KR100646883B1 - 1,5-디아릴-3-치환된 피라졸의 제조 방법 - Google Patents

1,5-디아릴-3-치환된 피라졸의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

일반식(II)의 케톤을 숙신산 무수물 및 알콕사이드와 반응시켜 일반식(III)의 화합물을 제조하고, 이것을 일반식(IV)의 화합물과 반응시켜 일반식(V)의 화합물을 제조하며, 이것을 알콜과 반응시켜 일반식(VI)의 상응하는 에스테르를 제조하고, 에스테르를 N-메틸하이드록실아민과 반응시키는 것을 포함하는 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법:
Figure 112001007511087-pct00048
Figure 112001007511087-pct00049
Figure 112001007511087-pct00050
상기 식에서,
치환체는 명세서에 기재된 바와 같다.

Description

1,5-디아릴-3-치환된 피라졸의 제조 방법{Process for Preparing 1,5-Diaryl-3-substituted Pyrazoles}
관련된 출원의 상호 참조
본 출원은 1999년 8월 3일에 출원된 미국 가출원 제 60/146,997 호의 권리를 청구한다.
본 발명은 일반식(I)의 1,5-디아릴-3-치환된 피라졸의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure 112001007511087-pct00001
상기 식에서,
R1, R2, R3, 및 R4는 동일하거나 상이하고, 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 아미노, 아세트아미도, 페닐, 할로, 하이드록시, 저급 알킬설포닐, 저급 알킬티오, 니트로, 트리플루오로메틸, 오메가-트리플루오로메틸 저급 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 선택되거나, R1, R2 또는 R3, R4는 이들이 결합한 페닐 그룹과 함께 나 프틸 또는 치환된 나프틸 그룹을 형성한다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 테폭살린(tepoxalin)으로 공지된 일반식( Ia)의 화합물, 5-(4-클로로페닐)-N-하이드록시-1-(4-메톡시페닐)-N-메틸-1H-피라졸-3-프로판아미드의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure 112001007511087-pct00002
일반식(I)의 화합물 및 일반식(I)의 화합물의 제조 및 사용 방법이 본 명세서에서 참조문헌으로 인용된, 1989년 5월 2일 등록된 미국 특허 제 4,826,868 호에 기재되어 있다.
테폭살린은 아라키돈산 캐스케이드의 사이클로옥시게나제 및 리폭시게나제 경로 둘 다의 강력한 억제제이다(미국 특허 4,826,868 및 로빈슨, C., Drugs of the Future, 15, 9. 902 (1990)).
테폭살린을 합성하는 공지된 방법은 하기를 포함한다. 미국 특허 제 4,826,868 호에는 알콜, 5-(4-클로로페닐)-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-프로판올을 존스 시약(Jones reagent)과 반응시켜 산, 5-(4-클로로페닐)-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-프로판산을 제조하고, 이것을 테트라하이드로푸란("THF")중의 디메틸포름아미드 및 옥살릴 클로라이드와 반응시키고, 이어서 THF중의 메틸하이드록실아 민 하이드로클로라이드 및 트리에틸아민과 반응시키는 것이 기재되어 있다.
미국 특허 제 4,898,952 호에는 하이드라진을 디케토산과 반응시켜 피라졸 산을 제조하고 이것을 디메틸포름아미드 및 옥살릴 클로라이드와 반응시켜 피라졸 산 클로라이드를 수득하고 이것을 메틸 하이드록실아민 하이드로클로라이드 및 트리에틸아민과 반응시켜 테폭살린을 수득하는 것을 포함하는 테폭살린의 제조 방법이 기재되어 있다. 디케토산은 적절하게 치환된 아세토페논을 리튬 디이소프로필아미드(저온에서 THF중의 디이소프로필아민 및 n-부틸리튬으로부터 제조된 LDA) 용액에 가하여 제조한다. 다르게는, 리튬 헥사메틸 디실라지드가 리튬 디이소프로필아미드 대신에 염기로서 사용될 수 있다. 이어서, 숙신산 무수물을 이 용액에 가하여 디케토산을 제조한다.
미국 특허 제 5,117,054 호에는 p-클로로아세토페논을 숙신산 무수물과 반응시켜 4-클로로-γ,ε-디옥소-벤젠헥산산을 제조하고, 이것을 아세트산 무수물 또는 아세틸 클로라이드와 반응시켜 5-[2-(4-클로로페닐)-2-옥소에틸리덴]디하이드로-2(3H)-푸라논을 수득하는 방법이 기재되어 있다. 이어서, 이 화합물을 N-메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 및 트리에틸아민, 휘니그 염기(Hunig's base), 피리딘 또는 루티딘과 같은 아민 염기 및 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름과 같은 용매의 혼합물에 가하여 4-클로로-N-하이드록시-N-메틸- γ,ε-디옥소-벤젠헥산아미드을 제조하고, 이를 메탄올, 에탄올 또는 프로판올과 같은 알콜 용매중의 4-메톡시페닐 하이드라진 하이드로클로라이드, 상기 기재된 아민 염기와 결합시킨다.
리튬 디이소프로필아미드(LDA); LDA·LiCl; 마그네슘 디이소프로필아미드(MDA); MDA· 1LiBr; MDA·2LiBr 또는 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드로부터 선택된 다양한 염기를 사용하여 p-클로로아세토페논으로부터 4-클로로-γ,ε-디옥소-벤젠헥산산을 제조하는 방법이 [Murry et al, Synthesis 1991, p.18-20]에 공개되어 있다.
