JP2021088543A - アミドカルボン酸化合物の製造方法、及びアミドアルコール化合物の製造方法、並びにラクトン化合物の製造方法 - Google Patents

Abstract

【課題】ビオチンの合成中間体として有用なアミドカルボン酸化合物を高純度で効率的に得る製造方法の提供。【解決手段】特定のウレイド化合物の無水物と、Ｎ−Ｍｅ−Ｒ−α—メチルベンジルアミン等の光学活性アミンとを接触させることにより、アミドカルボン酸化合物を含む混合物を得、次いで、得られた混合物より、アミドカルボン酸化合物を単離することを特徴とする、アミドカルボン酸化合物の製造方法。【選択図】なし

Description

本発明は、ビオチンの合成中間体として有用なアミドカルボン酸化合物、及びアミドアルコール化合物、並びにラクトン化合物の製造方法に関する。

下記式（１０）

で示されるビオチンは、糖尿病予防効果等が期待される医薬品、及び飼料添加剤等に使用される水溶性ビタミンである。

該ビオチンは、非常に長い製造工程を有する。そのため、中間体であっても多くの工程を経て製造されている。例えば、ビオチンの代表的な中間体である、
下記式（９）

（式中Ｒ^１及びＲ^２は、互いに異なっていて良い、置換又は非置換のベンジル基である。）
で示されるチオラクトン誘導体であっても、以下のような非常に長い工程で製造されている（特許文献１参照）。下記工程においては、Ｒ^１、およびＲ^２がベンジル基（Ｂｎ基）である場合の例（特許文献１の実施例１、３）を示す。上記チオラクトン化合物を製造するにあたり、アミドアルコール化合物は、重要中間体である。

特許文献１の実施例では、先ず、１，３−ジベンジル−２−イミダゾリドン−シス−４，５−ジカルボン酸（ウレイド化合物）にα−フェネチルアミン（（Ｒ）−（＋）−１−メチルベンジルアミン）のような光学活性アミンを反応させて、１，３−ジベンジル−５−（α−フェネチル）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−２，４，６−トリオン（以下、トリオン化合物ともいう。）を製造する（ｓｔｅｐ１）。次いで、１，３−ジベンジル−５−（α−フェネチル）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−２，４，６−トリオンの還元（ｓｔｅｐ２）、ラクトン化（ｓｔｅｐ３）、及び硫化反応（ｓｔｅｐ４）を実施し、ベンジル基を有するチオラクトン誘導体を製造する方法が示されている。そして、特許文献１には、該チオラクトン誘導体に、さらに７工程の反応を行い、最終目的物であるビオチンが得られることが示されている。

上記ｓｔｅｐ１の反応では、上記ウレイド化合物及び上記光学活性アミンとを、トルエン中、還流温度で反応させている。次いで、トルエンを留去した無溶媒の状態で２２０〜２４０℃以上の高温状態に保持することにより、１，３−ジベンジル−５−（α−フェネチル）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−２，４，６−トリオンを製造できることが示されている。そこで、本発明者らは、より温和な条件での上記トリオン化合物の製造方法として、下記式に示すとおり、上記ウレイド化合物を、分子内で脱水縮合させた酸無水物を製造し、これと上記光学活性アミンを反応させることで、アミドカルボン酸化合物の混合物を得、これらの混合物を単離することなく、同時に脱水を行うことで効率良くトリオン化合物を製造する方法を提案している（特許文献２参照）

米国特許第３８７６６５６号明細書 特開２０１８−１０８９７８号公報

以上の通り、ビオチンは、非常に多くの工程を経て製造される。そのため、ビオチンの製造コストを低減するためには、各工程における中間体の製造コスト、すなわち各中間体の収率向上も重要になる。しかしながら、上記いずれの方法においても、トリオン化合物の還元（ｓｔｅｐ２）によるアミドアルコール化合物を製造する際に、下記反応式で示されるとおり、２種類のアミドアルコール化合物が生成し、ビオチン製造における目的物であるアミドアルコール化合物（Ｉ）の選択率が低いことが課題であった。

