PT1413575E

PT1413575E - Processo para a preparação derivados de ácido (1, 5-diaril) pirazol-3-il]propanóico

Info

Publication number: PT1413575E
Application number: PT03078588T
Authority: PT
Inventors: Ahmed F Abdel-Magid; Bruce D Harris; Cynthia A Maryanoff
Original assignee: Ortho Mcneil Pharm Inc
Priority date: 1999-08-03
Filing date: 2000-08-01
Publication date: 2006-12-29
Also published as: WO2001009102A3; CA2346142C; WO2001009102A2; DE60031315D1; RU2243967C2; ES2232482T3; ATE342254T1; ATE281437T1; CN1337951A; JP2012051929A; HU228678B1; ZA200103533B; CZ20011202A3; US20020128487A1; TWI234562B; PL201799B1; BR0006978A; NO20011652L; HK1040081B; US7247745B2

Description

DESCRIÇÃO "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE ÁCIDO [ (1,5-DIARIL)PIRAZOL-3-IL]PROPANÓICO"

Antecedentes da Invenção

Campo da Invenção A invenção refere-se a um processo para a preparação de um composto que pode ser utilizado na preparação de 1,5-diaril-3-(substituído)pirazoles da fórmula

em que

Ri, R2, R3 e R4 são iguais ou diferentes e são seleccionados individualmente do grupo consistindo em hidrogénio, alquilo inferior, alcoxilo inferior, amino, acetamido, fenilo, halo, hidroxilo, alquilsulfonilo inferior, alquiltio inferior, nitro, trifluorometilo, omega-trifluorometilalcoxilo inferior ou onde Ri, R2, R3, R4 considerados em conjunto com o grupo 1 fenilo ao qual estão ligados, formam um grupo naftilo ou naftilo substituído.

Numa forma de realização preferida, a invenção refere-se a um processo para a preparação de um composto que pode ser utilizado num processo para a preparação de 5-(4-clorofenil)-N-hidroxi-1-(4-metoxifenil)-N-metil-lH-pirazole-3-propanamida, um composto de fórmula Ia, conhecido como tepoxalina.

Os compostos de fórmula I e o método de preparação e de utilização dos compostos de fórmula I são descritos na Patente U.S. 4826868, publicada em 2 de Maio de 1989. A tepoxalina é um inibidor potente tanto da via da ciclooxigenase como da via da lipoxigenase da cascata do ácido araquidónico (Patente U.S. 4826868 e Robinson, C., Drugs of the Future, 15, 9. 902 (1990)) .

Os métodos conhecidos de síntese da tepoxalina incluem o seguinte. A Patente U.S. 4826868 descreve a reacção do álcool, 5-(4-clorofenil)-1-(4-metoxifenil)-lH-pirazole-3-propanol com o reagente de Jones, de modo a formar o ácido, ácido 5-(4-clorofenil)-1-(4-metoxifenil)-lH-pirazole-3-propanóico, que 2 é feito reagir com dimetilformamida e cloreto de oxalilo em tetra-hidrofurano ("THF") que é, depois, feito reagir com cloridrato de metil-hidroxilamina e trietilamina em THF. A Patente U.S. 4898952 descreve um processo para a preparação de tepoxalina que compreende a reacção de uma hidrazina com um dicetoácido, de modo a formar um ácido pirazole que é feito reagir com dimetilformamida e cloreto de oxalilo para produzir o cloreto do ácido pirazole que é feito reagir com cloridrato de metil-hidroxilamina e trietilamina para produzir tepoxalina. 0 dicetoácido é preparado pela adição de uma acetofenona, apropriadamente substituída a uma solução de diisopropilamina de lítio (LDA preparada a partir de diisopropilamina e n-butil-lítio em THF a baixa temperatura). Alternativamente, a hexametildissilazida de litio pode ser empregue como a base, no lugar da diisopropilamida de litio. 0 anidrido succinico é, então, adicionado a esta solução para dar origem ao dicetoácido. A Patente U.S. 5117054 descreve um processo em que a p-cloroacetofenona é feita reagir com o anidrido succinico, de modo a formar o ácido 4-cloro-Y,ε-dioxo-benzeno-hexanoico, que é feito reagir com anidrido acético ou cloreto de acetilo para produzir a 5-[2-(4-clorofenil)-2-oxoetilideno]di-hidro-2(3H)-furanona. Este composto é, então, adicionado a uma mistura de cloridrato de N-metil-hidroxilamina e uma base amina, tal como a trietilamina, base de Hunig, piridina ou lutidina e um solvente, tal como cloreto de metileno ou clorofórmio, de modo a formar 4-cloro-N-hidroxi-i\/-metil-Y, ε—dioxo-benzeno-hexanamida, que é combinada com cloridrato de 4-metoxifenil-hidrazina, uma base amina, como descrito anteriormente, num solvente alcoólico, tal como metanol, etanol ou propanol. 3 A preparação do ácido 4-cloro-y,ε-dioxo-benzeno-hexanoico a partir de p-cloroacetofenona, utilizando várias bases seleccionadas de di-isopropilamida de litio (LDA); LDA»LiCl; di-isopropilamida de magnésio (MDA); MDA»lLiBr; MDA»2LiBR ou bis(trimetilsilil)amida de litio, foi divulgada em Murray et al., Synthesis 1991, p. 18-20.

