DE60031315T2 - Verfahren zur Herstellung von Derivaten von i(1,5-Diaryl)pyrazol-3-ylöpropansäure - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Derivaten von i(1,5-Diaryl)pyrazol-3-ylöpropansäure Download PDF

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Description

  • Hintergrund der Erfindung
  • Gebiet der Erfindung
  • Die Erfindung betrifft ein Verfahren zum Herstellen einer Verbindung, die bei der Herstellung von 1,5-Diaryl-3-substituierten Pyrazolen der Formel
    Figure 00010001
    verwendet werden kann, wobei
    R1, R2, R3 und R4 dieselben oder verschieden sind und einzeln ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, kurzkettigem Alkyl, kurzkettigem Alkoxy, Amino, Acetamido, Phenyl, Halogen, Hydroxy, kurzkettigem Alkylsulfonyl, kurzkettigem Alkylthio, Nitro, Trifluormethyl, kurzkettigem Omega-Trifluormethyl-Alkoxy, oder wobei R1, R2, R3, R4 mit der Phenylgruppe, an die sie angehängt sind, zusammengenommen eine Naphthyl- oder substituierte Naphthyl-Gruppe bilden.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung ein Verfahren zum Herstellen einer Verbindung, die in einem Verfahren zum Herstellen von 5-(4-Chlorphenyl)-N-hydroxy-1-(4-methoxyphenyl)-N-methyl-1H-pyrazol-3-propanamid einer Verbindung der Formel Ia, bekannt als Tepoxalin, verwendet werden kann.
  • Figure 00020001
  • Die Verbindungen der Formel I und das Verfahren zum Herstellen und Verwenden der Verbindungen der Formel I werden in US-Patent 4,826,868 beschrieben, erteilt am 2. Mai 1989.
  • Tepoxalin ist ein potenter Inhibitor von sowohl dem Cyclooxygenase- als auch dem Lipoxygenase-Weg der Arachidonsäurekaskade (US-Patent 4,826,868 und Robinson, C., Drugs of the Future, 15, 9.902 (1990)).
  • Bekannte Verfahren zum Synthetisieren von Tepoxalin schließen die Folgenden ein. US-Patent 4,826,868 beschreibt die Umsetzung des Alkohols 5-(4-Chlorphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-3-propanol mit Jones-Reagenz, um die Säure 5-(4-Chlorphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-3-propansäure zu bilden, die mit Dimethylformamid und Oxalylchlorid in Tetrahydrofuran („THF") umgesetzt wird, das dann mit Methylhydroxylaminhydrochlorid und Triethylamin in THF umgesetzt wird.
  • US-Patent 4,898,952 beschreibt ein Verfahren zum Herstellen von Tepoxalin, das das Umsetzen eines Hydrazins mit einer Diketosäure umfaßt, um eine Pyrazolsäure zu bilden, die mit Dimethylformamid und Oxalylchlorid umgesetzt wird, um das Pyrazolsäurechlorid zu ergeben, das mit Methylhydroxylaminhydrochlorid und Triethylamin umgesetzt wird, um Tepoxalin zu ergeben. Die Diketosäure wird durch Zugabe eines geeignet substituierten Acetophenons zu einer Lösung von Lithiumdiisopropylamid (LDA, hergestellt aus Diisopropylamin und n-Butyllithium in THF bei niedriger Temperatur) hergestellt.
  • Alternativ kann Lithiumhexamethyldisilazid als die Base anstelle des Lithiumdiisopropylamids verwendet werden. Bernsteinsäureanhydrid wird dann zu dieser Lösung zugegeben, um die Diketosäure herzustellen.
  • US-Patent 5,117,054 beschreibt ein Verfahren, bei dem p-Chloracetophenon mit Bernsteinsäureanhydrid umgesetzt wird, um 4-Chlor-γ,ε-dioxo-benzolhexansäure zu bilden, die mit Essigsäureanhydrid oder Acetylchlorid umgesetzt wird, um 5-[2-(4-Chlorphenyl)-2-oxoethyliden]dihydro-2(3H)-furanon zu ergeben. Diese Verbindung wird dann zu einer Mischung von N-Methylhydroxylaminhydrochlorid und einer Base, wie etwa Triethylamin, Hunigsche Base, Pyridin oder Lutidin, und einem Lösungsmittel, wie etwa Dichlormethan oder Chloroform zugegeben, um 4-Chlor-N-hydroxy-N-methyl-γ,ε-dioxo-benzolhexanamid zu bilden, das mit 4-Methoxyphenyl-hydrazinhydrochlorid, einer Aminbase, wie oben beschrieben, in einem alkoholischen Lösungsmittel kombiniert wird, wie etwa Methanol, Ethanol oder Propanol.
  • Die Herstellung von 4-Chlor-γ,ε-dioxo-benzolhexansäure aus p-Chloracetophenon unter Verwendung verschiedener Basen, ausgewählt aus Lithiumdiisopropylamid (LDA), LDA·LiCl, Magnesiumdiisopropylamid (MDA), MDA·1LiBr, MDA·2LiBr oder Lithium-bis-(trimethylsilyl)amid, wurde in Murray et al, Synthesis 1991, S. 18–20, offenbart.
  • Aufgrund der Kosten, der Toxizität und aufgrund von Überlegungen, die Gefährlichkeit betreffend, ist es wünschenswert, 1,5-Diaryl-3-substituierte Pyrazole, insbesondere Tepoxalin, ohne die Reagenzien Lithiumhexamethyldisilazid, Oxalylchlorid und Dichlormethan und ohne überschüssiges p-Chloracetophenon herstellen zu können.
  • Die vorliegende Erfindung erlaubt die Herstellung von Tepoxalin in einer viel höheren Gesamtausbeute und zu verringerten Kosten im Vergleich mit den bekannten Verfahren.
  • Kurze Zusammenfassung der Erfindung
  • Die Erfindung betrifft ein Verfahren, wie in Anspruch 1 dargestellt.
