ochlazena. Výsledný roztok esteru vzorce VI reaguje přímo s N-methylhydroxylaminem hydrochloridem (jako. pevnou látkou nebo alkoholovým roztokem, který byl připraven z vodného roztoku) a alkalizuje se vhodnou bází, jako je methoxid sodný, ethoxid sodný, benzyloxid sodný nebo isopropoxid sodný, přednostně ethoxidem sodným za vzniku produktu vzorce I. Produkt je izolován známými metodami, přednostně zchlazením vodou následovaným filtrací.
Alternativně není izolována kyselina vzorce V nebo ester vzorce VI, a sloučenina vzorce ΙΠ je konvertována (bez izolování V nebo VI) na produkt vzorce 1. V tomto případě sloučenina vzorce III je zpracována se sloučeninou vzorce IV, známou sloučeninou nebo sloučeninou připravenou známými metodami, nebo přednostně její HC1 solí a bází jako je HCO3, NaHCO3, KOH, nebo NaOH, přednostně NaOH, v nižším alkoholu jako rozpouštědle, jako je MeOH, EtOH, nebo 2-propanol, přednostně v ethanolu, přednostně při teplotě od asi 20 do 55 °C (výhodně při teplotě okolí, přibližně 25 °C) za vzniku odpovídající sloučeniny vzorce V. Výsledná směs sloučeniny vzorce V je potom zpracována s kyselinou, jako je kyselina sírová, kyselina chlorovodíková, nebo p-toluensulfonová kyselina, a je zahřívána k refluxu za produkce odpovídajícího esteru vzorce VI. Získaná reakční směs esteru vzorce VI je potom zpracována přímo s N-methylhydroxylaminem hydro-chloridem (jako pevnou látkou nebo alkoholovým roztokem,
-6CZ 299711 B6
4!
který byl připraven z vodného roztoku) a alkalizována vhodnou bází, jako je methoxid sodný, ethoxid sodný, benzyloxid sodný nebo isopropoxid sodný, přednostně ethoxidem sodným za vzniku odpovídajícího produktu vzorce I, Produkt je izolován známými metodami, přednostně zchlazením vodou následovaným filtrací.
Následující příklady popisují vynález ve větších podrobnostech a jsou předkládány pro ilustraci vynálezu, ale bez jeho omezení.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
DMF, 0*55 eC 3. If
Terc-butoxid draselný (112,2 g, 1 mol) byl rozpuštěn v DMF (250 ml) a ochlazen na 0 °C pod atmosférou dusíku. Byl přidáván p-chlor-acetofenon (77,3 g, 0,5 mol) v DMF (50 ml) při 0 °C po asi 30 minut, potom byl míchán při 0 °C po 30 min. Sukcinanhydrid (50,0 g, 0,5 mol) byl rozpuštěn v DMF (170 ml) při teplotě místnosti (zahřívání může být potřebné pro rozpuštění sukcinanhydridu v DMF. Roztok by měl být ochlazen na teplotu místnosti před jeho přidáním do roztoku enolátu) a byl přidáván do výše uvedeného roztoku enolátu při 0 až 5 9C po 80 min.
Reakční směs byla míchána při 0 až 5 °C po 25 min, potom byla zahřívána na 55 °C po 30 min. Reakční směs byla zchlazena přidáním vody (400 ml) bez vnějšího ochlazování; výsledná teplota byla asi kolem 52 až 55 °C. Bezprostředně po zchlazení byla reakční směs okyselena na pH 5 koncentrovanou HCI; výsledná teplota byla asi 55 až 56 °C. Reakční směs se stala světle hnědým kalným roztokem. Směs byla míchána a ochlazena na 5 až 10 °C. Žlutý pevný produkt se začal tvořit při asi 30 °C. Získaná žlutá pevná látka byla spojena filtrací a promyta vodou (300 ml). Když se většina vody vysuší, pevná látka se promyje toluenem (250 ml) pro odstranění zbytkového p-chloracetofenonu a většiny barvy. Pevná látka byla sušena na vzduchu přes noc. Výtěžek: 68,8 g (53%).
Příklad 2 . ......