従って、本発明の目的は工業的に効率的かつ簡便な方法によりアミドアルコール化合物を製造するための新規な中間体、及びその製造方法を提供することにある。

本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討を重ねた。アミドアルコール化合物を合成するための製造フローを検証した結果、前記ウレイド化合物の無水物とＮ−Ｍｅ−Ｒ−α―メチルベンジルアミン等の光学活性アミンとを反応させた際に２種のアミドカルボン酸化合物が生成するものの、目的物であるアミドカルボン酸化合物（Ｉ）の選択性が高いことを見出した。又、２種のアミドカルボン酸化合物は有機溶媒への溶解性に大きな差があるため、上記反応後のアミドカルボン酸化合物の混合物より、目的物であるアミドカルボン酸化合物（Ｉ）を効率的に単離できることを見出した。さらに、得られたアミドカルボン酸化合物（Ｉ）はエステル化剤等の活性化剤を用いた後、還元剤と反応させることにより、ビオチン製造の中間体となるアミドアルコール化合物（Ｉ）を高収率、且つ高純度で得られることを見出し、本発明を完成させるに至った。すなわち第一の本発明は、下記式（１）

（式中Ｒ^１及びＲ^２は、互いに異なっていて良い、置換又は非置換のベンジル基である。）
で示される酸無水物と、
下記式（２）

（式中、
Ｒ^３は、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基より選ばれるいずれかの原子又は基であり、Ｒ^４は水素原子、又は炭素数１〜６のアルキル基である）
で示される光学活性アミン化合物とを、接触させることにより、
下記式（３）

（式中、Ｒ^１、およびＲ^２は、前記式（１）におけるものと同義であり、Ｒ^３、およびＲ^４は、前記式（２）におけるものと同義である。）
で示されるアミドカルボン酸化合物（Ｉ）、および下記式（４）

（式中、Ｒ^１、およびＲ^２は、前記式（１）におけるものと同義であり、Ｒ^３、およびＲ^４は、前記式（２）におけるものと同義である。）
で示されるアミドカルボン酸化合物（ＩＩ）、を含む混合物を得、
次いで、得られた混合物より、前記式（３）で示されるアミドカルボン酸化合物（Ｉ）を単離することを特徴とする、アミドカルボン酸化合物の製造方法である。

上記第一の本発明では、以下の態様が好適に取り得る。
（Ｉ）前記式（１）で示される酸無水物１．０モルに対し、前記式（２）で示される光学活性アミン化合物を１．０〜２．０モル接触させること。
（ＩＩ）前記式（３）で示されるアミドカルボン酸化合物（Ｉ）及び前記式（４）で示されるアミドカルボン酸化合物（ＩＩ）からなる混合物と、
トルエン、キシレン、酢酸エチル、酢酸ブチル、ｎ−ブタノール、クロロホルム、クロロベンゼンから選択させる少なくとも一種の溶媒とを接触せしめて、前記式（３）で示されるアミドカルボン酸化合物（Ｉ）を単離すること。

また、第二の本発明は、下記式（３）

（式中、Ｒ^１、およびＲ^２は、前記式（１）におけるものと同義であり、Ｒ^３、およびＲ^４は、前記式（２）におけるものと同義である。）
で示されるアミドカルボン酸化合物（Ｉ）と、アシル化剤、アシロキシカルボニル化剤、ハロゲン化剤、又はエステル化剤のいずれかとを接触させることにより、
下記式（５）

（式中、Ｒ^１、およびＲ^２は、前記式（１）におけるものと同義であり、Ｒ^３、およびＲ^４は、前記式（２）におけるものと同義であり、Ｘは、炭素数１〜４のアシロキシ基、炭素数１〜４のアシロキシカルボニルオキシ基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数７〜２０のアラルキルオキシ基、及びハロゲン原子のいずれかより選択される基又は原子である。）
で示される、アミドカルボン酸化合物の活性体を得、次いで得られた活性体と還元剤とを接触せしめて、
下記式（６）

（式中、Ｒ^１、およびＲ^２は、前記式（１）におけるものと同義であり、Ｒ^３、およびＲ^４は、前記式（２）におけるものと同義である。）
で示されるアミドアルコール化合物を得るアミドアルコール化合物の製造方法である。