  • Die Verbindung der Formel III, hergestellt durch das Verfahren der vorliegenden Erfindung, kann in einem Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I verwendet werden
    Figure 00040001
    wobei
    R1, R2, R3 und R4 dieselben oder verschieden sind und einzeln ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, kurzkettigem Alkyl, kurzkettigem Alkoxy, Amino, Acetamido, Phenyl, Halogen, Hydroxy, kurzkettigem Alkylsulfonyl, kurzkettigem Alkylthio, Nitro, Trifluormethyl, kurzkettigem Omega-Trifluormethyl-Alkoxy, oder wobei R1, R2 oder R3, R4 zusammen mit der Phenylgruppe, an die sie angehängt sind, eine Naphthyl- oder substituierte Naphthyl-Gruppe bilden;
    umfassend das Umsetzen einer Verbindung der Formel II
    Figure 00040002
    wobei R3 und R4 wie oben beschrieben sind, mit Bernsteinsäureanhydrid und einer Alkoxidbase, um die entsprechende Verbindung der Formel III
    Figure 00040003
    zu bilden, wobei R3 und R4 wie oben beschrieben sind, das umgesetzt wird mit einer Verbindung der Formel IV
    Figure 00050001
    wobei R1 und R2 wie oben beschrieben sind, um eine entsprechende Verbindung der Formel V
    Figure 00050002
    zu bilden, wobei R1, R2, R3 und R4 wie oben beschrieben sind, Umsetzen der Verbindung der Formel V mit einem Alkohol, um den entsprechenden Ester der Formel VI
    Figure 00050003
    zu bilden, wobei R1, R2, R3 und R4 wie oben beschrieben sind und R kurzkettiges Alkyl oder Cycloalkyl ist, und Umsetzen des Esters der Formel VI mit N-Methylhydroxylaminhydrochlorid und einer Base, um die entsprechende Verbindung der Formel I zu bilden.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • In der obigen Formel sind R1, R2, R3 und R4 Substituenten an Phenylringen, wobei Phenylringe Wasserstoffatome an den Positionen 1 und 5 des Pyrazolrings substituieren. Es wird bevorzugt, daß wenigstens eines von R1 und R2 und eines von R3 und R4 an den 4-Positionen ihrer jeweiligen Phenylringe substituiert sind.
  • Kurzkettige Alkylrakikale schließen z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, t-Butyl, n-Pentyl, 2-Methyl-3-butyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, Neopentyl, n-Hexyl, 1-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl, 2-Hexyl, 3-Hexyl, Octyl und Ähnliches ein.
  • Kurzkettiges Alkoxy soll Sauerstoffether bedeuten, gebildet aus einer vorher beschriebenen kurzkettigen Alkylgruppe. Beispielhafte Radikale schließen Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy und Ähnliches ein.
  • Kurzkettige Alkylthioradikale von R1, R2, R3 und R4 sind Thioether und sind damit zu den oben beschriebenen Ethern analog.
  • Halogenradikale beinhalten bevorzugt Chlor und Brom-, sowie Fluor- und Jod-.
  • Kurzkettige Alkylsulfonylradikale enthalten ein zuvor beschriebenes kurzkettiges Alkylradikal, gebunden an eine SO2-Gruppe, die selbst ebenfalls an einen Phenylring gebunden ist. Beispielhafte kurzkettige Alkylsulfonylradikale schließen daher Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, 2-Ethylbutylsulfonyl und Ahnliches ein.
  • Ein kurzkettiges Omegal-Trifluormethyl-alkoxyradikal ist ein kurzkettiges Alkoxyradikal, wie zuvor beschrieben, das zusätzlich eine Trifluormethylgruppe an einer Position umfaßt, die auf der Alkylkette von der Bindungsstelle an den Phenylring am weitesten entfernt ist. Beispielhaft für solche Radikale ist 2,2,2-Trifluorethoxy.
  • Naphthyl- und substituierte Naphthylradikale können jegliche Arylgruppe hierin an entweder den 1- oder 2-Positionen ersetzen, um 1-Naphthyl- oder 2-Naphthyl-Substituenten bereitzustellen. Substituenten an den Naphthylradikalen können jegliche sein, die hierin als nützliche Arylsubstituenten beschrieben sind. Beispielhafte substituierte 1- und 2-Naphthyle schließen 6-Methoxy-2-naphthyl und Ähnliches ein.
  • Wie hierin verwendet, bedeutet der Begriff „kurzkettig", bei Verwendung mit Alkyl oder Alkoxy, eine Kohlenstoffkettenzusammensetzung von 1–6 Kohlenstoffatomen.
  • Der Begriff „Alkoxidbase" bezieht sich auf ein kurzkettiges primäres Alkoxid, sekundäres Alkoxid oder tertiäres Alkoxid, wie etwa Methoxid, Ethoxid, 2-Propoxid, tert-Butoxid und Ähnliches. Die bevorzugte Base ist ein tertiäres Alkoxid und bevorzugt Kalium-tert-Butoxid.
  • Ein Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der Formel I
    Figure 00070001
    kann das Umsetzen einer Verbindung der Formel II
    Figure 00070002
    mit Bernsteinsäureanhydrid und einer Alkoxidbase umfassen, um eine entsprechende Verbindung der Formel III
    Figure 00080001
    zu bilden, die mit einer Verbindung der Formel IV
    Figure 00080002
    umgesetzt wird, um eine entsprechende Verbindung der Formel V
    Figure 00080003
    zu bilden, das Umsetzen der Verbindung der Formel V mit einem Alkohol, um den entsprechenden Ester der Formel VI
    Figure 00090001
    zu bilden, wobei R kurzkettiges Alkyl ist, wie etwa Methyl, Ethyl, Isopropyl, bevorzugt Ethyl oder Aryl und Umsetzen des Esters der Formel VI mit N-Methylhydroxylaminhydrochlorid und einer geeigneten Base, wie etwa einer Alkoxidbase, Aminbase oder anorganischen Base, wie etwa NaOH oder KOH, bevorzugt ist Natriumethoxid in Ethanol, um die entsprechende Verbindung der Formel I zu bilden.