비용, 독성 및 위험성 고려 때문에, 시약 리튬 헥사메틸 디실라지드, 옥살릴 클로라이드 및 메틸렌 클로라이드를 사용하지 않으면서, 과량의 p-클로로아세토페논을 사용하지 않으면서, 1,5-디아릴-3-치환된 피라졸, 특히, 테폭살린을 합성할 수 있는 것이 바람직하다.
본 발명은 공지된 방법보다 감소된 비용 및 훨씬 높은 총 수율로 테폭살린을 제조한다.
발명의 간단한 요약
본 발명은 일반식(II)의 화합물을 숙신산 무수물 및 알콕사이드 염기와 반응시켜 일반식(III)의 상응하는 화합물을 제조하고, 이것을 일반식(IV)의 화합물과 반응시켜 일반식 (V)의 상응하는 화합물을 제조하며, 일반식(V)의 화합물을 알콜과 반응시켜 일반식(VI)의 상응하는 에스테르를 제조하고, 일반식(VI)의 에스테르를 N-메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 및 염기와 반응시켜 일반식(I)의 상응하는 화합물을 제조하는 것을 포함하는 일반식(I)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure 112001007511087-pct00003
Figure 112001007511087-pct00004
Figure 112001007511087-pct00005
Figure 112001007511087-pct00006
Figure 112001007511087-pct00007
Figure 112001007511087-pct00008
상기 식에서,
R1, R2, R3, 및 R4는 동일하거나 상이하고, 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 아미노, 아세트아미도, 페닐, 할로, 하이드록시, 저급 알킬설포닐, 저급 알킬티오, 니트로, 트리플루오로메틸, 오메가-트리플루오로메틸 저급 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 선택되거나, R1, R2 또는 R3, R4는 이들이 결합한 페닐 그룹과 함께 나프틸 또는 치환된 나프틸 그룹을 형성하고;
R은 저급 알킬 또는 사이클로알킬이다.
상기 일반식에서, R1, R2, R3, 및 R4는 페닐 고리상의 치환체들이고, 여기에서 페닐 고리가 피라졸 고리의 1번 및 5번 위치의 수소원자들을 치환한다. 적어도 하나의 R1 및 R2, 및 하나의 R3 및 R4는 그들 각각의 페닐 고리의 4번 위치에서 치환되는 것이 바람직하다.
저급 알킬 라디칼은, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸, 2-메틸-3-부틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 네오펜틸, n-헥실, 1-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 2-헥실, 3-헥실, 옥틸 등 을 포함한다.
저급 알콕시는 앞서 기재된 저급 알킬 그룹으로부터 제조된 산소 에테르를 의미한 것이다. 대표적인 라디칼은 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시 등을 포함한다.
R1, R2, R3, 및 R4의 저급 알킬티오 라디칼은 티오 에테르이고, 따라서 상기 기재된 에테르와 유사하다.
할로 라디칼은 바람직하게 클로로 및 브로모, 및 플루오로 및 요오도를 포함한다.
저급 알킬설포닐 라디칼은 페닐 고리에 그 자체가 또한 결합한 SO2 부위에 결합한 앞서 기재된 저급 알킬 라디칼을 포함한다. 따라서, 대표적인 저급 알킬설포닐 라디칼은 메틸설포닐, 에틸설포닐, 2-에틸부틸설포닐 등을 포함한다.
오메가-트리플루오로메틸 저급 알콕시 라디칼은 추가로 페닐 고리에 결합한 위치로부터 가장 먼 위치의 알킬 쇄상에 트리플루오로메틸 그룹을 포함하는 앞서 기재된 바와 같은 저급 알콕시 라디칼이다. 그러한 라디칼의 대표적인 예는 2,2,2-트리플루오로에톡시이다.
본 명세서에서, 나프틸 및 치환된 나프틸 라디칼이 각각 1-나프틸 또는 2-나프틸 치환체를 제공하기 위해 1번 또는 2번 위치에서 아릴 그룹을 대신할 수 있다. 나프틸 라디칼상의 치환체는 유용한 아릴 치환체로서 본 명세서에서 기재된 것중 어느 것이나 될 수 있다. 대표적으로 치환된 1- 및 2- 나프틸은 6-메톡시-2-나프닐 등을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바, 달리 명시되지 않는 한, 알킬 또는 알콕시와 함께 사용되는 용어 "저급"은 1 내지 6개의 탄소 원자들의 탄소 쇄 조성을 의미한다.
용어 "알콕사이드 염기"는 저급 1급 알콕사이드, 2급 알콕사이드, 또는 3급 알콕사이드, 예로서 메톡사이드, 에톡사이드, 2-프로폭사이드, t-부톡사이드 등을 언급한다. 바람직한 염기는 t-알콕사이드이고 바람직하게는 칼륨 t-부톡사이드이다.