上記第二の本発明において、前記式（５）におけるＸが、炭素数１〜４のアルコキシ基から選択される基であることが好ましい。また、前記還元剤が水素化ホウ素アルカリ金属塩であることが好ましい。

さらに第三の本発明は、
上記第二の本発明の製造方法により、前記式（６）記載のアミドアルコール化合物を得、次いで得られた前記アミドアルコール化合物と酸とを接触させることにより、下記式（７）
前記式（６）記載のアミドアルコール化合物と酸とを接触させることにより、下記式（７）

（式中、Ｒ^１、およびＲ^２は、前記式（１）におけるものと同義である）
で示されるラクトン化合物を得るラクトン化合物の製造方法である。

上記本発明によれば、高選択率、且つ高収率で前記アミドカルボン酸化合物（Ｉ）を得ることができる。得られた前記アミドカルボン酸化合物（Ｉ）は、特定の活性化剤を用いて活性体とし、次いで還元剤と反応させることにより、ビオチン製造における有用な中間体である前記アミドアルコール化合物（Ｉ）を工業的に効率よく得ることができる。従来の方法では、前記ウレイド化合物よりトリオン化合物を経て前記アミドアルコール化合物（Ｉ）を製造しているが、本発明の方法によれば、トリオン化合物を経ることなく、目的物を得ることが可能であり、ビオチンを製造する際の製造工程の短縮化を図ることも可能である。

本発明の製造方法は、前記式（１）で示される酸無水物と、前記式（２）で示される光学活性アミン化合物とを、接触させることにより、前記式（３）で示されるアミドカルボン酸化合物（Ｉ）、および前記式（４）で示されるアミドカルボン酸化合物（ＩＩ）、を含む混合物を得、
次いで、得られた混合物より、前記式（３）で示されるアミドカルボン酸化合物（Ｉ）を単離することを特徴とする、アミドカルボン酸化合物を製造する方法である。本明細書においては特に断らない限り、数値Ａ及びＢについて「Ａ〜Ｂ」という表記は「Ａ以上Ｂ以下」を意味するものとする。かかる表記において数値Ｂのみに単位を付した場合には、当該単位が数値Ａにも適用されるものとする。以下、本発明について詳細に説明する。

（酸無水物）
本発明においては、下記式（１）

で示される酸無水物（以下、単に「酸無水物」とする場合もある。）を原料とする。

上記式（１）中、Ｒ^１及びＲ^２は、ベンジル基である。ベンジル基は置換基を有していても良く、ベンジル基のベンゼン環の水素原子の少なくとも１つが置換されているもの、或いは、ベンジル基のメチレン基の水素原子の少なくとも１つが置換されていても良く、或いは、ベンジル基のベンゼン環、及びメチレン基のいずれもが置換されていても良い。ベンジル基の置換基としては、炭素数１〜１６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、ニトロ基、アミノ基、ハロゲン基等が挙げられる。中でも、メチル基、メトキシ基、クロル基、ニトリ基であることが好ましい。また、Ｒ^１及びＲ^２は互いに異なっていても良い。

（酸無水物の製造方法）
この酸無水物は、特に制限されるものではないが、以下の方法により製造することが好ましい。つまり、下記式（８）

（式中、
Ｒ^１、およびＲ^２は、前記式（１）におけるものと同義である。）で示されるウレイド化合物（以下、単に「ウレイド化合物」とする場合もある。）を脱水して製造することが好ましい。このウレイド化合物は、公知の化合物であり、特許文献１に例示されている化合物である。

前記酸無水物は、前記ウレイド化合物を脱水して環化することにより製造できる。前記ウレイド化合物を脱水するには、沸点が１４０℃以上の芳香族炭化水素系溶媒中で実施することが好ましい。該芳香族炭化水素系溶媒を使用することにより、前記ウレイド化合物を容易に脱水できる。

前記芳香族炭化水素系溶媒は、沸点が１４０℃以上であれば、特に制限されるものではない。該芳香族炭化水素系溶媒の沸点は、該溶媒自体の工業的生産、除去のし易さ、有用性等を考慮すると、１４０〜２１０℃であることが好ましく、１６０〜１９０℃であることがさらに好ましい。

