CZ299710B6 - Zpusob prípravy 1,5-diaryl-3-substituovaného pyrazolu - Google Patents
Zpusob prípravy 1,5-diaryl-3-substituovaného pyrazolu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ299710B6 CZ299710B6 CZ20011202A CZ20011202A CZ299710B6 CZ 299710 B6 CZ299710 B6 CZ 299710B6 CZ 20011202 A CZ20011202 A CZ 20011202A CZ 20011202 A CZ20011202 A CZ 20011202A CZ 299710 B6 CZ299710 B6 CZ 299710B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- group
- compound
- carbon atoms
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 17
- RGZRSLKIOCHTSI-UHFFFAOYSA-N hydron;n-methylhydroxylamine;chloride Chemical compound Cl.CNO RGZRSLKIOCHTSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 14
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 9
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 6
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 44
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 32
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 16
- -1 amino, acetamido, phenyl Chemical group 0.000 claims description 13
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 claims description 12
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 10
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 claims description 10
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 8
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 4
- YKYIFUROKBDHCY-ONEGZZNKSA-N (e)-4-ethoxy-1,1,1-trifluorobut-3-en-2-one Chemical group CCO\C=C\C(=O)C(F)(F)F YKYIFUROKBDHCY-ONEGZZNKSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 abstract 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 31
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 24
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000000047 product Substances 0.000 description 20
- 239000002585 base Substances 0.000 description 19
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 17
- XYKWNRUXCOIMFZ-UHFFFAOYSA-N tepoxalin Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=CC(CCC(=O)N(C)O)=N1 XYKWNRUXCOIMFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 16
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 15
- 229950009638 tepoxalin Drugs 0.000 description 15
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 10
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 10
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 7
- 238000000526 short-path distillation Methods 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 6
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 6
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BUZYGTVTZYSBCU-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 BUZYGTVTZYSBCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- XDBOBNVQEBSKFO-UHFFFAOYSA-N magnesium;di(propan-2-yl)azanide Chemical compound CC(C)N(C(C)C)[Mg]N(C(C)C)C(C)C XDBOBNVQEBSKFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 4
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JWWITSKUTWOSQS-UHFFFAOYSA-N 3-[5-(4-chlorophenyl)-1-(4-methoxyphenyl)pyrazol-3-yl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=CC(CCC(O)=O)=N1 JWWITSKUTWOSQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CTVFCMYPYJBKEY-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[5-(4-chlorophenyl)-1-(4-methoxyphenyl)pyrazol-3-yl]propanoate Chemical compound C=1C=C(OC)C=CC=1N1N=C(CCC(=O)OCC)C=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 CTVFCMYPYJBKEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 3
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 3
- LFQULJPVXNYWAG-UHFFFAOYSA-N sodium;phenylmethanolate Chemical compound [Na]OCC1=CC=CC=C1 LFQULJPVXNYWAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WBQTXTBONIWRGK-UHFFFAOYSA-N sodium;propan-2-olate Chemical compound [Na+].CC(C)[O-] WBQTXTBONIWRGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FQHCPFMTXFJZJS-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)hydrazine;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=C(NN)C=C1 FQHCPFMTXFJZJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 2
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CPQCSJYYDADLCZ-UHFFFAOYSA-N n-methylhydroxylamine Chemical compound CNO CPQCSJYYDADLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- FNBQIDOUCINBIA-VVPCINPTSA-N (2r,3s,4r,5r,6s)-5-amino-6-[(1r,2r,3s,4r,6s)-4,6-diamino-2-[(2s,3r,4s,5r)-5-(aminomethyl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]oxy-3-hydroxycyclohexyl]oxy-2-(hydroxymethyl)oxane-3,4-diol Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)N)[C@@H](N)C[C@@H](N)[C@@H]1O FNBQIDOUCINBIA-VVPCINPTSA-N 0.000 description 1
- PVRSIFAEUCUJPK-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)hydrazine Chemical compound COC1=CC=C(NN)C=C1 PVRSIFAEUCUJPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006218 1-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004793 2,2,2-trifluoroethoxy group Chemical group FC(CO*)(F)F 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006149 2-ethylbutyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropan-2-olate Chemical compound CC(C)(C)[O-] SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- SPSDYSZCWKVDLE-UHFFFAOYSA-N 3-(1h-pyrazol-5-yl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC=1C=CNN=1 SPSDYSZCWKVDLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRLOOKOZKNSJDW-UHFFFAOYSA-N 3-[5-(4-chlorophenyl)-1-(4-methoxyphenyl)pyrazol-3-yl]propan-1-ol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=CC(CCCO)=N1 SRLOOKOZKNSJDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- UNNVJEGXGHYJOE-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(4-chlorophenyl)-2-oxoethylidene]oxolan-2-one Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)C=C1OC(=O)CC1 UNNVJEGXGHYJOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N Acetophenone Natural products CC(=O)C1=CC=CC=C1 KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 1
- 102000003820 Lipoxygenases Human genes 0.000 description 1
- 108090000128 Lipoxygenases Proteins 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 1
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 1
- 150000008062 acetophenones Chemical class 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940045348 brown mixture Drugs 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- PBGGNZZGJIKBMJ-UHFFFAOYSA-N di(propan-2-yl)azanide Chemical compound CC(C)[N-]C(C)C PBGGNZZGJIKBMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- ZYBWTEQKHIADDQ-UHFFFAOYSA-N ethanol;methanol Chemical compound OC.CCO ZYBWTEQKHIADDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000004715 keto acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N methoxide Chemical compound [O-]C NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- IMACFCSSMIZSPP-UHFFFAOYSA-N phenacyl chloride Chemical compound ClCC(=O)C1=CC=CC=C1 IMACFCSSMIZSPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000101 thioether group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/083—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from carboxylic acid anhydrides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
- C07C59/88—Unsaturated compounds containing keto groups containing halogen
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Abstract
Zpusob prípravy 1,5-diaryl-3-substituovaného pyrazolu vzorce I, kde R.sub.1.n., R.sub.2.n., R.sub.3.n. a R.sub.4.n. jsou stejné nebo ruzné a jsou jednotlive vybrány ze souboru sestávajícího z vodíku,alkylu s 1 až 8 C, alkoxyskupiny s 1 až 8 C, aminoskupiny, acetamidoskupiny, fenylu, halogenskupiny, hydroxyskupiny, alkylsulfonylu s 1 až 8 C, alkylthioskupiny s 1 až 8 C, nitroskupiny, trifluormethylu a omegatrifluormethylalkoxylové skupiny s 1 až8 C v alkoxylové cásti, nebo kde R.sub.1.n. a R.sub.2.n. nebo R.sub.3.n. a R.sub.4.n. dohromady s fenylovou skupinou, na níž jsou navázány, tvorí naftylovou nebo substituovanou naftylovou skupinu; pri nemž se ester vzorce VI, kde R.sub.1.n., R.sub.2.n., R.sub.3.n. a R.sub.4.n. mají význam uvedený uobecného vzorce I a R predstavuje alkyl s 1 až 8 atomy uhlíku nebo aryl, nechává reagovat s N-methylhydroxylamin hydrochloridem.
