DE60003807T2

DE60003807T2 - Enantiomere von mercaptolactonen und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE60003807T2
Application number: DE60003807T
Authority: DE
Inventors: Werner Marc ANDERSEN; Evan Grady BOSWELL; Jude Matthew SHARP; Xiaoming Zhou
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Current assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1999-04-23
Filing date: 2000-03-28
Publication date: 2004-05-27
Anticipated expiration: 2020-03-29
Also published as: ATE244706T1; ES2202090T3; WO2000064882A3; DE60003807D1; JP2002543069A; AU3814800A; EP1173430A1; WO2000064882A2; EP1173430B1; GB9909229D0

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Synthese von Enantiomeren von Mercaptolactonen und ihren Acyl-Derivaten, die nützliche Zwischenstufen in der Herstellung von Verbindungen der Formel (I) sind.
Verbindungen der Formel (I) haben die folgende Struktur
worin R¹ individuell OC(=O)C_1-6-Alkyl darstellt; R² individuell Wasserstoff, Methyl (das entweder in der α- oder β-Konfiguration sein kann) oder Methylen darstellt; oder R¹ und R² zusammen
darstellten, worin R³ und R⁴ gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff oder C_1–6-Alkyl darstellen; X¹ und X² gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff oder Halogen darstellen;
eine Einfach- oder Doppelbindung darstellt; und n = 0 oder 1 ist. Diese Verbindungen wurden zuerst in den PCT-Patentveröffentlichungen WO 97/24365 und WO 97/24367 beschrieben. Es besteht zur Zeit beträchtliches Interesse an Verbindungen der Formel (I), z.B. an Verbindung A, als entzündungshemmende und antiallergische Verbindungen in der Behandlung von Asthma und anderen Entzündungserkrankungen.
Verbindung A ist 16α,17α-(R-Butylidendioxy)-6α,9α-difluor-11β-hydroxy-3-oxo-androst-4-en-17β-thiocarbonsäure-S-(2-oxo-tetrahydrofuran-3S-yl)ester.
Der Syntheseweg für die Verbindung A, der in der Beschreibung von WO 97/24365 beschrieben wird, wird darin spezifisch in Beispiel 19 beschrieben.
Ein Weg zu Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin n = 0 ist, beschrieben in WO 97/24365, beinhaltet das Kuppeln einer Carbonsäure der Formel (II)
mit racemischem α-Mercapto-γ-butyrolacton (Formel (III))
um eine 1:1-Mischung von Lacton-Diastereomeren der Formel (I) zu ergeben, die eine Trennung erfordern. Aufgrund des Trennschrittes ist dieses Verfahren nicht für eine Synthese im großen Maßstab zugänglich.
Ein weiterer, in WO 97/24365 bezeichneter Weg für den Fall, daß n = 0 ist, beinhaltet die Umwandlung einer Verbindung der Formel (II) zu einer Verbindung der Formel (IV) unter Verwendung schwieriger und toxischer Reagenzien wie Hydrogensulfid-Gas.
Die Verbindung der Formel (IV) wird dann mit einer enantiomer reinen Verbindung der Formel (V) umgesetzt
worin X eine geeignete Abgangsgruppe darstellt (z.B. Chlor, Brom oder OSO₂A, worin A CH₃, CF₃ oder p-CH₃C₆H₄ ist), um ein einzelnes Diastereomer der Formel (I) zu liefern. Dieses Verfahren erfordert die Verwendung von Hydrogensulfid-Gas, das sehr toxisch und schwierig zu handhaben ist. Außerdem ist die Verbindung der Formel (IV) bei Lagerung nicht stabil und muß kalt aufbewahrt werden. Ebenfalls ist der Weg lang, da er eine zusätzliche synthetische Umwandlung erfordert.
Ein Weg zu Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin n = 1 ist, beschrieben in WO 97/24365, beinhaltet das Behandeln einer Verbindung der Formel (VI)
worin R¹, R², X¹ und X² wie zuvor definiert sind und L eine geeignete Abgangsgruppe darstellt, wie einen Sulfonatester, z.B. ein Mesylat, Tosylat oder Triflat, oder L ein Halogen darstellt, wie Chlor oder Brom, mit racemischem α-Mercapto-γ-butyrolacton (Formel (III))
um eine 1:1-Mischung von Lacton-Diastereomeren der Formel (I) zu liefern, worin n = 1 ist, die eine Trennung erfordern. Aufgrund des Trennschrittes ist dieses Verfahren der Synthese im großem Maßstab nicht zugänglich.