（酸無水物の製造方法；芳香族炭化水素系溶媒）
前記芳香族炭化水素系溶媒は、市販のものが何ら制限なく使用できる。具体的な溶媒を例示すると、メシチレン、プソイドクメン、ヘミメリデン、クメン、１，２−ジクロロベンゼン、１，３−ジクロロベンゼン、１，４−ジクロロベンゼン等が挙げられる。これら溶媒は、単独で使用することもできるし、複数種類の混合溶媒を使用することもできる。

前記芳香族炭化水素系溶媒中で前記ウレイド化合物を脱水するためには、以下の方法を採用することが好ましい。すなわち、前記ウレイド化合物が前記芳香族炭化水素系溶媒に溶解した溶液を準備する。そして、この溶液を還流温度に維持しながら、反応系内に生じる水を該系外に取り出せばよい。

前記ウレイド化合物を脱水する場合の条件は、特に制限されるものではないが、以下の条件を採用することが好ましい。

具体的には、後工程、および脱水のし易さ等を考慮すると、前記ウレイド化合物１ｇに対して、前記芳香族炭化水素系溶媒を１〜２０ｍＬ使用することが好ましく、さらには、２〜６ｍＬ使用することが好ましい。

また、脱水反応を行う際には、反応系内が十分に混合されるような状態とすることが好ましく、撹拌混合することが好ましい。脱水する際の温度（反応温度）は、反応液の還流温度とすることが好ましく、具体的には、１４０℃以上２１０℃の範囲で行うことが好ましく、さらには１６０〜１９０℃の範囲で行うことが好ましい。この脱水反応は、減圧、常圧、加圧下の何れの条件で実施してもよい。ただし、脱水を十分に行うためには、減圧から常圧下の範囲で実施することが好ましい。中でも、前記芳香族炭化水素溶媒を使用した場合には、水と共沸し易く、容易に脱水反応が進むため、常圧での反応であってもよい。

反応時間も特に制限されるものではなく、前記酸無水物の生成状態を確認して適宜決定すればよい。つまり、共沸する水の量を確認して反応の進行を確認することができ、共沸する水が出なくなるまで実施すればよい。通常、０．５〜２０時間で十分である。また、反応雰囲気も、特に制限されるものではなく、空気雰囲気下、または窒素ガス等の不活性ガス雰囲気下で実施することができる。

以上のような脱水反応は、公知の設備で実施することができる。例えば、冷却機を備えた装置（例えば、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ脱水装置）を使用して実施できる。

（光学活性アミン化合物）
本発明においては、前記酸無水物と
下記式（２）

で示される光学活性アミン化合物（以下、単に「光学活性アミン化合物」とする場合もある）とを反応させる。

上記式（２）におけるＲ^３は、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基より選ばれるいずれかの原子又は基である。中でも、水素原子、メチル基、メトキシ基、クロル基より選ばれるいずれかの原子又は基であることが好ましい。

また、Ｒ^３はベンゼン環に結合する基又は原子であり、全てが水素原子であってもよく、一部が上記基または原子で置換されていても良い。

上記式（２）におけるＲ^４は、水素原子、又は炭素数１〜６のアルキル基である。該アルキル基としては、直鎖状であっても、或いは側鎖を有するものであっても良い。かかるアルキル基として具体的には、メチル基、エチル基等が挙げられる。これらのアルキル基の中でも前記酸無水物との反応性等の観点から、メチル基であることが好ましい。Ｒ^４が、水素原子である場合、生成するアミドカルボン酸化合物（Ｉ）からアミドアルコールを生成する反応条件によっては、トリオン化合物が副生し、目的物であるアミドアルコールの収率が低下する場合がある。このため、上記Ｒ^４は、炭素数１〜６のアルキル基であることが好ましい。

（光学活性アミン化合物と酸無水物との反応条件）
本発明の特徴は、前記酸無水物と前記光学活性アミン化合物とを接触させる点にある。前記酸無水物に対する前記光学活性アミン化合物の使用量は、酸無水物が反応するに十分な量を用いれば良く、酸無水物１モルに対して、１．０〜５．０モル、好ましくは１．０〜２．０モルの範囲で用いれば良い。