Description
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu přípravy 1,5-diaryl-3-substituovaného pýrazolu obecného vzorce í
io kde * ř
Rb R2, R3 a R4 jsou stejné nebo různé a jsou jednotlivě vybrány ze souboru sestávajícího z vodíku, alkylu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, aminoskupiny, acetamidoskupiny, fenylu, halogenškupiny, hydroxyskupiny, alkylsulfonylu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkyl15 thioskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, nitroskupiny, trifluormethylu a omega-trifluormethylaíkoxylové skupiny s l až 8 atomy uhlíku v alkoxylové části, nebo kde Rt a R2 nebo R3 a R4 dohromady, s fenylovou skupinou, na níž jsou navázány, tvoří naftylovou nebo substituovanou naftylovou skupinu,
Ve výhodném provedení se vynález týká způsobu přípravy 5-(4-chlorfenyl)-N-hydroxy-1-(4methoxyfenyl)-N-methyl-l H-pyrazol-3-propanamidu, sloučeniny vzorce la, známé jako tepoxalin.
Dosavadní stav techniky
Sloučeniny vzorce I a způsob přípravy a použití sloučenin vzorce I je popsán v patentu 30 US 4 826 868, vydaném 2. května 1989, který je zde začleněn jako odkaz.
Tepoxalin je možným inhibitorem obou, cyklooxygenázové a lipoxygenázové dráhy kaskády arachidonové kyseliny (patent US 4 826 868 a Robinson, C., Drugs of the Future, 1.5, 9. 902 (1990)).
Známé postupy syntézy tepoxalinu zahrnují následující: Patent US 4 826 868 popisuje reakci alkoholu, 5-(4-chlorfenyl)-l-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-3-propanolu sJonesovým činidlem za vzniku kyseliny, 5-{4-chlorfenyl)-l-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-3-propanové kyseli. 1 CZ 299710 B6 ny, která reaguje s dimethylformamidem a oxalylchloridem v tetrahydrofuranu (THF), který potom reaguje s methylhydroxylamin - hydrochloridem a triethylaminem v THF.
Patent US 4 898 952 popisuje způsob přípravy tepoxalínu, který zahrnuje reakcí hydraztnu s di5 ketokyselinou za vzniku pyrazolové kyseliny, která reaguje s dimethylformamidem a oxalylchloridem za získání chloridu pyrazolové kyseliny, který reaguje s methylhydroxylaminemhydrochloridem a triethylaminem za získání tepoxalinu. Diketokyselina je připravena přidáním příslušně substituovaného acetofenonu do roztoku diizopropylamidu lithného (LDA vyrobený z diizopropylaminu a n-butyllithia v THF při nízké teplotě). Alternativně může být použit jako io báze hexamethyl-disilazid lithný namísto diizopropylamidu. Sukcinanhydrid je potom přidán do tohoto roztoku pro přípravu diketokyseliny.
Patent US 5 117 054 popisuje způsob, kde p-chloracetofenon reaguje se sukcinanhydridem za vzniku 4-chlor-y,8-dioxo-benzenhexanové kyseliny, která reaguje s acetanhydridem nebo acetylchloridem za získání 5-[2-(4-chlorfenyl)-2-oxoethyliden]dihydro-2(3H)-furanonu. Tato sloučenina je potom přidána do směsi N-methylhydroxylaminu hydrochloridu a aminové báze, jako je triethylamin, Hunigova báze, pyridin nebo lutidin, a rozpouštědla, jako je methylenchlorid nebo chloroform za vzniku 4-chlor-N-hydroxy-N-methyl-y,E-dÍoxo-benzenhexanamtdu, který je sloučen s 4-methoxyfenyl-hydrazinem hydrochloridem, aminovou bází, jak je popsána výše v alkoholovém rozpouštědle, jako je methanol, ethanol nebo propanol.
Příprava 4-chlor-y,e-dioxo-benzenhexanové kyseliny z p-chloracetofenonu s použitím různých bází vybraných z diizopropylamidu lithného (LDA); LDA.LiCl; diizopropylamidu hořečnatého (MDA); MDA.lLiBr; MDA.2LiBr nebo bis(trimethylsilyl)amidu lithného byla popsána v Mur25 ray a kol,, Synthesis 1991, str. 18-20.
S ohledem na cenu, toxicitu a otázky bezpečnosti by bylo vhodné syntetizovat 1,5-diaiyl-3substituované pyrazoly, zejména tepoxalin, bez reakčních činidel hexamethyl-disilazidu lithného, oxalylchloridu a methylenchloridu a bez přebytku p-chloracetofenonu.
Současný vynález produkuje tepoxalin v mnohem vyšších celkových výtěžcích a za snížené ceny než produkují známé postupy.
Podstata vynálezu
V hlavním provedení A) je předmětem vynálezu způsob přípravy 1,5-diaryl-3-substituovaného pyrazolu obecného vzorce I
kde
Ri, R2, R3 a R4 jsou stejné nebo různé a jsou jednotlivě vybrány ze souboru sestávajícího z vodí45 ku, alkylu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1, az 8 atomy uhlíku, aminoskupiny, acetamidoskupiny, fenylu, halogenskupiny, hydroxyskupiny, alkylsulfonylu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, nitroskupiny, trifluormethy lu a omega-trifluormethylalkoxy-2CZ 299710 B6 lové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku v alkoxylové části, nebo kde Rj a R2 nebo R3 a R4 dohromady s fenylovou skupinou, na níž jsou navázány, tvoří naftylovou nebo substituovanou naftylovou skupinu, jehož podstata spočívá v tom, že se ester obecného vzorce Ví
Rt
(VI), kde R], R2, R3 a R4 mají význam uvedený u obecného vzorce í a R představuje alkyl s 1 až 10 8 atomy uhlíku nebo aryl, nechává reagovat s N-methy Ihydroxy lamin hydrochloridem.
Výhodná provedení způsobu podle vynálezu zahrnují zejména dále uvedená provedení B) až G): B) Způsob podle provedení A), při němž se ester obecného vzorce VI připravuje reakcí kyseliny
kde R], R2, R3 a R4 mají význam uvedený u provedení A), s hydroxysloučeninou obecného vzor20 ce
ROH kde R má význam uvedený z provedení A), po níž se intermediámí ester obecného vzorce VI 25 popřípadě izoluje.
C) Způsob podle provedení B), při němž se kyselina obecného vzorce V připravuje reakcí sloučeniny obecného vzorce lil
kde R3 a R4 mají význam uvedený u provedení A), se sloučeninou obecného vzorce IV
-3CZ 299710 B6
HjNHN
(IV), kde R] a R2 mají význam uvedený u provedení A).
D) Způsob podle provedení C), při němž se sloučenina obecného vzorce lil připravuje reakcí sloučeniny obecného vzorce II
kde R3 a R4 mají význam uvedený u provedení A), se sukcinanhydridem a alkoxidovou bází.
E) Způsob podle kteréhokoliv z provedení A) až D) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde Ri a R2 se nezávisle volí ze souboru sestávajícího z vodíku, 4-ethoxyskupiny, 3,4dimethoxyskupiny, 2-methoxy skupiny, 4-methoxyskupiny a 4-chloru a R3 a R4 mají význam uvedený u provedení A), při němž se používá odpovídajícím způsobem substituovaných výchozích látek a meziproduktů.
F) Způsob podle provedení E) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde R3 a R4 se nezávisle volí ze souboru sestávajícího z vodíku, 4-chloru, 4-methylskupiny, 3,4-dimethylskupi20 ny, 2,4,6—tr i methyl skupiny, 2-methyl skupiny, 4-ethyl skupiny, 4-trifluormethyl skupiny, 4-fluoru a 4-methoxyskupiny a Rt a R2 mají význam uvedený u provedení E), při němž se používá odpovídajícím způsobem substituovaných výchozích látek a meziproduktů.