Ein idealer Weg für die Synthese einer Verbindung der Formel (I) sollte die Verbindung in großen Ausbeuten mit vernünftiger Geschwindigkeit und bei geringen Kosten mit minimalen Abfallmaterialien und in einer Weise erzeugen, die hinsichtlich Energieverbrauch und Entsorgung von Abfallstoffen einen minimalen Einfluß auf die Umbebung hat.
Wir haben ein neues Verfahren für die Synthese der Enantiomere von Verbindungen der Formel (III) gefunden, das viele Vorteile bei der Herstellung von Verbindungen der Formel (I) gegenüber zuvor bekannten Synthesewegen bietet. Solche Vorteile schließen die Vermeidung der Notwendigkeit eines schwierigen Trennschrittes, die Vermeidung der Verwendung unangenehmer und toxischer Reagenzien wie Hydrogensulfid-Gas, geringere Kosten, weniger Abfall und eine effizientere Verwendung von Materialien ein.
Die einzelnen Enantiomere der Verbindung (III), (S)-α-Mercapto-γ-butyrolacton und (R)-α-Mercapto-γ-butyrolacton, werden durch die Formeln (IIIa) und (IIIb) dargestellt:
Das einzelne Enantiomer der Formel (IIIa), das im wesentlichen frei vom korrespondierenden Enantiomer ist, kann durch die folgende Reaktionssequenz hergestellt werden, die als ein Merkmal der vorliegenden Erfindung angeboten wird:
In Formel (VIIIa) stellt A CH₃, CF₃ oder p-CH₃C₆H₄ dar, besonders bevorzugt CH₃. In Formel (IXa) stellt R C_1–6-Alkyl oder Phenyl dar, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, die aus Halogen, C_1–3-Alkyl, Hydroxy und C_1–3-Alkoxy ausgewählt sind, besonders bevorzugt ist R CH₃.
Schritt A wird durch Behandeln einer Verbindung der Formel (VIIa) mit einem Sulfonylchlorid oder Sulfonsäureanhydrid, bevorzugt Methansulfonylchlorid oder Trifluormethansulfonylchlorid (am meisten bevorzugt Methansulfonylchlorid), vorzugsweise in. Gegenwart einer Base, z.B. einer Trialkylamin-Base wie Triethylamin oder Diisopropylethylamin oder einer aromatischen Base wie Pyridin, Lutidin oder 4-N,N-Dimethylaminopyridin (am meisten bevorzugt wird die Base Triethylamin oder 4-N,N-Dimethylaminopyridin sein, speziell Triethylamin und 4-N,N-Dimethylaminopyridin), und vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt, z.B. in aromatischen Lösungsmitteln wie Toluol, Ester-Lösungsmitteln wie Ethylacetat, Ether-Lösungsmitteln wie Tetrahydrofuran (THF), Dimethoxyethan und Dioxan, Amiden wie Dimethylformamid, Ketonen wie Methylisobutylketon oder chlorierten Kohlenwasserstoffen wie Dichlormethan. Bevorzugt wird das Lösungsmittel aus der Gruppe ausgewählt, die aus Dichlormethan, Ethylacetat und Methylisobutylketon besteht; am meisten bevorzugt ist das Lösungsmittel Ethylacetat. Bevorzugt wird die Reaktion bei einer Temperatur im Bereich von –40°C bis Umgebungstemperatur durchgeführt, am meisten bevorzugt von 10 bis 20°C. Schritt A wird dann durch Umkristallisation der Verbindung der Formel (VIIIa) gemäß geeigneten Bedingungen, vorzugsweise unter Verwendung von Ethylacetat zur Umkristallisation, vollendet.
Schritt B wird durch Behandeln einer Verbindung der Formel (VIIIa) mit einem Thiocarboxylatsalz (speziell einem Thioacetatsalz) durchgeführt. Geeignete Thiocarboxylatsalze schließen anorganische Salze (wie Kalium oder Cäsium), Trialkylaminsalze (wie Triethylamin) oder aromatische Aminsalze (wie Pyridin und Lutidin) ein. Die Thiocarboxylatsalze sind entweder kommerziell erhältlich, werden durch Standardverfahren hergestellt oder in situ aus Thiocarbonsäure erzeugt; das bevorzugte Thiocarboxylatsalz ist Kaliumthioacetat. Bevorzugt wird die Reaktion in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt, z.B. in aromatischen Lösungsmitteln wie Toluol, Estern wie Ethylacetat, Amiden wie Dimethylformamid, Ethern wie THF, Dioxan und Dimethoxyethan oder chlorierten Kohlenwasserstoffen wie Dichlormethan. Bevorzugt wird das Lösungsmittel aus der Gruppe ausgewählt, die aus Toluol, Dimethoxyethan und THF besteht; besonders bevorzugt ist das Lösungsmittel Toluol. Bevorzugt wir die Reaktion bei einer Temperatur im Bereich von –20°C bis Umgebungstemperatur durchgeführt, am meisten bevorzugt bei Raumtemperatur (20°C).