当該反応に用いる溶媒として具体的には、アセトニトリル、プロピオニトリル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、ジグライム、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、ヘキサン、ヘプタン、アセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、ｎ−ブタノール、２−ブタノール、ｔ−ブタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。これらの溶媒は単独で使用しても或いは上記溶媒の混合溶媒としても良い。かかる溶媒の中でも反応性の観点から、ＴＨＦ，トルエン、キシレン、酢酸エチル、酢酸ブチル、ｎ−ブタノール、クロロホルム、クロロベンゼンが良い。溶媒の使用量は、反応容器の容量等を勘案して適宜決定すれば良いが、通常酸無水物１質量部に対して、１〜１００容量部、好ましくは２〜５０容量部、特に好ましくは３〜３０容量部の範囲で用いれば良い。

酸無水物と光学活性アミン化合物との接触方法については特に制限されず製造装置の構成等を勘案して適宜決定すればよい。具体的には、酸無水物を溶媒に添加し、次いで、光学活性アミン化合物を添加することにより行っても良いし、光学活性アミン化合物を溶媒に溶解させた後、酸無水物を添加しても良い。

上記反応における反応温度、及び反応時間については、通常−１００〜２００℃、好ましくは−５０〜１００℃の温度範囲で、０．５〜４８時間の範囲で適宜設定すれば良い。

上記反応条件により、前記式（３）で示されるアミドカルボン酸化合物（Ｉ）（以下、単に「アミドカルボン酸化合物（Ｉ）」とも言う）、および前記式（４）で示されるアミドカルボン酸化合物（ＩＩ）（以下、単に「アミドカルボン酸化合物（ＩＩ）」とも言う）、からなる混合物を得ることができる。特許文献１記載の方法では、上記アミドカルボン酸化合物（Ｉ）とアミドカルボン酸化合物（ＩＩ）が５０：５０で得られているが、後述する実施例で記載されているとおり、本発明の製造方法により、アミドカルボン酸化合物（Ｉ）が６０％の収率で得られており、本発明の製造方法によって、アミドカルボン酸化合物（Ｉ）が高い選択率で得られていることが分かる。

（アミドカルボン酸化合物（Ｉ）の単離）
本発明の製造方法は、上記反応により得られたアミドカルボン酸化合物（Ｉ）とアミドカルボン酸化合物（ＩＩ）を含む混合物より、目的物であるアミドカルボン酸化合物（Ｉ）を単離することが特徴である。

前記特許文献２記載の製造方法では、前記ウレイド化合物の酸無水物と前記光学活性アミン化合物との反応により、２種のアミドカルボン酸化合物が生成することから、これらを単離することなく脱水反応を行うことで、いずれのアミドカルボン酸化合物もトリオン化合物へと誘導している。本発明者らは、特定の有機溶媒に対するアミドカルボン酸化合物（Ｉ）とアミドカルボン酸化合物（ＩＩ）の溶解度が異なる点に着目しこれらのアミドカルボン酸化合物の混合物より、目的物であるアミドカルボン酸化合物（Ｉ）を単離し、得られたアミドカルボン酸化合物（Ｉ）より前記アミドアルコール化合物（Ｉ）を得ることで、ビオチン製造における有用な中間体である前記アミドアルコール化合物（Ｉ）を工業的に効率よく得ることができる。

上記反応により得られたアミドカルボン酸化合物（Ｉ）とアミドカルボン酸化合物（ＩＩ）との混合物より、目的物であるアミドカルボン酸化合物（Ｉ）を単離する際に用いる有機溶媒として具体的には、アセトニトリル、プロピオニトリル、ＴＨＦ、２−メチルＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、ジグライム、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、ヘキサン、ヘプタン、アセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、ｎ−ブタノール、２−ブタノール、ｔ−ブタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。これらの溶媒は単独で使用しても或いは上記溶媒の混合溶媒としても良い。かかる溶媒の中でも反応性の観点から、トルエン、キシレン、酢酸エチル、酢酸ブチル、ｎ−ブタノール、クロロホルム、クロロベンゼンが良い。溶媒の使用量は、反応容器の容量等を勘案して適宜決定すれば良いが、通常アミドカルボン酸化合物（Ｉ）１質量部に対して、１〜１００容量部、好ましくは２〜５０容量部、特に好ましくは３〜３０容量部の範囲で用いれば良い。