G) Způsob podle provedení F) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde R4 je 425 methoxyskupina, R2 je vodík, R3 je 4-chlor a je vodík, při němž se používá odpovídajícím způsobem substituovaných výchozích látek a meziproduktů.
-Následuje podrobnější popis vynálezu^ .....
Ve výše uvedených vzorcích Rb R2, R3 a R4 jsou substituenty na fenylových kruzích, které samy o sobě nahrazují vodíkové atomy na pozicích 1 a 5 pyrazolového kruhu. Je výhodné, když alespoň jeden z Ri a R2, a jeden z R3 a R4 je umístěn v poloze 4 příslušného fenylového kruhu.
Alkylové zbytky s 1 až 8 atomy uhlíku zahrnují například methyl, ethyl, propyl, izopropyl, n35 butyl, sek-butyl, terc-butyl, n-penlyl, 2-methyl-3-butyl, 1-methy Ibutyl, 2-methyl butyl, neopentyl, n-hexyl, 1-methylpentyl, 3-methylpentyl, 1-ethyIbutyl, 2-ethylbutyl, 2-hexyl, 3-hexyl, oktyl a podobné zbytky.
Alkoxyskupina s 1 až 8 atomy uhlíku znamená etherové skupiny vytvořené Z výše popsaných alkylskupin s 1 až 8 atomy uhlíku. Jako příklady těchto skupin je možno uvést methoxy, ethoxy, propoxy, izopropoxy, n-butoxy a podobné skupiny.
A1 kyIthioskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku ve významu Rb R2, R3 a R4 jsou thioetherové skupiny, které jsou analogické alkoxyskupinám popsaným výše.
-4CZ 299710 B6
Halogenové zbytky přednostně zahrnují chlor a brom a dále také fluor a jod.
Alkylsulfonylové $ 1 až 8 atomy uhlíku zbytky obsahují dříve popsaný alkyl s l až 8 atomy uhlíku vázaný na SO2 část, která je sama o sobě také vázána na fenylový kruh. Jako příklady těchto skupin je možno uvést methylsulfonyl, ethylsulfonyl, 2-ethylbutylsulfony 1 a podobně.
Omega-trifluormethylalkoxyskupinou s 1 až 8 atomy uhlíku v alkoxylové ěásti je alkoxyskupina s 1 až 8 atomy uhlíku, popsaná výše, která je substituována trifluormethylovou skupinou na pozici nejdále na alkylovém řetězci od místa vazby na fenylový kruh. Příkladem těchto zbytků je
10. 2,2,2-trifluorethoxyskupina.
Naftylové a substituované naftylové zbytky mohou být připojeny v poloze 1 nebo 2 za vzniku 1naftyl— nebo 2-naftylsubstituentu. Substituenty na naftytových zbytcích mohou být kterékoliv z výhodných substituentů arylskupiny. Jako příklady substituovaného 1- a 2-naftylu je možno uvést 6-methoxy-2-naftyl a pod.
Termín „alkoxidová báze“ se týká nižšího primárního alkoxidu, sekundárního alkoxidu nebo terciárního alkoxidu jako je methoxid, ethoxid, 2-propoxid, terc-butoxid a podobné. Výhodnou bází je terciární alkoxid a přednostně terc-butoxid draselný.
Vynález se týká způsobu přípravy sloučeniny vzorce I
se sukcinanhydridem a alkoxidovou bází za vzniku odpovídající sloučeniny vzorce III
která reaguje se sloučeninou vzorce IV
H2NHN
(IV)
5CZ 299710 B6
reakcí sloučeniny vzorce V s alkoholem za získání odpovídajícího esteru vzorce VI
kde Rje alkyl s 1 až 8 atomy uhlíku, jako je methyl, ethyl, izópropyl, přednostně ethyl, nebo aryl, 10 a reakci esteru vzorce VI sN-methylhydroxylaminem-hydrochloridem a s příslušnou bází, jako je alkoxidová báze, aminová báze nebo anorganická báze, jako NaOH nebo KOH, přednostně ethoxid sodný v ethanolu, za získání odpovídající sloučeniny vzorce I.
Ve výhodném provedení se vynález týká způsobu přípravy sloučeniny vzorce I
kde
| Ri, R2 | R3j R4 |
| 4-OEt | 4—Cl |
| 3,4-diOMe | 4—Cl |
| 2-OMe | 4—Cl |
| 4-OMe | 4-Me |
| 4—Cl | 4-OMe |
| 4-OMe | 4-OMe |
| 4-OMe | 4-H |
| 4-OMe | 3-Me |
| 4-OMe | 3,4-diMe |
-6CZ 299710 B6
| 4-OMe | 2,4,6-tri-Me |
| 4-OMe | 2-Me |
| 4-OMe | 4-Et |
| 4-OMe | 4-CF3 |
| 4-OMe | 4-C1 |
| 4-OMe | 4-F |
| 4-H | 4-C1 |
V zejména výhodném provedení se vynález týká způsobu přípravy tepoxalinu (la), kde R| je 410 OMe a R3 je 4-C1, R2 je H a R4 je H.
SCHÉMA 1
-7CZ 299710 B6
Jak je znázorněno ve schématu 1, sloučenina vzorce II, známá sloučenina nebo sloučenina připravená známými postupy, reaguje se sukcinanhydridem a alkoxidovou bází jako je Li, Na nebo K terc.alkoxid, přednostně K-terc.alkoxid, v polárním aprotickém rozpouštědle jako je dimethyl5 formamid (DMF) nebo THF, přednostně DMF, přednostně při výchozí teplotě od asi -5 °C do 20 °C, výhodněji při 0-5 °C, zejména výhodně při 0 °C, potom zahřátím na teplotu 45-50 °C přednostně při 45 °C za získání odpovídající sloučeniny vzorce ΙΠ.
Přednostně reaguje 1 ekvivalent sloučeniny vzorce Π a také sukcinanhydridu se 2 ekvivalenty ío alkoxidové báze..
Sloučenina vzorce ΙΠ je zpracována se sloučeninou vzorce IV, známou sloučeninou nebo sloučeninou připravenou známými postupy, nebo přednostně její HCI solí a bází jako je KHCO3, NaHCCE, KOH, nebo NaOH, přednostně NaHCO3, v nižším alkoholu jako rozpouštědle, jako je methanol, ethanol nebo 2-propanol, přednostně methanol, přednostně při teplotě od asi 45 do 55 °C, za získání odpovídající sloučeniny vzorce V. Sloučenina vzorce V je izolována známými postupy, zejména filtrací, aby se odstranil NaCI, očkováním krystalů a ochlazením filtrátu, a filtrací, aby se izolovala sloučenina vzorce V.