  • Geeigneterweise umfaßt ein Verfahren zum Herstellen der Verbindung der Formel I
    Figure 00090002
    R1, R1 R3, R4
    4-OEt 4-Cl
    3,4-diOMe 4-Cl
    2-OMe 4-Cl
    4-OMe 4-Me
    4-Cl 4-OMe
    4-OMe 4-OMe
    4-OMe 4-H
    4-OMe 3-Me
    4-QMe 3,4-diMe
    4-OMe 2,4,6-tri-Me
    4-OMe 2-Me
    4-OMe 4-Et
    4-OMe 4-CF3
    4-OMe 4-Cl
    4-OMe 4-F
    4-H 4-Cl
  • Am geeignetsten umfaßt das Verfahren ein Verfahren zum Herstellen von Tepoxalin (Ia), wobei R1 4-OMe und R3 4-Cl ist, R2 H ist und R4 H ist.
  • Schema 1
    Figure 00110001
  • Wie in Schema 1 dargestellt, wird eine Verbindung der Formel II, eine bekannte Verbindung oder eine Verbindung, hergestellt durch bekannte Verfahren, mit Bernsteinsäureanhydrid und einer Alkoxidbase, wie etwa Li, Na oder K-tert-alkoxid, bevorzugt K-tert-Alkoxid, in einem polaren aprotischen Lösungsmittel umgesetzt, wie etwa Dimethylformamid (DMF) oder THF, bevorzugt DMF, bevorzugt bei einer anfänglichen Temperatur von ungefähr –5 bis 20°C, bevorzugter bei 0–5°C, besonders bevorzugt bei 0°C, dann wird auf eine Temperatur von 45–50°C, bevorzugt bei 45°C erhitzt, um die entsprechende Verbindung der Formel III zu bilden.
  • Bevorzugt wird je ein Äquivalent einer Verbindung der Formel II und Bernsteinsäureanhydrid mit 2 Äquivalenten einer Alkoxidbase umgesetzt.
  • Die Verbindung der Formel III wird mit einer Verbindung der Formel IV, einer bekannten Verbindung oder einer Verbindung, die mit bekannten Verfahren hergestellt worden ist, oder bevorzugt ihrem HCl-Salz, und einer Base, wie etwa KHCO3, NaHCO3, KOH oder NaOH, bevorzugt NaHCO3, in einem kurzkettigen Alkohollösungsmittel behandelt, wie etwa Methanol, Ethanol oder 2-Propanol, bevorzugt Methanol, bevorzugt bei einer Temperatur von ungefähr 45 bis 55°C, um die entsprechende Verbindung der Formel V zu bilden. Die Verbindung der Formel V wird mit bekannten Verfahren, bevorzugt Filtration, isoliert, um NaCl zu entfernen, Beimpfung und Abkühlung des Filtrats und Filtration, um die Verbindung der Formel V zu isolieren.
  • Die Verbindung der Formel V wird in einem Alkohollösungsmittel, wie etwa Methanol, Ethanol, 2-Propanol oder Benzylalkohol umgesetzt, bevorzugt Ethanol, mit einer katalytischen Menge einer Säure, wie etwa Schwefelsäure, Salzsäure oder p-Toluolsulfonsäure bei Rückflußtemperatur, um den entsprechenden Ester der Formel VI (Methyl, Ethyl, Isopropyl oder Benzyl, wobei Ethyl bevorzugt wird) zu erzeugen.
  • Der Ester der Formel VI wird mit herkömmlichen Mitteln, wie etwa Aufkonzentrierung, Beimpfung und Filtration des resultierenden Feststoffs isoliert. Der Ester der Formel VI wird mit N-Methylhydroxylaminhydrochlorid (als einem Feststoff oder als einer alkoholischen Lösung, die aus einer wäßrigen Lösung hergestellt worden ist) und einer Base, wie etwa Natriummethoxid, Natriumethoxid, Natriumbenzyloxid oder Natriumisopropoxid (bevorzugt Natriumethoxid) oder N-Methyl-Hydroxylamin-freie Base (einer bekannten Verbindung) in ei nem alkoholischen Lösungsmittel, wie etwa Methanol, Ethanol, 2-Propanol oder Benzylalkohol (bevorzugt Ethanol) behandelt, um das Produkt der Formel I zu bilden. Das Produkt wird mit bekannten Verfahren isoliert, bevorzugt wäßrigem Quenchen, gefolgt von einer Filtration.
  • Alternativ wird der Ester der Formel VI nicht isoliert. In diesem Falle wird die Verbindung der Formel V mit einem Alkohol behandelt, wie etwa Methanol, Ethanol, Isopropanol oder Benzylalkohol, bevorzugt Ethanol und einer katalytischen Menge einer Säure wie etwa Schwefelsäure, Salzsäure, oder p-Toluolsulfonsäure, und unter Rückfluß erhitzt, um den Ester der Formel VI zu bilden, und die Reaktion wird abgekühlt. Die resultierende Lösung des Esters der Formel VI wird direkt mit N-Methylhydroxylaminhydrochlorid (als einem Feststoff oder als einer alkoholischen Lösung, die aus einer wäßrigen Lösung hergestellt worden ist) und mit einer geeigneten Base, wie etwa Natriummethoxid, Natriumethoxid, Natriumbenzyloxid oder Natriumisopropoxid, bevorzugt Natriumethoxid, basisch gemacht, um das Produkt der Formel I zu erzeugen. Das Produkt wird mit bekannten Verfahren, bevorzugt einem wäßrigen Quenchen, gefolgt von Filtration, isoliert.
