PL201799B1 - Sposób wytwarzania 1,5-diarylo-3-podstawionych pirazoli i sposób wytwarzania związku pośredniego - Google Patents
Sposób wytwarzania 1,5-diarylo-3-podstawionych pirazoli i sposób wytwarzania związku pośredniegoInfo
- Publication number
- PL201799B1 PL201799B1 PL347025A PL34702500A PL201799B1 PL 201799 B1 PL201799 B1 PL 201799B1 PL 347025 A PL347025 A PL 347025A PL 34702500 A PL34702500 A PL 34702500A PL 201799 B1 PL201799 B1 PL 201799B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- compound
- general formula
- reacted
- formula
- defined above
- Prior art date
Links
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 title claims abstract description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 66
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 39
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 68
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 33
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 28
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 23
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 21
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 claims description 19
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 18
- RGZRSLKIOCHTSI-UHFFFAOYSA-N hydron;n-methylhydroxylamine;chloride Chemical compound Cl.CNO RGZRSLKIOCHTSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 17
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 17
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 13
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 12
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims description 10
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 claims description 10
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N glycinamide Chemical compound NCC(N)=O BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 9
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 8
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 8
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 claims description 6
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 5
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 4
- YKYIFUROKBDHCY-ONEGZZNKSA-N (e)-4-ethoxy-1,1,1-trifluorobut-3-en-2-one Chemical group CCO\C=C\C(=O)C(F)(F)F YKYIFUROKBDHCY-ONEGZZNKSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 5
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 33
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000047 product Substances 0.000 description 20
- 239000002585 base Substances 0.000 description 19
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 18
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- -1 isopropyl n-butyl Chemical group 0.000 description 14
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 14
- XYKWNRUXCOIMFZ-UHFFFAOYSA-N tepoxalin Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=CC(CCC(=O)N(C)O)=N1 XYKWNRUXCOIMFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 13
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- 229950009638 tepoxalin Drugs 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BUZYGTVTZYSBCU-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 BUZYGTVTZYSBCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- XDBOBNVQEBSKFO-UHFFFAOYSA-N magnesium;di(propan-2-yl)azanide Chemical compound CC(C)N(C(C)C)[Mg]N(C(C)C)C(C)C XDBOBNVQEBSKFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 4
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- FQHCPFMTXFJZJS-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)hydrazine;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=C(NN)C=C1 FQHCPFMTXFJZJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 2
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 2
- JWWITSKUTWOSQS-UHFFFAOYSA-N 3-[5-(4-chlorophenyl)-1-(4-methoxyphenyl)pyrazol-3-yl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=CC(CCC(O)=O)=N1 JWWITSKUTWOSQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- CTVFCMYPYJBKEY-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[5-(4-chlorophenyl)-1-(4-methoxyphenyl)pyrazol-3-yl]propanoate Chemical compound C=1C=C(OC)C=CC=1N1N=C(CCC(=O)OCC)C=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 CTVFCMYPYJBKEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- CPQCSJYYDADLCZ-UHFFFAOYSA-N n-methylhydroxylamine Chemical compound CNO CPQCSJYYDADLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- LFQULJPVXNYWAG-UHFFFAOYSA-N sodium;phenylmethanolate Chemical compound [Na]OCC1=CC=CC=C1 LFQULJPVXNYWAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000006218 1-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004793 2,2,2-trifluoroethoxy group Chemical group FC(CO*)(F)F 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006149 2-ethylbutyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropan-2-olate Chemical compound CC(C)(C)[O-] SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRLOOKOZKNSJDW-UHFFFAOYSA-N 3-[5-(4-chlorophenyl)-1-(4-methoxyphenyl)pyrazol-3-yl]propan-1-ol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=CC(CCCO)=N1 SRLOOKOZKNSJDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 4-Butyrolactone Chemical compound O=C1CCCO1 YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYAYCOCJAVHQSD-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chlorophenyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4-methylpyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound CC=1C(C(O)=O)=NN(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)C=1C1=CC=C(Cl)C=C1 CYAYCOCJAVHQSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N Acetophenone Natural products CC(=O)C1=CC=CC=C1 KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 1
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 1
- 150000008062 acetophenones Chemical class 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940045348 brown mixture Drugs 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229940075894 denatured ethanol Drugs 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N methoxide Chemical compound [O-]C NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGHBATFHNDZKSO-UHFFFAOYSA-N propan-2-olate Chemical compound CC(C)[O-] OGHBATFHNDZKSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBQTXTBONIWRGK-UHFFFAOYSA-N sodium;propan-2-olate Chemical compound [Na+].CC(C)[O-] WBQTXTBONIWRGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/083—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from carboxylic acid anhydrides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
- C07C59/88—Unsaturated compounds containing keto groups containing halogen
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Abstract
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwa- rzania zwi azku o ogólnym wzorze (I), w którym podstawniki maj a znaczenia przedstawione w specyfikacji, obejmuj acy reakcj e ketonu o wzo- rze ogólnym (II) z bezwodnikiem kwasu burszty- nowego i zasad a alkoholanow a do wytworzenia zwi azku o wzorze (III), który poddaje si e reakcji ze zwi azkiem o wzorze (IV) do wytworzenia zwi azku o wzorze ogólnym (V), który poddaje si e reakcji z alkoholem do wytworzenia odpowiedniego estru o wzorze (VI), który poddaje si e reakcji z N-metylo- hydroksyloamin a i otrzymuje zwi azek o wzorze (I) oraz sposób wytwarzania zwi azku po sredniego o ogólnym wzorze (III). PL PL PL PL PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania 1,5-diarylo-3-podstawionych pirazoli o ogólnym wzorze I,
w którym
R1, R2, R3 i R4 mają takie same lub różne od siebie znaczenia wybrane z grupy obejmującej wodór, C1-6alkil, C1-6alkoksyl, grupę aminową, acetamidową, fenylową, fluorowcową, hydroksy, C1-6alkilosulfonyl, C1-6alkilotio, nitrową, trifluorometyl, omega-trif luorometyloC1-6alkoksyl, albo R1 i R2, lub R3 i R4 razem z grupą fenylową, do której są podstawione tworzą naftyl lub podstawiony naftyl oraz sposobu wytwarzania związku pośredniego o wzorze ogólnym III.
Korzystnie, wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania 5-(4-chlorofenylo)-N-hydroksy-1-(4-metoksyfenylo)-N-metylo-1H-pirazolo-3-propenoamidu, związku określonego ogólnym wzorem la, znanego pod nazwą tepoksalina.
Związki o wzorze I, sposób ich wytwarzania oraz zastosowanie opisano w patencie US nr 4 826 868, wydanym 2 maja 1989.
Tepoksalina jest silnym inhibitorem zarówno szlaków cyklooksygenazy jak i lipogenazy w procesie kaskadowym kwasu D arachidonowego (US patent nr 4 826 868, Robinson, C, Drugs of the Future, 15, 9.902 (1990)).
Znane metody syntezy tepoksaliny przedstawiono niżej.
Opis patentowy US 4 82 6 8 68 opisuje metodę obejmującą reakcję alkoholu, 5-(4-chlorofenylo)-1-(4-metoksyfenylo)-1H-pirazolo-3-propanolu z odczynnikiem Jones'a do utworzenia kwasu 5-(4-chlorofenylo)-1-(4-metoksyfenylo)-1H-pirazolo-3-propanowego, który poddaje się reakcji z dimetyloformamidem i chlorkiem oksalilu w tetrahydrofuranie (THF), otrzymany produkt poddaje się reakcji z chlorowodorkiem metylohydroksyloaminy i trietyloaminą w THF.