Sloučenina vzorce V reaguje v alkoholovém rozpouštědle jako je methanol, ethanol, 2-propanol, nebo benzylalkohol, přednostně ethanol, s katalytickým množstvím kyseliny, jako je kyselina sírová, kyselina chlorovodíková nebo p-toluensulfonová kyselina při teplotě refluxu za získání odpovídajícího esteru vzorce VI (methyl, ethyl, izopropyl, nebo benzyl, přičemž přednost se dává ethylu),
Ester vzorce Vije izolován běžnými postupy jako je koncentrace, očkování a filtrace získané pevné látky. Ester vzorce VI je zpracován s N-methylhydroxylaminem hydrochloridem (jako pevnou látkou nebo jako alkoholovým roztokem, který byl připraven z vodného roztoku) a bází jako je methoxid sodný, ethoxid sodný, benzyloxid sodný nebo izopropoxid sodný) nebo N30 methylhydroxylaminová volná báze (známá sloučenina) v alkoholovém rozpouštědle, jako je methanol, ethanol, 2-propanol nebo benzylalkohol (přednostně ethanol) za získání produktu vzorce 1. Produkt je izolován známými postupy, přednostně zchlazením vodou, po němž následuje filtrace.,
Alternativně není ester vzorce VI izolován. V tomto případě je sloučenina vzorce V zpracována s alkoholem jako je methanol, ethanol, izopropanol nebo benzylalkohol, přednostně ethanolem, a katalytickým množstvím kyseliny, jako je kyselina sírová, kyselina chlorovodíková, nebo ptóliiénsůlfonová kyselina, a zahřívána k refluxu za vzniku esteru vzorce VI a reakce je ochlazena.
, Výsledný roztok esteru vzorce VI reaguje přímo s N-methylhydroxylaminem-hydrochloridem (jako pevnou látkou nebo alkoholovým roztokem, který byl připraven z vodného roztoku) a alkalizuje se vhodnou bází, jako je methoxid sodný, ethoxid sodný, benzyloxid sodný nebo izopropoxid sodný, přednostně ethoxidem sodným za vzniku produktu vzorce 1. Produkt je izolován známými metodami, přednostně zchlazením vodou následovaným filtrací.
Alternativně není izolována kyselina vzorce V nebo ester vzorce VI, a sloučenina vzorce III je konvertována (bez izolování V nebo VI) na produkt vzorce I. V tomto případě sloučenina vzorce III je zpracována se sloučeninou vzorce IV, známou sloučeninou nebo sloučeninou připravenou známými metodami, nebo přednostně její HCI solí a bází jako je HCO3, NaHCO3, KOH, nebo NaOH, přednostně NaOH, v nižším alkoholu jako rozpouštědle, jako je MeOH, EtOH, nebo
2-propanol, přednostně v ethanolu, přednostně při teplotě od asi 20 do 55 °C (výhodně při teplotě okolí, přibližně 25 °C) za vzniku odpovídající sloučeniny vzorce V. Výsledná směs sloučeniny vzorce V je potom zpracována s kyselinou, jako je kyselina sírová, kyselina chlorovodíková, nebo p-toluensulfonová kyselina, á je zahřívána k refluxu za produkce odpovídajícího esteru vzorce VI. Získaná reakční směs esteru vzorce VI je potom zpracována přímo s N-methyl55 hydroxylaminem hydrochloridem (jako pevnou látkou nebo alkoholovým roztokem, který byl
-8CZ 299710 B6 připraven z vodného roztoku) a alkalizována vhodnou bází, jako je methoxid sodný, ethoxid sodný, benzyloxid sodný nebo izopropoxid sodný, přednostně ethoxidem sodným za vzniku odpovídajícího produktu vzorce I. Produkt je izolován známými metodami, přednostně zchlazením vodou následovaným filtrací.
V jiném provedení se nárokovaný vynález týká způsobu přípravy meziproduktu vzorce III
zahrnujícího reakci sloučeniny vzorce II se sukcinanhydridem v atkoxidové bázi.
Dále se nárokovaný vynález týká způsobu přípravy l,5-diaryI-3-substítuovaných pyrazolů vzorce I, zejména tepoxalinu, zahrnujícího reakci sloučeniny vzorce V s alkoholem za vzniku odpovídajícího esteru vzorce VI (kde například R = Me, Et, iPr, přednostně Et) a reakci odpovídajícího esteru vzorce VI s N-methylhydroxylaminem-hydrochloridem,
Tento vynález se také týká nového meziproduktu vzorce VI (kde např. R je methyl, ethyl nebo izopropyl, přednostně ethyl).
Následující příklady popisují vynález ve větších podrobnostech a jsou předkládány pro ilustraci vynálezu, ale bez jeho omezení.
Příklady provedení 25
Příklad 1
DMF, 0-55 °C 3. ff
Terc.butoxid draselný (112,2 g, 1 mol) byl rozpuštěn v DMF (250 ml) a ochlazen na 0 °C pod atmosférou dusíku. Byl přidáván p-chloracetofenon (77,3 g, 0,5 mol) v DMF (50 ml) při 0 °C po asi 30 minut, potom byl míchán při 0 °C po 30 min. Sukcinanhydrid (50,0 g, 0,5 mol) byl rozpuštěn v DMF (170 ml) při teplotě místnosti (zahřívání může být potřebné pro rozpuštění sukcin35 anhydridu v DMF. Roztok by měl být ochlazen na teplotu místnosti před jeho přidáním do roztoku enolátu) a byl přidáván do výše uvedeného roztoku enolátu při 0-5 °C po 80 min. Reakční , směs byla míchána při 0-5 °C po 25 min, potom byla zahřívána na 55 °C po 30 min. Reakční směs byla zchlazena přidáním vody (400 ml) bez vnějšího ochlazování; výsledná teplota byla asi kolem 52-55 °C. Bezprostředně po zchlazení byla reakční směs okyselena na pH 5 koncentro40 vanou HC1; výsledná teplota byla asi 55-56 °C. Reakční směs se stala světle hnědým kalným roztokem. Směs byla míchána a ochlazena na 5 - 10 °C. Žlutý pevný produkt se začal tvořit při asi 30 °C. Získaná žlutá pevná látka byla spojena filtrací a promyta vodou (300 ml). Když se většina vody vysuší, pevná látka se promyje toluenem (250 ml) pro odstranění zbytkového p_
-9CZ 299710 B6 chloracetofenonu a většiny barvy. Pevná látka byla sušena na vzduchu přes noc. Výtěžek: 68,8 g (53 %).
Příklad 2
5-(4-chlorfenyl)-l-(4-methoxyfenyl)-l H-pyrazol-3-propanová kyselina (300 g, 840 mmol) aethanol (3 litry) byly vloženy do baňky. Za míchání byla přidávána koncentrovaná H2SO4 (2,4 ml, 86,4 mekv.). Reakční směs potom byla zahřívána pod refluxem. Po přibližně 30 minutách byla suspenze rozpuštěna. Reakce byla monitorována TLC (silikagel; hexan:ethylacetát: methanot;' 70:20:10). Po refluxu po dobu 9 hodin byl všechen výchozí materiál zpracován a 2 litry ethanolu byly odstraněny destilací. Zbývající roztok byl ochlazen za míchání na 0 °C a zaočkován známým ethyl-5-(4-chlorfenyl)-l-(4-methoxyfenyl)-l H-pyrazol-3-propanoátem. Získaná suspenze byla míchána při 0 °C po 30 minut a potom filtrována, promyta chladným ethanolem (100 ml) a sušena ve vakuu (teplota místnosti, asi 5 mm Hg) za získání ethyl—5—(4— chlorfeny1)-l-(4-methoxyfenyl)-l H-pyrazol-3-propanoátu (výtěžek 275,0 g, 85 %) jako čistého bílého prášku (t.t. = 80-81 °C). Dalších 27,9 g ethyl-5-(4-chlorfenyl)-l-(4-methoxyfenyl)20 lH-pyrazol-3-propanoátu bylo získáno jako světle hnědého prášku po snížení objemu matečné kapaliny na přibližně 100 ml a naočkováním, známým ethyl-5H;4-chlorfenyl)-l-(4-methoxyfenyl)-l H-pyrazol-3-propanoátem.