  • Alternativ wird weder die Säure der Formel V noch der Ester der Formel VI isoliert, und die Verbindung der Formel III wird (ohne Isolierung von V oder VI) in das Produkt der Formel I umgewandelt. In diesem Falle wird die Verbindung der Formel III mit einer Verbindung der Formel IV, einer bekannten Verbindung oder einer Verbindung, hergestellt durch bekannte Verfahren, oder bevorzugt ihrem HCl-Salz und einer Base, wie etwa KHCO3, NaHCO3, KOH oder NaOH, bevorzugt NaOH in einem kurzkettigen alkoholischen Lösungsmittel, wie etwa MeOH, EtOH oder 2-Propanol, bevorzugt Ethanol, bevorzugt bei einer Temperatur von ungefähr 20 bis 55°C (bevorzugt bei Umgebungstemperatur, näherungsweise 25°C) behandelt, um die entsprechende Verbindung der Formel V zu bilden. Die resultierende Mischung der Verbindung der Formel V wird dann mit einer Säure behandelt, wie etwa Schwefelsäure, Salzsäure oder p-Toluolsulfonsäure und unter Rückfluß erhitzt, um den entsprechenden Ester der Formel VI zu erzeugen. Die resultierende Reaktionsmischung des Esters der Formel VI wird dann direkt mit N-Methylhydroxylaminhydrochlorid (als einem Feststoff oder als einer alkoholischen Lösung, die aus einer wäßrigen Lösung hergestellt worden ist) behandelt und mit einer geeigneten Base, wie etwa Natriummethoxid, Natriumethoxid, Natriumbenzyloxid oder Natriumisopropoxid, bevorzugt Natriumethoxid, basisch gemacht, um das entsprechende Produkt der Formel I zu erzeugen. Das Produkt wird mit bekannten Verfahren isoliert, bevorzugt einem wäßrigen Quenchen, gefolgt von Filtration.
  • Die beanspruchte Erfindung betrifft ein Verfahren zum Herstellen eines Intermediats der Formel III
    Figure 00140001
    umfassend das Umsetzen einer Verbindung der Formel II mit Bernsteinsäureanhydrid in einer Alkoxidbase.
  • Ein Verfahren zum Herstellen von 1,5-Diaryl-3-substituierten Pyrazolen der Formel I, insbesondere Tepoxalin, kann das Umsetzen einer Verbindung der Formel V mit einem Alkohol, um den entsprechenden Ester der Formel VI zu bilden, (wobei z.B. R = Me, Et, iPr, bevorzugt Et) und das Umsetzen des entsprechenden Esters der Formel VI mit N-Methylhydroxylamindhydrochlorid umfassen.
  • In dem Intermediat der Formel VI ist R beispielsweise Methyl, Ethyl oder Isopropyl, bevorzugt Ethyl.
  • Das folgende Beispiel 1 beschreibt die Erfindung in größeren Einzelheiten und soll die Erfindung veranschaulichen.
  • BEISPIEL 1
    Figure 00150001
  • Kalium-tert-Butoxid (112,2 g, 1 Mol) wurde in DMF (250 ml) aufgelöst und auf 0°C unter einer Stickstoffatmosphäre gekühlt. p-Chloracetophenon (77,3 g, 0,5 Mol) in DMF (50 ml) wurde bei 0°C über ungefähr 30 min zugegeben, dann bei 0°C für 30 min gerührt. Bernsteinsäureanhydrid (50,0 g, 0,5 Mol) wurde in DMF (170 ml) bei Zimmertemperatur aufgelöst (ein Erhitzen kann notwendig sein, um das Bernsteinsäureanhydrid in DMF aufzulösen. Die Lösung sollte auf Zimmertemperatur abgekühlt werden, bevor sie zu der Enolatlösung zugegeben wird) und wurde zu der obigen Enolatlösung bei 0–5°C über 80 min zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 0–5°C für 25 min gerührt, dann auf 55°C für 30 min erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde durch Zugabe von Wasser (400 ml) ohne äußere Kühlung gequencht; die Erdtemperatur betrug 52–55°C. Unmittelbar nach dem Quenchen wurde die Reaktionsmischung auf pH 5 mit konz. HCl angesäuert; die Endemperatur betrug ungefähr 55–56°C. Der Reaktionsmischung wurde eine hellbraune trübe Lösung. Die Mischung wurde gerührt und auf 5–10°C gekühlt. Das gelbe feste Produkt begann sich bei ungefähr 30°C zu bilden. Der resultierende gelbe Feststoff wurde mittels Filtration gesammelt und mit Wasser gewaschen (300 ml). Nachdem der Hauptteil des Wassers abgetropft war, wurde der Feststoff mit Toluol (250 ml) gewaschen, um jeglichen p-Chloracetophenonrückstand und einen Großteil der Farbe zu entfernen. Der Feststoff wurde über Nacht luftgetrocknet. Ausbeute: 68,8 g (53%)
  • BEZUGSBEISPIEL 2
    Figure 00160001
  • 5-(4-Chlorphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-3-propansäure (300 g, 840 mMol) und Ethanol (3 l) wurden in einen Kolben gegeben. Konzentrierte H2SO4 (2,4 ml, 86,4 meq.) wurde unter Rühren zugegeben. Die Reaktion wurde dann auf Rückfluß erhitzt. Nach näherungsweise 30 min löste sich die Suspension auf. Die Reaktion wurde mittels TLC (Kieselgel; Hexan:Ethylacetat:Methanol; 70:20:10) überwacht. Nach Rückfluß für 9 Stunden war das gesamte Ausgangsmaterial verschwunden, und 2 Liter Ethanol wurden mittels Destillation entfernt. Die verbleibende Lösung wurde unter Rühren auf 0°C abgekühlt und mit bekanntem Ethyl-5-(4-Chlorphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-3-propanoat beimpft. Die resultierende Suspension wurde bei 0°C für 30 min gerührt und dann gefiltert, mit kaltem Ethanol (100 ml) gewaschen und vakuumgetrocknet (Zimmertemperatur ca. 5 mm Hg), um Ethyl-5-(4-chlorphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-3-propanoat (275,0 g, 85% Ausbeute) als ein sauberes weißes Pulver zu ergeben (Schmp. = 80–81°C). Zusätzliche 27,9 g Ethyl-5-(4-Chlorphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-3-propanoat wurde als ein braunes Pulver nach Verringern des Volumens der Mutterlauge auf näherungsweise 100 ml und Beimpfen mit bekanntem Ethyl-5-(4-chlorphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-3-propanoat erhalten. BEZUGSBEISPIEL 3
    Figure 00160002
    • a) Ein ofengetrockneter 1000 ml 3-Hals-Rundkolben wurde mit einem ofengetrockneten magnetischen Rührstab, Argonzuführung, Trockenrohr, Thermometer und einem ofengetrockneten 250 ml Zugabetrichter ausgestattet. Der Kolben wurde auf Zimmertemperatur und einem Strom von trockenem Argon abgekühlt. Der Kolben wurde mit trockenem Ethanol (160 ml) (200 Proof von nicht-denaturiertem Ethanol, getrocknet mit 4 A Molekularsieben) über den Zugabetrichter beladen, und N-Methylhydroxylaminhydrochlorid (16,3 g; 0,195 Mol) wurde zu dem Rührlösungsmittel zugegeben, um eine klare farblose Lösung zu erzeugen. Die resultierende Mischung wurde mit einem Eiswasserbad (1,0°C) unter Rühren gekühlt, und der Zugabetrichter wurde mit NaOEt (21 Gew.-%, 170 ml, 0,46 Mol) beladen. Das gesamte NaOEt wurde tropfenweise zu der gekühlten Rührlösung von N-Methylhydroxylaminhydrochlorid über eine 30-Minuten-Periode zugegeben (NaCl fiel während des Verlaufs der Zugabe aus, und die Temperatur stieg auf 6,0°C an). Nach Rühren des resultierenden Schlammes für näherungsweise 15 Minuten wurde der Ethylester (Ethyl-5-(4-chlorphenyl-1(4-methoxyphenyl)-1H-pyryzol-3-propanoat) (50,0 g, 0,13 Mol) unter kräftigem Rühren zugegeben. Die resultierende Mischung ließ man für näherungsweise 10 Minuten rühren, und dann ließ man die Reaktion sich auf Umgebungstemperatur erwärmen. Die Reaktion wurde mittels TLC (10% MeOH in CH2Cl2 für das Produkt, 50% EtOAc in Hexan für das Ausgangsmaterial überwacht.