Opis patentowy US 4 898 952 przedstawia sposób wytwarzania tepoksaliny, obejmujący reakcję hydrazyny z diketokwasem do utworzenia kwasu pirazolu, który poddaje się reakcji z dimetyloformamidem i chlorkiem oksalilu do utworzenia chlorku kwasowego pirazolu, który z kolei poddaje się reakcji z chlorowodorkiem metylohydroksyloaminy i trietyloaminą, otrzymując tepoksalinę. Diketokwas wytwarza się dodając odpowiednio podstawiony acetofenon do roztworu diizopropyloamidu litu (LDA wytworzony z diizopropyloaminy i n-butylolitu w THF w niskiej temperaturze). Alternatywnie, zamiast diizopropyloamidu litu można stosować jako zasadę heksametylodisilazyd litu. Następnie, do roztworu dodaje się bezwodnik kwasu bursztynowego do wytworzenia diketokwasu.
Opis patentowy US 5 117 054 opisuje sposób obejmujący reakcję p-chloroacetofenonu z bezwodnikiem kwasu bursztynowego, wytworzony kwas 4-chloro-Y^-diokso-benzenoheksanowy poddaje
PL 201 799 B1 się reakcji z bezwodnikiem kwasu octowego lub chlorkiem acetylu do wytworzenia 5-[2-(4-chlorofenylo)-2-oksoetylide-no]dihydro-2(3H)-furanonu. Otrzymany produkt następnie dodaje się do mieszaniny chlorowodorku N-metylohydroksyloaminy i zasady aminowej takiej jak trietyloaminą, zasada Hunig'a, pirydyna lub lutydyna, oraz rozpuszczalnika takiego jak chlorek metylenu lub chloroform, wytworzony
4-chloro-N-hydroksy-N-metylo-Y^-diokso-benzenoheksanoamid poddaje się reakcji z chlorowodorkiem 4-metoksyfenylohydrazyny, zasadę aminową stosuje się w alkoholowym rozpuszczalniku takim jak metanol, etanol lub propanol.
Metodę wytwarzania kwasu 4-chloro-Y^-diokso-benzenoheksanowego z p-chloroacetofenonu, przy stosowaniu różnych zasad wybranych spośród diizopropyloamidu litu (LDA), LDA • LiCl; diizopropyloamidu magnezu (MDA), MDA • 1LiBr, MDA • 2LiBr, lub bis(trimetylosililo)amidu litu, opisał Murray i inni, w publikacji Synthesis 1991, strona 18-20.
Ze względu na wysokie koszty produkcji, toksyczność stosowanych substratów i ryzyko ich stosowania, pożądane jest opracowanie nowej syntezy 1,5-diarylo-3-podstawionych pirazoli, szczególnie tepoksaliny, bez stosowania takich reagentów jak heksametylodisilazyd litu, chlorek oksalilu i chlorek metylenu i bez stosowania nadmiaru p-chloroacetofenonu.
Tepoksalinę sposobem według wynalazku, wytwarza się ze znacznie większą wydajnością i przy mniejszych kosztach produkcji niż w znanych sposobach.
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania związku o wzorze I
w którym
R1, R2, R3 i R4 mają takie same lub różne od siebie znaczenia wybrane z grupy obejmującej wodór, C1-6alkil, C1-6alkoksyl, grupę aminową, acetamidową, fenylową, fluorowcową, hydroksy, C1-6alkilosulfonyl, C1-6alkilotio, nitrową, trifluorometyl, omega-trifluorometyloC1-6alkoksyl, albo R1 i R2, lub R3 i R4 razem z grupą fenylową, do której są podstawione tworzą naftyl lub podstawiony naftyl.
Sposób obejmuje reakcję związku o wzorze II,
w którym R3 i R4 mają znaczenia wyżej podane, z bezwodnikiem kwasu bursztynowego i zasadą alkoholanową do wytworzenia związku o wzorze ogólnym III,
w którym R3 i R4 mają znaczenia wyżej podane, który następnie poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze ogólnym IV,
PL 201 799 B1
w którym R1 i R2 mają znaczenia wyż ej podane, do wytworzenia zwią zku o wzorze ogólnym V,
w którym R1, R2, R3 i R4 mają znaczenia wyżej podane, otrzymany związek o wzorze V poddaje się reakcji z alkoholemC1-3 lub alkoholem benzylowym w obecności katalitycznej ilości kwasu, do wytworzenia estru o wzorze ogólnym VI,
w którym R1, R2, R3 i R4 mają znaczenia wyżej podane, R oznacza C1-6alkil, otrzymany ester o wzorze VI wyodrę bnia się i poddaje się reakcji z chlorowodorkiem N-metylohydroksyloaminy oraz zasadą alkoholanową w środowisku alkoholowym, do wytworzenia związku o wzorze ogólnym I.
Korzystnie, co najmniej jeden z podstawników R1 i R2, albo R3 i R4 podstawiony jest w pozycji 4 pierścienia fenylowego.
Określenie C1-6alkil obejmuje, przykładowo, metyl, etyl, propyl, izopropyl n-butyl, sec-butyl, t-butyl, n-pentyl, 2-metylo-3-butyl, 1-metylobutyl, 2-metylobutyl, neopentyl, n-heksyl, 1-metylopentyl, 3-metylopentyl, 1-etylobutyl, 2-etylobutyl, 2-heksyl, 3-heksyl, i tym podobne.
Określenie C1-6alkoksyl oznacza etery tlenowe utworzone z wyżej przedstawionych C1-6alkili i obejmuje, przykładowo, grupę metoksy, etoksy, propoksy, n-butoksy i podobne.
Określenie „grupa C1-6alkilotio” w podstawnikach R1, R2, R3 i R4 oznacza tioetery, które są analogami wyżej opisanych eterów.
Fluorowiec, korzystnie oznacza chlor, brom, fluor i jod.
C1-6alkilosulfonyl zawiera wyżej opisany rodnik alkilowy przyłączony do reszty SO2, która jest przyłączona do pierścienia fenylowego. Przykładowo, C1-6alkilosulfonyl obejmuje metylosulfonyl, etylosulfonyl, 2-etylobutylosulfonyl i podobne.
Omega-trifluorometyloC1-6alkoksyl obejmuje C1-6alkiloksyl dodatkowo podstawiony grupą trifluorometylową w łańcuchu alkilowym, w pozycji dalszej od miejsca przyłączenia do pierścienia fenylowego. Przykładowo jest to 2,2,2-trifluoro-etoksyl.
Naftyl i podstawiony naftyl mogą zastąpić grupy fenylowe na pozycji 1- i 5-pirazolu do wytworzenia odpowiednio podstawionych 1-naftylu lub 2-naftylu. Podstawnikami naftylu mogą być takie grupy, które są odpowiednie dla grupy fenylowej. Przykładem 1- lub 2-naftylu jest 6-metoksy-2-naftyl itp.
PL 201 799 B1
Określenie zasada alkoholanowa, odnosi się do pierwszorzędowego alkoholanu, drugorzędowego alkoholanu lub trzeciorzędowego alkoholanu, takiego jak metanolan etanolan, 2-propanolan, tert-butanolan i tym podobne. Korzystną zasadą jest trzeciorzędowy alkoholan, zwłaszcza tert-butanolan potasu.
Przedmiotem wynalazku jest także odmiana sposobu wytwarzania związku o wzorze ogólnym I, obejmująca reakcję związku o wzorze III ze związkiem o wzorze ogólnym IV, do wytworzenia odpowiedniego związku o wzorze ogólnym V, który z kolei bez wyodrębniania poddaje się reakcji z alkoholem Ci-3alkilowym lub alkoholem benzylowym do wytworzenia mieszaniny reakcyjnej zawierającej ester o wzorze ogólnym VI, która bez wyodrębniania estru o wzorze VI, poddawana jest reakcji z chlorowodorkiem N-metylohydroksyloaminy i zasadą alkoholanowa w środowisku alkoholu, do wytworzenia związku o wzorze ogólnym I. Zasadą alkoholanowa korzystnie jest etanolan sodu w etanolu.