Příklad 3
EtOH/NaOEt 2. Áq.AcOH, filtrace
1. CPyMHOH * HC1
a) V peci vysušená lOOOml trojhrdlá baňka s kulatým dnem byla vybavena v peci vysušenou magnetickou míchací tyčinkou, vstupem argonu, sušicí trubičkou, teploměrem a 250ml dávkovači nálevkou vysušenou v peci. Baňka byla ochlazena na teplotu místnosti, přičemž byl přiváděn proud suchého argonu. Baňka byla naplněna suchým ethanolem (160 ml) (byl použit 200jednotkový nedenaturovaný ethanol sušený 4 A molekulárním sítem) přes dávkovači nálevku, a N-methylhydroxylamin-hydrochlorid (16,3 g; 0,195 mol) byl přidán do míchaného rozpouštěd35 la za vzniku čirého bezbarvého roztoku. Získaná směs byla ochlazena ledovou vodní lázní (1 °C) za míchání, a dávkovači nálevka byla naplněna NaOEt (21 % hmotn, 170 ml; 0,46 mol). Všechen NaOEt byl přidán po kapkách do ochlazeného míchaného roztoku N-methylhydroxylaminhydrochloridu v 30minutové periodě (NaCl vy srážen během přidávání, a teplota vzrostla na 6 °C). Po míchání výsledné suspenze přibližně 15 minut byl přidán ethylester (ethyl—5—(4—chlor40 fenyl)-l-(4-methoxyfenyl)-lH“pyrazol-3-propanoát) (50,0 g; 0,13 mol) za důkladného míchání. Získaná směs byla ponechána míchat přibližně 10 minut, a potom byla reakční směs ponecháCZ 299710 B6 na ohřát na teplotu místnosti. Reakce byla monitorována TLC (10% MeOH vCH2Cl2 pro produkt, 50% EtOAc v hexanu pro výchozí materiál).
b) Reakční směs byla ponechána míchat 16 hodin. Magnetická míchací tyčinka byla odstraněna a baňka byla vybavena mechanickým míchadlem a další 500ml nálevkou. Reakční směs byla ochlazena (2,5 °C) použitím ledové vodní lázně. Přídavná nálevka byla naplněna chladnou (ledová vodní lázeň) směsí ledové kyseliny octové (15 ml; 0,26 mol) a 330 ml destilované vody. Vodná směs kyseliny octové byla přidávána po kapkách do reakční směsi za dobrého míchání po dobu 30 minut. Teplota vzrostla na 7,8 °C během chlazení vodou. Po přidání 155 ml vodné směsi kyseliny octové přešla reakční směs na čirý hnědý roztok. Produkt se začal pomalu během zbytku přidávání vodné směsi kyseliny octové srážet a pokračovalo míchání a chlazení po dokončení přidávání, které řezultovalo ve vysrážení dalšího materiálu. Na konci chlazení bylo pH mezi 6,4 6,8, jak stanovil lakmusový papír. Výsledná mléčně hnědá směs byla míchána za pokračujícího chlazení z ledové vodní lázně, což umožnilo plné vysrážení pevného produktu. Ledově chladná lázeň byla odstraněna. Ethanol. byl odstraněn z reakční směsi destilací pod vakuem (80 mm Hg) za zahřívání na 34,4 °C použitím teplé vodní lázně. Směs byla ochlazena ledovou vodní lázní apH bylo upraveno z 6,0 na hodnotu mezi 6,4-6,8 přidáním 21 ml IN NaOH. Výsledná směs byla míchána 30 minut za chlazení ledové vodní lázně, a produkt byl izolován filtrací přes skleněnou fritu. Izolované pevné látky byly promyty ledově chladnou destilovanou vodou (2 x
75 ml). Produkt byl sušen na vzduchu a potom byl uložen do vakuové pece při 60 °C na 14,5 hodin pro získání surového tepoxalinu jako světle hnědé pevné látky (výtěžek 48,38; 96,5 %).
c) Trojhrdlá lOOOml kruhová baňka byla vybavena mechanickým míchadlem, chladičem, a teploměrem. Baňka byla naplněna surovým tepoxalinem (48,18 g; 0,125 mol) a 190 ml ethylacetátu.
Směs byla zahřáta do refluxu za dobrého míchání za získání jantarového roztoku. Roztok byl filtrován přes celit do další 1 OOOml baňky (produkt krystalizoval během chlazení v průběhu filtrace). Filtrát byl zahříván do refluxu za získání čirého jantarového roztoku. Roztok byl ochlazen na teplotu okolí za míchání pro zahájení krystalizace. Po míchání 2 hodiny při teplotě okolí byla směs ochlazena použitím ledové vodní lázně a míchání po 3 hodiny. Směs byla filtrována a spo30 jene pevné látky byly promyty ledově chladným ethylacetátem (2 x 50 ml). Produkt byl sušen na vzduchu a vložen do vakuové pece. Produkt byl sušen ve vakuu při 60 °C po 15 hodin za získání finálního produktu (výtěžek 45,08 g; 89,9%, čistota HPLC vyšší než 99% hmotn.),
Příklad 4
a) Trojhrdlá 300ml baňka s kruhovým dnem sušená v peci byla vybavena magnetickou míchací tyčinkou, vstupem argonu a sušicí trubičkou. Baňka byla naplněna 5-(4-chlorfeny 1)-1-(4methoxyfenyl)-lH-pyrazol-3-propanovou kyselinou (10 g, 28,03 mmol) a následně ethanolem (100 ml). Získaný roztok byl ochlazen použitím ledové vodní lázně, míchaný roztok byl zpracován s koncentrovanou H2SO4 (0,07 ml, 2,52 mekv.). Potom byla baňka odstraněna z ledové vodné lázně, vstup argonu a sušicí trubička byly odstraněny, a baňka byla vybavena chladičem a tepelným pláštěm, Reakční směs byla zahřívána k refluxu a monitorována TLC (použitím rozpouštědlového systému 1:2:6 MeOH:EtOAc:hexan). Po míchání při refluxi po 5 hodin byla reakční baňka vybavena krátkocestnou dešti lační odparkou a ethanol byl oddestilován (70 ml). Získaný zbytek byl ochlazen na 10 °C a zpracován po kapkách sNaOEt (21 % hmotn., 37,7 ml, 101,04 mol). Výsledná směs potom byla zpracována sN-methylhydroxylamin-hydrochloridem
-11CZ 299710 B6
Meo;
cn3 n>oh
N-N \\ (3,5 Ig; 42,05 mmol). Reakční baňka potom byla opět vybavena sušicí trubičkou a vstupem argonu, a reakční směs byla míchána při teplotě okolí.
b) Reakční směs byla ponechána míchat po dobu 18 hodin při teplotě okolí. TLC analýza (s použitím 50% EtOAc v hexanu a 10% methanolu v CH2CI2) vykázala ukončení reakce. Reakční baňka byla vložena do ledové vodní lázně a reakční směs byla zpracována po kapkách s ochlazenou (ledová vodní lázeň) směsí ledové kyseliny octové (3,3 ml; 57,4 mmol) a 33 ml destilované vody. Po ukončení přidávání vodného roztoku kyseliny octové bylo pH směsí upraveno na hodnotu mezi 6,4-6,8 pomocí IN NaOH (lakmus). Potom byla směs zpracována další destilovalo nou vodou (5 ml), přičemž se začala srážet pevná sraženina. Potom byla reakční baňka vybavena krátkocestnou destilační odparkou a bylo odstraněno přibližně 27 ml rozpouštědla (vakuum 80 mm Hg při 30-35 °C). Hodnota pH výsledné směsi byla upravena na hodnoty mezi 6,4 a 6,8, a směs byla ponechána míchat za chlazení ledovou vodní lázní po 30 minut. Pevná látka byla spojena filtrací a pevný produkt byl promyt ledově chladnou destilovanou vodou. Produkt sušený na vzduchu byl potom vložen do vakuové pece a sušen po 18 hodin při 60 °C pod vakuem za získání 9,51 g tepoxalinu (87,9 % výtěžek, HPLC čistota 98,6 % hmotn.).
