TWI234562B - Process for preparing 1,5-diaryl-3-substituted pyrazoles - Google Patents
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Description
1234562 A7 B7 五、發明說明(1 才目關申言青案t交X參# 本申請案係請求於1999年8月3曰申請之美國臨時申 請案第60/146,997號之利益。 本發明之背景 本發明之範疇 本發明係關於一種製備下式之1,5-二芳基-3-經取代之 吡哩類的方法 -———-*4, 丨,”-寸丨 丨中:1丨 | ιϋτίί · ' 丨曰‘叫 障.f丨
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中 Ri,R2,R3及R4為相同或不同且獨立選自包含下列之基: 氫,低級烷基,低級烷氧基,胺基,乙醯胺基,苯基,鹵 素,羥基,低級烷基磺醯基,低級烷硫基,硝基,三氟甲 基,Ω-三氟甲基低級烷氧基,或其中Ri,R2或R3,R4與 其所連接之苯基一起形成一萘基或經取代之萘基。 於一較佳具體例中,本發明係關於一種製備已知為滴波 靈(tepoxalin)之式I a化合物,5-(4-氯苯基)-N-經基-1-(4-甲氧基苯基)-N-甲基_1H-吡唑-3_丙醯胺的方法。 —訂---------
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1234562 A7 B7 五、發明說明(2 )
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 式I化合物及式I化合物之製法及用途係揭示於1989 年5月2日頒證之美國專利第4,826,868號,其係合併於 本文中作為參考。 滴波靈係為花生四烯酸級聯中環氧合酶及脂肪氧化酶途 徑之有效抑制劑(美國專利4,826,868及魯賓遜C·,未來 之藥,15,9. 902(1990))。 合成滴波靈之己知方法包括下列。美國專利4,826,868 中敘述將醇5-(4-氯苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-1Η-吡唑-3-丙醇與瓊斯試劑進行反應而形成一酸,5-(4-氯苯基)-1 - (4 -甲氧基苯基)-1H_口比唾-3 -丙酸,將之與二甲基甲醯 胺與草醯氯於四氫呋喃(nTHFn)中進行反應,然後將之與 甲基羥基胺氫氯化物及三乙胺於THF中進行反應。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 美國專利4,898,952中敘述一種製備滴波靈的方法,其 包括將一肼與二酮酸進行反應而生成吡唑,將之與二甲基 甲醯胺及草醯氣進行反應而產生吡唑醯基氯,將之與甲基 羥基胺氫氯化物及三乙胺進行反應而產生滴波靈。該二酮 酸係藉著將一經適當取代之乙醯苯加到二異丙基醯胺鋰之 溶液中而製備(LDA係於低溫時由二異丙基胺及正丁基鋰 -4- 本紙張尺度用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1234562
發·明說明( ;F中製備)。或者,六甲基二矽疊氮化鋰可代替二異 丙土姆鋰而用作為驗。然而將丁二酸酐加到此溶液中而 生成—* S同酸。 美國專利5,117,〇54中係敘述一種製法其+對氣 料料丁二_進行反應而域 本H將之與⑽酐或乙㈣進行反應而產生5-[2- (4-氣笨基)_2·酮基亞乙基]二氫_2门幻-呋喃酮。然後將 此化口物加到一含有Ν_甲基經基胺氮氯化物及一胺驗, 例如丨二乙胺,休尼(Hunig,s)鹼κ或盧剔咬 •Uuudme)及—溶_如,2氣甲絲氣仿之混合物中而 生成4·氣-羥基-N-甲基-τ,ε _二酮基_苯己烷醯胺, 將之與4· f氧基苯基肼氳氣化物,―種如前所述之胺驗 於 ,溶劑中,例如曱醇,乙醇或丙醇中合併。 穆瑞等於”合成"1991,第18-2〇頁中係揭示4_氣-7^, ε -二酮基-笨己酸由對氣乙醯笨利用選自二異丙基醯胺經 (LDA); LDA,LiCl;二異丙基醯胺鎭⑽A); MDA.1LiBr; P>A · 2LiBr或雙(二曱基石夕烷基)醯胺鋰之各種鹼的製備 方法。 由於費用,毒性,及危險的考量,想要能夠合成丨,^ 二芳基-3-經取代之吡唑類,特別是滴波靈,但不要用試 劑六甲基二矽疊氮化鋰,草醯氯及二氣甲烷且不要過量的 對氯乙醯苯。 本發明係較已知製法以整體言較高的產量及較低的費用 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