前記ウレイド化合物の酸無水物と前記光学活性アミン化合物との反応溶媒が、上記溶媒と同じである場合、反応終了後アミドカルボン酸化合物（Ｉ）は析出していれば、反応液より公知の固液分離手段によりアミドカルボン酸化合物（Ｉ）を単離することができる。或いは、反応終了後、反応液を冷却し、析出したアミドカルボン酸化合物（Ｉ）を公知の固液分離手段により単離することでアミドカルボン酸化合物（Ｉ）を得ることもできる。また、反応液を濃縮した後、残渣を有機溶媒に溶解させて、有機層を水洗、濃縮後、上記溶媒と接触させて、アミドカルボン酸化合物（Ｉ）を析出させて単離しても良い。

上記アミドカルボン酸化合物（Ｉ）を析出させる温度、時間としては、−１０〜１２０℃、好ましくは、０〜１００℃の温度範囲で、０．５〜１２時間の範囲で適宜設定すれば良い。

上記方法により、得られるアミドカルボン酸化合物（Ｉ）は高純度であり、そのまま次の反応に供することが可能であるが、さらに精製する方法としては、カラムクロマトグラフィー等の方法が挙げられる。

さらにアミドカルボン酸化合物（Ｉ）を単離した後の溶媒中には、とアミドカルボン酸化合物（ＩＩ）と、アミドカルボン酸化合物（Ｉ）が含まれるが、該混合物は、公知の方法によりトリオン化合物を製造することが可能であり、トリオン化合物からビオチン製造における有用な中間体である前記アミドアルコール化合物（Ｉ）を得ることも可能である。

（アミドアルコール化合物を製造する方法）
本発明の製造方法で得られたアミドカルボン酸化合物（Ｉ）は、アシル化剤、アシロキシカルボニル化剤、ハロゲン化剤、又はエステル化剤のいずれかと接触させることにより、前記式（５）で示される、アミドカルボン酸化合物の活性体を得、次いで得られた活性体と還元剤とを接触せしめて、前記式（６）で示されるアミドアルコール化合物を製造することができる。以下、本発明のアミドカルボン酸化合物を製造する方法について詳述する。

（アミドカルボン酸化合物（Ｉ）の活性化；アシル化、アシロキシカルボニル化、ハロゲン化）
本発明においてアミドカルボン酸化合物（Ｉ）と接触させるアシル化剤、アシロキシカルボニル化剤、ハロゲン化剤として具体的には、クロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチル、クロロ炭酸フェニル、クロロ炭酸イソブチル等のアシル化剤；アセチルクロリド、ピバロイルクロリド、ベンゾイルクロリド、メシチレンカルボン酸クロリド等のアシロキシカルボニル化剤；塩化チオニル、臭化チオニル、三臭化リン、三塩化リン、シアヌル酸クロリド等のハロゲン化剤等が挙げられる。

上記活性化剤の使用量は、反応するに十分な量を用いれば良く、アミドカルボン酸化合物（Ｉ）１モルに対して、アシル化剤、アシロキシカルボニル化剤、ハロゲン化剤を、１．０〜３．０モル、好ましくは１．０〜１．５モルの範囲で用いれば良い。

上記、アミドカルボン酸化合物（Ｉ）と上記活性化剤との反応では、反応速度を向上させる観点から塩基を存在させることが好ましい。かかる塩基として具体的には、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、ピリジン、ルチジン等が挙げられる。塩基の使用量は、アミドカルボン酸化合物（Ｉ）１モルに対して、１．０〜３．０モル、好ましくは１．０〜１．５モルの範囲で用いれば良い。

当該反応に用いる溶媒として具体的には、アセトニトリル、プロピオニトリル、ＴＨＦ、２−メチルＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、ジグライム、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン、トルエン、アセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。これらの溶媒は単独で使用しても或いは上記溶媒の混合溶媒としても良い。かかる溶媒の中でも反応性の観点から、塩化メチレン、クロロホルム、トルエン、メチルエチルケトン、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、ジグライム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、及びこれらの混合溶媒が良い。溶媒の使用量は、反応容器の容量等を勘案して適宜決定すれば良いが、通常アミドカルボン酸化合物（Ｉ）１質量部に対して、１〜１００容量部、好ましくは２〜５０容量部、特に好ましくは３〜３０容量部の範囲で用いれば良い。