Schritt C wird durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (IXa) mit einem aliphatischen Alkohol, z.B. Methanol oder Ethanol, bevorzugt Methanol, in Gegenwart einer anorganischen Säure, z.B. Salzsäure, oder alternativ mit einem aromatischen Amin, z.B. 4-Chloranilin, durchgeführt; bevorzugt wird der aliphatische Alkohol mit Salzsäure vorhanden sein. Bevorzugt wird die Reaktion in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels durchgeführt, z.B. in aromatischen Lösungsmitteln wie Toluol, Ether-Lösungsmitteln wie Dioxan oder THF oder chlorierten Lösungsmitteln wie Dichlormethan. Bevorzugt ist das Lösungsmittel Toluol oder Dioxan; besonders bevorzugt ist das Lösungsmittel Toluol. Schritt C wird dann durch Vakuumdestillation der Verbindung der Formel (IIIa) gemäß geeigneten Bedingungen vollendet.
Das einzelne Enantiomer der Formel (IIIb), das im wesentlichen frei vom korrespondierenden Enantiomer ist, kann durch ein analoges Verfahren hergestellt werden, in dem Reagenzien und Bedingungen wie in den obigen Schritten A, B und C sind, und das als ein weiteres Merkmal der vorliegenden Erfindung angeboten wird, wobei als Ausgangsmaterial das (S)-Enantiomer (VIIb) wie folgt verwendet wird:
Die Substituenten A und R und den Formeln (VIIIb) bzw. (IXb) sind wie oben für die Formel (VIIIa) und (IXa) definiert.
Enantiomere Verbindungen (IIIa), (IIIb), (IXa) und (IXb), die im wesentlichen frei vom korrespondierenden Enantiomer sind, sind neu und werden als weitere Merkmale der vorliegenden Erfindung angeboten.
Mit "im wesentlichen frei" ist nicht mehr als ca. 10% G/G des korrespondierenden Enantiomers gemeint, insbesondere nicht mehr als ca. 5 G/G, und ganz besonders ist weniger als ca. 3% G/G vorhanden.
Verbindungen (IXa) und (IXb), worin R Methyl ist, sind (S)-α-Acetylthio-γ-butyrolacton bzw. (R)-α-Acetylthio-γ-butyrolacton.
Alternativ können die einzelnen Enantiomere (IXa) und (IIIb) durch eine enzymatische Transacetylierungsreaktion von racemischer Verbindung (IX) hergestellt werden, was als ein weiteres Merkmal der vorliegenden Erfindung angeboten wird. Verbindung (IXa), hergestellt auf diese Weise, kann dann von Verbindung (IIIb) durch Destillation abgetrennt und zu Verbindung (IIIa) wie im obigen Reaktionsschema veranschaulicht umgewandelt werden.
Diese Transacetylierungsreaktion wird bevorzugt in Gegenwart eines Alkohols, wie Butanol, Benzylalkohol, Hexanol oder Octanol, am meisten bevorzugt Butanol, und eines geeigneten Lipase- oder Esteraseenzyms, bevorzugt Mucor-meihei-Lipase, in Toluol und/oder Isooctan, am meisten bevorzugt Toluol, enthaltend eine kleine Menge Wasser, durchgeführt. Bevorzugt wird die Reaktion bei einer Temperatur im Bereich von –20°C bis Raumtemperatur durchgeführt, am meisten bevorzugt bei 5°C.
Die Verbindungen (VIIa) und (VIIb) sind kommerziell erhältlich. Racemische Verbindung (IX) kann durch das in Fuchs, Swed. Ark. Kemi (1966), 26 (10) 111–116 beschriebene Verfahren hergestellt werden. Verbindungen der Formel (II) können durch in der Technik bekannte Verfahren hergestellt werden, z.B. durch die in Kertesz und Marx, Journal of Organic Chemistry, 1986, 51, 2315–2328 beschriebene Methodik, deren Inhalte hier durch Verweis eingeführt werden.