Devido a considerações de custo, toxicidade e de perigo, é desejável ser-se capaz de sintetizar 1,5-diaril-3-(substituído)pirazoles, particularmente tepoxalina, sem os reagentes hexametildissilazida de litio, cloreto de oxalilo e cloreto de metileno e sem excesso de p-cloroacetofenona.

Quando comparado com processos conhecidos, a presente invenção permite a produção de tepoxalina num rendimento geral mais elevado e a um custo reduzido.

Breve Sumário da Invenção A invenção refere-se a um processo como apresentado na reivindicação 1.

O composto de fórmula III, preparado pelo processo da presente invenção, pode ser utilizado num processo para a preparação de um composto da fórmula I 4

em que

Ri, R2, R3 e R4 são iguais ou diferentes e são seleccionados individualmente do grupo consistindo em hidrogénio, alquilo inferior, alcoxilo inferior, amino, acetamido, fenilo, halo, hidroxilo, alquilsulfonilo inferior, alquiltio inferior, nitro, trifluorometilo, omega-trifluorometilalcoxilo inferior ou onde Ri, R2 ou R3, R4 considerados em conjunto com o grupo fenilo ao qual estão ligados formam um grupo naftilo ou naftilo substituído;

compreendendo fazer reagir um composto de fórmula II

II em que R3 e R4 são como descrito anteriormente, com o anidrido succinico e uma base alcóxido, de modo a formar o composto de fórmula III correspondente 5 III Ο Ο

.OH R R4

Ο é feito

em que R3 e R4 são como descritos anteriormente, que reagir com um composto de fórmula IV h2nhn

IV a formar em que Ri e R2 são como descrito anteriormente, de modo um composto de fórmula V correspondente

em que Ri, R2, R3 e R4 são como descrito anteriormente, reagir o composto de fórmula V com um álcool, de modo a éster de fórmula VI correspondente fazendo formar o 6

VI em que Ri, R2, R3 e R4 são como descrito anteriormente e R é alquilo inferior ou cicloalquilo, e fazendo reagir o éster de fórmula VI com cloridrato de N-metil-hidroxilamina e uma base, de modo a formar o composto de fórmula I correspondente.

Descrição Detalhada da Invenção

Na fórmula anterior, Ri, R2, R3 e R4 são substituintes nos anéis fenilo, onde os anéis fenilo substituem os átomos de hidrogénio nas posições 1 e 5 do anel pirazole. É preferido que, pelo menos, um de Ri e R2 e um de R3 e R4 sejam substitutos nas posições 4 dos seus anéis fenilo respectivos.

Os radicais alquilo inferiores incluem, por exemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo, 2-metil-3-butilo, 1-metilbutilo, 2- metilbutilo, neopentilo, n-hexilo, 1-metilpentilo, 3- metilpentilo, 1-etilbutilo, 2-etilbutilo, 2-hexilo, 3-hexilo, octilo e semelhantes. 0 alcoxilo inferior deve significar éteres de oxigénio formados a partir de um grupo alquilo inferior anteriormente 7 descrito. Exemplos de radicais incluem, metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, n-butoxilo e semelhantes.

Os radicais alquiltio inferiores de Ri, R2, R3 e R4 são tioéteres e são, assim, análogos dos éteres descritos anteriormente.

Os radicais halo incluem, de um modo preferido, o cloro e bromo, bem como fluoro e iodo.

Os radicais alquilsulfonilo inferiores contêm um radical alquilo inferior, anteriormente descrito, ligado a uma parte SO2, que, por sua vez, também está ligada a um anel fenilo. Exemplos de radicais alquilsulfonilo inferiores incluem então, metilsulfonilo, etilsulfonilo, 2-etilbutilsulfonilo e semelhantes.

Um radical omega-trifluorometilalcoxilo inferior é um radical alcoxilo inferior, como descrito anteriormente, que também inclui um grupo trifluorometilo numa posição o mais distante na cadeia alquilo do local de ligação ao anel fenilo. Exemplos de tais radicais são o 2,2,2-trifluoroetoxilo.