5^(4-chlorfenyl>-l-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-3-propanová kyselina (300 g, 840 mmol) a ethanol (3 litry) byly vloženy do baňky. Za míchání byla přidávána koncentrovaná H2SO4 (2,4 ml, 86,4 mekv.). Reakční směs potom byla zahřívána pod refluxem. Po přibližně 30 minutách byla suspenze rozpuštěna. Reakce byla monitorována TLC (silikagel; hexan:ethylacetátmethanol; 70:20:10). Po refluxu po dobu 9 hodin byl všechen výchozí materiál zpracován a 2 litry ethanolu byly odstraněny destilací. Zbývající roztok byl ochlazen za míchání na 0 °C a zaoěkován známým ethyl-5-(4“Chlorfenyl)-1 -(4-methoxyfenyl)-l H-pyrazol-3-propanoátem.
Získaná suspenze byla míchána při 0 °C po 30 minut a potom filtrována, promyta chladným ethanolem (100 ml) a sušena ve vakuu (teplota místnosti, asi 5 mm Hg) za získání ethyl-5-(4chlorfenyl)-l-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-3-propanoátu (výtěžek 275,0 g, 85 %) jako čisté-7CZ 299711 B6 ho bílého prášku (t.t. = 80 až 81 °C). Dalších 27,9 g ethyl-5-(4-chlorfenyl)-l-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-3-propanoátu bylo získáno jako světle hnědého prášku po snížení objemu matečné kapaliny na přibližně 100 ml a naočkováním, známým ethyl-5-(4-chlorfeny 1)-1-(4methoxyfenyl)-lH-pyrazol-3-propanoátem.
Příklad 3
1. CH3NHOH · HCI EtOH/NaOEt
2. Aq. AčOH, filtraK
a) V pecí vysušená lOOOml trojhrdlá banka s kulatým dnem byla vybavena v peci vysušenou ío magnetickou míchací tyčinkou, vstupem argonu, sušiči trubičkou, teploměrem a 250ml dávkovači nálevkou vysušenou v peci. Baňka byla ochlazena na teplotu místnosti, přičemž byl přiváděn proud suchého argonu. Baňka byla naplněna suchým ethanolem (160 ml) (byl použit 200-jednotkový nedenaturovaný ethanol sušený 4 A molekulárním sítem) přes dávkovači nálevku, a
N-methylhydroxylamin-hydrochlorid (16,3 g; 0,195 mol) byl přidán do míchaného rozpouštědla za vzniku čirého bezbarvého roztoku. Získaná směs byla ochlazena ledovou vodní lázní (1 °C) za míchání, a dávkovači nálevka byla naplněna NaOEt (21 % hmotn, 170 ml; 0,46 mol). Všechen NaOEt byl přidán po kapkách do ochlazeného míchaného roztoku N-methylhydroxylamin-hy. drochloridu v 30minutové periodě (NaCI vysrážen během přidávání, a teplota vzrostla na 6 °C). Po míchání výsledné suspenze přibližně 15 minut byl přidán ethylester (ethy 1—5—(4—chlor—fenylý20 l-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-3-propanoát) (50,0 g; 0,13 mol) za důkladného míchání. Získaná směs byla ponechána míchat přibližně 10 minut, a potom byla reakční směs ponechána ohřát na teplotu místnosti. Reakce byla monitorována TLC (10% MeOH v CH2Cl2 pro produkt, 50% EtOAc v hexanu pro výchozí materiál).