Verbindungen (IIIa) und (IIIb) können direkt in der Herstellung von einzelnen Diasteromeren von Verbindungen der Formel (I), worin n = 0 ist, durch Reaktion mit einer Verbindung der Formel (II) verwendet werden:
Dies stellt eine kostengünstige, zusammenlaufende Synthese eines einzelnen Diastereomers der Formel (I) in hoher Ausbeute ohne einen Trennschritt dar.
Diese Reaktion wird als ein weiteres Merkmal der vorliegenden Erfindung angeboten. Bevorzugt wird die Reaktion in einem Lösungsmittel durchgeführt, z.B. in Amid-Lösungsmitteln wie N,N-Dimethylformamid und N-Methyl-2-pyrrolidinon; Ester-Lösungsmitteln wie Ethylacetatacetat und Isopropylacetat; Keton-Lösungsmitteln wie Aceton, 2-Butanon und 4-Methyl-2-pentanon; Kohlenwasserstoff-Lösungsmitteln wie Toluol; halogenierten Lösungsmitteln wie Dichlormethan; und Nitril-Lösungsmitteln wie Acetonitril. Bevorzugt ist das Lösungsmittel Aceton.
Die Reaktion wird in Gegenwart einer Base durchgeführt. Bevorzugt ist die Base eine schwache anorganische Base wie Natriumacetat oder Natriumbicarbonat. Kaliumcarbonat ist eine alternative Base, aber Natriumbicarbonat ist besonders bevorzugt.
Die Reaktion wird Gegenwart eines Kupplungsmittels durchgeführt. Bevorzugt ist das Kupplungsmittel O-Benzotriazol-1-yl-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorophosphat (oder sein entsprechendes Tetrafluoroboratsalz). Bevorzugt wird das Kupplungsmittel zur Verbindung der Formel (II) bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 100°C gegeben. Bevorzugt wird der Kupplungsschritt mit der Verbindung der Formel (III) bei einer Temperatur im Bereich von –10°C bis Umgebungstemperatur durchgeführt, am meisten bevorzugt bei 4°C. Diese Reaktion wird dann durch Umkristallisation der Verbindung der Formel (I) gemäß geeigneten Bedingungen vollendet, bevorzugt unter Verwendung von Isopropylacetat und Heptan zur Umkristallisation.
Verbindungen der Formel (II) können alternativ gemäß dem folgenden Verfahren hergestellt werden:
Schritt A wird in Gegenwart von Wasserstoffperoxid und einer Base durchgeführt. Bevorzugt ist die Base eine schwache anorganische Base wie Kaliumcarbonat, bevorzugt wird die Reaktion in Gegenwart eines aliphatischen Alkohols durchgeführt werden, am meisten bevorzugt mit Methanol, vorzugsweise bei Raumtemperatur. Schritt A wird dann durch Umkristallisation der Verbindung der Formel (II) gemäß geeigneten Bedingungen vollendet werden, bevorzugt unter Verwendung von Ethylacetat zur Umkristallisation.
Verbindungen (IIIa) und (IIIb) können ebenfalls direkt in der Herstellung von einzelnen Diastereomeren von Verbindungen der Formel (I), worin n = 1 ist, durch Reaktion mit einer Verbindung der Formel (VI) verwendet werden:
Dies stellt eine kostengünstige, zusammenlaufende Synthese eines einzelnen Diastereomers der Formel (I), worin n = 1 ist, in hoher Ausbeute ohne einen Trennschritt dar. Die Reaktionsbedingungen sind wie oben für die Reaktion von Verbindungen der Formeln (II) und (IIIa) oder (IIIb) beschrieben.
Die Erfindung wird weiter durch die folgenden Beispiele beschrieben, die allein zur Erläuterung angeboten werden.
In den Beispielen gilt, wenn nichts anderes angegeben wird: Alle Temperaturen beziehen sich auf °C. Protonen-Kernspinresonanz-Spektren (¹H-NMR) wurden bei 300 MHz aufgezeichnet, chemische Verschiebungen werden in ppm (δ) gegenüber Me₄Si angegeben, das als interner Standard verwendet wird, und werden als Singuletts (s), Dubletts (d), Dublett von Dubletts (dd), Tripletts (t), Dublett von Tripletts (dt), Quartetts (q) oder Multipletts (m) zugewiesen. Die folgenden Abkürzungen werden im Text verwendet: AcOEt = Ethylacetat, TFA = Trifluoressigsäure, HCl = Salzsäure, EtOH = Ethanol.