Os radicais naftilo e naftilo substituídos podem aqui substituir um grupo arilo, nas posições 1- ou 2-, de modo a proporcionar os substituintes 1-naftilo ou 2-naftilo, respectivamente. Os substituintes nos radicais naftilo podem ser qualquer um dos aqui descritos, como sendo substituintes arilo úteis. Exemplos de 1- e 2-naftilos substituídos incluem o 6-metoxi-2-naftilo e semelhantes.

Como aqui utilizado, excepto quando indicado o contrário, o termo "inferior" quando utilizado com alquilo ou alcoxilo significa uma cadeia de carbonos composta por 1-6 átomos de carbono. 0 termo "base alcóxido" refere-se a um alcóxido inferior primário, alcóxido secundário ou alcóxido terciário, tal como metóxido, etóxido, 2-propóxido, terc-butóxido e semelhantes. A base preferida é um alcóxido terciário e de um modo preferido, terc-butóxido de potássio.

Um processo para a preparação de um composto da fórmula I

pode compreender fazer reagir um composto de fórmula II

II com anidrido succinico e uma base alcóxido, de modo a formar um composto de fórmula III correspondente 9 III Ο Ο

.OH R R4

Ο

que é feito reagir com um composto de fórmula IV Η,ΝΗΝ v>< <*2

IV de modo a formar um composto de fórmula V correspondente

modo a fazendo reagir o composto de fórmula V com um álcool, de formar o éster de fórmula VI correspondente 10

VI R R4

,0R 0 em que R é um alquilo inferior, tal como metilo, etilo, isopropilo, de um modo preferido, etilo ou arilo, e fazendo reagir o éster de fórmula VI com cloridrato de N-metil-hidroxilamina e uma base apropriada, tal como uma base alcóxido, base amina ou base inorgânica, tal como NaOH ou KOH, sendo preferido o etóxido de sódio em etanol, de modo a formar o composto de fórmula I correspondente.

De um modo adequado, um processo para a preparação de um composto de fórmula I

compreende 11

Ri/ R2 R3/ R4 4-OEt 4 -Cl 3,4-diOMe 4 -Cl 2-OMe 4-C1 4-OMe 4-Me 4 -Cl 4-OMe 4-OMe 4-OMe 4-OMe 4-H 4-OMe 3-Me 4-OMe 3,4-diMe 4-OMe 2,4,6-tri-Me 4-OMe 2-Me 4-OMe 4 -Et 4-OMe 4-CF3 4-OMe 4-C1 4-OMe 4-F 4-H 4 -Cl

De um modo muito adequado, o processo processo para a preparação de tepoxalina (Ia), em e R3 é 4-C1, R2éHeR4éH. compreende um que Ri é 4-OMe 12 ESQUEMA 1

Como apresentado no Esquema 1, um composto de fórmula II, um composto conhecido ou um composto preparado por métodos conhecidos, é feito reagir com anidrido succinico e uma base alcóxido, tal como terc-alcóxido de Li, Na ou K, de um modo 13 preferido, terc-alcóxido de K, num solvente aprótico polar, tal como dimetilformamida, (DMF) ou THF, de um modo preferido, DMF, de um modo preferido, a uma temperatura inicial de cerca de -5 a 20 °C, de um modo mais preferido, a 0-5 °C, de um modo particularmente preferido a 0 °C, depois aquecida para uma temperatura de 45-50 °C, de um modo preferido, a 45 °C de modo a formar o composto de fórmula III correspondente.

De um modo preferido, 1 equivalente de um composto de fórmula II e de anidrido succinico é feito reagir com 2 equivalentes de uma base alcóxido. O composto de fórmula III é tratado com, um composto de fórmula IV, um composto conhecido ou um composto preparado por métodos conhecidos ou, de um modo preferido, o seu sal HC1 e uma base, tal como KHCO3, NaHCCb, KOH ou NaOH, de um modo preferido, NaHCCç, num solvente álcool inferior, tal como metanol, etanol ou 2-propanol, de um modo preferido, metanol, de um modo preferido, a uma temperatura de cerca de 45 a 55 °C, de modo a formar o composto de fórmula V correspondente. O composto de fórmula V é isolado por métodos conhecidos, de um modo preferido, por filtração para remover o NaCl, disseminação e arrefecimento do filtrado e filtração para isolar o composto de fórmula V. O composto de fórmula V é feito reagir num solvente álcool, tal como metanol, etanol, 2-propanol ou álcool benzilico, de um modo preferido, etanol, com uma quantidade catalítica de um ácido, tal como ácido sulfúrico, ácido clorídrico ou ácido p-toluenossulfónico à temperatura de refluxo de modo a produzir o éster correspondente de fórmula VI (metilo, etilo, isopropilo ou benzilo, com o etilo como preferido). 14 0 éster de fórmula VI é isolado por meios convencionais, tal como concentração, disseminação e filtração do sólido resultante. O éster de fórmula VI é tratado com cloridrato de N-metil-hidroxilamina (como um sólido ou como uma solução alcoólica que foi preparada a partir de uma solução aquosa) e uma base, tal como metóxido de sódio, etóxido de sódio, benzilóxido de sódio ou isopropóxido de sódio (de um modo preferido, etóxido de sódio) ou base livre de N-metil-hidroxilamina (um composto conhecido) num solvente alcoólico, tal como metanol, etanol, 2-propanol ou álcool benzílico (de um modo preferido, etanol), de modo a formar o produto de fórmula I. 0 produto é isolado por métodos conhecidos, de um modo preferido, arrefecimento rápido em água seguido por filtração.