b) Reakční směs byla ponechána míchat 16 hodin. Magnetická míchací tyčinka byla odstraněna a baňka byla vybavena mechanickým míchadlem a další 500ml nálevkou. Reakční směs byla ochlazena (2,5 °C) použitím ledové vodní lázně. Přídavná nálevka byla naplněna chladnou (ledová vodní lázeň) směsí ledové kyseliny octové (15 ml; 0,26 mol) a 330 ml destilované vody. Vodná směs kyseliny octové byla přidávána po kapkách do reakční směsi za dobrého míchání po dobu 30 minut. Teplota vzrostla na 7,8 °C během chlazení vodou. Po přidání 155 ml vodné směsi kyseliny octové přešla reakční směs na čirý hnědý roztok. Produkt se začal pomalu během zbytku přidávání vodné směsi kyseliny octové srážeťa pokračovalo míchání a chlazení po dokončení přidávání, které rezultovalo ve vysrážení dalšího materiálu. Na konci chlazení bylo pH mezi 6,4 až 6,8, jak stanovil lakmusový papír. Výsledná mléčně hnědá směs byla míchána za pokračujícího chlazení z ledové vodní lázně, což umožnilo plné vysrážení pevného produktu. Ledově chladná lázeň byla odstraněna. Ethanol byl odstraněn z reakční směsi destilací pod vakuem (80 mm Hg) za zahřívání na 34,4 °C použitím teplé vodní lázně. Směs byla ochlazena ledovou vodní lázní a pH bylo upraveno z 6,0 na hodnotu mezi 6,4 až 6,8 přidáním 21 ml lNNaOH. Výsledná směs byla míchána 30 minut za chlazení ledové vodní lázně, a produkt byl izolován filtrací přes skle40 něnou fritu, Isolované pevné látky byly promyty ledově chladnou destilovanou vodou (2 x 75 ml). Produkt byl sušen na vzduchu a potom byl uložen do vakuové pece při 60 °C na 14,5 hodin pro získání surového tepoxal inu jako světle hnědé pevné látky (výtěžek 48,38 g; 96,5 %).
c) Trojhrdlá 1000 ml kruhová baňka byla vybavena mechanickým míchadlem, chladičem, a teploměrem. Baňka byla naplněna surovým tepoxalinem (48,18 g; 0,125 mol) a 190 ml ethylacetátu. Směs byla zahřáta do refluxu za dobrého míchání za získání jantarového roztoku. Roztok byl filtrován přes celit do další lOOOml baňky (produkt krystalizoval během chlazení v průběhu filtrace). Filtrát byl zahříván do refluxu za získání čirého jantarového roztoku. Roztok byl ochlazen na teplotu okolí za míchání pro zahájení krystalizace. Po míchání 2 hodiny při teplotě okolí
-8CZ 299711 B6 byla směs ochlazena použitím ledové vodní lázně a míchání po 3 hodiny. Směs byla filtrována a spojené pevné látky byly promyty ledově chladným ethylacetátem (2x50 ml). Produkt byl sušen na vzduchu a vložen do vakuové pece. Produkt byl sušen ve vakuu při 60 °C po 15 hodin za získání finálního produktu (výtěžek 45,08 g; 89,9%, čistota HPLC vyšší než 99% hmotn.).
Příklad 4
0H 2. CHgNHOH * HCI, NaOEt EtOH
3. Aq. AcOH, filtrace
1. H2SO4i reflux (toluen? azeotrop)
a) Trojhrdlá 300ml baňka s kruhovým dnem sušená v peci byla vybavena magnetickou míchací io tyčinkou, vstupem argonu a sušicí trubičkou. Baňka byla naplněna 5-(4-chlorfenyl}-l-(4methoxyfenyl)-l H~pyrazol-3-propanovou kyselinou (10 g, 28,03 mmol) a následně ethanolem (100 ml). Získaný roztok byl ochlazen použitím ledové vodní lázně, míchaný roztok byl zpracován s koncentrovanou H2SO4 (0,07 ml, 2,52 mekv.). Potom byla baňka odstraněna z ledové vodní lázně, vstup argonu a sušicí trubička byly odstraněny, a baňka byla vybavena chladičem a tepel15 ným pláštěm. Reakční směs byla zahřívána k refluxu a monitorována TLC (použitím rozpouštědlového systému 1:2:6 MeOH: EtOAc:hexan). Po míchání při refluxu po 5 hodin byla reakční baňka vybavena krátkocestnou dešti lační odparkou a ethanol byl oddestilován (70 ml). Získaný zbytek byl ochlazen na 10 ĎC a zpracován po kapkách s NaOEt (21 % hmotn., 37,7 ml, 101,04 mol). Výsledná směs potom byla zpracována sN-methylhydroxylamin-hydrochloridem (3,51 g;
42,05 mmol). Reakční baňka potom byla opět vybavena sušicí trubičkou a vstupem argonu, a reakční směs byla míchána při teplotě okolí.