Beispiel 1
(S)-α-Mercapto-γ-butyrolacton
A. (R)-α-(Methylsulfonyl)oxy-γ-butyrolacton
Triethylamin (45 ml, 323 mmol) und 4-N,N-Dimethylaminopyridin (3,6 g, 29 mmol) in wasserfreiem AcOEt (75 ml) wurden zu einer gerührten Lösung aus (R)-(+)-α-Hydroxy-y-butyrolacton (30 g, 294 mmol) in wasserfreiem AcOEt (300 ml) unter N₂ bei –40° gegeben. Die Lösung wurde für 10 min gerührt. Methansulfonylchlorid (25 ml, 323 mmol) wurde langsam zur Reaktion gegeben, wobei die Temperatur auf unter –35° gehalten wurde. Die Mischung wurde für 2 h bei –40° gerührt. Nach Beendigung wurde die Mischung auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen. Die Mischung wurde mit AcOEt (450 ml.) verdünnt und filtriert. Der Feststoff wurde mit AcOEt (3 × 60 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde mit einer Lösung aus 50% H₂O und 50% Kochsalzlösung (60 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde mit 1N HCl (45 ml), einer Lösung aus 50% H₂O und 50% gesättigter Kochsalzlösung (45 ml), einer gesättigten wäßrigen NaHCO₃-Lösung (45 ml) und einer Lösung aus 50% H₂O und 50% Kochsalzlösung (2 × 45 ml) gewaschen. Das Lösungsmittel (780 ml) wurde unter reduziertem Druck entfernt, und Hexan (500 ml) wurde zur Mischung gegeben. Die Mischung wurde bei 5° für 2 h gerührt. Die Mischung wurde filtriert, und der Feststoff wurde unter Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet, um (R)-α-(Methylsulfonyl)oxy-γ-butyrolacton als weißen Feststoff zu liefern (45 g, 85%).
¹H-NMR (CDCl₃): δ 5,32 (1H, t, J = 8,7 Hz), 4,52 (1H, m), 4,33 (1H, m), 3,27 (3H, s), 2,76 (1H, m), 2,56 (1H, m).
B. (S)-α-Acetylthio-γ-butyrolacton
Kaliumthioacetat (7,33 g, 64,17 mmol) wurde zu einer Lösung aus (R)-α-(Methylsulfonyl)oxy-γ-butyrolacton (11 g, 61,11 mmol) in Toluol (220 ml) bei 5° gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Umgebungstemperatur für 36 h gerührt. Die Mischung wurde filtriert, und der Feststoff wurde mit Toluol (3 × 22 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde mit Wasser (3 ml) und 1N HCl (3 ml) gewaschen. Die organische Lösung wurde über Natriumsulfat getrocknet, das Toluol wurde durch Rotationsverdampfung entfernt, um (S)-α-Acetylthio-γ-butyrolacton als Flüssigkeit zu liefern (9,2 g, 94% Ausbeute): 98% Enantiomerenüberschuß (HPLC, Säule: Daicel AD, 10% EtOH/Hexan, Fluß 1 ml/min);
¹H-NMR (CDCl₃): δ 4,40 (1H, m), 4,26 (1H, m), 4,23 (1H, m), 2,70 (1H, m), 2,35 (3H, s), 2,23 (1H, m).
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 193,59, 174,72, 66,95, 40,46, 30,42, 30,30.
Analyse

Berechnet für C₆H₈O₃S: C, 44,99; H, 5,03; S, 20,02;
Gefunden: C, 44,81; H, 5,05; S, 20,10%.

C. (S)-α-Mercapto-γ-butyrolacton
Methanol (46 ml) und 4M HCl in Dioxan (9,2 ml, 36,8 mmol) wurden zu (S)-α-Acetylthio-γ-butyrolacton (9,2 g, 58 mmol) in Toluol (138 ml) bei 0° gegeben. Die Lösung wurde bei Umgebungstemperatur über Nacht gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurden 92 ml Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Toluol (92 ml) und TFA (0,1 ml) wurden hinzugegeben, um einen pH von 1,5–2,0 zu ergeben. Die Lösung wurde über Nacht gerührt. Toluol wurde unter Vakuum entfernt, um ein Rohprodukt zu ergeben. Das Rohprodukt wurde unter Vakuum für 15 min bei Umgebungstemperatur getrocknet. Vakuumdestillation ergab (S)-α-Mercapto-γ-butyrolacton (5,9 g, 87% Ausbeute) (Sdp. 50–51°, 200 mTorr): 98% Enantiomerenüberschuß (HPLC, Säule: Daicel AD, 10% EtOH/Hexan, Fluß 1 ml/min).