본 발명은 일반식(II)의 화합물을 숙신산 무수물 및 알콕사이드 염기와 반응시켜 일반식(III)의 상응하는 화합물을 제조하고, 이것을 일반식(IV)의 화합물과 반응시켜 일반식(V)의 상응하는 화합물을 제조하고, 일반식(V)의 화합물을 알콜과 반응시켜 일반식(VI)의 상응하는 에스테르를 제조하고, 일반식(VI)의 에스테르를 N-메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 및 적절한 염기, 예로서 알콕사이드 염기, 아민 염기 또는 무기 염기(예: NaOH 또는 KOH), 바람직하게는 에탄올중의 소듐 에톡사이드와 반응시켜 일반식(I)의 상응하는 화합물을 제조하는 것을 포함하는 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
Figure 112001007511087-pct00009
Figure 112001007511087-pct00010
Figure 112001007511087-pct00011
Figure 112001007511087-pct00012
Figure 112001007511087-pct00013
Figure 112001007511087-pct00014
상기 식에서,
R은 저급 알킬, 예를 들면, 메틸, 에틸, 이소프로필, 바람직하게는 에틸, 또는 아릴이다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
Figure 112001007511087-pct00015
Figure 112001007511087-pct00016
특히 바람직한 구체예에서, 본 발명은 테폭살린(Ia)(여기에서, R1은 4-OMe 이고 R3은 4-Cl이며, R2는 H이고 R4는 H이다)을 제조하는 방법에 관한 것이다.
도식 (1)
Figure 112001007511087-pct00017
도식(1)에서와 같이, 초기 온도 약 -5 내지 20℃, 더욱 바람직하게 0 내지 5℃, 특히 바람직하게는 0℃에서 공지된 화합물 또는 공지된 방법으로 제조된 화합물인 일반식(II)의 화합물을 디메틸포름포름아미드(DMF) 또는 THF, 바람직하게는 DMF와 같은 극성 어프로틱(aprotic) 용매중에서 숙신산 무수물 및 알콕사이드 염기, 예를 들면, Li, Na, 또는 K t-알콕사이드, 바람직하게는 K-t-알콕사이드와 반응시키고, 이어서, 45 내지 50℃의 온도까지 가열하여, 바람직하게는 45℃에서 일반식(III)의 상응하는 화합물을 제조한다.
바람직하게, 각각 1당량의 일반식(II)의 화합물, 및 숙신산 무수물을 2당량의 알콕사이드 염기와 반응시킨다.
바람직하게 약 45 내지 55℃의 온도에서 메탄올, 에탄올, 또는 2-프로판올, 바람직하게는 메탄올과 같은 저급 알콜 용매중에서 일반식(III)의 화합물을 공지된 화합물 또는 공지된 방법으로 제조된 화합물인 일반식(IV)의 화합물 또는 바람직하게 그의 HCl 염 및 KHCO3, NaHCO3, KOH 또는 NaOH, 바람직하게는 NaHCO3와 같은 염기로 처리하여 일반식(V)의 상응하는 화합물을 제조한다. 일반식(V)의 화합물을 공지된 방법, 바람직하게는 여과로 분리하여 NaCl을 제거하고, 여액을 시딩(seeding)하고 냉각시키고, 여과하여 일반식(V)의 화합물을 분리한다.
환류 온도에서 일반식(V)의 화합물을 알콜 용매, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 또는 벤질 알콜, 바람직하게는 에탄올중에서 촉매량의 산, 예를 들면, 황산, 염산, 또는 p-톨루엔 설폰산과 반응시켜 일반식(VI)의 상응하는 에스테르를 제조한다(메틸, 에틸, 이소프로필, 또는 벤질 및 바람직하게는 에틸).
일반식(VI)의 에스테르를 통상의 방법, 예를 들면 농축, 시딩, 및 생성된 고체의 여과에 의해 분리한다. 일반식(VI)의 에스테르를 알콜 용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 또는 벤질 알콜(바람직하게 에탄올)중에서 N-메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(고체 또는 수용액으로부터 제조된 알콜 용액으로서) 및 염기, 예를 들면, 소듐 메톡사이드, 소듐 에톡사이드, 소듐 벤질 옥사이드 또는, 소듐 이소프로폭사이드(바람직하게는 소듐 에톡사이드) 또는 N-메틸하이드록실아민 유리 염기(공지된 화합물)로 처리하여 일반식(I)의 목적물을 제조한다. 목적물을 공지된 방법, 바람직하게 수성 퀀칭 후, 여과시켜 분리한다.
다르게는, 일반식(VI)의 에스테르를 분리하지 않는다. 이러한 경우, 일반식(V)의 화합물을 알콜, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 또는 벤질 알콜, 바람직하게 에탄올, 및 촉매량의 산, 예를 들면 황산, 염산, 또는 p-톨루엔 설폰산으로 처리하고 가열 환류하여 일반식(VI)의 에스테르를 제조하고 반응물을 냉각시킨다. 생성된 일반식(VI)의 에스테르 용액을 N-메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(고체 또는 수용액으로부터 제조된 알콜 용액으로서)와 직접 반응시키고 적절한 염기, 예를 들면 소듐 메톡사이드, 소듐 에톡사이드, 소듐 벤질 옥사이드 또는, 소듐 이소프로폭사이드, 바람직하게 소듐 에톡사이드로 염기화하여 일반식(I)의 목적물을 제조한다. 목적물을 공지된 방법, 바람직하게는 수성 퀀칭 및 여과시켜 분리한다.