b) Reakční směs byla ponechána míchat po dobu 18 hodin při teplotě okolí. TLC analýza (s použitím 50% EtOAc v hexanu a 10% methanolu vCH2C12) vykázala ukončení reakce. Reakční baňka byla vložena do ledové vodní lázně a reakční směs byla zpracována po kapkách s ochlazenou (ledová vodní lázeň) směsí ledové kyseliny octové (3,3 ml; 57,4 mmol) a 33 ml destilované vody. Po ukončení přidávání vodného roztoku kyseliny octové bylo pH směsi upraveno na hodnotu mezi 6,4 až 6,8 pomocí IN NaOH (lakmus). Potom byla směs zpracována další destilovanou vodou (5 ml), přičemž se začala srážet pevná sraženina. Potom byla reakční baňka vybavena krátkocestnou destilační odparkou a bylo odstraněno přibližně 27 ml rozpouštědla (vakuum 80 mm Hg při 30 až 35 °C). Hodnota pH výsledné směsi byla upravena na hodnoty mezi 6,4 a . 6,8, a směs byla ponechána míchat za chlazení ledovou vodní lázní po 30 minut. Pevná látka byla spojena filtrací a pevný produkt byl promyt ledově chladnou destilovanou vodou. Produkt sušený na vzduchu byl potom vložen do vakuové pece a sušen po 18 hodin při 60 °C p'ód vakuem za získání 9,51 g tepoxalinu (87,9 % výtěžek, HPLC čistota % hmotn. 98,6%).
1. >methoxyfénýl hydráziň ‘ HCI, NáÓH (toluen azeotrop .)·
2. reflux (toluen* azeotrop .)
3. CH3NHÓH HČI, NaOMe
EtÓHL
4. Aq.AcOH, filtrace
CH3
OH
a) Trojhrdlá 250ml baňka s kruhovým dnem sušená v peci byla vybavena magnetickou míchací tyčinkou, vstupem argonu a sušicí trubičkou. Byl přiváděn suchý argon, a baňka byla naplněna
-9CZ 299711 B6
4-chlor-y,E-dioxo-benzenhexanovou kyselinou (10 g; 39,27 mmol), p~methoxyfenyl-hydrazinem-hydrochloridem (11,32 g; 42,78 mmol) a bezvodým ethanoíem (80 ml, denaturovaný tolue- j nem). Získaná suspenze byla ochlazena za míchání použitím ledové vodní lázně. Směs byla zpra- . j cována s práškovým NaOH (1,73 g; 43,25 mmol). Směs byla míchána při teplotě místnosti po í
14 hodin do ukončení reakce (reakce byla monitorována tenkovrstvou chromatografií TLC j s použitím 5% MeOH v methylenchloridu vyvoláním desky 4-5krát DV zářením). Reakční ΐ baňka byla vybavena krátkocestnou destilační odparkou a rozpouštědlo bylo odstraněno za .) sníženého tlaku. (Pro vakuovou destilaci bylo použito vakuum přibližně 40 mm Hg). Zbytek z vakuové destilace byl azeotropicky sušen toluenem (2 x 40 ml). (Pro azeotropní destilaci bylo použito vakuum přibližně 40 mm Hg), Ethanol (66 ml) byl přidán do zbytku, a směs byla míchána pro získání jemné suspenze. Suspenze byla zpracována s koncentrovanou kyselinou sírovou (0,1 ml; 3,6 mekv.) a směs byla zahřívána krefluxu, Reakční směs byla míchána pod . refluxem po 16 hodin (reakční směs velice ztmavla během přidávání kyseliny sírové). Reakce byla monitorována TLC (10% MeOH v methylenchloridu). Potom bylo rozpouštědlo odstraněno za sníženého tlaku přes krátkocestnou destilační odparku za získání olejového zbytku (pro vakuovou destilaci bylo použito vakuum přibližně 40 mm Hg).