W korzystnej odmianie, wynalazek obejmuje sposób wytwarzania związku o wzorze ogólnym I, w którym
| Ri, R2, | R3, R4 |
| 4-OEt | 4-Cl |
| 3,4-diOMe | 4-Cl |
| 2-OMe | 4-Cl |
| 4-OMe | 4-Me |
| 4-Cl | 4-OMe |
| 4-OMe | 4-OMe |
| 4-OMe | 4-H |
| 4-OMe | 3-Me |
| 4-OMe | 3,4-diMe |
| 4-OMe | 2,4,6-tri-Me |
| 4-OMe | 2-Me |
| 4-OMe | 4-Et |
| 4-OMe | 4-CF3 |
| 4-OMe | 4-Cl |
| 4-OMe | 4-F |
| 4-H | 4-Cl |
W sposobie według wynalazku, jako kwas stosuje się kwas siarkowy, chlorowodorowy lub p-toluenosulfonowy.
Korzystne znaczenia podstawników R1 i R2 wybrane są z grupy obejmującej wodór, 4-etoksy,
3.4- dimetoksy, 2-metoksy, 4-metoksy i 4-chloro.
Korzystne znaczenia podstawników R3 i R4 wybrane są z grupy obejmującej wodór, 4-chloro, 4-metyl,
3.4- dimetyl, 2,4,6-trimetyl, 2-metyl, 4-etyl, 4-CF3, 4-fluoro i 4-metoksy.
Jeszcze bardziej korzystnie, we wzorze ogólny I, podstawnik R1 oznacza 4-metoksy, R3 oznacza 4-Cl, R4 oznacza wodór i R2 oznacza wodór.
PL 201 799 B1
SCHEMAT 1
Schemat zgodnie ze schematem, związek o wzorze II, który jest związkiem znanym lub można go wytworzyć znanymi metodami, poddaje się reakcji z bezwodnikiem kwasu bursztynowego i zasadą alkoholanową, taką jak tert-alkoholan litu, sodu lub potasu, korzystnie tert-alkoholan potasu, w aprotonowym polarnym rozpuszczalniku takim jak dwumetyloformamid (DMF) lub tetrahydrofuran (THF), zwłaszcza w DMF, korzystnie w temperaturze początkowej od -5 do 20°C, szczególnie w temperaturze od 0 do 5°C, a zwłaszcza w temperaturze 0°C, następnie ogrzewa do temperatury 45-50°C, korzystnie w temperaturze 45°C, do wytworzenia odpowiedniego związku o ogólnym wzorze III.
Korzystnie, 1 równoważnik każdego związku o ogólnym wzorze II i bezwodnika kwasu bursztynowego, poddaje się reakcji z 2 równoważnikami zasady alkoholanowej.
Otrzymany związek o ogólnym wzorze III poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze IV, który jest związkiem znanym lub można go wytworzyć znanymi metodami, albo korzystnie z jego solą w postaci chlorowodorku, oraz z zasadą taką jak KHCO3, NaHCO3, KOH lub NaOH, korzystnie NaHCO3, w rozpuszczalniku alkoholowym (o niższym łańcuchu alkilowym) takim jak metanol, etanol, lub
PL 201 799 B1
2-propanol, zwłaszcza w metanolu, korzystnie w temperaturze 45-55°C, do wytworzenia odpowiedniego związku o ogólnym wzorze V. Produkt wyodrębnia się znanymi metodami, korzystnie poprzez filtrację w celu usunięcia NaCl, zaszczepienie roztworu, ochłodzenie przesączu i przesączenie w celu wyodrębnienia związku o związku o ogólnym wzorze V.
Otrzymany związek o wzorze V poddaje się reakcji w środowisku alkoholowego rozpuszczalnika takiego jak metanol, etanol, 2-propanol lub alkohol benzylowy, korzystnie w etanolu, z katalityczną ilością kwasu, takiego jak kwas siarkowy, kwas chlorowodorowy, lub kwas p-toluenosulfonowy, w temperaturze refluksu, do wytworzenia odpowiedniego estru o wzorze VI (metylowego, etylowego, izopropylowego, lub benzylowego, najkorzystniej etylowego).
Ester o wzorze ogólnym VI wyodrębnia się konwencjonalnymi metodami takimi jak zatężenie roztworu, zaszczepienie i przesączenie w celu wyodrębnienia produktu. Ester o wzorze VI poddaje się reakcji z chlorowodorkiem N-metylohydroksyloaminy (w postaci stałej lub w postaci alkoholowego roztworu, który otrzymuje się z roztworu wodnego) oraz z zasadą taką jak metanolan sodu, etanolan sodu, benzylan sodu, lub izopropanolan sodu, korzystnie etanolan sodu, albo poddaje się związek o wzorze VI z N-metylohydroksyloaminą w postaci wolnej zasady (zwią zek znany) w ś rodowisku alkoholowego rozpuszczalnika takiego jak metanol, etanol, 2-propanol lub alkohol benzylowy, korzystnie w etanolu, do wytworzenia związku o ogólnym wzorze I. Produkt wyodr ę bnia się znanymi metodami, korzystnie poprzez gaszenie wodą, a następnie przesączenie.
Alternatywnie, związek o wzorze VI nie musi być wyodrębniany. W takim przypadku, na związek o wzorze V działa się alkoholem takim jak metanol, etanol, 2-propanol lub alkohol benzylowy, korzystnie etanol, oraz katalityczną ilością kwasu takiego jak kwas siarkowy, kwas chlorowodorowy, lub kwas p-toluenosulfonowy, ogrzewa w temperaturze refluksu do wytworzenia odpowiedniego estru o wzorze VI, następnie środowisko reakcji ochładza się. Otrzymany roztwór estru o wzorze VI poddaje się reakcji z chlorowodorkiem N-metylohydroksyloaminy (w postaci stałej lub w postaci alkoholowego roztworu, który otrzymuje się z roztworu wodnego) i alka-lizuje odpowiednią zasadą taka jak metanolan sodu, etanolan sodu, benzylan sodu, lub izopropanolan sodu, korzystnie etanolanem sodu, korzystnie w etanolu, do wytworzenia zwią zku o ogólnym wzorze I. Produkt wyodr ę bnia się znanymi metodami, korzystnie poprzez gaszenie wodą, a następnie przesączenie.
Alternatywnie, można nie wyodrębniać związku o wzorze V lub estru o wzorze VI, wówczas związek o wzorze ogólnym III przekształca się (bez wyodrębniania związku o wzorze V lub VI) w związek o wzorze ogólnym I. W takim przypadku, związek o wzorze ogólnym III poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze ogólnym IV, który jest związkiem znanym lub można go wytworzyć znanymi metodami, albo korzystnie z jego solą w postaci chlorowodorku, oraz z zasadą taką jak KHCO3, NaHCO3, KOH lub NaOH, korzystnie NaOH, w rozpuszczalniku alkoholowym (o niższym łańcuchu alkilowym) takim jak metanol, etanol, lub 2-propanol, zwłaszcza w etanolu, korzystnie w temperaturze 20-55°C (korzystnie w temperaturze pokojowej 25°C) do wytworzenia odpowiedniego związku o ogólnym wzorze V. Otrzymaną mieszaninę traktuje się kwasem, takim jak kwas siarkowy, kwas chlorowodorowy, lub kwas p-toluenosulfonowy i ogrzewa w temperaturze refluksu do wytworzenia odpowiedniego estru o wzorze VI. Otrzymany roztwór estru o wzorze VI poddaje się reakcji z chlorowodorkiem N-metylohydroksyloaminy (w postaci stałej lub w postaci alkoholowego roztworu, który otrzymuje się z roztworu wodnego) i alkalizuje zasadą.