n ϋ n ϋ ϋ ϋ I^tfJI n ϋ β_ι I ϋ ^1 ^1 I
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1234562 A7 B7 五、發明說明( 生產滴波靈。 本發明之概略說明 本發明係關於一種製備式I化合物之方法
ch3 OH 丨弋丨 理1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中 Rl,R2,R3及R4為相同或不同且獨立選自包含下列之基: 氫,低級烷基,低級烷氧基,胺基,乙醯胺基,苯基,鹵 素,羥基,低級烷基磺醯基,低級烷硫基,硝基,三氟甲 基,Ω-三氟甲基低級烷氧基,或其中仏,R2或R3, R4與 其所連接之苯基一起形成一萘基或經取代之萘基; 其包括將式Π化合物 番項 !巾;、 % 0 . ί : 其中R3及R4係如前所述,與丁二酸酐及一烷氧化物鹼進 行反應而生成對應之式Π化合物 ρ Ο 公
-6- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) m 1234562 A7 B7 五、發明說明( 其中R3及R4係如前所述, 將之與IV化合物進行反應
Ri IV- 其中Ri及R2係如前所述,而生成式hV化合物
v 其中Ri,R2, R3及R4係如前所述, 將式V化合物與一醇進行反應而生成對應之式Vi酯 賴 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
VI 其中Ri,R2, R3及R4係如前所述且R為低級烷基或環烷基, 且將式VI酯與N-甲基羥基胺氳氯化物及一鹼進行反應而 生成對應之式I化合物。 主登明之詳細說明 於上述化學式中,仏,R2, R3及R4為於苯環上之取代基, -7- 木紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(21〇 X 297公爱) _«· --------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項#,填寫本頁) % 1234562 、 A7 __— ____B7 __ 五、發明說明(6 ) 而苯環係取代了吡唑環上位於1及5位置之氫原子。較好 為至少Ri與R2中,及R3與R4中至少一個取代於其分別之 苯環的4-位置。 低級燒基包括,例如,甲基,乙基,丙基,異丙基,正 丁基,第二丁基,第三丁基,正戊基,2-甲基-3-丁基, 1-甲基丁基,2-甲基丁基,新戊基,正己基,丨_甲基戊基, 3-甲基戊基,1-乙基丁基,2-乙基丁基,2-己基,3-己基, ¥基等。 •低級烧氧基係指由一如前所述之低級烧基形成之氧醚 i員。實例包括曱氧基,乙氧基,丙氧基,異丙氧基,正丁 氧基等。
Ri,R2,R3及R4之低級烧硫基為硫醚類且因此與如前所 述之醚類相類同。 .鹵素基團宜包括氯及溴,以及氟及埃。 •低級烷基磺醯基係為一連接至一 S〇2基之如前所述的低 級烧基,其本身亦連接至一苯環。因此低級烧基確醢基之 實例包括甲基磺醯基,乙基磺醯基,2-乙基丁基磺醯基 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Ω-二鼠甲基低級烧氧基係為一如前所述之低級烧氧基 其在烧鏈上離連接至苯環位置最遠的位置上另外含有一個 ‘三氟甲基。此基之實例為2,2,2-三氟乙氧基。 萘基及經取代之萘基於本文中可於^或2_位置取代一 芳基而分別得到1-萘基或2-萘基取代基。萘基上的取代 基可以為任何於本文中所敘述可用於芳基取代基者。經取 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4 ^& (2Κ) X 29?公釐) 1234562
A7 B7 五、發明說明(7 ) 代之1-及2·萘基之實例包括6-甲氧基-2-萘基等。 除非另有指明,本文中於烧基或烷氧基中所用之M低級π 一詞係指含有1-6個碳原子之碳鏈組合。 π烷氧化物鹼"一詞係指一低級第一烷氧化物,第二烷氧 化物,或第三烷氧化物,例如,甲氧化物,乙氧化物,2-丙氧化物,第三丁氧化物等。較佳之鹼為第三烷氧化物且 宜為第三丁氧化鉀。 本發明係關於一種製備式I化合物的方法
其包括將式Π化合物 π 與丁二酸酐及一烷氧化物鹼進行反應,而生成對應之式ΠΙ 飞 化合物 ^1 --------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
其與式IV化合物進行反應 -9- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1234562 A7 B7