Zbytek z vakuové destilace byl azeotropicky sušen s toluenem použitím krátkocestné destilační odparky (2 x 40 ml). (Pro azeotropní destilaci bylo použito vakuum přibližně 40 mm Hg, Produkt krystalizoval během azeotropního procesu. Získaný zbytek byl zředěn v methanolu (66 ml) a směs byla míchána pod refluxem po 1 hodinu. Směs byla ochlazena na teplotu místnosti a potom na 5 °C použitím ledové vodní lázně. Potom byla reakční směs zpracována s N-methylhydroxylaminem HCI (4,92 g; 58,91 mmol), a bezprostředně potom NaOMe (33 ml roztoku 25% hmotn.; 144,21 mmol), přidáváním za dobrého míchání po 20 minut po kapkách přes kapačku vysušenou v peci.
b) Výsledná reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po 16 hodin (monitorování reakce TLC 50% EtOAc v hexanu). Rozpouštědlo bylo odstraněno z reakční směsi krátkocestnou destilační odparkou za sníženého tlaku. (Pro vakuovou destilaci bylo použito vakuum přibližně
40 mm Hg.) Do husté reakční směsi byl přidán ethanol (20 ml), aby bylo možné míchání.
Reakční směs byla ochlazena na 5 °C použitím ledové vodní lázně a pomalu byl přidáván roztok vodné kyseliny octové (4,6 ml ledové kyseliny octové; 80,04 mmol, v 66 ml vody). Reakční směs se vyjasnila a směs byla naočkována čistým tepoxalinem. Pokračovalo chlazení reakční směsi pomalým přidáváním vodného roztoku kyseliny octové s očkováním (celková doba přidávání přibližně 20 minut). Na konci přidávání byl pevný produkt vysrážen. pH reakce bylo upraveno na hodnotu mezi 6,8 až 7,0, a výsledná směs byla za míchání ohřátá na teplotu místnosti. (pH reakční směsi bylo upraveno z 9 na hodnotu mezi 6,8 až 7,0 použitím ledové kyseliny octové).
Výsledná suspenze byla míchána při teplotě místnosti po 1 hodinu a ethanol byl odstraněn . . .
z reakce při sníženém tlaku prostřednictvím krátkocestné destilační odparky. (Pro destilaci ve vakuu bylo použito vakuum přibližně 40 mm Hg s maximální získanou teplotou 28 °C.) pH reakční směsi bylo upraveno na hodnotu mezí 6,8 až 7,0 a získaná směs byla míchána po 2 hodiny v ledové vodní. Směs byla přefiltrována přes hrubozmnou fritu a pevná látka byla promyta destilovanou vodou (5 x 60 ml). Spojené pevné látky byly sušeny na vzduchu a potom byla pevná látka sušena pod vakuem při 65 °C po 12 hodin za získání surového tepoxalinu (13,09 g; 86,39% výtěžek suroviny; HPLC čistota 95,29% hmotn.) jako hnědé pevné látky.
c) Trojhrdlá 250ml baňka s kruhovým dnem sušená v peci byla vybavena magnetickou míchací tyčinkou a chladič byl naplněn surovým tepoxalinem (12,90 g). Surový produkt byl zpracován s EtOAc (50 ml), a získaná suspenze byla zahřívána pod refluxem za získání čirého tmavě hnědého roztoku. Horký roztok byl zfiltrován přes celit a celit byl promyt horkým EtOAc (5 ml). (Produkt krystalizoval během filtrace.) Filtrát byl zahříván k refluxu, aby se rozpustil produkt, který zkrystalizoval, a směs byla pomalu chlazena na teplotu místnosti. Směs byla míchána při teplotě místnosti po 1,0 hodinu a potom za chlazení ledové vodní lázně 2 hodiny. Získaná pevná látka byla spojena filtrací a produkt byl promyt ledově chladným EtOAc (3 x 13 ml). Po sušení na
-10CZ 299711 B6 vzduchu byl produkt sušen v peci při 70 °C po 42 hodin za získání purifikovaného tepoxalinu (11,25 g) jako světle hnědé pevné látky ( 87,21 % výtěžek, více než 99,9% hmotn. Čistota
HPLC).
Příklad 6
Příprava alkoholového roztoku N-methylhydroxylaminu HC1
Jednohrdlá 500ml baňka s kruhovým dnem byla naplněna vodným roztokem N-methylhydroxylaminu HC1 (30 ml) a toluenem (250 ml). Baňka byla vybavena Dean-Stark odlučovačem, a přibližně 15 ml vody bylo oddestilováno. Dean-Stark odlučovač byl nahrazen krátkocestnou io destilační odparkou, a zbývající toluen byl oddestilován. Výsledný zbytek byl potom rozpuštěn v bezvodém ethanolu (250 ml). 1H NMR analýza poskytla molaritu přibližně 0,83 M.