Przedmiotem wynalazku jest także sposób wytwarzania związku o ogólnym wzorze III,
R, .OH
III w którym R3 i R4 mają takie same lub różne od siebie znaczenia wybrane z grupy obejmującej wodór, C1-6alkil, C1-6alkoksyl, grupę aminową, acetamidową, fenylową, fluorowcową, hydroksy, C1-6alkilosulfonyl, C1-6alkilotio, nitrową, trifluorometyl, omega-trifluorometyloC1-6alkoksyl, albo R1 i R2, lub R3 i R4 razem z grupą fenylową do której są podstawione tworzą naftyl lub podstawiony naftyl, polegający na tym, że związek o wzorze II,
PL 201 799 B1
w którym R3 i R4 maj ą znaczenia wyż ej podane, poddaje się reakcji z bezwodnikiem kwasu bursztynowego i zasadą alkoholanowa.
Przedmiotem wynalazku jest także sposób wytwarzania związku o ogólnym wzorze I,
w którym R1, R2, R3 i R4 mają takie same lub różne od siebie znaczenia wybrane z grupy obejmującej wodór, C1-6alkil, C1-6alkoksyl, grupę aminową, acetamidową, fenylową, fluorowcową, hydroksy, C1-6alkilosulfonyl, C1-6alkilotio, nitrową, trifluorometyl, omega-trifluorometyloC1-6alkoksyl, karboksylową, kwas C1-6alkilohydroksamowy, albo R1 i R2, lub R3 i R4 razem z grupą fenylową do której są podstawione tworzą naftyl lub podstawiony naftyl, polegający na tym, że związek o wzorze ogólnym V
poddaje się reakcji z alkoholem C1-3 lub alkoholem benzylowymi w obecności katalitycznej ilości kwasu, do wytworzenia mieszaniny reakcyjnej zawierającej ester o wzorze ogólnym VI,
i mieszaninę reakcyjną , bez wyodrę bniania estru o wzorze VI, poddaje się reakcji z chlorowodorkiem N-metylohydroksyloaminy i zasadą alkoholanowa w środowisku alkoholu, do wytworzenia związku o wzorze ogólnym I.
Poniższe przykłady ilustrują wynalazek przedstawiając szczegółowo jego wykonanie.
PL 201 799 B1
Tert-butanolan potasu (112,2 g, 1 mol) rozpuszczono w DMF (250 ml) i oziębiono do temperatury 0°C w atmosferze azotu. Dodawano p-chloroacetofenon (77,3 g, 0,5 mola) w DMF (50 ml) w temperaturze 0°C przez 30 minut, następnie mieszano w temperaturze 0°C przez 30 minut. Bezwodnik kwasu bursztynowego (50,0 g, 0,5 mola) rozpuszczono w DMF (170 ml) w temperaturze pokojowej (ewentualnie może istnieć potrzeba ogrzewania roztworu w celu rozpuszczenia bezwodnika kwasu bursztynowego w DMF. Wówczas roztwór należy ochłodzić do temperatury pokojowej przed dodaniem do roztworu enolanu) i dodawano do otrzymanego wcześniej roztworu enolanu, w temperaturze 0-5°C przez 80 minut. Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze 0-5°C przez 25 minut, następnie ogrzewano w temperaturze 55°C przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną zgaszono dodając wodę (400 ml) bez zewnętrznego chłodzenia, ostateczna temperatura powinna wynosić około 52-55°C. Bezpośrednio po zgaszeniu reakcji, mieszaninę zakwaszono stężonym kwasem solnym do pH 5, ostateczna temperatura powinna wynosić około 55-56°C. Mieszanina reakcyjna stanowiła mętny, jasno brązowy roztwór. Mieszaninę mieszano i ochłodzono do temperatury 5-10°C. W temperaturze około 30°C zaczął wypadać z roztworu żółty osad. Wytrącony produkt odsączono i przemyto wodą (300 ml). Po usunięciu większości wody poprzez wysuszenie, osad przemyto toluenem (250 ml) w celu usunięcia resztek p-chloroacetofenonu i większości zabarwienia. Po suszeniu powietrzem przez całą noc otrzymano związek tytułowy z wydajnością 68,8 g (53%).
W kolbie umieszczono kwas 5-(4-chlorofenylo)-1-(4-metoksyfenylo)-1H-pirazolo-3-propanowy (300 g, 840 mmol) i etanol (3 L). Dodano podczas mieszania stężony kwas siarkowy (2,4 ml, 86,4 meq.). Mieszaninę ogrzewano pod chłodnicą zwrotną. Po upływie około 30 minut zawiesina rozpuściła się. Reakcję monitorowano za pomocą TLC (żel krzemionkowy, hesan:etylooctan:metanol 70:20:10). Ogrzewanie pod chłodnicą zwrotną prowadzono przez 9 godzin, cały substrat przereagował, 2 litry etanolu usunięto za pomocą destylacji. Pozostały roztwór ochłodzono do temperatury 0°C i zaszczepiono znanym związkiem 5-(4-chlorofenylo)-1-(4-metoksyfenylo)-1H-pirazolo-3-propanianem etylu. Wytworzoną zawiesinę mieszano w temperaturze 0°C przez 30 minut, następnie przesączono, przemyto oziębionym etanolem (100 ml) i wysuszono w temperaturze pokojowej pod próżnią 0,67 kPa (około 5 mm Hg). Otrzymano 5-(4-chlorofenylo)-1-(4-metoksyfenylo)-lH-pirazolo-3-propanian etylu (275,0 g, 85% wydajności) w postaci czystego białego proszku (temperatura topnienia = 80-81°C). Dodatkową ilość 27,9 g 5-(4-chlorofenylo)-1-(4-metoksyfenylo)-1H-pirazolo-3-propanianu etylu otrzymano po zmniejszeniu objętości macierzystego roztworu do około 100 ml i zaszczepieniu znanym związkiem 5-(4-chloro-fenylo)-1-(4-metoksyfenylo)-1H-pirazolo-3-propanianem etylu.
PL 201 799 B1
Przykład 3
MeO.
Cl
OEt EtOH / NaOEt
O
MeO,
1. CH3NHOH * HCl
Cl
OH o
2. Aq. AcOH, filtra-C/o,
a) Wysuszoną w suszarce 3-szyjną okrągłodenną kolbę o pojemności i000 ml zaopatrzono w wysuszone w suszarce mieszadło magnetyczne, dopływ argonu, rurkę osuszającą, termometr, i dodatkowy lejek o pojemności 250 ml wysuszony w suszarce. Kolbę ochłodzono do temperatury pokojowej stosując strumień wysuszonego argonu. Kolbę załadowano osuszonym etanolem (i60 ml) (200 ml nieskażonego denaturatem etanolu wysuszono za pomocą 4 A molekularnych sit) przez dodatkowy lejek, do mieszanego roztworu dodano chlorowodorek N-metylohydroksyloaminy (i6,3 gm; 0,i95 mola) do uzyskania przeźroczystego bezbarwnego roztworu. Otrzymaną mieszaninę ochłodzono mieszając na łaźni lodowo-wodnej (i°C), przez dodatkowy lejek wprowadzono etanolan sodu (2i% wag., i70 ml, 0,46 mola). Całą ilość etanolanu sodu wkraplano do ochłodzonego i mieszanego roztworu chlorowodorku N-metylohydroksyloaminy przez okres 30 minut (podczas dodawania wytrąca się NaCl, temperatura podnosi się do 6,0°C). Po mieszaniu zawiesiny przez około i5 minut, dodano ester 5-(4-chlorofenylo)-i-(4-metoksyfenylo)-iH-pirazolo-3-propanianu etylu (50,0 gm, 0,i3 mola) podczas intensywnego mieszania. Wytworzoną mieszaninę mieszano około i0 minut, następnie pozostawiono do osiągnięcia temperatury pokojowej. Reakcję kontrolowano za pomocą chromatografii TLC (i0% MeOH w dwuchlorometanie dla produktu, 50% octan etylu w heksanie dla substratu).