Alternativamente, o éster de fórmula VI não é isolado. Neste caso, o composto de fórmula V é tratado com um álcool, tal como metanol, etanol, isopropanol ou álcool benzílico, de um modo preferido, etanol e uma quantidade catalítica de um ácido, tal como ácido sulfúrico, ácido clorídrico ou ácido p-toluenossulfónico e aquecido a refluxo para formar o éster de fórmula VI e a reacção é arrefecida. A solução resultante do éster de fórmula VI é feita reagir, directamente, com cloridrato de N-metil-hidroxilamina (como um sólido ou como uma solução alcoólica que foi preparada a partir de uma solução aquosa) e basificada com uma base apropriada, tal como metóxido de sódio, etóxido de sódio, benzilóxido de sódio ou isopropóxido de sódio, de um modo preferido, etóxido de sódio, de modo a produzir o produto de fórmula I. 0 produto é isolado por métodos conhecidos, de um modo preferido, arrefecimento rápido em água seguido por filtração. 15

Alternativamente, nem o ácido de fórmula V ou o éster de fórmula VI é isolado e o composto de fórmula III é convertido (sem isolamento do V ou VI) no produto de fórmula I. Neste caso, o composto de fórmula III é tratado com um composto de fórmula IV, um composto conhecido ou um composto preparado por métodos conhecidos ou, de um modo preferido, o seu sal HC1 e uma base, tal como KHCO3, NaHCCt, KOH ou NaOH, de um modo preferido, NaOH, num solvente álcool inferior, tal como MeOH, EtOH ou 2-propanol, de um modo preferido, etanol, de um modo preferido, a uma temperatura de cerca de 20 a 55 °C (de um modo preferido, à temperatura ambiente, aproximadamente, 25 °C), de modo a formar o composto de fórmula V correspondente. A mistura resultante do composto de fórmula V é, então, tratada com um ácido, tal como ácido sulfúrico, ácido clorídrico ou ácido p-toluenossulfónico e aquecida a refluxo de modo a produzir o éster de fórmula VI correspondente. A mistura reaccional resultante do éster de fórmula VI é então tratada, directamente, com cloridrato de N-metil-hidroxilamina (como um sólido ou como uma solução alcoólica que foi preparada a partir de uma solução aquosa) e basificada com uma base apropriada, tal como metóxido de sódio, etóxido de sódio, benzilóxido de sódio ou isopropóxido de sódio, de um modo preferido, etóxido de sódio, para produzir o produto de fórmula I correspondente. O produto é isolado por métodos conhecidos, de um modo preferido, arrefecimento rápido em água seguido por filtração.

A invenção reivindicada refere-se a um processo para a preparação de um intermediário de fórmula III 16

III

que compreende fazer reagir um composto de fórmula II com anidrido succínico numa base alcóxido.

Um processo para preparar 1,5-diaril-3- (substituído)pirazoles de fórmula I, particularmente, tepoxalina, pode compreender fazer reagir um composto de fórmula V com um álcool, de modo a formar o éster de fórmula VI correspondente (onde por exemplo, R = Me, Et, iPr, de um modo preferido, Et) e fazer reagir o éster de fórmula VI correspondente com cloridrato de N-metil-hidroxilamina.

No intermediário de fórmula VI, por exemplo, R é metilo, etilo ou isopropilo, de um modo preferido, etilo. 0 seguinte Exemplo 1 descreve a invenção em maior detalhe e têm como intenção ilustrar a invenção. 17 EXEMPLO 1 ο 1. tBuOK,(2 moles) O 0

DMF, 0-55 °C 3. H4 O terc-butóxido de potássio (112,2 g, 1 mol) foi dissolvido em DMF (250 mL) e arrefecido até 0 °C sob uma atmosfera de azoto. Foi adicionada p-cloroacetofenona (77,3 g, 0,5 mol) em DMF (50 mL) a 0 °C durante cerca de 30 min e depois agitada, a 0 °C, durante 30 min. 0 anidrido succinico (50,0 g, 0,5 mol) foi dissolvido em DMF (170 mL) à temperatura ambiente (pode ser necessário aquecimento para dissolver o anidrido succinico em DMF. A solução deve ser arrefecida até à temperatura ambiente antes de ser adicionada à solução de enolato) e foi adicionada à solução de enolato anterior a 0-5 °C durante 80 min. A mistura reaccional foi agitada a 0-5 °C durante 25 min e depois aquecida até 55 °C durante 30 min. A mistura reaccional foi rapidamente arrefecida por adição de água (400 mL) sem arrefecimento externo; a temperatura final foi de cerca de 52-55 °C.