五、發明說明( 、R2
IV 而生成對應之式V化合物
V 將式V化合物與一醇進行反應而生成對應之式VI酯 1卞
一 VI 其中R為低級烷基,例如,曱基,乙基,異丙基,宜為乙 基,或芳基,且將式VI酯與N-曱基羥基胺氫氯化物及一 適當鹼,例如,烷氧化物鹼,胺鹼或無機鹼,例如Na〇H 或K0H,宜為在乙醇中之乙氧化鈉進行反應,而生成對應 之式I化合物。 於一較佳具體例中,本發明係關於一種製備式I化合物 的方法 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) --------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1234562 Α7 Β7 五、發明說明(9)
_ I 其中 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Ri/ R2 R3, R4 4-〇Et 4 - Cl 3,4-diOMe 4-Cl 2-OMe 4 - Cl 4-OMe 4-Me 4-C1 4-OMe 4-OMe 4-OMe 4-〇Me 4-H 4-OMe 3-Me 4 一〇Me 3,4-diMe 4-〇Me 2,4,6-tri-Me 4-〇Me 2-Me 4-〇Me 4 - Et 4~OMe 4-CF3 4-OMe 4-C1 4-OMe 4-F 4 一H 4-C1 於一特佳具體例中,本發明係關於一種製備滴波靈(I a) 的方法,其中匕為4-〇1^且R3為4-C1,R2為}1且1^4為 Η。 -11- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 x 297公釐) -----------# (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •I «1 ί ί t 11 ft^i mmM§ in ·ϋ · #· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1234562 A7 -------------_B7_____ 五、發明說明(11 ) 如同圖示i所示,將式H化合物,為已知化合物或可藉 已知方去製備之化合物,與丁二酸酐及一燒氧化物驗,例 ’ Ll’ Na,或K-第二烷氧化物,宜為κ-第三烷氧化物, =、極14非質子之溶劑,例如二甲基甲醯胺(卿)或丁耶, 且為DMF中,且在由_5至2〇°c之起始溫度時進行反應, 然後將溫度加熱至45.就,宜在价,而形成對應^式 Π化合物。 較好者,母1 g里的式jj化合物及丁二酸酐係與2當量 的烧氧化物驗進行反應。 將式瓜化合物HIV化合物,其為已純合物或可藉已 知方法製備之化合物,或宜為其HC1鹽及一驗,例如, KHC〇3, NaHC〇3, KOH,或 NaOH,宜為 NaHC〇3,於-低級醇 溶劑,例如甲醇,乙醇,<2-丙醇中,宜在甲醇中,宜 在由約45至55°〔之溫度時進行反應,而形成對應之式v 化合物。將式V藉已知方法單離,宜藉過濾法移除_, 植入晶種及將濾液冷卻,並過濾單離出式v化合物。 將式v化合物於醇溶劑中,例如,甲醇,乙醇,2_丙醇 ,或;醇中,宜在乙醇中,與催化量之一酸,例如硫酸, 氫氯酸,或對甲苯磺酸於回流溫度時進行反應,而得到對 應之式VI酯(曱基,乙基,異丙基,或苄基,以乙基為較 佳)。 式VI酯係藉習用方法單離,例如,濃縮,植入晶種,及 過濾出產生的固體。將式V!酯用屮甲基羥基胺氯氯化物 (為一固體或為一醇之溶液,其係由一水溶液製備)及一鹼 -13- 本紙張尺度適用中國國豕標準(CNS)A4規格(210 X 297公愛) ·1·---、------#-裝--------訂 i (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Ϊ234562 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明(12) ,/甲氧化納,乙氧化納,卡峻納或異丙氧化納(宜 W化納)或N·甲基減胺游離驗(為_已知化合二 醇之溶劑,例如,甲醇乙醇9而妒 ★卞 、 %,絲醇中(宜為乙 私)進订反應,而生成式1產物。將該產物藉已知方法I •離出來,宜藉水性驟冷並接著藉過遽法進行。 .或者,式则旨並未單離1此情科,將式v化合 一醉旦例如甲醇,乙醇,異丙醇,«醇,宜為乙醇,及 催化量之-酸,例如硫酸,氫氯酸,或對甲苯續酸處理 並加熱至回流以生成式職並將反應冷卻。將產生的式w 酯之溶液直接與N-甲基經基胺氫氣化物(為一固體或:一 醇之溶液,其係由水溶液中製備)進行反應且料當的驗, 例如甲氧化鈉,乙氧化鈉,苹醚鈉或異丙氧化鈉,宜用乙 氧化納,予以驗化,而得到式j化合物。將該產物藉已知 .方法,宜藉水性驟冷並接著藉過濾法而單離。 或者,將式V酯或式Vi酯單離出來,並將式羾化合物 (未單離V或VI)轉化為式I產物。於此情形時,將式m化 合物用式IV化合物,其為一已知化合物或為可藉已知方法 製備之化合物,或宜為其HC1鹽及一鹼,例如khc〇3,