다르게는, 일반식(V)의 산 및 일반식(VI)의 에스테르 어느 것도 분리시키지 않고, 일반식(III)의 화합물을 일반식(I)의 목적물로 전환시킨다(V 또는 VI를 분리 하지 않음). 이러한 경우, 바람직하게는 약 20 내지 55℃의 온도(바람직하게는 주위 온도, 약 25℃)에 저급 알콜 용매 예를 들면, MeOH, EtOH , 또는 2-프로판올, 바람직하게는 에탄올중에서 일반식(III)의 화합물을 공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조된 화합물인 일반식(IV)의 화합물 또는 바람직하게는 그의 HCl 염 및 염기, 예를 들면, KHCO3, NaHCO3, KOH, 또는 NaOH, 바람직하게는 NaOH로 처리하여 일반식(V)의 상응하는 화합물을 제조한다. 이어서, 생성된 일반식(V)의 화합물의 혼합물을 산, 예를 들면, 황산, 염산, p-톨루엔 설폰산으로 가열 환류하여 일반식(VI)의 상응하는 에스테르를 제조한다. 이어서, 생성된 일반식(VI)의 에스테르의 반응 혼합물을 N-메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(고체 또는 수용액으로부터 제조된 알콜 용액으로서)으로 직접 처리하고 적절한 염기, 예를 들면, 소듐 메톡사이드, 소듐 에톡사이드, 소듐 벤질 옥사이드 또는, 소듐 이소프로폭사이드, 바람직하게는 소듐 에톡사이드로 염기화하여 일반식(I)의 상응하는 목적물을 제조한다. 목적물을 공지된 방법, 바람직하게는 수성 퀀칭 및 여과시켜 분리한다.
또다른 구체예에서, 청구된 발명은 일반식(II)의 화합물을 알콕사이드 염기중에서 숙신산 무수물과 반응시키는 것을 포함하는 일반식(III)의 중간체를 제조하는 방법에 관한 것이다:
Figure 112001007511087-pct00018
또한, 청구된 발명은 일반식(V)의 화합물을 알콜과 반응시켜 일반식(VI)의 상응하는 에스테르를 제조하고(여기에서, 예를 들면 R=Me, Et, iPr, 바람직하게는 Et이다) 일반식(VI)의 상응하는 에스테르를 N-메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시키는 것을 포함하는 일반식(I)의 1,5-디아릴-3-치환된 피라졸, 특히 테폭살린을 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 일반식(VI)의 신규한 중간체에 관한 것이다(여기에서, 예를 들면 R은 메틸, 에틸 또는 이소프로필 바람직하게는 에틸이다).
하기 실시예는 본 발명을 좀더 상세히 기술하고 본 발명을 설명하고자 하는 것이며 한정하고자 하는 것은 아니다.
실시예 1
Figure 112001007511087-pct00051
칼륨 t-부톡사이드(112.2g, 1mol)를 DMF(250㎖)중에 용해시키고 질소 분위기하에서 0℃까지 냉각시켰다. 0℃에서 DMF(50㎖)중의 p-클로로아세토페논(77.3g, 0.5mol)을 약 30분에 걸쳐 가하고 이어서, 0℃에서 30분동안 교반시켰다. 실온에서 숙신산 무수물(50.0g, 0.5mol)을 DMF(170㎖)중에 용해시키고(DHF중에 숙신산 무수물을 용해시키기 위해 가열이 필요할 수 있다) 용액을 에놀레이트 용액에 가하기전에 실온까지 냉각시켜야 한다)에서 0 내지 5℃에서 80분에 걸쳐 상기 에놀레이트 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 0 내지 5℃에서 25분동안 교반하고 이어서, 30분동안 55℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 외부 냉각없이 물(400㎖)을 가하여 퀀칭시켰다; 최종 온도는 약 52 내지 55℃였다. 퀀칭시킨 후 즉시, 반응 혼합물을 진한 HCl로 pH 5까지 산성화시켰다; 최종 온도는 약 55 내지 56℃였다. 반응 혼합물은 연갈색의 흐린 용액이 되었다. 혼합물을 교반하고 5 내지 10℃까지 냉각시켰다. 약 30℃에서 황색의 고체 생성물이 형성되기 시작했다. 생성된 황색 고체를 여과하여 모으고 물(300㎖)로 세척하였다. 대부분의 물이 다 빠진 후, 고체를 톨루엔(250㎖)으로 세척하여 잔류 p-클로로아세토페논 및 대부부의 컬러를 제거하였다. 고체를 밤새도록 공기 건조시켰다. 수득량: 68.8g(53%)
실시예 2
Figure 112001007511087-pct00020
5-(4-클로로페닐)-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-프로판산(300g, 840mmol) 및 에탄올(3ℓ)을 플라스크안에 넣었다. 진한 H2SO4(2.4㎖, 86meq.)를 교반하면서 가하였다. 이어서, 반응물을 환류까지 가열하였다. 약 30분후, 현탁액을 용해시켰다. 반응물을 TLC(실리카 겔;헥산:에틸아세테이트:메탄올; 70:20:10)에 의해 모니 터하였다. 9시간동안 환류시킨 후, 모든 출발 물질은 소진되었으며 2리터의 에탄올을 증류로 제거하였다. 잔존하는 용액을 교반하면서 0℃까지 냉각시키고 공지된 에틸-5-(4-클로로페닐)-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-프로파노에이트로 시딩하였다. 생성된 현탁액을 0℃에서 30분동안 교반하고 이어서, 여과하고 차가운 에탄올(100㎖)로 세척하고 진공 건조(실온, 약 5mm Hg)하여 깨끗한 백색 분말로서 에틸-5-(4-클로로페닐)-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-프로파노에이트(275.0g, 85% 수득률)(mp=80 내지 81℃)를 수득하였다. 모(mother) 액체의 부피를 약 100㎖까지 감소시키고 공지된 에틸-5-(4-클로로페닐)-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-프로파노에이트로 시딩한 후, 황갈색의 분말로서 추가의 27.9g의 에틸-5-(4-클로로페닐)-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-프로파노에이트를 수득하였다.