Imediatamente depois do arrefecimento rápido, a mistura reaccional foi acidificada para pH 5 com HC1 conc.; a temperatura final foi de cerca de 55-56 °C. A mistura reaccional tornou-se uma solução turva castanha clara. A mistura foi agitada e arrefecida até 5-10 °C. O produto sólido amarelo começou a formar-se a cerca de 30 °C. O sólido amarelo resultante foi recolhido por filtração e lavado com água (300 mL). Após a maior parte da água ter sido removida, o sólido 18 foi lavado com tolueno (250 mL) de modo a remover qualquer p-cloroacetofenona residual e a maior parte da cor. O sólido foi seco ao ar de um dia para o outro. Rendimento: 68,8 g (53%). EXEMPLO DE REFERÊNCIA 2

O ácido 5-(4-clorofenil)-1-(4-metoxifenil)-lH-pirazole-3-propanóico (300 g, 840 mmol) e etanol (3 L) foram colocados num frasco. Foi adicionado, com agitação, H2SO4 concentrado (2,4 mL, 86,4 meq.). A reacção foi então aquecida a refluxo. Após aproximadamente 30 minutos, a suspensão dissolveu-se. A reacção foi monitorizada por TLC (silica gel; hexano:acetato de etilo:metanol; 70:20:10). Após refluxo durante 9 horas, todo o material de partida desapareceu e 2 litros de etanol foram removidos por destilação. A restante solução foi arrefecida, com agitação, até 0 °C e disseminada com 5-(4-clorofenil)-1-(4-metoxifenil)-lH-pirazole-3-propanoato de etilo conhecido. A suspensão resultante foi agitada a 0 °C durante 30 minutos e depois filtrada, lavada com etanol frio (100 mL) e seca em vácuo (temperatura ambiente, cerca de 5 mm de Hg) para dar o 5- (4-clorofenil)-1-(4-metoxifenil)-lH-pirazole-3-propanoato de etilo (275,0 g, rendimento de 85%) como um pó branco limpo (p.f. = 80-81 °C) . Foram obtidas 27,9 g adicionais de 5-(4-clorofenil)-1- (4-metoxifenil)-lH-pirazole-3-propanoato de etilo como um pó 19 castanho claro após reduzir o volume da solução mãe para, aproximadamente, 100 mL e disseminar com 5-(4-clorofenil)-1-(4-metoxifenil)-lH-pirazole-3-propanoato de etilo conhecido. EXEMPLO DE REFERÊNCIA 3

MeO, Cl

OEt EtOH/NaOEt O

MeO, 1. CHaNHOH* HCI Cl

OH O 2. AcOH aq., filtração a) Um frasco de 1000 mL de fundo redondo com 3 gargalos seco num forno, foi eguipado com uma barra de agitação magnética seca num forno, orificio de admissão de árgon, tudo de secagem, termómetro e um funil de adição de 250 mL seco num forno. O frasco foi arrefecido até à temperatura ambiente enquanto foi fornecido um fluxo de árgon seco. O frasco foi cheio com etanol seco (160 mL) (foi utilizado etanol a 100% não desnaturado seco, com peneiras moleculares 4 A) via funil de adição e o cloridrato de

N-metil-hidroxilamina (16,3 g; 0,195 mole) foi adicionado ao solvente em agitação para dar uma solução limpida incolor. A mistura resultante foi arrefecida com um banho de gelo-água (1,0 °C) com agitação e o funil de adição foi cheio com NaOEt (21% em peso, 170 mL; 0,46 mole). A totalidade do NaOEt foi adicionado, gota a gota, à solução arrefecida em agitação de cloridrato de N-metil-hidroxilamina durante um período de 30 minutos (o NaCl precipitou durante o curso da adição e a temperatura 20 aumentou para 6,0 °C). Após agitação da massa espessa resultante durante, aproximadamente, 15 minutos, o éster de etilo (5-(4-clorofenil)-1-(4-metoxifenil)-lH-pirazole-3- propanoato do etilo (50,0 g; 0,13 mole) foi adicionado com uma boa agitação. Foi permitido à solução resultante ser agitada durante, aproximadamente, 10 minutos e depois foi permitido à reacção aquecer até à temperatura ambiente. A reacção foi monitorizada por TLC (10% de MeOH em CH2CI2 para o produto, 50% de ETOAc em hexano para o material de partida). b) Foi permitido à reacção ser agitada durante 16 horas. A barra de agitação magnética foi removida e o frasco foi equipado com uma agitador mecânico e um funil de adição de 500 mL. A reacção foi arrefecida (2,5 °C) utilizando um banho de água-gelo. O funil de adição foi cheio com uma mistura fria (banho de gelo-água) de ácido acético glacial (15 mL; 0,26 mole) e 330 mL de água destilada. A mistura aquosa de ácido acético foi adicionada, gota a gota, com uma boa agitação, à mistura reaccional durante um periodo de 30 minutos. A temperatura aumentou para 7,8 °C durante o curso da extinção com água. Após a adição de 155 mL da mistura aquosa de ácido acético, a mistura de reacção tornou-se numa solução castanha limpida. O produto começou lentamente a precipitar durante o resto da adição da mistura aquosa de ácido acético e a agitação e o arrefecimento contínuos, após o fim da adição, resultou na precipitação de mais material. O pH no fim da extinção era de entre 6,4-6,8, como determinado por papel de tornassol. A mistura castanha leitosa resultante foi agitada com arrefecimento contínuo, a partir de um banho gelo-água,