NaHCO' KOH或Na〇H,宜為Na〇H,一低級醇溶劑中,例如 ,MeOH, EtOH,或2-丙醇,宜為乙醇中,宜在約2〇至55°C 溫度時(宜在周遭溫度中,大約25。〇處理,而生成對應 气式V化合物。然後將產生的式v化合物之混合物用酸, 例如硫酸,氫氣酸,或對甲苯磺酸處理並加熱至回流而產 生對應之式VI酯。然後將產生的式yj酯之反應混合物直接 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(21〇 X 297公釐 ^--------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ...... 1234562 A7
用N曱基^^基月女氫氣化物(為—固體或一醇之溶劑,其係 由K溶液製備)並用一適當的驗,例如甲氧化納,乙氧 化納,卡醚納或異丙氧化鈉,宜用乙氧化納,彳以鹼化, 而得到對應之產物。將該產物藉6知方法,宜藉水性 驟冷並接著藉過濾法而單離。 於另一具體例中,本發明中請案係關於一種製備式m中 間體的方法 __
Μ 1 1 ^χ;% al ra (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其包括將式Π化合物與丁二酸酐於一烧氧化物驗中進行反 應。 “此外,本發明申請專案侧於_種製備式Z之二 芳基3、絲代之壯销,_為驗靈,的^法,其包 括將式V>fb σ物與—醇進行反應而生成對應之式則旨(其 中,[J如,R—Me,Et,iPr,宜為Et)且將該對應之式% 酯與N-甲基羥基胺氫氣化物進行反應。 本發明亦關於新穎之式V!中間體(其中,例如尺為甲基, 乙基或異丙基,宜為乙基)。 下列貫例係用來更详細的闡明本發明之内容而非用來限 '制其範圍。 實例1 ^--------^--------- ^ a% f ^ p vf *···— I 〆 -15- 1234562 A7 五、發明說明( 14,
9 〇 1. tBuOK,(2 莫耳) DMF, 0 °C 2. °^°^〇 DMF, 0-55 °C 3. Η"
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於氮氣氛圍中將第三丁氧化鉀(U22克1 一 於DMF(250毫升)中並冷卻至(TC。於夫莫耳)溶解 含於DMF(50毫升)之對氯乙醯笨(77 1古 寻 个克,0.5莫耳)加入 然後於Q°C麟3G分鐘。於室溫中將丁二酸酐(5〇 〇·5莫耳)溶解於腳(170毫升)(可能需要純以將丁 1, 酸if溶解於,此溶液應於其加到上述烯醇之、、容液以; 卻到室溫)並於80分鐘内(Mt;時加到上述婦醇之溶液^ 中。將反應混合物於0-5t_ 25分鐘然後加熱到饥 達30分鐘。將反應混合物藉著添加水(4〇〇冑升)驟冷而 不需外在冷卻;最終溫度為大約52_55t:。立刻於驟冷之 後,將反應混合物用濃HC1酸化至pH=:5;最終溫度為約 55-56°C。該反應混合物成為一淡褐色混濁的溶液。將混 合物攪拌並冷卻到5_l〇°C。於約30°C開始生成黃色固體 產物。將產生的黃色固體產物藉過濾法收集並用水(3〇〇 •毫升)清洗。當大部份的水排乾後,將固體用甲苯(250毫 升)清洗以移除任何殘存的對氯乙醯苯及大部份的顏色 將固體風乾過夜。產量·· 68.8克(53%)。 實例2
Q h2so4 ------------^11·裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) #.
MeO^. N一 N
EtOH, Δ 16·
木紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 χ 297公釐) A7