Příklad 5
1. p-methoxyf .enyl hydrazin ’ HCI, NaOH
OH (toluene azeotrop )
2. H2SO4, reflux (toluen azeotrop )
3. ČH3NHOH ’ HČI. NaOMě EtÓH
4. Aq. AcOH, filtrapC
a) Trojhrdlá 250ml baňka s kruhovým dnem sušená v peci byla vybavena magnetickou míchací tyčinkou, vstupem argonu a sušicí trubičkou. Byl přiváděn suchý argon, a baňka byla naplněna
4-chlor-y,E-dioxobenzenhexanovou kyselinou (10 g, 39,27 mmol), p-meth oxy feny lhydrazinemhydrochloridem (11,32 g; 42,78 mmol) a bezvodým ethanolem (80 ml, denaturovaný toluenem). Získaná suspenze byla ochlazena za míchání použitím ledové vodní lázně. Směs byla zpracována s práškovým NaOH (1,73 g; 43,25 mmol). Směs byla míchána při teplotě místnosti po 14 hodin do ukončení reakce (reakce byla monitorována tenkovrstvou chromatografií TLC s použitím 5%
MeOH v methylenchloridu vyvoláním desky 4-5krát UV zářením). Reakční baňka byla vybavena krátkocestnou destilační odparkou a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. (Pro vakuovou destilací bylo použito vakuum přibližně 40 mm Hg). Zbytek z vakuové destilace byl azeotropicky sušen toluenem (2 x 40 ml). (Pro azeotropní destilaci bylo použito vakuum přibližně 40 mm Hg). Ethanol (66 ml) byl přidán do zbytku, a směs byla míchána pro získání jemné suspenze. Suspenze byla zpracována s koncentrovanou kyselinou sírovou (0,1 ml; 3,6 mekv.) a směs byla zahřívána k refluxu. Reakční směs byla míchána pod refluxem po 16 hodin (reakční směs velice ztmavla během přidávání kyseliny sírové). Reakce byla monitorována TLC (10% MeOH v methylenchloridu). Potom bylo rozpouštědlo odstraněno za sníženého tlaku přes krátkocestnou destilační odparku za získání olejového zbytku (pro vakuovou destilaci bylo použito vakuum přibližně 40 mm Hg).
Zbytek z vakuové destilace byl azeotropicky sušen s toluenem použitím krátkocestné destilační odparky (2 x 40 ml). (Pro azeotropní destilaci bylo použito vakuum přibližně 40 mm Hg. Produkt krystalizoval během azeotropního procesu). Získaný zbytek byl zředěn v methanolu (66 ml) a směs byla míchána pod refluxem po 1 hodinu. Směs byla ochlazena na teplotu místnosti a potom na 5 °C použitím ledové vodní lázně. Potom byla reakční směs zpracována s N-methylhydroxylaminem HCI (4,92 g; 58,91 mmol), a bezprostředně potom NaOMe (33 ml roztoku 25%
- 12ČZ 299710 B6 hmotn.; 144,21 mmol), přidáváním za dobrého míchání po 20 minut po kapkách přes kapačku vysušenou v peci. |
b) Výsledná reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po 16 hodin (monitorování reakce 1
TLC 50% EtOAc v hexanu). Rozpouštědlo bylo odstraněno z reakční směsi krátkocestnou í dešti lační odparkou za sníženého tlaku. (Pro vakuovou destilaci bylo použito vakuum přibližně j mm Hg). Do husté reakční směsi byl přidán ethanol (20 ml), aby bylo možné míchání. Reakč- * ní směs byla ochlazena na 5 °C použitím ledové vodní lázně a pomalu byl přidáván roztok vodné Ί kyseliny octové (4,6 ml ledové kyseliny octové; 80,04 mmol, v 66 ml vody). Reakční směs se ío vyjasnila a směs byla naočkována čistým tepoxalinem. Pokračovalo chlazení reakční směsi pomalým přidáváním vodného roztoku kyseliny octové s očkováním (celková doba přidávání přibližně 20 minut). Na konci přidávání byl pevný produkt vysrážen. pH reakce bylo upraveno na hodnotu mezí 6,8-7,0, a výsledná směs byla za míchání ohřátá na teplotu místnosti. (pH reakční směsi bylo upraveno z 9 na hodnotu mezi 6,8-7,0 použitím ledové kyseliny octové).
Výsledná suspenze byla míchána při teplotě místnosti po 1 hodinu a ethanol byl odstraněn z reakce při sníženém tlaku prostřednictvím krátkocestné destilační odparky, (Pro destilaci ve vakuu bylo použito vakuum přibližně 40 mm Hg s maximální získanou teplotou 28 °C). pH reakční směsi bylo upraveno na hodnotu mezi 6,8-7,0 a získaná směs byla míchána po 2 hodiny v ledové vodní lázni. Směs byla přefiltrována přes hrubozmnou fritu a pevná látka byla promyta destilovanou vodou (5 x 60 ml). Spojené pevné látky byly sušeny na vzduchu a potom byla pevná látka sušena pod vakuem při 65 °C po 1.2 hodin za získání surového tepoxalinu (13,09 g; 86,39% výtěžek suroviny; HPLC čistota 95,29 % hmotn.) jako hnědé pevné látky.
c) Troj hrdla 250ml baňka s kruhovým dnem sušená v peci byla vybavena magnetickou míchací tyčinkou a chladič byl naplněn surovým tepoxalinem (12,90 g). Surový produkt byl zpracován s EtOAc (50 ml), a získaná suspenze byla zahřívána pod refluxem za získání čistého tmavě hnědého roztoku. Horký roztok byl zfíltrován přes celit a celit byl promýt horkým EtOAc (5 ml).
(Produkt krystalizoval během filtrace). Filtrát byl zahříván k refluxu, aby se rozpustil produkt, který zkrystalizoval, a směs byla pomalu ochlazena na teplotu místnosti. Směs byla míchána při teplotě místnosti po 1,0 hodinu a potom za chlazení ledové vodní lázně 2 hodiny. Získaná pevná látka byla spojena filtrací a produkt byl promýt ledově chladným EtOAc (3x13 ml). Po sušení na vzduchu byl produkt sušen v peci při 70 °C po 42 hodin za získání purifikovaného tepoxalinu (11,25 g) jako světle hnědé pevné látky (87,21% výtěžek. (Čistota HPLC více než 99,9% hmotn.)