실시예 3
Figure 112001007511087-pct00021
a)오븐 건조된 1000㎖ 3-목 환저형 플라스크에 오븐 건조된 마그네틱 교반 바(magnetic stirring bar), 아르곤 유입구(inlet), 건조 튜브, 온도계, 및 오븐 건조된 250㎖ 첨가(addition) 깔때기를 장착시켰다. 건성 아르곤을 공급하면서 플라스크를 실온까지 냉각시켰다. 플라스크를 첨가 깔때기에 의해 건성의 에탄올(160㎖)(4A 분자체로 건조된 200도의 변성되지 않은 에탄올을 사용하였다)로 충전시키고, N-메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(16.3mg; 0.195mol)을 교반 용액에 가하여 무색의 투명한 용액을 제조하였다. 생성된 혼합물을 교반하면서 얼음-물 배쓰(1.0℃)로 냉각시키고, 첨가 깔때기를 NaOEt(21wt%, 170㎖; 0.46mol)로 충전시켰다. 30분에 걸쳐 NaOEt 모두를 N-메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드의 냉각된 교반 용액에 적가하였다(첨가하는 동안 NaCl이 침전하였고, 온도는 6.0℃까지 상승하였다). 약 15분동안 생성된 슬러리를 교반한 후, 에틸 에스테르(에틸-5-(4-클로로페닐)-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-프로파노에이트)(50.0mg; 0.13mol)을 잘 교반하면서 가하였다. 생성된 혼합물을 약 10분동안 교반하고, 이어서 반응물을 주위 온도까지 가온시켰다. 반응물을 TLC(생성물 경우 CH2Cl2중의 10% MeOH, 출발 물질 경우 헥산중의 50% EtOAc)에 의해 모니터하였다.
b)반응물을 16시간동안 교반하였다. 마그네틱 교반 바를 제거하고, 플라스크에 기계적 교반기(mechanical stirrer) 및 500㎖ 첨가 깔때기를 장착시켰다. 반응물을 얼음-물 배쓰를 사용하여 냉각시켰다(2.5℃). 첨가 깔때기를 빙초산(15㎖; 0.26mol) 및 330㎖의 증류수의 냉각된(얼음-물 배쓰) 혼합물로 충전시켰다. 수성 아세트산 혼합물을 30분동안에 걸쳐 잘 교반하면서 반응 혼합물에 적가하였다. 수성 퀀칭하는 동안 온도가 7.8℃까지 상승하였다. 155㎖의 수성 아세트산 혼합물을 가한 후, 반응 혼합물은 갈색의 투명한 용액으로 변하였다. 잔여 수성 아세트산 혼합물을 가하는 동안, 생성물은 천천히 침전하기 시작하였고, 첨가 종료 후 계속된 교반 및 냉각으로 좀 더 많은 물질이 침전하였다. 퀀칭 종결시 pH는 리트머스 종이에 의해 측정된 바 6.4 내지 6.8사이였다. 생성된 유백색의 갈색 혼합물을 얼음-물 배쓰로부터 계속 냉각시키면서 교반하여 고체 생성물을 완전히 침전시켰다. 얼음- 물 배쓰를 제거하였다. 따뜻한 물 배쓰를 사용하여 34.4℃이하까지 가열하면서 진공(80mmHg)하에서 증류로 에탄올을 반응물로부터 제거하였다. 혼합물을 얼음-물 배쓰로 냉각시키고, 21㎖의 1N NaOH를 가하여 pH를 6.0 내지 6.4-6.8사이로 조절하였다. 생성된 혼합물을 얼음-물 배쓰로부터 냉각시키면서 30분동안 교반하고, 생성물을 거친 등급의 소결된(sintered) 유리 깔때기를 통해 여과시켜 분리하였다. 분리된 고체를 얼음-냉각 증류수(2 x 75㎖)로 세척하였다. 생성물을 공기 건조시키고 이어서 14.5시간동안 60℃에서 진공 오븐에 위치시켜 밝은 갈색의 고체로서 조 테폭살린(48.38mg; 96.8% 수득율)을 수득하였다.
c)1000㎖ 환저형 3-목 플라스크에 기계적 교반기, 응축기, 및 온도계를 장착시켰다. 플라스크를 조 테폭살린(48.18mg: 0.125mol) 및 190㎖의 에틸 아세테이트로 충전시켰다. 혼합물을 잘 교반하면서 환류까지 가열하여 황색의 용액을 제조하였다. 용액을 셀라이트를 통해 또다른 1000㎖ 플라크스로 뜨겁게 여과시켰다(생성물은 여과시 냉각되면서 결정화된다). 여액을 환류까지 가열하여 황색의 투명한 용액을 제조하였다. 용액을 교반하면서 주변 온도까지 냉각시켜 결정화하였다. 주변 온도에서 2시간동안 교반한 후, 혼합물을 얼음-물 배쓰를 사용하여 냉각시키고 3시간동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 모은 고체를 얼음-냉각 에틸 아세테이트(2 x 50㎖)로 세척하였다. 생성물을 공기 건조시키고, 진공 오븐에 위치시켰다. 생성물을 60℃에 15시간동안 진공에서 건조시켜 최종 생성물(45.08mg; 89.9% 수득률, >99% HPLC wt% 순도)을 수득하였다.