1H-NMR (CDCl₃): δ 4,47 (1H, m), 4,32 (1H, m), 3,72 (1H, m), 2,69 (1H, m), 2,33 (1H, d, J = 4,8 Hz), 2,18 (1H, m).
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 176,89, 66,77, 34,97, 32,09.
Analyse

Berechnet für C₄H₆O₂S: C, 40,66; H, 5,12; S, 27,14;
Gefunden: C, 40,61; H, 5,13; S, 26,99%.

Beispiel 2
16α,17α-(R-Butylidendioxy)-6α,9α-difluor-11β-hydroxy-3-oxo-androst-4-en-17β-thiocarbonsäure-S-(2-oxo-tetrahydrofuran-3S-yl)ester Schritt A)
6α,9α-Difluor-11β-hydroxy-16α,17α-isopropylidendioxy-3-oxo-androst-4-en-17β-carbonsäure
Eine Mischung aus 1,2-Dihydrofluocinolonacetonid (5,0 g, 11,0 mmol), Kaliumcarbonat (4,56 g, 33,0 mmol) und Wasserstoffperoxid (18,5 ml, 16,5 mmol als 3% Gew./Vol. Lösung in Wasser) wurde in Methanol (35 ml) bei Umgebungstemperatur für 24 h gerührt. Die Mischung wurde dann mit zusätzlichem Wasserstoffperoxid (12 ml, 11,0 mmol) für einen weiteren Zeitraum von 24 Stunden behandelt. Wasser (25 ml) wurde hinzugegeben, und die Lösung wurde mit Ethylacetat (25 ml) gewaschen, gefolgt von Hexan (25 ml). Die wäßrige Schicht wurde dann auf pH 2 durch Zugabe von konzentriertem HCl eingestellt, was in einer Ausfällung resultierte. Die saure wäßrige Schicht wurde mit Ethylacetat (2 × 25 ml) gewaschen und die vereinigten Ethylacetat-Extrakte zur Trockene eingedampft. Der resultierende cremefarbene Feststoff wurde in 1:1 Hexan-Ethylacetat (30 ml) verrieben und filtriert und bei 50°C für 24 Stunden getrocknet, um die Titelverbindung als cremefarbenen Feststoff bereitzustellen (3,93 g, 81%).
¹H-NMR (DMSO-d₆): 5,77 (s, 1H), 5,55 und 5,40 (2 m, 1H), 5,10 (m, 1H), 4,90 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 2,5–2,35 (m, 3H), 2,35–2,1 (2m, 3H), 2,0–1,85 (m, 3H), 1,7–1,4 (m, überlappend s bei 1,45, 5H), 1,35–1,20 (m, überlappend s bei 1,29, 4H), 1,13 (s, 3H), 0,9–0,75 (m, überlappend s bei 0,87, 4H).
Schritt B)
16α,17α-(R-Butylidendioxy)-6α,9α-difluor-11β-hydroxy-3-oxo-androst-4-en-l7β-carbonsäure
70%ige Perchlorsäure (22,8 ml, 264 mmol) wurde zu einer gerührten Mischung aus Butyraldehyd (11 ml, 122 mmol) und 6α,9α-Difluor-11β-hydroxy-16α,17α-isopropylidendioxy-3-oxo-androst-4-en-17β-carbonsäure (30,40 g, 69 mmol) in Dichlormethan (608 ml) bei –3°C gegeben. Die Mischung wurde über Nacht bei –3°C gerührt und dann mit 6%igem wäßrigem Natriumcarbonat (248 ml) versetzt. Die Mischung wurde dann auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und mit 6%igem wäßrigem Natriumcarbonat (304 ml) versetzt. Nach 3 Stunden wurden die Phasen getrennt, und die organische Phase wurde mit 6%igem wäßrigem Natriumcarbonat (2 × 60 ml) extrahiert. Die vereinigte wäßrige Phase wurde mit Toluol gewaschen (2 × 150 ml). Dann wurde die wäßrige Phase schnell gerührt, als konzentrierte Salzsäure hinzugegeben wurde, bis ein pH von 2-1 erhalten war. Die resultierende Aufschlämmung wurde abgenutscht, und der Filtersatz wurde mit Wasser (3 × 60 ml) gewaschen und über Nacht an der Luft getrocknet, um ein Rohprodukt zu ergeben (31 g, enthaltend 9% des ungewünschten Acetalepimers). Das Rohprodukt wurde in EtOH-Wasser (1:2, ca. 532 ml) durch Erwärmen auf 72–73°C gelöst, und die resultierende Lösung wurde auf Raumtemperatur über Nacht abkühlen gelassen. Die Mischung wurde filtriert, und der Feststoff wurde mit 30 ml Wasser gewaschen. Der Feststoff wurde in einem Vakuumofen bei 90–100°C getrocknet, um das Produkt (24 g) mit 1,6% Epimer zu ergeben. Umkristallisation wurde wiederholt (12 Vol EtOH-Wasser 1:2, ca. 430 ml). Das Produkt wurde in einem Vakuumofen bei 90–100°C getrocknet, um die Titelverbindung als cremefarbenen Feststoff zu liefern (21,6 g, 69% Gesamtausbeute, enthaltend 0,3–0,5% des ungewünschten Epimers).