Příklad 6
Příprava alkoholového roztoku N-methylhydroxylaminu HCI
Jednohrdlá 500ml baňka s kruhovým dnem byla naplněna vodným roztokem N-methylhydroxylaminem HCI (30 ml) a toluenem (250 ml). Baňka byla vybavena Dean-Stark odlučovačem, a přibližně 15 ml vody bylo oddestilováno. Dean-Stark odlučovač byl nahrazen krátkocestnou destilační odparkou, a zbývající toluen byl oddestilován. Výsledný zbytek byl potom rozpuštěn v bezvodém ethanolu (250 ml). lH NMR analýza poskytla molaritu přibližně 0,83 M.
Claims (7)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob přípravy l,5-diaryl-3-substituovaného pyrazolu obecného vzorce l kde10 Rt, R2, R3 a R4 jsou stejné nebo různé a jsou jednotlivě vybrány ze souboru sestávajícího z vodíku, alkylu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, aminoskupiny, acetamidoskupiny, fenylu, halogenskupiny, hydroxyskupiny, alkylsulfonylu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkylthioskupiriy s 1 až 8 atomy uhlíku, nitroskupiny, trifluormethylu a omega-trifluormethylalkoxylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku v alkoxylové části, nebo kde R] a R2 nebo R3 a R415 dohromady s fenylovou skupinou, na níž jsou navázány, tvoří naftylovou nebo substituovanou naftylovou skupinu, vyznačující se tím, že se ester obecného vzorce VI kde Rj, R2, R3 a R4 mají význam uvedený u obecného vzorce la R-představuje alkyl s 1 až 8 atomy uhlíku nebo aryl, nechává reagovat s N-methylhydroxylamin hydrochloridem.
- 2, Způsob podle nároku l, vyznačuj ící se t í m , že ester obecného vzorce VI se připravuje reakcí kyseliny obecného vzorce V30 kde Ri, R2, R3 a R4 mají význam uvedený v nároku 1, s hydroxysloučeninou obecného vzorceROH . u.kde R má význam uvedený v nároku 1, po níž se Íntermediámí ester obecného vzorce VI popřípadě izoluje.
- 3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že kyselina obecného vzorce V se 5 připravuje reakcí sloučeniny obecného vzorce III kde R3 a R
- 4 mají význam uvedený v nároku 1, se sloučeninou obecného vzorce IV (IV), kde Ri a R2 mají význam uvedený v nároku 1.15 4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že sloučenina obecného vzorce III se připravuje reakcí sloučeniny obecného vzorce II (ID,20 kde R3 a R4 mají význam uvedený v nároku 1, se sukcinanhydridem a alkoxidovou bází.
- 5. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4 pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde Rt a R2 se nezávisle-volí ze souboru sestávajícího z vodíku, 4-ethoxyskupiny, 3,4—dimethoxyskupiny, 2-methoxyskupiny, 4-methoxyskupiny a 4-chloru a R3 a R4 mají význam uvedený25 v nároku 1, vyznačující setím, že se používá odpovídajícím způsobem substituovaných výchozích látek a meziproduktů.
- 6. Způsob podle nároku 5 pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde R3 a R4 se nezávisle volí ze souboru sestávajícího z vodíku, 4-chloru, 4-methylskupiny, 3,4-dimethylskupiny, 2,4,630 trimethylskupiny, 2-methylskupiny, 4-ethyl skupiny, 4-trifluormethyl skup iny, 4-fluoru a 4methoxy skup iny a Rj a R2 mají význam uvedený v nároku 5, vyznačující se tím, že se používá odpovídajícím způsobem substituovaných výchozích látek a meziproduktů.
- 7. Způsob podle nároku 6 pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde Ri je 4-methoxy35 skupina, R2 je vodík, R3 je 4-chlor a R4 je vodík, vyznačující se tím, že se používá odpovídajícím způsobem substituovaných výchozích látek a meziproduktů.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US14699799P | 1999-08-03 | 1999-08-03 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20011202A3 CZ20011202A3 (cs) | 2001-09-12 |
| CZ299710B6 true CZ299710B6 (cs) | 2008-10-29 |
Family
ID=22519936
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20060485A CZ299711B6 (cs) | 1999-08-03 | 2000-08-01 | Zpusob prípravy 6-aryl-5,6-dioxohexanové kyseliny |
| CZ20011202A CZ299710B6 (cs) | 1999-08-03 | 2000-08-01 | Zpusob prípravy 1,5-diaryl-3-substituovaného pyrazolu |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20060485A CZ299711B6 (cs) | 1999-08-03 | 2000-08-01 | Zpusob prípravy 6-aryl-5,6-dioxohexanové kyseliny |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US6384233B1 (cs) |
| EP (2) | EP1144382B1 (cs) |
| JP (2) | JP4886951B2 (cs) |
| KR (1) | KR100646883B1 (cs) |
| CN (1) | CN1219771C (cs) |
| AR (1) | AR032589A1 (cs) |
| AT (2) | ATE281437T1 (cs) |
| AU (2) | AU779353B2 (cs) |
| BR (1) | BR0006978B1 (cs) |
| CA (2) | CA2636755C (cs) |
| CZ (2) | CZ299711B6 (cs) |
| DE (2) | DE60015496T2 (cs) |
| DK (1) | DK1413575T3 (cs) |
| ES (2) | ES2232482T3 (cs) |
| HK (1) | HK1040081B (cs) |
| HU (1) | HU228678B1 (cs) |
| IL (2) | IL142341A0 (cs) |
| MY (1) | MY122496A (cs) |
| NO (1) | NO318467B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ510890A (cs) |
| PL (1) | PL201799B1 (cs) |
| PT (2) | PT1144382E (cs) |
| RU (1) | RU2243967C2 (cs) |
| TW (1) | TWI234562B (cs) |
| WO (1) | WO2001009102A2 (cs) |
| ZA (1) | ZA200103533B (cs) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1144382B1 (en) * | 1999-08-03 | 2004-11-03 | Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc. | Process for preparing 1,5-diaryl-3-substituted pyrazoles |
| US20060194807A1 (en) * | 2003-04-03 | 2006-08-31 | Cosford Nicholas D P | Di-aryl substituted pyrazole modulators of metabotropic glutamate receptor-5 |
| MXPA06003121A (es) * | 2003-08-19 | 2006-06-27 | Day Glo Color Corp | Colorantes polimericos. |
| EP2805957A1 (de) | 2013-05-23 | 2014-11-26 | hameln rds gmbh | Kristalline Formen von Trinatrium-Zink-Diethylen-triaminpentaessigsäure |
| CN111018785B (zh) * | 2019-12-26 | 2022-02-11 | 武汉科技大学 | 一种1-（4-氯苯基）-3-吡唑醇的合成方法及应用 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4826868A (en) * | 1986-05-29 | 1989-05-02 | Ortho Pharmaceutical Corporation | 1,5-Diaryl-3-substituted pyrazoles pharmaceutical compositions and use |
| US4898952A (en) * | 1987-05-29 | 1990-02-06 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Regioselective synthesis of a 1,5-disubstituted pyrazole |
| US5117054A (en) * | 1991-09-26 | 1992-05-26 | Ortho Pharmaceutical Corporation | N-hydroxy, N-methyl propanamides |
| US5843958A (en) * | 1996-11-27 | 1998-12-01 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Arylpyrazoles as leukotriene inhibitors |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5164381A (en) | 1986-05-29 | 1992-11-17 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Pharmacologically active 1,5-diaryl-3-substituted pyrazoles and method for synthesizing the same |