실시예 4
Figure 112001007511087-pct00022
a)오븐 건조된 300㎖ 3-목 환저형 플라스크에 마그네틱 교반 바, 아르곤 유입구, 및 건조 튜브를 장착시켰다. 플라스크를 5-(4-클로로페닐)-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-프로판산(10mg; 280.3mmol)으로, 이어서 에탄올(100㎖)로 충전시켰다. 생성된 용액을 얼음-물 배쓰를 사용하여 냉각시키고, 교반된 용액을 진한 H2SO4(0.07㎖, 2.52meq.)로 처리하였다. 이어서 플라스크를 얼음-물 배쓰로부터 제거하고, 아르곤 유입구 및 건조 튜브를 제거하고,플라스크에 응축기 및 열전쌍(thermocouple)을 장착시켰다. 반응 혼합물을 환류까지 가열하고 TLC(1:2:6 MeOH:EtOAc:헥산 용매 시스템)으로 모니터하였다. 5시간동안 환류에서 교반한 후, 반응 플라스크에 짧은 패쓰 증류 기구를 설치하고 에탄올을 증류시켰다(70㎖). 생성된 잔사를 10℃까지 냉각시키고 NaOEt(21wt%, 37.7㎖, 101.04 mmol)로 적가 처리하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 N-메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(3.51mg, 42.05mmol)로 처리하였다. 이어서, 반응 플라스크에 건조 튜브 및 아르곤 유입구를 재장착시키고, 반응물을 주변 온도에서 교반하였다.
b)반응물을 주변 온도에서 18시간동안 교반하였다. TLC(헥산 중의 50% EtOAc 및 CH2Cl2중의 10% 메탄올) 분석은 반응의 종료를 나타내었다. 반응 플라스크를 얼음-물 배쓰에 위치시키고, 반응 혼합물을 빙초산(3.3㎖; 57.4mmol) 및 33㎖의 증류 수의 냉각된(얼음-물 배쓰) 혼합물로 적가 처리하였다. 아세트산 수용액을 다 가한 후, 1N NaOH(리트머스)로 혼합물의 pH를 6.4-6.8사이로 조절하였다. 이어서, 혼합물을 추가의 증류수(5㎖)로 처리하였고 고체가 침전되기 시작하였다. 이어서, 반응 플라스크에 짧은 패쓰 증류 기구를 장착시키고, 약 27㎖의 용매를 제거하였다(30-35℃에서 80mm의 Hg 진공). 생성된 혼합물의 pH를 6.4-6.8사이로 재조정하고, 혼합물을 30분동안 얼음-물 배스로부터 냉각시키면서 교반하였다. 고체를 여과로 모으고, 고체 생성물을 얼음-냉각 증류수로 세척하였다. 이어서, 공기-건조된 생성물을 진공 오븐에 넣고 진공하에 60℃에서 18시간동안 건조시켜 9.51mg의 테폭살린(87.9% 수득률, 98.6% HPLC wt% 순도)을 수득하였다.
실시예 5
Figure 112001007511087-pct00023
a)오븐 건조된 250㎖ 3-목 환저형 플라스크에 아르곤 유입구, 건조 튜브, 및 마그네틱 교반 바를 장착시켰다. 건성 아르곤의 흐름을 공급하고, 플라스크를 4-클로로-γ,ε-디옥소-벤젠헥산산(10mg; 39.27mmol), p-메톡시페닐 하이드라진 하이드로클로라이드(11.32mg; 42.78mmol 및 무수 에탄올(80㎖, 톨루엔으로 변성됨)로 충전시켰다. 생성된 슬러리를 교반하면서 얼음-물 배쓰를 사용하여 냉각시켰다. 혼합물을 분말 NaOH(1.73mg;43.25mmol) 처리하였다.혼합물을 14시간동안 실온에서 교 반하여 반응을 종료시켰다(U.V. 탐지기로 4-5회에 걸쳐 판을 현상시키면서 메틸렌 클로라이드중의 5% MeOH를 사용하여 박층 크로마토그래피로 반응을 모니터). 반응 플라스크에 짧은 패쓰 증류 기구를 설치하고, 용매를 감압하에서 제거하였다(진공 증류를 위해 약 40mm의 Hg 진공을 사용하였다). 진공 증류로부터의 잔사를 톨루엔(2 x 40㎖)과 함께 공비적으로(azeotropically) 건조시켰다(공비를 위해 약 40mm의 Hg 진공을 사용하였다). 에탄올(66㎖)을 잔사에 가하고, 혼합물을 교반하여 미세 현탁액을 제조하였다. 현탁액을 진한 황산(0.1㎖; 3.6meq.)으로 처리하고, 혼합물을 환류까지 가열하였다. 반응물을 16시간동안 환류에서 교반하였다(황산의 첨가시, 반응 혼합물이 짙은 검은색으로 되었다). TLC(메틸 클로라이드중의 10% MeOH)로 반응을 모니터하였다. 이어서, 감압하에 용매를 짧은 패쓰 증류 기구로 제거하여 오일성 잔사를 제조하였다(진공 증류를 위해 약 40mm의 Hg 진공을 사용하였다).