Claims (3)
- PATENTOVÉNÁROKY1. Způsob přípravy 6-aryl-5,6-dioxohexanové kyseliny obecného vzorce ΠΙR3 a R4JSOU stejné nebo různé a jsou jednotlivě vybrány ze souboru sestávajícího z vodíku, alkylu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, aminoskupiny, acetamidoskupiny, fenylu, halogenskupiny, hydroxyskupiny, alkylsulfonylu s 1 až 8 atomy uhlíku, alky 1thioskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, nitroskupiny, trifluormethylu a omegatrifluormethylalkoxylové skupiny s 1 až 8 C v alkoxylové části, nebo kde R3 a R4 dohromady s fenylovou skupinou, na níž jsou navázány, tvoří naftylovou nebo substituovanou naftylovou skupinu, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II •cm30 kde R3 a R4 mají výše uvedený význam, nechává reagovat se sukcinanhydridem a alkoxidovou bází.
- 2. Způsob podle nároku 1 pro přípravu sloučeniny obecného vzorce III, kde R3 a R4 se nezávisle volí ze souboru sestávajícího z vodíku, 4-chloru, 4-methylskupiny, 3,4-dimethylskupi35 ny, 2,4,6-trimethylskupiny, 2-methylskupiny, 4-ethyl skupiny, 4-trifluormethyl skupiny, 4—fluoru a 4-methoxyskupiny, vyznačující se tím, že se používá odpovídajícím způsobem substituované sloučeniny obecného vzorce II.
- 3. Způsob podle nároku 2 pro přípravu sloučeniny obecného vzorce III, kde R3 je 4-chlor a R440 je vodík, vyznačující se tím, že se používá odpovídajícím způsobem substituované sloučeniny obecného vzorce fl.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US14699799P | 1999-08-03 | 1999-08-03 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ299711B6 true CZ299711B6 (cs) | 2008-10-29 |
Family
ID=22519936
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20011202A CZ299710B6 (cs) | 1999-08-03 | 2000-08-01 | Zpusob prípravy 1,5-diaryl-3-substituovaného pyrazolu |
| CZ20060485A CZ299711B6 (cs) | 1999-08-03 | 2000-08-01 | Zpusob prípravy 6-aryl-5,6-dioxohexanové kyseliny |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20011202A CZ299710B6 (cs) | 1999-08-03 | 2000-08-01 | Zpusob prípravy 1,5-diaryl-3-substituovaného pyrazolu |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US6384233B1 (cs) |
| EP (2) | EP1413575B1 (cs) |
| JP (2) | JP4886951B2 (cs) |
| KR (1) | KR100646883B1 (cs) |
| CN (1) | CN1219771C (cs) |
| AR (1) | AR032589A1 (cs) |
| AT (2) | ATE342254T1 (cs) |
| AU (2) | AU779353B2 (cs) |
| BR (1) | BR0006978B1 (cs) |
| CA (2) | CA2346142C (cs) |
| CZ (2) | CZ299710B6 (cs) |
| DE (2) | DE60015496T2 (cs) |
| DK (1) | DK1413575T3 (cs) |
| ES (2) | ES2274171T3 (cs) |
| HK (1) | HK1040081B (cs) |
| HU (1) | HU228678B1 (cs) |
| IL (2) | IL142341A0 (cs) |
| MY (1) | MY122496A (cs) |
| NO (1) | NO318467B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ510890A (cs) |
| PL (1) | PL201799B1 (cs) |
| PT (2) | PT1144382E (cs) |
| RU (1) | RU2243967C2 (cs) |
| TW (1) | TWI234562B (cs) |
| WO (1) | WO2001009102A2 (cs) |
| ZA (1) | ZA200103533B (cs) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1413575B1 (en) * | 1999-08-03 | 2006-10-11 | Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc. | Process for preparing derivatives of ¬(1,5-diaryl)pyrazol-3-yl|propanoic acid |
| WO2004089303A2 (en) * | 2003-04-03 | 2004-10-21 | Merck & Co., Inc. | Di-aryl substituted pyrazole modulators of metabotropic glutamate receptor-5 |
| US20050080189A1 (en) * | 2003-08-19 | 2005-04-14 | John Waters | Polymeric colorants |