    • b) Die Reaktion ließ man für 16 h rühren. Der magnetische Rührstab wurde entfernt, und der Kolben wurde mit einem mechanischen Rührer und einem 500 ml-Zugabetrichter ausgestattet. Die Reaktion wurde abgekühlt (2,5°C) unter Verwendung eines Eiswasserbades. Der Zugabetrichter wurde mit einer gekühlten (Eiswasserbad) Mischung von Eisessig (15 ml, 0,26 Mol) und 330 ml destilliertem Wasser beladen. Die wässrige Essigsäuremischung wurde tropfenweise zu der Reaktionsmischung unter kräftigem Rühren über eine 30-Minuten-Periode zugegeben. Die Temperatur stieg auf 7,8°C während des Verlaufs des wässrigen Quenchen an. Nach der Zugabe von 155 ml der wässrigen Essigsäuremischung wurde die Reaktionsmischung zu einer klaren braunen Lösung. Das Produkt begann, während des Rests der Zugabe der wässrigen Essigsäuremischung auszufallen, und ein fortgesetztes Rühren und Kühlen nach Abschluß der Zugabe führte zu einem Ausfallen von mehr Material. Der pH am Ende des Quenchen lag zwischen 6,4–6,8, bestimmt mittels Lackmuspapier. Die resultierende milchig braune Mischung wurde unter fortgesetztem Kühlen aus dem Eiswasserbad gerührt, um ein vollständiges Ausfallen des festen Produkts zu ermöglichen. Das Eiswasserbad wurde entfernt. Der Ethanol wurde aus der Reaktion mittels Destillation unter Vakuum (80 mm Hg) unter Erhitzen auf 34, 4°C unter Verwendung eines warmen Wasserbads entfernt. Die Mischung wurde mit einem Eiswasserbad gekühlt, und der pH wurde von 6,0 auf zwischen 6,4–6,8 durch die Zugabe von 21 ml 1 N NaOH eingestellt. Die resultierende Mischung wurde für 30 Minuten unter Kühlen von dem Eiswasserbad gerührt, und das Produkt wurde mittels Filtration durch einen gesinterten Glastrichter grober Qualität isoliert. Die isolierten Feststoffe wurden mit eiskaltem destilliertem Wasser (2 × 75 ml) gewaschen. Das Produkt wurde luftgetrocknet und dann in einen Vakuumofen bei 60°C für 14,5 Stunden gebracht, um rohes Tepoxalin als einen hellbraunen Feststoff zu ergeben (48,38 g, 96,5% Ausbeute).
    • c) Ein 1000-ml-Dreihalsrundkolben wurde mit einem mechanischen Rührer, einem Kühler und einem Thermometer ausgestattet. Der Kolben wurde mit rohem Tepoxalin (48,18 g, 0,125 Mol) und 190 ml Ethylacetat beladen. Die Mischung wurde auf Rückfluß unter kräftigem Rühren erhitzt, um eine bernsteingelbe Lösung zu erzeugen. Die Lösung wurde heiß durch Celite in einen anderen 1000-ml-Kolben gefiltert (das Produkt kristallisierte beim Abkühlen während der Filtration aus). Das Filtrat wurde auf Rückfluß erhitzt, um eine klare bernsteingelbe Lösung zu ergeben. Die Lösung wurde auf Umgebungstemperatur unter Rühren abgekühlt, um ein Auskristallisieren zu erreichen. Nach einem Rühren für 2 h bei Umgebungstemperatur wurde die Mischung unter Verwendung eines Eiswasserbades gekühlt und für 3 h gerührt. Die Mischung wurde gefiltert, und die gesammelten Feststoffe wurden mit eiskaltem Ethylacetat (2 × 50 ml) gewaschen. Das Produkt wurde luftgetrocknet und in einen Vakuumofen gebracht. Das Produkt wurde in dem Vakuum bei 60°C für 15 h getrocknet, um ein Endprodukt zu ergeben (45,08 g, 89,9% Ausbeute, > 99% HPLC Gew.-% Reinheit).