1234562 五、發明說明(I5) 將5-(4-氣苯基卜仁甲氧基苯基卜1H_吡唑_3_丙酸 (30〇克,840毫莫耳)及乙醇(3升)置於一燒瓶中。將濃 H2S〇4(2·4笔升,86.4meq.)攪拌加入。然後將反應加熱到 回机。大約3〇分鐘後,該懸浮液溶解。反應藉TLC(矽膠; 己烷:醋酸乙酯:甲醇;70:20:10)監控。於回流9小時後, 所有起始物質均用完並藉蒸德法移除2升的乙醇。將剩餘 的溶液授拌冷卻至Q°C並植晶以已知之乙基-5-(4-氣苯基) 4-(4-曱氧基苯基)_1Η-吡唑丙酸酯。將產生的懸浮液 於0C攪拌30分鐘且然後過濾,用冷乙醇(1〇〇毫升)清洗 並予以真空乾燥(室溫,約5mmHg)而得到乙基-5-(4-氯苯 基)-1-(4-甲氧基苯基)_1H-吡唑-3_丙酸酯(275 〇克, 85%產率)之潔白粉末(ηιρ=80-8Γ〇。將母液之體積減到約 100毫升並植晶以已知之乙基_5气扣氣苯基卜丨_(‘曱氧 基苯基)_1H-吡唑-3-丙酸酯後再得到27.9克乙基-5-(4-氯苯基)-1-(4-曱氧基苯基)-iH-吡唑-3-丙酸酯之褐色粉 末。 實例3
a)將一烘乾的1〇〇〇毫升三頸圓底燒瓶聲策γ烘乾之磁力 攪拌棒,氬氣通入口,乾燥管,溫度計許鲕一烘乾之250 毫升添加漏斗。當供應以乾燥氬氣流時,”將燒瓶冷卻至室 溫。經由添加漏斗將供水乙醇(160毫升)(使用200標準 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 訂---------舞· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1234562
五、發明說明(16 強度之用^分子篩乾燥之未變性乙醇)裝人,並將Η·甲 ,祕胺减化物(16.3克;Q195莫耳)加到攪拌的溶劑 而生成從π無色之溶液。將產生的混合物用冰_水浴 u.〇°c)授拌冷卻,並將_Et⑵重量%,17〇毫升; 注 訂 〇·46莫耳)加到添加漏斗中。將所有的似〇以於刈分鐘 期間内逐滴加到N-甲基減胺氫氯化物之冷卻的攪拌溶 液中(於添加期間沈殿出就1,JL溫度上升至6(rc)。將 產生的生料麟約15分鐘後,藉充分獅而加人乙醋(乙 (氣本基)-1-(4-曱氧基苯基)·ΐΗ-壯唾-3-丙酸酯 (50.0克,〇· 13莫耳)。將產生的混合物予以攪拌約分 / Λ:後將反應溫熱至周遭溫度。該反應藉TLC( 10% WeOH於CHCL產物,5〇删Ac於己烧·起始物質)監控。 黉 _反應予以_16小時。移除磁力勝棒,並將燒瓶 裝上機械攪拌器及—500毫升之添加漏斗。將反應用一 ,-水浴冷卻(2.5。〇。將-經冷卻(冰·水浴)之冰醋酸(15 .笔升,0.26莫耳)及330毫升蒸餾水之混合物裝到添加漏 斗中。將水㈣酸混合物於3Q分鐘期間内逐滴加到反應 混合物中並充分攪拌。於該水性驟冷期間溫度上升至〜 7^。於加入155毫升水性醋酸混合物後,反應混合物 轉變為澄清的褐色溶液。於添加剩餘的水性醋酸混合物時 產物開始此殿出來,且於添加完全後繼續授摔及冷卻可造 成更多的㈣沈丨殿。於此驟冷終了之pH係介於6.4-6.8 =石蕊試紙所測得。將產生的乳褐色混合物於冰-水浴中 繼續授拌以充分沉澱出固體產物。將冰-水浴移除。藉著 本紙張尺度適用中_家標準(CNS)A4規格⑵Q x挪公董 18- 1234562 A7 五 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 發明說明(17 ) 於真空中(80mmHg)並用一溫水浴加熱至34.4°c之蒸餾法 將乙醇由反應中移除。將混合物用一冰_水浴冷卻,炎藉 添加21毫升iNNa〇H而將pH由6 〇調整至介於6心 6·8。將產生的混合物於冰_水浴中冷卻授拌分鐘,旅 將產物藉過濾法經由一粗級經燒結之玻璃漏斗單離。將該 單離出來的固體用冰冷之蒸餾水(2χ 75毫升)清洗。將產 物風乾且然後置於60°C真空烘箱中14.5小時而得釗淡褐 色固體之粗滴波靈(48.38克,產率96.5%)。 c)將一 1000毫升之圓底三頸燒瓶安裝一機械攪拌器,濃 縮器,及溫度計。將燒瓶裝入粗滴波靈(48.18克;0·125 莫耳)及190毫升醋酸乙酯。將混合物加熱到回流旅充分 攪拌以產生琥珀色的溶液。將溶液經由寅氏鹽而熱過濾到 另一個1000毫升之燒瓶中(於過濾期間,產物因冷卻而結 晶出來)。將濾液加熱至回流以生成一澄清琥珀色之溶 液。將溶液冷卻至周遭溫度並攪拌以引導結晶。於周遭 度攪拌2小時後,將混合物用冰-水浴冷卻並授拌3小 時。將混合物過遽,並將收集的固體用冰冷的醋酸乙醋 X 50毫升)清洗。將產物風乾,並置於真空 曰 物於_真空中乾燥15小時而得到最終產物二·=產 產率89 ·9%,>"%HPLC重量1純度)丨察- ,
l.H2S04,回流 ' (甲苯共沸混合物)
MeO OH 2. CH3NHOH HCI, NaOEt EtOH J \ 0 3· Aq.AcOH,過濾 〇一 -19- 參紙張尺度適用中國標準(CNS)A4規格⑵Q χ挪公着) 、、田