b) Mieszaninę reakcyjną mieszano przez i6 godzin. Mieszadło magnetyczne usunięto, kolbę zaopatrzono w mieszadło mechaniczne i lejek o pojemności 500 ml. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono (2,5°C) na łaźni wodno-lodowej. Do lejka dodano oziębioną (na łaźni wodno-lodowej) mieszaninę lodowatego kwasu octowego (i5 ml, 0,26 mola) i 330 ml destylowanej wody. Wodną mieszaninę kwasu octowego dodawano kroplami do intensywnie mieszanej reakcyjnej mieszaniny przez ponad 30 minut. Temperatura podniosła się do wartości 7,8°C. Po dodaniu i55 ml wodnej mieszaniny kwasu octowego, roztwór stał się przeźroczysty i brązowej barwy. Podczas dodawania reszty wodnej mieszaniny kwasu octowego, zaczął się powoli wytrącać osad, kontynuowano mieszanie i oziębianie po całkowitym wytrąceniu się osadu. Pod koniec gaszenia reakcji wodą, pH określone papierkiem lakmusowym wynosiło 6,4-6,8. Wytworzoną mleczno-brązową mieszaninę mieszano podczas oziębiania na łaźni wodno-lodowej aż do całkowitego wytrącenia osadu. Po usunięciu łaźni wodno-lodowej, etanol usunięto z mieszaniny reakcyjnej za pomocą destylacji pod próżnią i0,67 kPa (80 mm Hg) podwyższając temperaturę do 34,4°C za pomocą ogrzewania na łaźni wodnej. Mieszaninę ochłodzono na łaźni wodno-lodowej, ustawiono pH 6,4-6,8 dodając 2i ml iN NaOH. Wytworzoną mieszaninę mieszano przez 30 minut na łaźni wodno-lodowej, produkt stały wyodrębniono poprzez sączenie przez lejek z filtrem ze spiekanego szkła. Wyodrębnioną substancję stałą przemyto mieszaniną lodu i destylowanej wody (2 x 75 ml). Produkt suszono powietrzem a następnie w suszarce próżniowej w temperaturze 60°C przez i4,5 godziny. Otrzymano surowy produkt tepoksaliny w postaci jasno opalonej substancji stałej z wydajnością 48,38 g (96,5%).
c) 3-szyjną okrągłodenną kolbę o pojemności i000 ml zaopatrzono w mieszadło mechaniczne, kondensator i termometr. Do kolby wprowadzono surowy produkt tepoksaliny i (48, i8 gm, 0,i25 mola) i i90 ml octanu etylu. Mieszaninę ogrzewano pod chłodnicą zwrotną intensywnie mieszając do uzyskania roztworu barwy bursztynowej. Roztwór przesączono przez warstwę celitu do innej kolby o pojemności i000 ml (produkt krystalizował podczas procesu sączenia w warunkach ochłodzenia). Przesącz ogrzewano pod chłodnicą zwrotną do uzyskania przeźroczystego roztworu barwy bursztynowej. Roztwór mieszając ochłodzono do temperatury pokojowej do stanu krystalizacji. Po dalszej operacji mieszania przez 2 godziny w temperaturze pokojowej, mieszaninę oziębiono na łaźni wodnolodowej i mieszano przez kolejne 3 godziny. Mieszaninę przesączono, zebrany produkt stały przemyto chłodzonym lodem octanem etylu (2 x 50 ml). Produkt suszono powietrzem, a następnie w suszarce
PL 201 799 B1 próżniowej w temperaturze 60°C przez 15 godzin. Otrzymano produkt tytułowy z wydajnością 45,08 gm;
(89,9%); o czystości >99% wagowych, sprawdzonej metodą HPLC.
a) Wysuszoną w suszarce 3-szyjną okrągłodenną kolbę o pojemności 300 ml zaopatrzono w mieszadło magnetyczne, dopływ argonu, rurkę osuszającą. Do kolby wprowadzono kwas 5-(4-chlorofenylo)-1-(4-metoksyfenylo)-1H-pirazolo-3-propanowy (10 gm, 28,03 mmola), następnie etanol (100 ml). Otrzymaną mieszaninę ochłodzono na łaźni lodowo-wodnej, mieszając dodano stężony kwas siarkowy (0,07 ml, 2,52 milirównoważnika). Kolbę usunięto z łaźni wodno-lodowej, usunięto rurkę osuszającą i dopływ argonu, a kolbę wyposażono w kondensator i termo-element. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano pod chłodnicą zwrotną, reakcję kontrolowano za pomocą chromatografii TLC (stosując układ rozpuszczalnikowy metanol:octan etylu:heksan 1:2:6). Po mieszaniu pod chłodnicą zwrotną przez 5 godzin, na kolbie reakcyjnej umieszczono krótką chłodnicę destylacyjną i oddestylowano etanol (70 ml). Pozostałość oziębiono do temperatury 10°C i wkroplono etanolan sodu (21% wagowych, 37,7 ml, 101,04 mmola). Do mieszaniny reakcyjnej dodano chlorowodorek N-metylohydroksyloaminy (3,61 gm; 42,05 mmola). Kolbę reakcyjną ponownie wyposażono w dopływ argonu, rurkę osuszającą i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej.
b) Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Analiza produktu wykonana za pomocą chromatografii TLC (przy użyciu 50% octanu etylu w heksanie i 10% metanolu w dwuchlorometanie) wykazała całkowite zakończenie reakcji. Kolbę reakcyjną umieszczono na łaźni wodno-lodowej, do mieszaniny reakcyjnej wkroplono, ochłodzoną na łaźni wodno-lodowej, mieszaninę lodowatego kwasu octowego (3,3 ml; 57,4mmola) i 33 ml destylowanej wody. Po całkowitym dodaniu wodnego roztworu kwasu octowego, do mieszaniny dodano 1N roztwór NaOH do uzyskania pH 6,4-6,8 (papierek lakmusowy). Następnie dodano dodatkową ilość wody destylowanej (5 ml) aż do momentu wytrącania się osadu. Na kolbie reakcyjnej umieszczono krótką kolumnę destylacyjną i oddestylowano około 27 ml rozpuszczalnika (ciśnienie próżniowe 10,67 kPa (80 mm Hg), w temperaturze 30-35°C). Ustawiono pH mieszaniny na 6,4-6,8, mieszaninę umieszczono na łaźni wodno-lodowej i mieszano przez 0,5 godziny. Substancję stałą odsą czono, i przemyto destylowaną wodą z lodem. Produkt suszono powietrzem, a następnie w suszarce próżniowej w temperaturze 60°C przez 18 godzin. Otrzymano produkt tepoksaliny z wydajnością 9,51 gm; 87,9%; o czystości 98,6% wagowych, sprawdzonej metodą HPLC.