    BEZUGSBEISPIEL 4
    Figure 00180001
    • a) Ein ofengetrockneter 300 ml-Dreihalsrundkolben wurde mit einem magnetischen Rührstab, Argonzuführung einem Trockenrohr versehen. Der Kolben wurde mit 5-(4-Chlorophenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-3-propansäure (10 g, 28,03 mMol) beladen, gefolgt von Ethanol (100 ml). Die resultierende Lösung wurde unter Verwendung eines Eiswasserbades abgekühlt, die Rührlösung wurde mit konzentrierter H2SO4 (0,07 ml, 2,52 meq) behandelt. Der Kolben wurde dann aus dem Eiswasserbad genommen, die Argonzuführung und das Trockenrohr wurden entfernt, und der Kolben wurde mit einem Kühler und einem Thermoelement versehen. Die Reaktionsmischung wurde auf Rückfluß erhitzt und mittels TLC (unter Verwendung eines 1:2:6 – MeOH:EtOAc:Hexan-Lösungsmittelsystems) überwacht. Nach Rühren bei Rückfluß für 5 Stunden wurde der Reaktionskolben mit einem kurzwegigen Destillationsapparat ausgestattet, und Ethanol wurde abdestilliert (70 ml) Der resultierende Rückstand wurde auf 10°C gekühlt und tropfenweise mit NaOEt (21 Gew.-%, 37,7 ml, 101.04 mMol) behandelt. Die resultierende Mischung wurde dann mit N-Methylhydroxylaminhydrochlorid (3,51 g, 42,05 mMol) behandelt. Der Reaktionskolben wurde dann erneut mit einem Trockenrohr und Argonzuführung versehen, und die Reaktion wurde bei Umgebungstemperatur gerührt.
    • b) Man ließ die Reaktion für 18 Stunden bei Umgebungstemperatur rühren. Eine TLC-Analyse (unter Verwendung von 50% EtOAc in Hexan und 10% Methanol in CH2Cl2) zeigte das Ende der Reaktion an. Der Reaktionskolben wurde in ein Eiswasserbad gebracht, und die Reaktionsmischung wurde tropfenweise mit einer gekühlten (Eiswasserbad) Mischung Eisessig (3,3 ml; 57,4 mmol) und 33 ml destilliertem Wasser behandelt. Nach Abschluß der Zugabe der wässerigen Essigsäurelösung wurde der pH der Mischung auf zwischen 6,4 bis 6,8 mit 1 N NaOH (Lackmus) eingestellt. Die Mischung wurde dann mit zusätzlichem destilliertem Wasser (5 ml) behandelt, worauf ein Feststoff auszufallen begann. Der Reaktionskolben wurde dann mit einem kurzwegigen Destillationsapparat ausgestattet, und näherungsweise 27 ml Lösungsmittel wurden entfernt (80 mm Hg Vakuum bei 30–35°C). Der pH der resultierenden Mischung wurde erneut auf zwischen 6,4 bis 6,8 eingestellt, und die Mischung wurde unter Kühlen von einem Eiswasserbad für 30 Minuten rühren gelassen. Der Feststoff wurde mittels Filtration gesammelt, und das feste Produkt wurde mit eiskaltem destilliertem Wasser gewaschen. Das luftgetrocknete Produkt wurde dann in einen Vakuumofen gebracht und für 18 Stunden bei 60°C unter Vakuum getrocknet, um 9,51 g Tepoxalin zu ergeben (87,9% Ausbeute, HPLC Gew.-% Reinheit von 98,6%).
    BEZUGSBEISPIEL 5
    Figure 00200001
    • a) Ein ofengetrockneter 250 ml-Dreihalsrundkolben wurde mit einer Argonzuführung, Trockenrohr und einem magnetischen Rührstab ausgestattet. Ein Strom trockenes Argon wurde zugeführt, und der Kolben wurde mit 4-Chlor-γ,ε-dioxo-benzolhexansäure (10 g, 39,27 mMol), p-Methoxyphenylhydrazinhydrochlorid (11,32 g, 42,78 mMol) und wasserfreiem Ethanol (80 ml, mit Toluol denaturiert) beladen. Der resultierende Schlamm wurde unter Rühren unter Verwendung eines Eiswasserbades abgekühlt. Die Mischung wurde mit pulvrigem NaOH (1,73 g, 43,25 mMol) behandelt. Die Mischung wurde bei Zimmertemperatur für 14 Stunden gerührt, um den Abschluß der Reaktion zu erreichen (Überwachen der Reaktion mittels Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von 5% MeOH in Dichlormethan, Entwicklung der Platte 4–5 – mal mit UV-Nachweis). Der Reaktionskolben wurde mit einem Kurzwegdestillationsapparat versehen, und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt. (Ein Vakuum von näherungsweise 40 mm Hg wurde zur Vakuumdestillation verwendet). Der Rückstand aus der Vakuumdestillation wurde mit Toluol (2 × 40 ml) azeotrop getrocknet. (Ein Vakuum von näherungsweise 40 mm Hg wurde für das Bilden des Azeotrops verwendet). Ethanol (66 ml) wurde zu dem Rückstand zugegeben, und die Mischung wurde gerührt, um eine feine Suspension zu erzeugen. Die Suspension wurde mit konzentrierter Schwefelsäure behandelt (0,1 ml; 3,6 Meq), und die Mischung wurde unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktion wurde unter Rückfluß für 16 Stunden gerührt (die Reaktionsmischung wird bei der Zugabe der Schwefelsäure sehr dunkel). Überwachen der Reaktion mittels TLC (10% MeOH in Dichlormethan). Das Lösungsmittel wurde dann unter verringertem Druck mittels eines Kurzwegdestillationsapparats entfernt, um einen öligen Rückstand zu erzeugen. (Ein Vakuum von näherungsweise 40 mm Hg wurde für die Vakuumdestillation verwendet). Der Rückstand aus der Vakuumdestillation wurde azeotrop mit Toluol unter Verwendung eines Kurzweg-Destillationsapparats getrocknet (2 × 40 ml). (Ein Vakuum von näherungswei se 40 mm Hg wurde für das Bilden des Azeotrops verwendet. Das Produkt kristallisierte während der Bildung des Azeotrops aus). Der resultierende Rückstand wurde in Ethanol (66 ml) verdünnt, und die Mischung wurde unter Rückfluß für 1 h gerührt. Die Mischung wurde auf Zimmertemperatur gekühlt und dann auf 5°C unter Verwendung eines Eiswasserbads. Die Reaktion wurde mit N-Methylhydroxylamin HCl (4,92 g, 58,91 mMol) behandelt, gefolgt unmittelbar von NaOMe (33 ml einer 25 Gew.-%-Lösung, 144,21 mMol) unter tropfenweiser Zugabe über einen ofengetrockneten Tropftrichter über 20 Minuten unter kräftigem Rühren.