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 0,86 (t, 3H); 0,92 (s, 3H); 1,31–1,57 (m, 7H); 1,47 (s, 3H); 1,74 (d, 1H); 1,91–2,42 (m, 8H); 4,14 (m, 1H); 4,62 (t, 1H); 4,87 (br, 1H); 5,14 (br, 1H); 5,42–5,57 (m, 1H); 5,81 (s, 1H).
Schritt C)
16α,17α-(R-Butylidendioxy)-6α,9α-difluor-11β-hydroxy-3-oxo-androst-4-en-17β-thiocarbonsäure-S-(2-oxo-tetrahydrofuran-3S-yl)ester
Eine Mischung aus 16α,17α-(R-Butylidendioxy)-6α,9α-difluor-11β-hydroxy-3-oxo-androst-4-en-17β-carbonsäure (6,00 g, 13,2 mmol), O-Benzotriazol-1-yl-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorophosphat (HBTU, 5,98 g, 15,8 mmol) und Natriumbicarbonat (2,28 g, 27 mmol) in Aceton (45 ml) wurde unter Stickstoff gerührt und für 16 h auf 43° erwärmt. Die Mischung wurde auf 0° abgekühlt und mit weiterem Natriumbicarbonat (2,28 g, 27 mmol) und dann einer Lösung aus (S)-α-Mercapto-γ-butyrolacton (ca. 98% Enantiomerenüberschuß, 2,34 g, 19,80 mmol) in Aceton (3 ml) behandelt. Die Mischung wurde bei 0° für 25 h gerührt, und die kalte Reaktionsmischung wurde dann in Isopropylacetat (100 ml) gegossen. 1N HCl (50 ml) wurde dann hinzugegeben, und die Schichten wurden getrocknet. Die organische Schicht wurde mit 5% Kaliumcarbonat (50 ml) und dann mit Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde dann aus heißem Isopropylacetat (24 ml) kristallisiert. Die resultierende Aufschlämmung wurde abgenutscht und der weiße Feststoff in einem Vakuumofen bei 80° für 3 Tage getrocknet, um die Titelverbindung zu liefern (5,45 g, 75% Ausbeute).
Smp.: 169–173°;
¹H-NMR (CDCl₃): δ 6,13 (1H, s), 5,26 (1H, dm, J = 47,5 Hz) , 4,84 (1H, d, J = 5,2 Hz), 4,73 (1H, t, J = 4,2 Hz), 4,47 (1H, dt, J = 8,6 Hz, 2,9 Hz), 4,4–4,28 (3H, m), 2,75 (1H, m), 2,6–2,4 (3H, m), 2,4–2,18 (4H, m), 2,0 (1H, m), 1,9–1,6 (8H, m), 1,52 (3H, s), 1,46 (2H, q, J = 7 Hz), 1,00 (3H, s), 0,95 (3H, t, J = 7,3 Hz).
Die Verbindung aus Beispiel 2 kann die erfindungsgemäße Herstellung in einer Gesamtausbeute von 30% in 4 linearen Schritten aus dem Ausgangsmaterial (Fluocinolinacetonid) liefern, was in einem Produkt mit <2% des ungewünschten Lacton-Isomers resultiert. Dies ist deutlich vorteilhaft im Vergleich mit zuvor bekannten Synthesen, deren beste die Verbindung in 5 linearen Schritten aus identischem Ausgangsmaterial erhalten, wobei eine Gesamtausbeute von 8% erhalten wird und man zu einem viel weniger reinen Endprodukt gelangt (ca. 5% des ungewünschten Lacton-Isomers).