PL 201 799 B1
a) Wysuszoną w suszarce 3-szyjną okrągłodenną kolbę o pojemności 250 ml zaopatrzono w mieszadło magnetyczne, dopływ argonu, rurkę osuszającą. Do kolby wprowadzono wysuszony argon i kwas
4-chloro-y^-diokso-benzenoheksanowy (10 gm, 39,27 mmola), chlorowodorek p-metoksyfenylo-hydrazyny (11,32 gm; 42,78 mmola) i bezwodny etanol (80 ml, skażony toluenem). Otrzymaną zawiesinę mieszając ochłodzono na łaźni lodowo-wodnej. Do mieszaniny dodano NaOH w stanie stałym (1,73 gm; 43,25 mmol). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 14 godzin do zakończenia reakcji, (reakcję kontrolowano za pomocą chromatografii TLC stosując 5% metanol w chlorku metylenu, badając płytki w świetle UV 4-5 razy). Na kolbie reakcyjnej umieszczono krótką chłodnicę destylacyjną i oddestylowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem (próżnia około 40 mm Hg). Pozostałość oddestylowano azeotropowo z toluenem (2 x 40 ml) (destylację azeoptropową prowadzono w próżni około 40 mm Hg). Do pozostałości dodano etanol (66 ml), mieszano do wytworzenia zawiesiny, do której dodano stężony kwas siarkowy (0,1 ml; 3,6 meq), mieszaninę ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 16 godzin (mieszanina reakcyjna po dodaniu kwasu siarkowego miała barwę bardzo ciemną). Reakcję kontrolowano za pomocą chromatografii TLC stosując 10% metanol w chlorku metylenu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem pod krótką chłodnicą destylacyjną, do otrzymania olejowej pozostałości (próżnia około 5,33 kPa (40 mm Hg)). Pozostałość oddestylowano azeotropowo z toluenem (2 x 40 ml) pod krótką chłodnicą destylacyjną (destylację azeoptropową prowadzono w próżni około5,33 kPa (40 mm Hg), podczas procesu destylacyjnego następowała krystalizacja produktu). Otrzymaną pozostałość rozcieńczono etanolem (66 ml), mieszaninę ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej, a następnie do temperatury 5°C na łaźni wodno-lodowej. Do mieszaniny reakcyjnej dodano chlorowodorek N-metylohydroksyloaminy (4,92 gm, 58,91 mmola), następnie od razu wkraplano metanolan sodu (33 ml 25% wag. roztworu; 144,21 mmola) przez lejek przez 20 minut przy intensywnym mieszaniu.
b) Otrzymaną mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin (reakcję kontrolowano za pomocą chromatografii TLC stosując 50% octan etylu w heksanie). Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem pod krótką chłodnicą destylacyjną (próżnia około 5,33 kPa (40 mm Hg)). Dodano etanol (20 ml) i mieszano. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury 5°C na łaźni wodno-lodowej, powoli dodano wodny roztwór kwasu octowego (4,6 ml lodowatego kwasu octowego; 80,04 mmola, w 66 ml wody). Mieszanina reakcyjna stała się przeźroczysta, roztwór zaszczepiono czystą tepoksalina. Reakcję zgaszono dodając powoli wodny roztwór kwasu octowego, kontynuowano szczepienie tepoksalina (całkowity czas dodawania wyniósł około 20 minut). Pod koniec dodawania, wytrącił się osad. Ustawiono pH mieszaniny reakcyjnej na wartość 6,8-7,0, mieszaninę mieszano i ogrzewano do uzyskania temperatury pokojowej. (Do ustawienia pH użyto lodowaty kwas octowy).
Wytworzoną zawiesinę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, usunięto etanol pod zmniejszonym ciśnieniem za pomocą destylacji pod krótką chłodnicą (destylacja próżniowa przy ciśnieniu o koło 5,33 kPa (40 mm Hg), maksymalna temperatura 28°C). Ustawiono pH mieszaniny reakcyjnej na wartość 6,8-7,0, mieszano przez 2 godziny na łaźni wodno-lodowej. Mieszaninę przesączono przez lejek ze szkła spiekanego, substancję stałą przemyto destylowaną wodą (5 x 60 ml) i suszono powietrzem a następnie w suszarce próżniowej w temperaturze 65°C przez 12 godzin. Otrzymano surowy produkt tepoksaliny w postaci brązowej substancji stałej, z wydajnością 13,09 gm; 86,39%; o czystości 95,2 6% wagowych, sprawdzonej metodą HPLC.
c) 3-szyjną okrągłodenną kolbę o pojemności 250 ml zaopatrzono w mieszadło magnetyczne i kondensator. Do kolby wprowadzono surowy produkt tepoksaliny (12,90 gm) i 50 ml octanu etylu. Zawiesinę ogrzewano pod chłodnicą zwrotną do uzyskania przeźroczystego roztworu barwy ciemno brązowej. Ciepły roztwór przesączono przez warstwę celitu, celit przemyto ciepłym octanem etylu (5 ml) (produkt krystalizował podczas procesu sączenia). Przesącz ogrzewano pod chłodnicą zwrotną do rozpuszczenia produktu, który wykrystalizował, i powoli ochłodzono do temperatury pokojowej. Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej, a następnie przez kolejne 2 godziny na łaźni wodno-lodowej. Mieszaninę przesączono, zebrany produkt stały przemyto chłodzonym lodem octanem etylu (3 x 13 ml). Produkt suszono powietrzem, a następnie w suszarce próżniowej w temperaturze 70°C przez 42 godziny. Otrzymano oczyszczony produkt tepoksaliny w postaci jasno brązowej substancji stałej, z wydajnością 11,25 gm; 87,21%); o czystości >99,9% wagowych, sprawdzonej metodą HPLC.
P r z y k ł a d 6
Sposób wytwarzania alkoholowego roztworu chlorowodorku N-metylohydroksyloaminy
Do jednoszyjnej okrągłodennej kolby o pojemności 500 ml dodano wodny roztwór chlorowodorku N-metylohydroksyloaminy (30 ml) i toluen (250 ml). Kolbę zaopatrzono w syfon Dean-Stark'a,
PL 201 799 B1 oddestylowano około 15 ml wody. Syfon Dean-Stark'a zastąpiono krótką chłodnicą destylacyjną, oddestylowany pozostały toluen. Otrzymaną pozostałość rozpuszczono w bezwodnym etanolu (250 ml).
Analiza 1H NMR pokazała molarność około 0,83 M.
Claims (9)
1. Sposób wytwarzania 1,5-diarylo-3-podstawionych pirazoli o ogólnym wzorze I, w którym
R1, R2, R3 i R4 mają takie same lub różne od siebie znaczenia wybrane z grupy obejmującej wodór, C1-6alkil, C1-6alkoksyl, grupę aminową, acetamidową, fenylową, fluorowcową, hydroksy, C1-6alkilosulfonyl, C1-6alkilotio, nitrową, trifluorometyl, omega-trifluorometyloC1-6alkoksyl, albo R1 i R2, lub R3 i R4 razem z grupą fenylową, do której są podstawione tworzą naftyl lub podstawiony, znamienny tym, że obejmuje reakcję związku o wzorze ogólnym II.
w którym R3 i R4 maj ą znaczenia wyż ej podane, z bezwodnikiem kwasu bursztynowego i zasadą alkoholanowa do wytworzenia związku o wzorze ogólnym III, w którym R3 i R4 mają znaczenia wyżej podane, który nastę pnie poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze ogólnym IV, w którym R1 i R2 mają znaczenia wyżej podane, do wytworzenia związku o wzorze ogólnym V,
PL 201 799 B1 w którym R1, R2, R3 i R4 mają znaczenia wyżej podane, otrzymany związek o wzorze V poddaje się reakcji z alkoholem C1-3 lub alkoholem benzylowym w obecności katalitycznej ilości kwasu, do wytworzenia estru o wzorze ogólnym VI, w którym R1, R2, R3 i R4 mają znaczenia wyżej podane, R oznacza C1-6alkil, otrzymany ester o wzorze VI wyodrę bnia się i poddaje się reakcji z chlorowodorkiem N-metylohydroksyloaminy oraz zasadą alkoholanowa w środowisku alkoholowym, do wytworzenia związku o wzorze ogólnym I.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako kwas stosuje się kwas siarkowy, chlorowodorowy lub p-toluenosulfonowy.