    • b) Die resultierende Reaktionsmischung wurde bei Zimmertemperatur für 16 h gerührt (Überwachen der Reaktion mit TLC 50% EtOAc in Hexan). Das Lösungsmittel wurde aus der Reaktion über ein Kurzwegdestillationsapparat unter verringertem Druck entfernt. (Ein Vakuum von näherungsweise 40 mm Hg wurde für die Vakuumdestillation verwendet). Ethanol (20 ml) wurde zu der dicken Reaktionsmischung zugegeben, um Rühren zu ermöglichen. Die Reaktion wurde auf 5°C unter Verwendung eines Eiswasserbads gekühlt, und eine Lösung von wässriger Essigsäure (4,6 ml Eisessig; 80,04 mMol in 66 ml Wasser) wurde langsam zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde klar, und die Mischung wurde mit reinem Tepoxalin beimpft. Ein Quenchen der Reaktion unter langsamer Zugabe der wässrigen Essigsäurelösung unter Beimpfen (gesamte Zugabezeit von näherungsweise 20 Minuten) wurde fortgesetzt. Am Ende der Zugabe fiel ein festes Produkt aus. Der pH der Reaktion wurde auf zwischen 6,8–7,0 eingestellt, und die resultierende Mischung wurde auf Zimmertemperatur unter Rühren gewärmt. (Der pH der Reaktion wurde von pH 9 auf zwischen 6,8–7,0 unter Verwendung von Eisessig eingestellt.) Der resultierende Schlamm wurde bei Zimmertemperatur für 1 h gerührt, und Ethanol wurde aus der Reaktion bei verringertem Druck über einen Kurzwegdestillationsapparat entfernt. (Ein Vakuum von näherungsweise 40 mm Hg wurde für die Vakuumdestillation verwendet, wobei eine Maximaltemperatur von 28°C erreicht wurde). Der pH der Reaktion wurde auf zwischen 6,8–7,0 eingestellt, und die resultierende Mischung wurde für 2 h in einem Eiswasserbad gerührt. Die Mischung wurde durch einen gesinterten Glastrichter grober Qualität gefiltert, und der Feststoff wurde mit destilliertem Wasser (65 ml) gewaschen. Der gesammelte Feststoff wurde luftgetrocknet, und dann wurde der Feststoff unter Vakuum bei 65°C für 12 h getrocknet, um rohes Tepoxalin (13,09 g; 86,39% rohe Ausbeute; HPLC Gew.-% Reinheit von 95,26%) als einen braunen Feststoff zu erhalten.
    • c) Ein 250 ml Dreihalsrundkolben, ausgestattet mit einem magnetischen Rührstab und Kühler, wurde mit rohem Tepoxalin beladen (12,90 g). Das Rohprodukt wurde mit EtOAc (50 ml) behandelt, und der resultierende Schlamm wurde unter Rückfluß erhitzt, um eine klare dunkelbraune Lösung zu erzeugen. Die heiße Lösung wurde durch Celite gefiltert, und das Celite wurde mit heißem EtOAc (5 ml) gewaschen. (Das Produkt kristallisierte während der Filtration aus). Das Filtrat wurde unter Rückfluß erhitzt, um das Produkt, das auskristallisiert war, aufzulösen, und die Mischung wurde langsam auf Zimmertemperatur abgekühlt. Die Mischung wurde bei Zimmertemperatur für 1,0 h und dann unter Kühlen aus einem Eisbad für 2 h gerührt. Der resultierende Feststoff wurde mittels Filtration gesammelt, und das Produkt wurde mit eiskaltem EtOAc (3 × 13 ml) gewaschen. Nach Lufttrocknen wurde das Produkt bei 70°C für 42 h ofengetrocknet, um gereinigtes Tepoxalin (11,25 g) als einen leicht braunen Feststoff zu erzeugen (87,21% Wiedergewinnung, > 99,9% HPLC Gew.-% Reinheit).
  • BEZUGSBEISPIEL 6
  • Herstellung einer alkoholischen Lösung von N-Methylhydroxylamin-HCl
  • Ein 500 ml-Einhals-Rundkolben wurde mit einer wässrigen Lösung von N-Methylhydroxylamin-HCl (30 ml) und Toluol (250 ml) beladen. Der Kolben wurde mit einer Dean-Stark-Falle versehen, und näherungsweise 15 ml Wasser wurden abdestilliert. Die Dean-Stark-Falle wurde durch ein Kurzwegdestillationsapparat ersetzt, und das verbleibende Toluol wurde abdestilliert. Der resultierende Rückstand wurde dann in wasserfreiem Ethanol (250 ml) aufgelöst. 1H-NMR-Analyse ergab eine Molarität von näherungsweise 0.83 M.

Claims (1)

  1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung von Formel III
    Figure 00230001
    worin R3 und R4 identisch oder verschieden sind und einzeln ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy, Amino, Acetamido, Phenyl, Halo, Hydroxy, Niederalkylsulfonyl, Niederalkylthio, Nitro, Trifluormethyl, Omega-Trifluormethylniederalkoxy, oder wo R3 und R4 zusammengenommen mit der Phenylgruppe, an die sie gebunden sind, eine Naphthyl- oder substituierte Naphthylgruppe bilden, welches das Umsetzen einer Verbindung von Formel II
    Figure 00230002
    worin R3 und R4 sind wie oben beschrieben, mit Bernsteinsäureanhydrid und einer Alkoxidbase umfaßt.