| EP2805957A1 (de) | 2013-05-23 | 2014-11-26 | hameln rds gmbh | Kristalline Formen von Trinatrium-Zink-Diethylen-triaminpentaessigsäure |
| CN111018785B (zh) * | 2019-12-26 | 2022-02-11 | 武汉科技大学 | 一种1-（4-氯苯基）-3-吡唑醇的合成方法及应用 |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4826868A (en) * | 1986-05-29 | 1989-05-02 | Ortho Pharmaceutical Corporation | 1,5-Diaryl-3-substituted pyrazoles pharmaceutical compositions and use |
| US5164381A (en) | 1986-05-29 | 1992-11-17 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Pharmacologically active 1,5-diaryl-3-substituted pyrazoles and method for synthesizing the same |
| ES2037739T3 (es) | 1986-10-22 | 1993-07-01 | Ciba-Geigy Ag | Derivados del acido 1,5-difenilpirazol-3-carboxilico para la proteccion de plantas de cultivo. |
| US4808613A (en) * | 1986-11-21 | 1989-02-28 | Bristol-Myers Company | Rebeccamycin derivative containing pharmaceutical composition |
| US4898952A (en) * | 1987-05-29 | 1990-02-06 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Regioselective synthesis of a 1,5-disubstituted pyrazole |
| JPH0699382B2 (ja) * | 1987-06-17 | 1994-12-07 | 富士写真フイルム株式会社 | Ｎ−メチル−α−ジアルキルアミノアセトヒドロキサム酸誘導体 |
| US5130421A (en) * | 1988-03-24 | 1992-07-14 | Bristol-Myers Company | Production of 2',3'-dideoxy-2',3'-didehydronucleosides |
| US4896952A (en) * | 1988-04-22 | 1990-01-30 | International Business Machines Corporation | Thin film beamsplitter optical element for use in an image-forming lens system |
| US5154381A (en) * | 1988-12-02 | 1992-10-13 | Malinao Michael M | Microphone boom holder |
| US5032588A (en) * | 1989-12-08 | 1991-07-16 | Abbott Laboratories | Thiazole lipoxygenase-inhibiting compounds derived from non-steroidal antiinflammatory carboxylic acids |
| US5117054A (en) | 1991-09-26 | 1992-05-26 | Ortho Pharmaceutical Corporation | N-hydroxy, N-methyl propanamides |
| FR2692575B1 (fr) | 1992-06-23 | 1995-06-30 | Sanofi Elf | Nouveaux derives du pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. |
| US5387602A (en) | 1993-08-30 | 1995-02-07 | Ortho Pharmaceutical Corporation | 1.5-diphenyl-3-(N-hydroxycarbamoyloxyalkyl)pyrazoles |
| US5412151A (en) * | 1993-10-22 | 1995-05-02 | Eastman Chemical Company | Thermosetting coating compositions |
| JPH0944014A (ja) * | 1995-08-03 | 1997-02-14 | Canon Inc | 加熱用フィルム、加熱加圧部材、加熱装置及び画像形成装置 |
| US5843958A (en) * | 1996-11-27 | 1998-12-01 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Arylpyrazoles as leukotriene inhibitors |
| EP1413575B1 (en) * | 1999-08-03 | 2006-10-11 | Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc. | Process for preparing derivatives of ¬(1,5-diaryl)pyrazol-3-yl|propanoic acid |
-
2000
- 2000-08-01 EP EP03078588A patent/EP1413575B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-01 DE DE60015496T patent/DE60015496T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-01 ES ES03078588T patent/ES2274171T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-01 CA CA002346142A patent/CA2346142C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-01 WO PCT/US2000/020917 patent/WO2001009102A2/en active Application Filing
- 2000-08-01 CZ CZ20011202A patent/CZ299710B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-08-01 PL PL347025A patent/PL201799B1/pl unknown
- 2000-08-01 RU RU2001109261/04A patent/RU2243967C2/ru active
- 2000-08-01 DE DE60031315T patent/DE60031315T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-01 KR KR1020017004245A patent/KR100646883B1/ko active IP Right Grant