para permitir a precipitação completa do produto sólido. O 21 banho de gelo-água foi removido. 0 etanol foi removido da reacção por destilação sob vácuo (80 mm de Hg) com aquecimento até 34,4 °C, utilizando um banho de água quente. A mistura foi arrefecida com um banho de gelo-água e o pH foi ajustado de 6,0 para entre 6,4-6,8 com a adição de 21 mL de NaOH IN. A mistura resultante foi agitada durante 30 minutos com arrefecimento do banho de gelo-água e o produto foi isolado por filtração através de um funil de vidro grosso sinterizado. Os sólidos isolados foram lavados com água destilada arrefecida em gelo (2 x 75 mL) . O produto foi seco ao ar e, depois, colocado num forno de vácuo a 60 °C durante 14,5 horas, para proporcionar a tepoxalina em bruto, como um sólido castanho claro (48,38 g; rendimento de 96,5%). c) Um frasco de 1000 mL de fundo redondo com 3 gargalos foi equipado com um agitador mecânico, condensador e

termómetro. O frasco foi cheio com tepoxalina em bruto (48,18 g; 0,125 mole) e 190 mL de acetato de etilo. A mistura foi aquecida a refluxo com boa agitação de modo a produzir uma solução âmbar. A solução foi filtrada com aquecimento através de celite para um outro frasco de 1000 mL (produto removido por cristalização sob arrefecimento durante a filtração) . O filtrado foi aquecido até refluxo de modo a produzir uma solução âmbar limpida. A solução foi arrefecida até temperatura ambiente com agitação para causar a cristalização. Após agitação durante 2 h à temperatura ambiente, a mistura foi arrefecida utilizando um banho de gelo-água e agitada durante 3 h. A mistura foi filtrada e os sólidos recolhidos foram lavados com acetato de etilo arrefecido em gelo (2 x 50 mL) . O

produto foi seco ao ar e colocado num forno de vácuo. O 22 produto foi seco no vácuo a 60 °C durante 15 h, para proporcionar o produto final (45,08 g; rendimento de 89,9%, pureza por HPLC, % em peso >99%). EXEMPLO DE REFERÊNCIA 4

MeO,

Q

N-N 1. H2S04, refluxo (tolueno azeótropo) 0H 2. CH3NHOH * HCI.NaOEt EtOH 3. AcOH aq., filtração