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Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1413575B1 (de) * 1999-08-03 2006-10-11 Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc. Verfahren zur Herstellung von Derivaten von ¬(1,5-Diaryl)pyrazol-3-yl|propansäure
AU2004228057A1 (en) * 2003-04-03 2004-10-21 Merck & Co., Inc. Di-aryl substituted pyrazole modulators of metabotropic glutamate receptor-5
US20050080189A1 (en) * 2003-08-19 2005-04-14 John Waters Polymeric colorants
EP2805957A1 (de) 2013-05-23 2014-11-26 hameln rds gmbh Kristalline Formen von Trinatrium-Zink-Diethylen-triaminpentaessigsäure
CN111018785B (zh) * 2019-12-26 2022-02-11 武汉科技大学 一种1-（4-氯苯基）-3-吡唑醇的合成方法及应用

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4826868A (en) * 1986-05-29 1989-05-02 Ortho Pharmaceutical Corporation 1,5-Diaryl-3-substituted pyrazoles pharmaceutical compositions and use
US5164381A (en) 1986-05-29 1992-11-17 Ortho Pharmaceutical Corporation Pharmacologically active 1,5-diaryl-3-substituted pyrazoles and method for synthesizing the same
EP0268554B1 (de) 1986-10-22 1991-12-27 Ciba-Geigy Ag 1,5-Diphenylpyrazol-3-carbonsäurederivate zum Schützen von Kulturpflanzen
US4808613A (en) * 1986-11-21 1989-02-28 Bristol-Myers Company Rebeccamycin derivative containing pharmaceutical composition
US4898952A (en) * 1987-05-29 1990-02-06 Ortho Pharmaceutical Corporation Regioselective synthesis of a 1,5-disubstituted pyrazole
JPH0699382B2 (ja) * 1987-06-17 1994-12-07 富士写真フイルム株式会社 Ｎ−メチル−α−ジアルキルアミノアセトヒドロキサム酸誘導体
US5130421A (en) * 1988-03-24 1992-07-14 Bristol-Myers Company Production of 2',3'-dideoxy-2',3'-didehydronucleosides
US4896952A (en) * 1988-04-22 1990-01-30 International Business Machines Corporation Thin film beamsplitter optical element for use in an image-forming lens system
US5154381A (en) * 1988-12-02 1992-10-13 Malinao Michael M Microphone boom holder
US5032588A (en) * 1989-12-08 1991-07-16 Abbott Laboratories Thiazole lipoxygenase-inhibiting compounds derived from non-steroidal antiinflammatory carboxylic acids
US5117054A (en) * 1991-09-26 1992-05-26 Ortho Pharmaceutical Corporation N-hydroxy, N-methyl propanamides
FR2692575B1 (fr) 1992-06-23 1995-06-30 Sanofi Elf Nouveaux derives du pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
US5387602A (en) 1993-08-30 1995-02-07 Ortho Pharmaceutical Corporation 1.5-diphenyl-3-(N-hydroxycarbamoyloxyalkyl)pyrazoles
US5412151A (en) * 1993-10-22 1995-05-02 Eastman Chemical Company Thermosetting coating compositions
JPH0944014A (ja) * 1995-08-03 1997-02-14 Canon Inc 加熱用フィルム、加熱加圧部材、加熱装置及び画像形成装置
US5843958A (en) * 1996-11-27 1998-12-01 Ortho Pharmaceutical Corporation Arylpyrazoles as leukotriene inhibitors
EP1413575B1 (de) * 1999-08-03 2006-10-11 Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc. Verfahren zur Herstellung von Derivaten von ¬(1,5-Diaryl)pyrazol-3-yl|propansäure

Also Published As

Publication number Publication date
WO2001009102A2 (en) 2001-02-08
DK1413575T3 (da) 2006-12-27
AU6752600A (en) 2001-02-19
CA2636755C (en) 2010-10-19
AR032589A1 (es) 2003-11-19
CZ299710B6 (cs) 2008-10-29
KR100646883B1 (ko) 2006-11-17
BR0006978A (pt) 2001-06-19
ATE281437T1 (de) 2004-11-15
CN1337951A (zh) 2002-02-27
US6384233B1 (en) 2002-05-07
DE60031315D1 (de) 2006-11-23
AU2005201660A1 (en) 2005-05-12
US20060004208A1 (en) 2006-01-05
JP2003506359A (ja) 2003-02-18
CZ20011202A3 (cs) 2001-09-12
HK1040081A1 (en) 2002-05-24
JP4886951B2 (ja) 2012-02-29
WO2001009102A3 (en) 2001-08-16
EP1144382A2 (de) 2001-10-17
BR0006978B1 (pt) 2010-11-30
ATE342254T1 (de) 2006-11-15
US6953860B2 (en) 2005-10-11
US6613914B2 (en) 2003-09-02
EP1413575B1 (de) 2006-10-11
IL171712A (en) 2010-04-29
US20020128487A1 (en) 2002-09-12
DE60015496T2 (de) 2005-10-27
PL347025A1 (en) 2002-03-11
US20040230060A1 (en) 2004-11-18
ES2232482T3 (es) 2005-06-01
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IL142341A0 (en) 2002-03-10
AU779353B2 (en) 2005-01-20
DE60015496D1 (de) 2004-12-09
HU228678B1 (en) 2013-05-28
HK1040081B (zh) 2005-05-13
CN1219771C (zh) 2005-09-21
NO20011652L (no) 2001-05-23
US20020032336A1 (en) 2002-03-14
CA2346142A1 (en) 2001-02-08
EP1144382B1 (de) 2004-11-03
CA2636755A1 (en) 2001-02-08
RU2243967C2 (ru) 2005-01-10
NO318467B1 (no) 2005-03-21
PT1144382E (pt) 2005-02-28
CA2346142C (en) 2008-10-14
EP1144382A3 (de) 2002-09-11
JP2012051929A (ja) 2012-03-15
ZA200103533B (en) 2002-05-02
ES2274171T3 (es) 2007-05-16
EP1413575A9 (de) 2005-06-29
NZ510890A (en) 2003-09-26
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CZ299711B6 (cs) 2008-10-29
TWI234562B (en) 2005-06-21
EP1413575A3 (de) 2004-10-06
MY122496A (en) 2006-04-29
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