| DE3775527D1 (de) | 1986-10-22 | 1992-02-06 | Ciba Geigy Ag | 1,5-diphenylpyrazol-3-carbonsaeurederivate zum schuetzen von kulturpflanzen. |
| US4808613A (en) * | 1986-11-21 | 1989-02-28 | Bristol-Myers Company | Rebeccamycin derivative containing pharmaceutical composition |
| JPH0699382B2 (ja) * | 1987-06-17 | 1994-12-07 | 富士写真フイルム株式会社 | Ｎ−メチル−α−ジアルキルアミノアセトヒドロキサム酸誘導体 |
| US5130421A (en) * | 1988-03-24 | 1992-07-14 | Bristol-Myers Company | Production of 2',3'-dideoxy-2',3'-didehydronucleosides |
| US4896952A (en) * | 1988-04-22 | 1990-01-30 | International Business Machines Corporation | Thin film beamsplitter optical element for use in an image-forming lens system |
| US5154381A (en) * | 1988-12-02 | 1992-10-13 | Malinao Michael M | Microphone boom holder |
| US5032588A (en) * | 1989-12-08 | 1991-07-16 | Abbott Laboratories | Thiazole lipoxygenase-inhibiting compounds derived from non-steroidal antiinflammatory carboxylic acids |
| US5236938A (en) * | 1991-04-30 | 1993-08-17 | Rhone-Poulenc Inc. | Pesticidal 1-aryl-5-(substituted alkylideneimino)pyrazoles |
| FR2692575B1 (fr) | 1992-06-23 | 1995-06-30 | Sanofi Elf | Nouveaux derives du pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. |
| US5387602A (en) | 1993-08-30 | 1995-02-07 | Ortho Pharmaceutical Corporation | 1.5-diphenyl-3-(N-hydroxycarbamoyloxyalkyl)pyrazoles |
| US5412151A (en) * | 1993-10-22 | 1995-05-02 | Eastman Chemical Company | Thermosetting coating compositions |
| JPH0944014A (ja) * | 1995-08-03 | 1997-02-14 | Canon Inc | 加熱用フィルム、加熱加圧部材、加熱装置及び画像形成装置 |
| EP1144382B1 (en) * | 1999-08-03 | 2004-11-03 | Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc. | Process for preparing 1,5-diaryl-3-substituted pyrazoles |
-
2000
- 2000-08-01 EP EP00955303A patent/EP1144382B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-01 EP EP03078588A patent/EP1413575B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-01 KR KR1020017004245A patent/KR100646883B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-01 ES ES00955303T patent/ES2232482T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-01 CA CA2636755A patent/CA2636755C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-01 ES ES03078588T patent/ES2274171T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-01 JP JP2001514305A patent/JP4886951B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-01 PT PT00955303T patent/PT1144382E/pt unknown
- 2000-08-01 PL PL347025A patent/PL201799B1/pl unknown
- 2000-08-01 DK DK03078588T patent/DK1413575T3/da active
- 2000-08-01 NZ NZ510890A patent/NZ510890A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-08-01 AT AT00955303T patent/ATE281437T1/de active
- 2000-08-01 DE DE60015496T patent/DE60015496T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-01 AT AT03078588T patent/ATE342254T1/de active
- 2000-08-01 RU RU2001109261/04A patent/RU2243967C2/ru active
- 2000-08-01 CN CNB008021058A patent/CN1219771C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-01 HK HK02101683.8A patent/HK1040081B/en not_active IP Right Cessation
- 2000-08-01 AU AU67526/00A patent/AU779353B2/en not_active Expired
- 2000-08-01 DE DE60031315T patent/DE60031315T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-01 WO PCT/US2000/020917 patent/WO2001009102A2/en active Application Filing
- 2000-08-01 CZ CZ20060485A patent/CZ299711B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-08-01 PT PT03078588T patent/PT1413575E/pt unknown
- 2000-08-01 CA CA002346142A patent/CA2346142C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-01 CZ CZ20011202A patent/CZ299710B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-08-01 IL IL14234100A patent/IL142341A0/xx unknown
- 2000-08-01 BR BRPI0006978-7A patent/BR0006978B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-08-01 HU HU0103778A patent/HU228678B1/hu unknown
- 2000-08-02 MY MYPI20003528A patent/MY122496A/en unknown
- 2000-08-02 AR ARP000103984A patent/AR032589A1/es active IP Right Grant
- 2000-09-25 TW TW089115548A patent/TWI234562B/zh not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-04-02 NO NO20011652A patent/NO318467B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-05-02 ZA ZA200103533A patent/ZA200103533B/en unknown
- 2001-09-28 US US09/966,116 patent/US6384233B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-03-01 US US10/086,583 patent/US6613914B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-06-12 US US10/460,601 patent/US6953860B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2005
- 2005-04-20 AU AU2005201660A patent/AU2005201660A1/en not_active Withdrawn
- 2005-08-30 US US11/215,329 patent/US7247745B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2005-11-01 IL IL171712A patent/IL171712A/en active IP Right Grant
-
2011
- 2011-10-24 JP JP2011233200A patent/JP2012051929A/ja active Pending
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4826868A (en) * | 1986-05-29 | 1989-05-02 | Ortho Pharmaceutical Corporation | 1,5-Diaryl-3-substituted pyrazoles pharmaceutical compositions and use |
| US4898952A (en) * | 1987-05-29 | 1990-02-06 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Regioselective synthesis of a 1,5-disubstituted pyrazole |
| US5117054A (en) * | 1991-09-26 | 1992-05-26 | Ortho Pharmaceutical Corporation | N-hydroxy, N-methyl propanamides |
| US5843958A (en) * | 1996-11-27 | 1998-12-01 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Arylpyrazoles as leukotriene inhibitors |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2012051929A (ja) | １，５−ジアリール−３−置換ピラゾールの製造方法 | |
| JP4075357B2 (ja) | ４，５−ジ置換−１，２，３−トリアゾール及びその製造法 | |
| JP3864763B2 (ja) | ３−ハロ−２−ヒドラゾノ−１−ヒドロキシイミノプロパン誘導体及びその製造法 | |
| JP5148836B2 (ja) | ニコチン酸誘導体又はその塩の製造方法 | |
| JP5902671B2 (ja) | ベンジルピラゾール誘導体の製造方法およびその製造中間体 | |
| MXPA01003441A (en) | Process for preparing 1,5-diaryl-3-substituted pyrazoles | |
| JP2002080461A (ja) | ５−（２−置換−４−ニトロフェニル）−オキサゾールの製造方法 | |
| HK1063324B (en) | Process for preparing derivatives of [(1,5-diaryl)pyrazol-3-yl]propanoic acid | |
| HK1063324A1 (en) | Process for preparing derivatives of [(1,5-diaryl)pyrazol-3-yl]propanoic acid | |
| JP2002371049A (ja) | ３，３−ジアルコキシ−２−ヒドロキシイミノ誘導体及びその製造法 | |
| JP2002187883A (ja) | ６−（１−フルオロエチル）−５−ヨード−４−ピリミドン及びその製法 | |
| JP2001011059A (ja) | ５−（２−置換−４−ニトロフェニル）−オキサゾールの製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20200801 |