I---.------#裝--------訂--------- (請先閱讀背面之江意事項與填寫本頁) 1234562 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 i、發明說明(18) A)將一烘乾的300毫升三頸圓底燒瓶安裝以一磁力攪拌棒 氬氣通入口,及乾燥管。於燒瓶中裝入5-(4-氣苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-1Η-吡唑-3-丙酸(10克,28.03毫莫耳) 接著裝入乙醇(100毫升)。將產生的溶液用冰-水浴予以 冷卻,將攪拌的溶液用濃H2S〇4(0.07毫升,2.52毫當量) 處理。然後將燒瓶由冰-水浴中移開,移走氬氣通入口及 乾燥管,並將燒瓶安裝一濃縮器及熱電偶。將反應混合物 加熱至回流並藉TLC(用l:2:6MeOH:EtOAc:己烷溶液系統) 監控。於回流中攪拌5小時後,將反應燒瓶裝上一短途徑 夢餾裝置並將乙醇蒸餾出來(70毫升)。將產生的殘質冷 卻至10°C並用NaOEt逐滴處理(21重量%,37.7毫升, 101.04毫莫耳)。然後將產生的混合物用N-甲基羥基胺氫 氣化物(3.51克;42.05毫莫耳)處理。然後將反應燒瓶再 次安裝一乾燥管及氬氣通入口,並將反應於周遭溫度攪 拌。 b)將反應於周遭溫度攪拌18小時。TLC分析(用50%EtOAc 於己烷及10%甲醇於OLCh)顯示反應完成。將反應燒瓶置 於冰-水浴中,並將反應混合物用冷卻的(冰-水浴)冰醋酸 (3.3毫升;57.4毫莫耳)及33毫升蒸餾水之混合物逐滴 處理。於醋酸水溶液之添加完成後,將混合物之pH用1N Na〇H調整至介於6.4至6.8間(石蕊)。然後將混合物用 另外的蒸餾水(5毫升)處理,期間固體開始沉澱出來。然 後將反應燒瓶安裝上一短途徑蒸餾裝置,並移除大約27 •毫升之溶劑(於30-35°C之80mmHg真空)。將所產生混合 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公1 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 ----訂i # 1234562 A7 B7 五、發明說明() 物之pH再調整為介於6.4至6.8間,並將混合物於冰-水 浴中冷卻攪拌30分鐘。藉過濾法收集固體,並將固體產 物用冰冷卻之蒸餾水清洗。然後將風乾的產物置於一真空 烘箱中並於60°C真空中乾燥18小時,得到9.51克滴波 靈(產率87.9%,HPLC重量%純度為98.6%)。 實例5 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事
MeO, 1. 對甲氧基苯基肼· HC1, NaOH (甲苯共沸混合物) 2. H2S04,回流 (甲苯共沸混合物) 3. CH3NHOH HCI, NaOMe EtOH 4冰性AcOH,過濾法
填 寫裝 本衣 頁I 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 a)將一烘乾的250毫升三頸圓底燒瓶安裝上一氬氣通入口 乾燥管,及磁力攪拌棒。供應乾燥氬氣流,並將燒瓶裝入 4-氣-r,e-二酮基-苯己酸(1〇克;39.27毫莫耳),對甲 氧基苯基肼氫氣化物(1L32克;42.78毫莫耳)及無水乙 醇(80毫升,用曱苯變性)。將產生的生料用一冰_水浴冷 卻並攪拌。將混合物用粉末狀NaOH(l·73克,43.25毫莫 耳)處理。將混合物於室溫中攪拌14小時使得反應完全 (藉薄層色層分析法用5%MeOH於二氯甲烷,用U.V.檢測 法將板顯像4-5次而監控)。將反應燒瓶裝上一短途徑蒸 餾裝置,並於減壓下移除溶劑。(真空蒸餾中係使用大約 4(kmHg之真空。)將來自真空蒸餾之殘質用甲苯(2χ 4〇毫 升)共沸乾燥。(共沸係使用大約40mmHg之真空。)將乙醇 (66毫升)加到殘質中,並將混合物攪拌以生成精細的懸 -21 - 本紙張尺度適用中國國豕標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) I 訂 1234562 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 20 五、發明說明() 泽液。將此懸浮液用濃硫酸(0·1毫升;3.6毫當量)處理, 並將混合物加熱至回流。將反應於回流中攪拌16小時(於 添加硫酸時反應混合物變得非常暗色)。藉TLC(10%Me〇H 於二氯甲烷)監控反應。然後於減壓下經由一短途徑蒸餾 裝置移除溶劑以生成一油性殘質。(於真空蒸餾中係使用 ’大約40mmHg之真空)。 