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że R1 i R2 mają znaczenia wybrane z grupy obejmującej wodór, 4-etoksy, 3,4-dimetoksy, 2-metoksy, 4-metoksy i 4-chloro.
4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że R3 i R4 mają znaczenia wybrane z grupy obejmującej wodór, 4-chloro, 4-metyl, 3,4-dimetyl, 2,4,6-trimetyl, 2-metyl, 4-etyl, 4-CF3, 4-fluoro i 4-metoksy.
5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że R1 oznacza 4-metoksy, R3 oznacza 4-Cl, R4 oznacza wodór i R2 oznacza wodór.
6. Sposób wytwarzania związku o ogólnym wzorze I, w którym
R1, R2, R3 i R4 mają takie same lub różne od siebie znaczenia wybrane z grupy obejmującej wodór, C1-6alkil, C1-6alkoksyl, grupę aminową, acetamidową, fenylową, fluorowcową, hydroksy, C1-6alkilosulfonyl, C1-6alkilotio, nitrową, trifluorometyl, omega-trifluorometyloC1-6alkoksyl, karboksylową, kwas C1-6alkilohydroksamowy, albo R1 i R2, lub R3 i R4 razem z grupą fenylową do której są podstawione tworzą naftyl lub podstawiony naftyl, znamienny tym, że związek o wzorze ogólnym V
PL 201 799 B1 poddaje się reakcji z alkoholem C1-3 lub alkoholem benzylowymi w obecności katalitycznej ilości kwasu, do wytworzenia mieszaniny reakcyjnej zawierającej ester o wzorze ogólnym VI, i mieszaninę reakcyjną, bez wyodrębniania estru o wzorze VI, poddaje się reakcji z chlorowodorkiem N-metylohydroksyloaminy i zasadą alkoholanowa w środowisku alkoholu, do wytworzenia związku o wzorze ogólnym I.
7. Sposób wytwarzania związku o ogólnym wzorze I, w którym R1, R2, R3 i R4 mają takie same lub różne znaczenia wybrane z grupy obejmującej wodór, C1-6alkil, C1-6alkoksyl, grupę aminową, acetamidową, fenylową, fluorowcową, hydroksy, C1-6alkilosulfonyl, C1-6alkilotio, nitrową, trifluorometyl, omega-trifluorometyloC1-6alkoksyl, albo R1 i R2, lub R3 i R4 razem z grupą fenylową do której są podstawione tworzą naftyl lub podstawiony naftyl, znamienny tym, że związek o wzorze III, w którym R3 i R4 mają znaczenia wyżej podane, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze ogólnym IV,
PL 201 799 B1 w którym R1 i R2 mają znaczenia wyżej podane, do wytworzenia odpowiedniego związku o wzorze ogólnym V, który nie jest wyodrębniany, i w którym R1, R2, R3 i R4 mają znaczenia wyżej podane, otrzymaną mieszaninę reakcyjną związku o wzorze V poddaje się reakcji z alkoholem C1-3 lub alkoholem benzylowymi w obecności katalitycznej ilości kwasu, do wytworzenia mieszaniny reakcyjnej zawierającej ester o wzorze ogólnym VI, w którym R1, R2, R3 i R4 mają znaczenia wyżej podane, mieszaninę reakcyjną, bez wyodrębniania estru o wzorze ogólnym VI poddaje się reakcji z chlorowodorkiem N-metylohydroksyloaminy oraz zasadą alkoholanowa w środowisku alkoholowym, do wytworzenia związku o wzorze ogólnym I.
8. Sposób wytwarzania pośredniego związku o ogólnym wzorze III, w którym
R3 i R4 mają takie same lub różne od siebie znaczenia wybrane z grupy obejmującej wodór, C1-6alkil, C1-6alkoksyl, grupę aminową, acetamidową, fenylową, fluorowcową, hydroksy, C1-6alki-losulfonyl, C1-6alkilotio, nitrową, trifluorometyl, omega-trifluorometyloC1-6alkoksyl, albo R1 i R2, lub R3 i R4 razem z grupą fenylową do której są podstawione tworzą naftyl lub podstawiony naftyl, znamienny tym, że związek o wzorze II,
PL 201 799 B1 w którym R3 i R4 maj ą znaczenia wyż ej podane, poddaje się reakcji z bezwodnikiem kwasu bursztynowego i zasadą alkoholanowa.
9. Sposób wytwarzania związku o ogólnym wzorze I,
R1, R2, R3 i R4 mają takie same lub różne od siebie znaczenia wybrane z grupy obejmującej wodór, C1-6alkil, C1-6alkoksyl, grupę aminową, acetamidową, fenylową, fluorowcową, hydroksy, C1-6alkilosulfonyl, C1-6alkilotio, nitrową, trifluorometyl, omega-trifluorometyloC1-6alkoksyl, albo R1 i R2, lub R3 i R4 razem z grupą fenylową do której są podstawione tworzą naftyl lub podstawiony naftyl, znamienny tym, że związek o wzorze ogólnym III, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze ogólnym IV, w którym R1 i R2 mają znaczenia wyżej podane, do wytworzenia związku o wzorze V, w którym R1, R2, R3 i R4 mają znaczenia wyżej podane, otrzymany związek o wzorze V po wyodrębnieniu poddaje się reakcji z alkoholemC1-3 lub alkoholem benzylowymi w obecności katalitycznej ilości kwasu, do wytworzenia mieszaniny reakcyjnej zawierającej ester o wzorze ogólnym VI,
PL 201 799 B1 który bez wyodrębniania poddaje się reakcji z chlorowodorkiem N-metylohydroksyloaminy oraz zasadą alkoholanowa w środowisku alkoholu, do wytworzenia związku o wzorze ogólnym I.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US14699799P | 1999-08-03 | 1999-08-03 | |
| PCT/US2000/020917 WO2001009102A2 (en) | 1999-08-03 | 2000-08-01 | Process for preparing 1,5-diaryl-3-substituted pyrazoles |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL347025A1 PL347025A1 (en) | 2002-03-11 |
| PL201799B1 true PL201799B1 (pl) | 2009-05-29 |
Family
ID=22519936
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL347025A PL201799B1 (pl) | 1999-08-03 | 2000-08-01 | Sposób wytwarzania 1,5-diarylo-3-podstawionych pirazoli i sposób wytwarzania związku pośredniego |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US6384233B1 (pl) |
| EP (2) | EP1413575B1 (pl) |
| JP (2) | JP4886951B2 (pl) |
| KR (1) | KR100646883B1 (pl) |
| CN (1) | CN1219771C (pl) |
| AR (1) | AR032589A1 (pl) |
| AT (2) | ATE342254T1 (pl) |
| AU (2) | AU779353B2 (pl) |
| BR (1) | BR0006978B1 (pl) |
| CA (2) | CA2346142C (pl) |
| CZ (2) | CZ299710B6 (pl) |
| DE (2) | DE60015496T2 (pl) |
| DK (1) | DK1413575T3 (pl) |
| ES (2) | ES2274171T3 (pl) |
| HK (1) | HK1040081B (pl) |
| HU (1) | HU228678B1 (pl) |
| IL (2) | IL142341A0 (pl) |
| MY (1) | MY122496A (pl) |
| NO (1) | NO318467B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ510890A (pl) |
| PL (1) | PL201799B1 (pl) |
| PT (2) | PT1144382E (pl) |
| RU (1) | RU2243967C2 (pl) |
| TW (1) | TWI234562B (pl) |
| WO (1) | WO2001009102A2 (pl) |
| ZA (1) | ZA200103533B (pl) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1413575B1 (en) * | 1999-08-03 | 2006-10-11 | Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc. | Process for preparing derivatives of ¬(1,5-diaryl)pyrazol-3-yl|propanoic acid |
| AU2004228057A1 (en) * | 2003-04-03 | 2004-10-21 | Merck & Co., Inc. | Di-aryl substituted pyrazole modulators of metabotropic glutamate receptor-5 |
| US20050080189A1 (en) * | 2003-08-19 | 2005-04-14 | John Waters | Polymeric colorants |