Claims

(S)-α-Mercapto-γ-butyrolacton, das nicht mehr als 10% G/G des korrespondierenden Enantiomers enthält.
(S)-α-Mercapto-γ-butyrolacton, das nicht mehr als 5% G/G des korrespondierenden Enantiomers enthält.
(S)-α-Mercapto-γ-butyrolacton, das weniger als 3% G/G des korrespondierenden Enantiomers enthält.
(R)-α-Mercapto-γ-butyrolacton, das nicht mehr als 10% G/G des korrespondierenden Enantiomers enthält.
(R)-α-Mercapto-γ-butyrolacton, das nicht mehr als 5% G/G des korrespondierenden Enantiomers enthält.
(R)-α-Mercapto-γ-butyrolacton, das weniger als 3% G/G des korrespondierenden Enantiomers enthält.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (IIIa)
umfassend das Umsetzen einer Verbindung der Formel (IXa):
worin R C_1–6-Alkyl oder Phenyl darstellt, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, die aus Halogen, C_1–3-Alkyl, Hydroxy und C_1–3-Alkoxy ausgewählt sind; mit einem aliphatischen Alkohol in Gegenwart von Salzsäure.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (IIIb):
umfassend das Umsetzen einer Verbindung der Formel (IXb):
worin R C_1–6-Alkyl oder Phenyl darstellt, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, die aus Halogen, C_1–3-Alkyl, Hydroxy und C_1–3-Alkoxy ausgewählt sind; mit einem aliphatischen Alkohol in Gegenwart von Salzsäure.
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formeln (Ixa) und (IIIb)
worin R C_1–6-Alkyl oder Phenyl darstellt, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehren Substituenten, die aus Halogen, C_1–3-Alkyl, Hydroxy und C_1–3-Alkoxy ausgewählt sind; umfassend die enzymatische Transacetylierung von racemischer Verbindung (IX):
worin R wie oben definiert ist, in Gegenwart eines Alkohols und eines geeigneten Lipase- oder Esterase-Enzyms in einem Lösungsmittel, das Wasser enthält.
Verfahren zur Herstellung eines einzelnen Enantiomers einer Verbindung der Formel (I):
worin R¹ individuell OC(=)C_1–6-Alkyl darstellt; R2 individuell Wasserstoff, Methyl (das entweder in der α- oder β-Konfiguration sein kann) oder Methylen darstellt; oder R¹ und R² zusammen:
darstellen, worin R³ und R⁴ gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff oder C_1–6-Alkyl darstellen; X¹ und X² gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff oder halogen darstellen;
eine Einfach- oder Doppelbindung darstellt; und n = 0 ist; umfassend die Reaktion einer Verbindung der Formel (IIIa) oder (IIIb):
mit einer Verbindung der Formel (II)
worin R¹, R², X¹ und X² wie oben für Formel (I) definiert sind, in Gegenwart einer Base und eines Kupplungsmittels.
Verfahren gemäß Anspruch 10, worin die Base Natriumbicarbonat ist und das Kupplungsmittel O-Benzotriazol-1-yl-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorophosphat ist.
Verfahren zur Herstellung eines einzelnen Enantiomers einer Verbindung der Formel (I):
worin R¹ individuell OC(=)C_1–6-Alkyl darstellt; R² individuell Wasserstoff, Methyl (das entweder in der α- oder β-Konfiguration sein kann) oder Methylen darstellt; oder R¹ und R² zusammen:
darstellen, worin R³ und R⁴ gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff oder C_1–6-Alkyl darstellen, X¹ und X² gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff oder Halogen darstellen;
eine Einfach- oder Doppelbindung darstellt; und n = 0 ist; umfassend die Reaktion einer Verbindung der Formel (IIIa) oder (IIIb):
mit einer Verbindung der Formel (VI)
worin R¹, R², X¹ und X² wie oben für Formel (I) definiert sind und L eine geeignete Abgangsgruppe darstellt, in Gegenwart einer Base und eines Kupplungsmittels.
Verfahren gemäß Anspruch 12, worin die Base Natriumbicarbonat ist und das Kupplungsmittel O-Benzotriazol-1-yl-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorophosphat ist.