- 2000-08-01 HU HU0103778A patent/HU228678B1/hu unknown
- 2000-08-01 JP JP2001514305A patent/JP4886951B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-01 DK DK03078588T patent/DK1413575T3/da active
- 2000-08-01 CN CNB008021058A patent/CN1219771C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-01 AT AT03078588T patent/ATE342254T1/de active
- 2000-08-01 PT PT00955303T patent/PT1144382E/pt unknown
- 2000-08-01 PT PT03078588T patent/PT1413575E/pt unknown
- 2000-08-01 NZ NZ510890A patent/NZ510890A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-08-01 EP EP00955303A patent/EP1144382B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-01 BR BRPI0006978-7A patent/BR0006978B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-08-01 CA CA2636755A patent/CA2636755C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-01 CZ CZ20060485A patent/CZ299711B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-08-01 AU AU67526/00A patent/AU779353B2/en not_active Expired
- 2000-08-01 AT AT00955303T patent/ATE281437T1/de active
- 2000-08-01 IL IL14234100A patent/IL142341A0/xx unknown
- 2000-08-01 ES ES00955303T patent/ES2232482T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-02 AR ARP000103984A patent/AR032589A1/es active IP Right Grant
- 2000-08-02 MY MYPI20003528A patent/MY122496A/en unknown
- 2000-09-25 TW TW089115548A patent/TWI234562B/zh not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-04-02 NO NO20011652A patent/NO318467B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-05-02 ZA ZA200103533A patent/ZA200103533B/en unknown
- 2001-09-28 US US09/966,116 patent/US6384233B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-03-01 US US10/086,583 patent/US6613914B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-05 HK HK02101683.8A patent/HK1040081B/zh not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-06-12 US US10/460,601 patent/US6953860B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2005
- 2005-04-20 AU AU2005201660A patent/AU2005201660A1/en not_active Withdrawn
- 2005-08-30 US US11/215,329 patent/US7247745B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2005-11-01 IL IL171712A patent/IL171712A/en active IP Right Grant
-
2011
- 2011-10-24 JP JP2011233200A patent/JP2012051929A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2012051929A (ja) | １，５−ジアリール−３−置換ピラゾールの製造方法 | |
| JP2000212166A (ja) | １，３―ジアルキルピラゾ―ル―４―カルボン酸エステルの製造法 | |
| HU194857B (en) | Process for production of 4-amin-6-fluor-cromane-4-carbonic acid and its 2/r/ methilesther | |
| JP3869531B2 (ja) | ビフェニル誘導体の製造法 | |
| WO2006003974A1 (ja) | 環状ジアミン誘導体の製造法 | |
| JP5763313B2 (ja) | ２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エタノールの製造法 | |
| JP5902671B2 (ja) | ベンジルピラゾール誘導体の製造方法およびその製造中間体 | |
| JP2743441B2 (ja) | シクロペンタ〔１，２―ｃ〕―３―ピラゾールカルボン酸誘導体 | |
| EP1632482A1 (en) | Intermediates and process for the production of optically active quinolonecarboxylic acid derivatives | |
| JPS58118566A (ja) | 新規な複素環式酢酸誘導体とその製法 | |
| JPH11152282A (ja) | 新規なカルボン酸誘導体およびその製造方法 | |
| MXPA01003441A (en) | Process for preparing 1,5-diaryl-3-substituted pyrazoles | |
| JPH03153660A (ja) | ４―ハロ―３―ヒドロキシブタンニトリルのスルホン酸エステルおよびその製造法 | |
| WO2004113321A1 (ja) | 選択的なアミノ置換基導入法 | |
| JP2002080461A (ja) | ５−（２−置換−４−ニトロフェニル）−オキサゾールの製造方法 | |
| JP2002187883A (ja) | ６−（１−フルオロエチル）−５−ヨード−４−ピリミドン及びその製法 | |
| JPH07278052A (ja) | ２，４−ペンタンジオン誘導体 | |
| JP2008143880A (ja) | 新規合成方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20200801 |