| EP2805957A1 (de) | 2013-05-23 | 2014-11-26 | hameln rds gmbh | Kristalline Formen von Trinatrium-Zink-Diethylen-triaminpentaessigsäure |
| CN111018785B (zh) * | 2019-12-26 | 2022-02-11 | 武汉科技大学 | 一种1-（4-氯苯基）-3-吡唑醇的合成方法及应用 |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4826868A (en) * | 1986-05-29 | 1989-05-02 | Ortho Pharmaceutical Corporation | 1,5-Diaryl-3-substituted pyrazoles pharmaceutical compositions and use |
| US5164381A (en) | 1986-05-29 | 1992-11-17 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Pharmacologically active 1,5-diaryl-3-substituted pyrazoles and method for synthesizing the same |
| EP0268554B1 (de) | 1986-10-22 | 1991-12-27 | Ciba-Geigy Ag | 1,5-Diphenylpyrazol-3-carbonsäurederivate zum Schützen von Kulturpflanzen |
| US4808613A (en) * | 1986-11-21 | 1989-02-28 | Bristol-Myers Company | Rebeccamycin derivative containing pharmaceutical composition |
| US4898952A (en) * | 1987-05-29 | 1990-02-06 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Regioselective synthesis of a 1,5-disubstituted pyrazole |
| JPH0699382B2 (ja) * | 1987-06-17 | 1994-12-07 | 富士写真フイルム株式会社 | Ｎ−メチル−α−ジアルキルアミノアセトヒドロキサム酸誘導体 |
| US5130421A (en) * | 1988-03-24 | 1992-07-14 | Bristol-Myers Company | Production of 2',3'-dideoxy-2',3'-didehydronucleosides |
| US4896952A (en) * | 1988-04-22 | 1990-01-30 | International Business Machines Corporation | Thin film beamsplitter optical element for use in an image-forming lens system |
| US5154381A (en) * | 1988-12-02 | 1992-10-13 | Malinao Michael M | Microphone boom holder |
| US5032588A (en) * | 1989-12-08 | 1991-07-16 | Abbott Laboratories | Thiazole lipoxygenase-inhibiting compounds derived from non-steroidal antiinflammatory carboxylic acids |
| US5117054A (en) * | 1991-09-26 | 1992-05-26 | Ortho Pharmaceutical Corporation | N-hydroxy, N-methyl propanamides |
| FR2692575B1 (fr) | 1992-06-23 | 1995-06-30 | Sanofi Elf | Nouveaux derives du pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. |
| US5387602A (en) | 1993-08-30 | 1995-02-07 | Ortho Pharmaceutical Corporation | 1.5-diphenyl-3-(N-hydroxycarbamoyloxyalkyl)pyrazoles |
| US5412151A (en) * | 1993-10-22 | 1995-05-02 | Eastman Chemical Company | Thermosetting coating compositions |
| JPH0944014A (ja) * | 1995-08-03 | 1997-02-14 | Canon Inc | 加熱用フィルム、加熱加圧部材、加熱装置及び画像形成装置 |
| US5843958A (en) * | 1996-11-27 | 1998-12-01 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Arylpyrazoles as leukotriene inhibitors |
| EP1413575B1 (en) * | 1999-08-03 | 2006-10-11 | Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc. | Process for preparing derivatives of ¬(1,5-diaryl)pyrazol-3-yl|propanoic acid |
-
2000
- 2000-08-01 EP EP03078588A patent/EP1413575B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-01 CA CA002346142A patent/CA2346142C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-01 DK DK03078588T patent/DK1413575T3/da active
- 2000-08-01 AT AT03078588T patent/ATE342254T1/de active
- 2000-08-01 PT PT00955303T patent/PT1144382E/pt unknown
- 2000-08-01 JP JP2001514305A patent/JP4886951B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-01 DE DE60015496T patent/DE60015496T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-01 ES ES03078588T patent/ES2274171T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-01 BR BRPI0006978-7A patent/BR0006978B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-08-01 RU RU2001109261/04A patent/RU2243967C2/ru active
- 2000-08-01 PL PL347025A patent/PL201799B1/pl unknown
- 2000-08-01 CN CNB008021058A patent/CN1219771C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-01 KR KR1020017004245A patent/KR100646883B1/ko active IP Right Grant
- 2000-08-01 ES ES00955303T patent/ES2232482T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-01 PT PT03078588T patent/PT1413575E/pt unknown
- 2000-08-01 HU HU0103778A patent/HU228678B1/hu unknown
- 2000-08-01 CA CA2636755A patent/CA2636755C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-01 EP EP00955303A patent/EP1144382B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-01 AU AU67526/00A patent/AU779353B2/en not_active Expired
- 2000-08-01 WO PCT/US2000/020917 patent/WO2001009102A2/en active Application Filing
- 2000-08-01 DE DE60031315T patent/DE60031315T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-01 CZ CZ20011202A patent/CZ299710B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-08-01 NZ NZ510890A patent/NZ510890A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-08-01 AT AT00955303T patent/ATE281437T1/de active
- 2000-08-01 IL IL14234100A patent/IL142341A0/xx unknown
- 2000-08-01 CZ CZ20060485A patent/CZ299711B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-08-02 MY MYPI20003528A patent/MY122496A/en unknown
- 2000-08-02 AR ARP000103984A patent/AR032589A1/es active IP Right Grant
- 2000-09-25 TW TW089115548A patent/TWI234562B/zh not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-04-02 NO NO20011652A patent/NO318467B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-05-02 ZA ZA200103533A patent/ZA200103533B/en unknown
- 2001-09-28 US US09/966,116 patent/US6384233B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-03-01 US US10/086,583 patent/US6613914B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-05 HK HK02101683.8A patent/HK1040081B/zh not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-06-12 US US10/460,601 patent/US6953860B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2005
- 2005-04-20 AU AU2005201660A patent/AU2005201660A1/en not_active Withdrawn
- 2005-08-30 US US11/215,329 patent/US7247745B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2005-11-01 IL IL171712A patent/IL171712A/en active IP Right Grant
-
2011
- 2011-10-24 JP JP2011233200A patent/JP2012051929A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20180334429A1 (en) | Process for preparation of apremilast and its intermediates | |
| US7247745B2 (en) | Process for preparing 1,5-diaryl-3-substituted pyrazoles | |
| AU2001295934B2 (en) | Process for producing substituted aniline compound | |
| US7342035B2 (en) | Process for preparing zolmitriptan compounds | |
| KR20100015748A (ko) | 갈란타민의 제조 방법 | |
| US20130060031A1 (en) | Process for the preparation of highly pure ambrisentan | |
| MXPA01003441A (en) | Process for preparing 1,5-diaryl-3-substituted pyrazoles | |
| JP2006137694A (ja) | ３−（ｎ−アシルアミノ）−２−アシルオキシ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−２−プロペン酸エステル及びその製法 | |
| JPH07291897A (ja) | ｐ−置換フェノキシアセチル化合物 |