將來自真空蒸餾之殘質用甲苯及用一短途徑蒸餾裝置予 以共沸乾燥(2x 40毫升)。(共沸中係使用大約40mmHg之 真空。該產物於共沸過程中結晶出來。)將產生的殘質用 乙醇(66毫升)稀釋,並將混合物於回流中攪拌丨小時。 將混合物用冰-水浴冷卻至室溫且然後冷卻至5°C。將反 應用N-甲基羥基胺HC1 (4.92克;58.91毫莫耳)立刻接著 用NaOMe(33毫升25重量%之溶液;144.21毫莫耳)經由 一烘乾的滴液漏斗於20分鐘期間逐滴加入處理並充分擾 b)將產生的反應混合物於室溫中擾拌16小時(用TLC50% EtOAc於己烷來監控反應)。經由一短途徑蒸餾裝置於減 壓下將溶劑由反應中移除。(於真空蒸餾中係使用大約 ^OmmHg之真空)。將乙醇(20毫升)加到濃稠反應混合物中 並予以攪拌。將反應用冰-水浴冷卻至室溫並將一醋酸水 溶液(4.6毫升冰醋酸;80.04毫莫耳,於66毫升水)緩緩 加入。反應混合物轉為澄清,並將混合物植晶以純的滴波 畫。藉著緩緩加入醋酸水溶液並繼續植晶(總添加時間約 為20分鐘)而將反應驟冷。於添加之終了時,固體產物沉 -22· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公爱) I · 1 I I I I I I ^ I I I---I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1234562
五、發明說明( 甲基經基胺HC1之醇的溶液之製備 於一 500耄升單頸圓底燒瓶中裝入n_甲基經基胺hci 之水>谷液(30毫升)及甲苯(250毫升)。在燒瓶上安裝以丁 #和斯達克阱,且蒸餾出大約15毫升水。將丁和斯達克阱 用一短途徑蒸餾裝置取代,且將剩餘的甲苯蒸餾出來。然 後將產生的殘質溶解於無水乙醇(250毫升)。iH NMR分析 得到約0.83M之克分子濃度。 I 1111111 ^ 1111111 —^_^1 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1234562 A7 B7 ;.':策' ,1: Ά> ·ϋ 五、發明說明(10) 抓〜.....m·..j;〇s;kfcr4i^v>{e » 1 卜法、4 S γ:圖式1 on R4 Π fit R3
R1R2
IV (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 -trov ·.
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 91. 3. 2,000 1234562 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 v,, . —~B7 ____ H爹止,α:7" ' * —-- 五、發明說明(Μ 補充0_ 澱出來。將反應之pH調整至介於6·8_7 〇之間,並將產 生的混合物溫熱至室溫並攪拌。(將反應之ΡΗ用冰醋酸由 ρΗ9調整至介於6.8-7.0之間。) 將產生的生料於室溫攪拌1小時,並於減壓下經由一短 途徑蒸餾裝置而將乙醇由反應中移除。(真空蒸餾中係使 用約40mmHg之真空並得到最高溫度28它。)將反應之邱 調整至6.8-7.0之間,並將產生的混合物於冰_水浴中攪 .拌2小時。將混合物經由一粗級經燒結之玻璃漏斗過濾並 將固體用蒸餾水(5x 60毫升)清洗。將所收集的固體風乾, 且然後於65t真空中乾燥12小時,得到褐色固體之粗滴 波靈(13.09克;粗產率86.39%; HPLC重量%純度為 95.26%)。 c)將一 250毫升圓底三頸燒瓶安裝以磁力攪拌棒及濃縮器 並加入粗滴波靈(12.90克)。將粗產物用EtOAc(50毫升) 處理,並將產生的生料加熱至回流以生成一澄清暗褐色之 溶液。將該熱溶液經由寅氏鹽過濾,並將該寅氏鹽用 EtOAc(5毫升)清洗。(產物於過濾期間結晶出來。)將渡 液加熱至回流以將結晶出來的產物溶解,並將混合物緩緩 冷卻至室溫。將混合物於室溫授拌1〇小時且然像於冰_ 水洛中冷卻2小時。藉過渡法收集產生的固體並將產物用 冰冷的EtOAc(3x 13毫升)清洗。於風乾後,將產物於 C烘乾42小時而產生微黃色固體之純化滴波靈(η.25克) (87.21%回收率,〉99.9%职1^重量%純度)。 實例ό -23- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 91· 3. 2,000 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨 · I 111 I I I 訂·1111111· .