ÇH3 N ΌΗ a) Um frasco de 300 mL de fundo redondo com 3 gargalos seco num forno, foi equipado com uma barra de agitação magnética, orificio de admissão de árgon e tudo de secagem. O frasco foi cheio com ácido 5- (4-clorofenil)-1-(4-metoxifenil)-lH-pirazole-3-propanóico (10 g, 28,03 mmol) seguido por etanol (100 mL). A solução resultante foi arrefecida utilizando um banho de gelo-água, a solução agitada foi tratada com H2S04 concentrado (0,07 mL, 2,52 meq.). 0 frasco foi então removido do banho de gelo-água, o orifício de admissão de árgon e 0 tudo de secagem foram removidos e o frasco foi equipado com um condensador e um termopar. A mistura reaccional foi aquecida até refluxo e monitorizada por TLC (utilizando um sistema de solvente 1:2:6 MeOH:EtOAc:hexano) . Após agitação em refluxo durante 5 horas, o frasco da reacção foi ajustado com um aparelho de destilação de percurso curto e o etanol foi removido por destilação (70 mL). O resíduo resultante foi arrefecido até 10 °C e tratado, gota a gota, 23 com NaOEt (21% em peso, 37,7 mL, 101,04 mmol) . A mistura resultante foi então tratada com cloridrato de N-metil-hidroxilamina (3,51 g; 42,05 mmol). O frasco de reacção foi então re-equipado com um tubo de secagem e um orifício de admissão de árgon e a reacção foi agitada à temperatura ambiente. b) Foi permitido à reacção ser agitada durante 18 horas à temperatura ambiente. A análise por TLC (utilizando 50% de EtOAc em hexano e 10% de metanol em CH2CI2) mostrou a conclusão da reacção. O frasco de reacção foi colocado num banho de gelo-água e a mistura reaccional foi tratada, gota a gota, com uma mistura fria (banho de gelo-água) de ácido acético glacial (3,3 mL; 57,4 mmol) e 33 mL de água destilada. Após a conclusão da adição da solução aquosa de ácido acético, o pH da mistura foi ajustado para entre 6,4 a 6,8 com NaOH 1 N (tornassol) . A mistura foi então tratada com água destilada adicional (5 mL) onde o sólido começou a ser removido por precipitação. O frasco de reacção foi então equipado com um aparelho de destilação de percurso curto e foram removidos, aproximadamente, 27 mL de solvente (vácuo de 80 mm de Hg a 30-35 °C) . O pH da mistura resultante foi reajustado para entre 6,4 a 6,8 e foi permitido à mistura ser agitada, com arrefecimento de um banho de água-gelo, durante 30 minutos. O sólido foi recolhido por filtração e o produto sólido foi lavado com água destilada gelada. O produto seco ao ar foi então colocado num forno de vácuo e seco durante 18 horas a 60 °C sob vácuo, de modo a proporcionar 9,51 g de tepoxalina (87,9% de rendimento, pureza por HPLC, % em peso 98,6%). 24

Exemplo de REFERÊNCIA 5 1. p-metoxifenil- hidrazina»HCl, NaOH (tolueno azeotropo)