진공 증류로부터의 잔사를 짧은-패쓰 증류 기구(2x40㎖)를 사용하여 톨루엔과 함께 공비적으로 건조시켰다(공비를 위해 약 40mm의 Hg 진공을 사용하였다. 공비하는 동안, 생성물이 결정화되었다). 생성된 잔사를 에타올(66㎖)중에 희석시키고, 혼합물을 1시간동안 환류에서 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고 이어서, 얼음-물 배쓰를 사용하여 5℃까지 냉각시켰다. 반응물을 N-메틸 하이드록실아민 HCl(4.92mg; 58.91mmol)로 처리하고, 잘 교반하면서 20분에 걸쳐 오븐 건조된 드롭핑 깔때기로 NaOMe(33㎖의 25wt% 용액; 144.21mmol)을 즉시 가하였다.
b)생성된 반응 혼합물을 16시간동안 실온에서 교반하였다(헥산중의 TLC 50% EtOAc로 반응을 모니터). 감압하에서 짧은 패쓰 증류 기구로 용매를 반응물로부터 제거하였다(진공 증류를 위해 약 40mm의 Hg 진공을 사용하였다). 에탄올(20㎖)을 짙은 반응 혼합물에 가하고 교반하였다.반응물을 얼음-물 배쓰를 사용하여 5℃까지 냉각시키고 아세트산 수용액(66㎖ 물중의 4.6㎖의 빙초산; 80.04mmol)을 천천히 가하였다. 반응 혼합물이 투명하게 변하였고, 혼합물에 순수 테폭살린을 시딩하였다. 시딩하면서 아세트산 수용액을 천천히 가하면서(전체 첨가 시간은 약 20분이었다) 반응물을 계속적으로 퀀칭시켰다. 첨가가 끝날 때까지, 고체 생성물이 침전하였다. 반응물의 pH를 6.8-7.0 사이로 조절하고 생성된 혼합물을 교반하면서 실온까지 가온하였다(빙초산을 사용하여 반응물의 pH를 pH 9 내지 6.8-7.0사이로 조절하였다).
생성된 슬러리를 1시간동안 실온에서 교반하고, 감압하에서 에탄올을 짧은 패쓰 증류 기구에 의해 반응물로부터 제거하였다(최고 온도 28℃를 진공 증류를 위해 약 40mm의 Hg 진공을 사용하였고 얻어졌다). 반응물의 pH를 6.8-7.0사이로 조절하고 생성된 혼합물을 얼음-물 배쓰에서 2시간동안 교반하였다. 혼합물을 거친 등급의 소결된(sintered) 유리 깔때기 통해 여과시키고 고체를 증류수(5 x 60㎖)로 세척하였다. 모은 고체를 공기 건조시키고, 이어서, 진공하에 12시간동안 65℃에서 고체를 건조시켜 갈색 고체로서 조 테폭살린(13.09mg; 86.39% 조 수득률; 98.26%의 HPLC wt% 순도)을 수득하였다.
c)마그네틱 교반 바 및 응축기로 장착된 250㎖ 환저형 3-목 플라스크를 조 테폭살린(12.90mg)으로 충전시켰다. 조 생성물을 EtOAc(50㎖)로 처리하고, 생성된 슬러리를 환류까지 가열하여 투명한 암갈색 용액을 제조하였다. 뜨거운 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 셀라이트를 뜨거운 EtOAc(5㎖)로 세척하였다(여과하는 동안 생성물은 결정화되었다). 여액을 환류까지 가열하여 결정화된 생성물을 용해시키고, 혼합물을 실온까지 천천히 냉각시켰다. 혼합물을 1시간동안 실온에서 교반하고 이어서, 2시간동안 얼음-물 배쓰로부터 냉각시켰다. 생성된 고체를 여과하여 모으고 생성물을 얼음-냉각 EtOAc(3 x 13㎖)로 세척하였다. 공기 건조후, 생성물을 42시간동안 70℃에서 오븐 건조하여 옅은 갈색의 고체로서 정제된 테폭살린(11.25mg)(87.21%의 회수율, >99.9% HPLC wt% 순도)을 제조하였다.
실시예 6
N-메틸하이드록실아민 HCl의 알콜 용액의 제조
500㎖ 1-목 환저형 플라스크를 N-메틸하이드록실아민 HCl 수용액 (30㎖) 및 톨루엔(250㎖)으로 충전시켰다. 플라스크에 딘-스타크 트랩(Dean-Stark trap)을 설치하고, 약 15㎖의 물을 증류시켰다. 딘-스타크 트랩를 짧은 패쓰 증류 기구로 대체하고, 잔류 톨루엔을 증류시켰다. 이어서, 생성된 잔사를 무수 에탄올(250㎖)에 용해시켰다. 1H NMR 분석시 약 0.83M의 몰농도(molarity)를 나타내었다.



Claims (10)

  1. 일반식(II)의 화합물을 숙신산 무수물 및 알콕사이드 염기와 반응시켜 일반식(III)의 화합물을 제조하고, 일반식(III)의 화합물을 일반식(IV)의 화합물과 반응시켜 일반식(V)의 화합물을 제조하여 분리하고, 일반식(V)의 화합물을 알콜과 반응시켜 일반식(VI)의 상응하는 에스테르를 제조하고, 이것을 분리하고 분리된 에스테르를 N-메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 일반식(I)의 화합물을 제조하는 것을 포함하는 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure 112006039635860-pct00024
    Figure 112006039635860-pct00025
    Figure 112006039635860-pct00026
    Figure 112006039635860-pct00027
    Figure 112006039635860-pct00028
    Figure 112006039635860-pct00029
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, 및 R4는 동일하거나 상이하고, 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 아미노, 아세트아미도, 페닐, 할로, 하이드록시, C1-6 알킬설포닐, C1-6 알킬티오, 니트로, 트리플루오로메틸, 오메가-트리플루오로메틸 C1-6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 선택되거나, R1, R2 또는 R3, R4는 그들이 결합한 페닐 그룹과 함께 나프틸 또는 치환된 나프틸 그룹을 형성하고;
    R은 C1-6 알킬이다.