Claims (1)
1234562
cr 公 修嚴:補f 專利申請案第89115548號 色 ROC Patent Appln. No. 89115548 修正後無劃線之申請專利範圍中文本-附件(二) Amended Claims in Chinese Enel. (TT) (民國93年8月X)日送呈) (Submitted on August yo , 2004) ι·一種製備式i化合物的方法
其中 Ri,匕,R3及R4為相同或不同且獨立選自包含下列之 基:氫,低級烷基,低級烷氧基,胺基,乙醯胺基,苯 基,齒素,羥基,低級烷基磺醯基,低級烷硫基,硝基, 二鼠曱基,Ω-三氟曱基低級烧氧基,或其中仏,R2或R3, &與其所連接之苯基一起形成一萘基; 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其包括使式.Π化合物
其中匕及R4係如前所述, 與丁二酸酐及一烷氧化物鹼進行反應而生成式in化合物 -25 - 89406B-接 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1234562 Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍
其中R3及R4係如前所述, 使式ΠΙ化合物與式IV化合物進行反應
其中係如前所述, 而生成式V化合物,將其單離出來
經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 使式V化合物與一醇進行反應而生成對應之式VI酯
其中R為低級烷基,將之單離出來並將單離之酯與Ν- ΐ- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1234562 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 甲基經基胺氫氣化物進行反應而生成式I化合物。 2·—種製備式I化合物的方法
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中 Ri,R2,R3及R4為相同或不同且獨立選自包含下列之 基:氫,低級烷基,低級烷氧基,胺基,乙醯胺基,苯 基,_素,羥基,低級烷基磺醯基,低級烷硫基,硝基, 三氟甲基,Ω-三氟甲基低級烷氧基,胺基,乙醯胺基, 羧基,烷基羥基草胺酸,或其中匕,r2或r3,r4與其所 連接之苯基一起形成一萘基; 其包括將式V化合物
與一醇進行反應而生成一包含對應之式W酯之反應混合 物 -27 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公愛) 1234562 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍
OR VI 並不單離式VI酯,且將式VI酯之反應混合物與N-甲基 經基胺氫氯化物進行反應而生成式I化合物。 3.—種製備式I化合物的方法
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-28 - 其中 Ri,R2,R3及R4為相同或不同且獨立選自包含下列之 基:氮,低級烧基,低級烧氧基,胺基,乙酿胺基,苯 基,ώ素,經基,低級烧基績酸基,低級烧硫基,碗基, 三氟甲基,Ώ-三氣曱基低級烧氧基,或其中Ri,R2或R3, R4與其所連接之苯基一起形成一萘基; 其包括將式m化合物 m 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) 1234562 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 其中R3及r4係如前所述, 與式IV化合物進行反應 Ri r2 IV 其中Ri及R2係如前所述, 而生成式V化合物,其未被單離
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 V 其中仏,R2, R3及R4係如前所述, 將式V化合物之反應混合物與一醇進行反應而生成包含 對應之式VI酯之反應混合物
其中R!,R2, R3及R4係如前所述, -29 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1234562 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 且在不單離式VI酯,下使將式VI酯之反應混合物與N- 甲基經基胺氫氯化物及一鹼進行反應而生成式I化合 物0 4· 一種製備式ΙΠ化合物的方法
in 其中 R3及R4為相同或不同且獨立選自包含下列之基·氣 低級烷基,低級烷氧基,胺基,乙醯胺基,苯基,鹵素 羥基,低級烷基磺醯基,低級烷硫基,硝基,三敦甲基 Ω-三氟曱基低級烷氧基,或其中R^R2或匕,1與其所 連接之苯基一起形成一萘基且R為低級烧基, 其包括將式Π化合物
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中R3及R4係如前所述, 與丁二酸酐及一烷氧化物鹼進行反應。 5·如申請專利範圍第1項之製法,其中Ri及R2係獨立選 自包含氫,4-乙氧基,3,4-二曱氧基,2-曱氧基,4-曱 氧基,及4-氣之基團。 -30 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1234562 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 6. 如申請專利範圍第5項之製法,其中R3及R4係獨立選 自包含氫,4-氣,4-甲基,3,4-二甲基,2,4,6-三甲基, 2-曱基,4-乙基,4-CF3,4-氟及4-曱氧基之基團。 7. 如申請專利範圍第6項之製法,其中仏為4-甲氧基, 且R3為4-Ci,R4為Η且R2為Η。 8. —種製備式I化合物的方法
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中 Ri,R2,R3及R4為相同或不同且獨立選自包含下列之 基:氫,低級烷基,低級烷氧基,胺基,乙醯胺基,苯 基,ώ素,經基,低級院基績酿基,低級烧硫基,頌基, 三氟I曱基,二氟1甲基低級烧氧基,或其中Rl,R2或R3, R4與其所連接之苯基一起形成一萘基; 其包括使式Π化合物
與式IV化合物進行反應 -31 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1234562 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 、r2 IV 而生成式V化合物
V 將式V化合物單離出來並使該式V化合物與一醇進行反 應而生成一包含對應之式VI酯的反應混合物
VI 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在不單離式VI酯下使式VI酯之反應混合物與N-甲基經 基胺氫氯化物及一適當驗進行反應而生成式I化合物。 32 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐)
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