Cl

OH O O o

.OH 2 . H2S04, refluxo (tolueno azeotropo) Cl 3. CH3NH0H»HC1, NaOMe

EtOH 4. AcOH aq. , filtração a) Um frasco de 250 mL de fundo redondo com 3 gargalos seco num forno, foi equipado com um orifício de admissão de árgon, tubo de secagem e uma barra de agitação magnética. Foi fornecida uma corrente de árgon seco e o frasco foi cheio com ácido 4-cloro-Y,ε-dioxo-benzeno-hexanóico (10 g, 39,27 mmol), cloridrato de p-metoxifenil-hidrazina (11,32 g; 42,78 mmol e etanol anidrido (80 mL, desnaturado com tolueno). A massa espessa resultante foi arrefecida, com agitação, utilizando um banho de gelo-água. A mistura foi tratada com NaOH em pó (1,73 g; 43,25 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 14 horas para causar a conclusão da reacção (monitorizar a reacção por cromatografia em camada fina utilizando 5% de MeOH em cloreto de metileno e revelando o prato 4-5 vezes com detecção U.V.). O frasco de reacção foi ajustado com um aparelho de destilação de percurso curto e o solvente foi removido sob pressão reduzida. (Foi utilizado um vácuo de, aproximadamente, 40 mm de Hg para a destilação em vácuo). O resíduo da destilação a vácuo foi seco azeotropicamente com tolueno (2 x 40 mL) . (Foi utilizado um vácuo de, aproximadamente, 40 mm de Hg para a azeotropação) . Foi adicionado etanol (66 mL) ao resíduo e a mistura foi 25 agitada de modo a produzir uma suspensão fina. A suspensão foi tratada com ácido sulfúrico concentrado (0,1 mL; 3,6 meq) e a mistura foi aquecida até refluxo. A reacção foi agitada a refluxo durante 16 horas (a mistura reaccional tornou-se muito escura após a adição do ácido sulfúrico). A reacção foi monitorizada por TLC (10% de MeOH em cloreto de metileno). O solvente foi então removido sob pressão reduzida via um aparelho de destilação de percurso curto, para produzir um residuo oleoso. (Foi utilizado um vácuo de, aproximadamente, 40 mm de Hg para a destilação em vácuo). O residuo da destilação em vácuo foi seco azeotropicamente com tolueno utilizando um aparelho de destilação de percurso curto (2 x 40 mL) . (Foi utilizado um vácuo de, aproximadamente, 40 mm de Hg para a azeotropação. O produto removido por cristalização durante o processo de azeotropação). O residuo resultante foi diluido em etanol (66 mL) e a mistura foi agitada a refluxo durante 1 hora. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente e depois até 5 °C utilizando um banho de gelo-água. A reacção foi tratada com N-metil-hidroxilamina HC1 (4,92 g; 58,91 mmol) imediatamente seguido com a adição, gota a gota, de NaOMe (33 mL de uma solução de 25% em peso; 144,21 mmol) via um funil de escoamento, seco num forno, durante 20 minutos com boa agitação. b) A mistura reaccional resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h (a reacção foi monitorizada por TLC, 50% de ETOAc em hexano) . O solvente foi removido da reacção via um aparelho de destilação de percurso curto sob pressão reduzida. (Foi utilizado um 26 vácuo de, aproximadamente, 40 mm de Hg para a destilação em vácuo). Para permitir a agitação, foi adicionado etanol (20 mL) à mistura reaccional espessa. A reacção foi arrefecida até 5 °C utilizando um banho de gelo-água e foi lentamente adicionada uma solução aquosa de ácido acético (4,6 mL de ácido acético glacial; 80, 04 mmol em 66 mL de água) . A mistura reaccional tornou-se limpida e a mistura foi disseminada com tepoxalina pura. Foi continuado o arrefecimento rápido da reacção com a adição lenta da solução aquosa de ácido acético com disseminação (tempo da adição total de aproximadamente 20 minutos). Por altura da conclusão da adição, o produto sólido tinha sido removido por precipitação. O pH da reacção foi ajustado para entre 6,8-7,0 e a mistura resultante foi aquecida, com agitação, até à temperatura ambiente. (O pH da reacção foi ajustado de pH 9 até entre 6,8-7,0 utilizando ácido acético glacial). A massa espessa resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h e o etanol foi removido da reacção a pressão reduzida via um aparelho de destilação de percurso curto. (Foi utilizado um vácuo de aproximadamente 40 mm de Hg para a destilação em vácuo, com uma temperatura máxima de 28 °C a ser obtida) . O pH da reacção foi ajustado para entre 6,8-7,0 e a mistura resultante foi agitada durante 2 h num banho de gelo-água. A mistura foi filtrada através de um funil de vidro grosso sinterizado e o sólido foi lavado com água destilada (5 x 60 mL) . O sólido recolhido foi seco ao ar e, depois, o sólido foi seco sob vácuo a 65 °C durante 12 h de modo a se obter a tepoxalina em bruto (13,09 g; rendimento em bruto 86,39%; pureza por HPLC, % em peso 95,26%) como um sólido castanho. 27 c) Um frasco de 250 mL de fundo redondo com três gargalos equipado com barra de agitação magnética e condensador, foi cheio com tepoxalina em bruto (12,90 g). O produto em bruto foi tratado com EtOAc (50 mL) e a massa espessa resultante foi aquecida até refluxo para produzir uma solução castanha escura limpida. A solução quente foi filtrada através de celite e a celite foi lavada com EtOAc quente (5 mL) . (O produto foi removido por cristalização durante a filtração). O filtrado foi aquecido até refluxo para dissolver o produto que tinha sido removido por cristalização e a mistura foi lentamente arrefecida até à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1,0 h e, depois, com arrefecimento de um banho de gelo-água durante 2 h. O sólido resultante foi recolhido por filtração e o produto foi lavado com EtOAc arrefecido em gelo (3 x 13 mL). Após ter sido seco ao ar, o produto foi seco num forno a 70 °C durante 42 h de modo a produzir a tepoxalina purificada (11,25 g) como um sólido ligeiramente castanho (87,21% de recuperação, pureza por HPLC, % em peso >99,9%).

Exemplo de REFERÊNCIA 6

Preparação de uma Solução Alcoólica de N-metil-hidroxilamina HC1

Um frasco de 500 mL de fundo redondo com um gargalo, foi cheio com uma solução aquosa de N-metil-hidroxilamina HC1 (30 mL) e tolueno (250 mL). O frasco foi ajustado com uma faixa

Dean-Stark e foram removidos, aproximadamente, 15 mL de água por 28 destilação. A faixa Dean Stark foi substituída por de destilação de percurso curto e o restante removido por destilação. 0 resíduo resultante dissolvido em etanol anidrido (250 mL) . A análise indicou uma molaridade de, aproximadamente, 0,83 M.

Lisboa, 9 de Novembro de 2006 um aparelho tolueno foi foi então de RMN de ΧΗ 29

Claims

REIVINDICAÇÕES Processo para a preparação de um composto de fórmula III

III em que R3 e R4 são iguais ou diferentes e são seleccionados individualmente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo inferior, alcoxilo inferior, amino, acetamido, fenilo, halo, hidroxilo, alquilsulfonilo inferior, alquiltio inferior, nitro, trifluorometilo, omega-trifluorometilalcoxilo inferior ou onde R3 e R4 considerados em conjunto com o grupo fenilo ao qual estão ligados, formam um grupo naftilo ou naftilo substituído; compreendendo fazer reagir um composto de fórmula II Ra. O

II em que R3 e R4 são como descrito succínico e uma base alcóxido. anteriormente, com anidrido Lisboa, 9 de Novembro de 2006