  2. 일반식(V)의 화합물을 알콜과 반응시켜 일반식(VI)의 상응하는 에스테르를 포함하는 반응 혼합물을 제조하고, 일반식(VI)의 에스테르를 분리하지 않고, 일반식(VI)의 에스테르의 반응 혼합물을 N-메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 일반식(I)의 화합물을 제조하는 것을 포함하는 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure 112006039635860-pct00030
    Figure 112006039635860-pct00031
    Figure 112006039635860-pct00032
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, 및 R4는 동일하거나 상이하고, 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 아미노, 아세트아미도, 페닐, 할로, 하이드록시, C1-6 알킬설포닐, C1-6 알킬티오, 니트로, 트리플루오로메틸, 오메가-트리플루오로메틸 C1-6 알콕시, 아미노, 아세트아미도, 카복시, 알킬하이드록삼산으로 구성된 그룹으로부터 각각 선택되거나, R1, R2 또는 R3, R4는 그들이 결합한 페닐 그룹과 함께 나프틸 또는 치환된 나프틸 그룹을 형성한다.
  3. 일반식(III)의 화합물을 일반식(IV)의 화합물과 반응시켜 일반식(V)의 화합물을 제조하여 분리하지 않고, 일반식(V)의 화합물의 반응 혼합물을 알콜과 반응시켜 일반식(VI)의 상응하는 에스테르를 포함하는 반응 혼합물을 제조하고, 일반식(VI)의 에스테르를 분리하지 않고 일반식(VI)의 에스테르의 반응 혼합물을 N-메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 및 염기와 반응시켜 일반식(I)의 화합물을 제조하는 것을 포함하는 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure 112006039635860-pct00033
    Figure 112006039635860-pct00034
    Figure 112006039635860-pct00035
    Figure 112006039635860-pct00036
    Figure 112006039635860-pct00037
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, 및 R4는 동일하거나 상이하고, 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 아미노, 아세트아미도, 페닐, 할로, 하이드록시, C1-6 알킬설포닐, C1-6 알킬티오, 니트로, 트리플루오로메틸, 오메가-트리플루오로메틸 C1-6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 선택되거나, R1, R2 또는 R3, R4는 그들이 결합한 페닐 그룹과 함께 나프틸 또는 치환된 나프틸 그룹을 형성한다.
  4. 삭제
  5. 일반식(II)의 화합물을 숙신산 무수물 및 알콕사이드 염기와 반응시켜 일반식(III)의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure 112006039635860-pct00039
    Figure 112006039635860-pct00040
    상기 식에서,
    R3 및 R4는 동일하거나 상이하고, 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 아미노, 아세트아미도, 페닐, 할로, 하이드록시, C1-6 알킬설포닐, C1-6 알킬티오, 니트로, 트리플루오로메틸, 오메가-트리플루오로메틸 C1-6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 선택되거나, R1, R2 또는 R3, R4는 그들이 결합한 페닐 그룹과 함께 나프틸 또는 치환된 나프틸 그룹을 형성하고:
    R은 C1-6 알킬이다.
  6. 삭제
  7. 제 1항에 있어서, R1 및 R2이 수소, 4-에톡시, 3,4-디메톡시, 2-메톡시, 4-메톡시, 및 4-클로로로부터 독립적으로 선택되는 방법.
  8. 제 7항에 있어서, R3 및 R4가 수소, 4-클로로, 4-메틸, 3,4-디메틸, 2,4,6-트리메틸, 2-메틸, 4-에틸, 4CF3, 4-플루오로 및 4-메톡시로부터 독립적으로 선택되는 방법
  9. 제 8항에 있어서, R1이 4-메톡시이고, R3이 4-Cl이며, R4이 H이고 R2 이 H인 방법.
  10. 일반식(III)의 화합물을 일반식(IV)의 화합물과 반응시켜 일반식(V)의 화합물을 제조하고, 일반식(V)의 화합물을 분리하고 일반식(V)의 화합물을 알콜과 반응시켜 일반식(VI)의 상응하는 에스테르를 포함하는 반응 혼합물을 제조하고, 일반식(VI)의 에스테르를 분리하지 않고 일반식(VI)의 에스테르의 반응 혼합물을 N-메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 및 염기와 반응시켜 일반식(I)의 화합물을 제조하는 것을 포함하는 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure 112006039635860-pct00043
    Figure 112006039635860-pct00044
    Figure 112006039635860-pct00045
    Figure 112006039635860-pct00046
    Figure 112006039635860-pct00047
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, 및 R4는 동일하거나 상이하고, 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 아미노, 아세트아미도, 페닐, 할로, 하이드록시, C1-6 알킬설포닐, C1-6 알킬티오, 니트로, 트리플루오로메틸, 오메가-트리플루오로메틸 C1-6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 선택되거나, R1, R2 또는 R3, R4는 그들이 결합한 페닐 그룹과 함께 나프틸 또는 치환된 나프틸 그룹을 형성한다.
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