上記反応における反応温度、及び反応時間については、通常−１０〜５０℃、好ましくは０〜４０℃の温度範囲で、０．５〜１７時間の範囲で適宜設定すれば良い。

（アミドカルボン酸化合物（Ｉ）の活性化；エステル化）
本発明においてアミドカルボン酸化合物（Ｉ）と接触させるエステル化剤として具体的には、塩化チオニル、塩化水素、硫酸等の反応剤及び、メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ブタノール、２−ブタノール、シクロヘキサノール等のアルカノールを用いる方法、塩基の存在下、ジメチル硫酸等のエステル化剤用いる方法等が挙げられる。中でもエステル化の反応性、及び後処理の容易さの観点から、塩基の存在下、ジメチル硫酸を用いることが好ましい。

上記活性化剤の内、反応剤の使用量は、反応するに十分な量を用いれば良く、アミドカルボン酸化合物（Ｉ）１モルに対して、０．０１〜１０モル、好ましくは、０．１〜５モルの範囲で用いれば良い。

当該反応に用いる溶媒として具体的には、メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ブタノール、２−ブタノール、シクロヘキサノール等の上記アルカノールを溶媒として用いれば良く、或いはこれらの溶媒と、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン、トルエン、１，４−ジオキサン等の溶媒の混合溶媒としても良い。かかる溶媒の中でも反応性の観点から、メタノール、エタノール、２−ブタノール、及びこれらの混合溶媒が良い。溶媒の使用量は、反応容器の容量等を勘案して適宜決定すれば良いが、通常アミドカルボン酸化合物（Ｉ）１質量部に対して、１〜１００容量部、好ましくは２〜５０容量部、特に好ましくは３〜３０容量部の範囲で用いれば良い。

上記反応における反応温度、及び反応時間については、通常−１０〜１２０℃、好ましくは０〜９０℃の温度範囲で、０．５〜１７時間の範囲で適宜設定すれば良い。

塩基の存在下、ジメチル硫酸等のエステル化剤用いてエステル化を行う場合、エステル化剤の使用量は、反応するに十分な量を用いれば良く、アミドカルボン酸化合物（Ｉ）１モルに対して、１〜５モル、好ましくは、１〜３モルの範囲で用いれば良い。用いる塩基として具体的には、トリエチルアミン、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ、Ｎ−ジエチルアニリン、ピリジン、ルチジン、４−ジメチルアミノピリジン等が挙げられる。これらの塩基の中でもトリエチルアミンを用いることが好ましい。塩基の使用量は、アミドカルボン酸化合物（Ｉ）１モルに対して、１〜１０モル、好ましくは、１〜５モルの範囲で用いれば良い。

当該反応に用いる溶媒として具体的には、アセトニトリル、プロピオニトリル、ＴＨＦ、２−メチルＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、ジグライム、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン、トルエン、アセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。これらの溶媒は単独で使用しても或いは上記溶媒の混合溶媒としても良い。かかる溶媒の中でも反応性の観点から、塩化メチレン、クロロホルム、トルエン、メチルエチルケトン、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、ジグライム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、及びこれらの混合溶媒が良い。溶媒の使用量は、反応容器の容量等を勘案して適宜決定すれば良いが、通常アミドカルボン酸化合物（Ｉ）１質量部に対して、１〜１００容量部、好ましくは２〜５０容量部、特に好ましくは３〜３０容量部の範囲で用いれば良い。

上記反応における反応温度、及び反応時間については、通常−１０〜５０℃、好ましくは０〜４０℃の温度範囲で、０．５〜１７時間の範囲で適宜設定すれば良い。

（アミドカルボン酸化合物（Ｉ）の活性化体の還元反応）
本発明の製造方法では、上記アミドカルボン酸化合物の活性体を得た後、次いで得られた活性体と還元剤とを接触せしめて、前記式（６）で示されるアミドアルコール化合物を製造する。

該反応に用いる還元剤として具体的には水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、水素化ホウ素カルシウム等の水素化ホウ素アルカリ金属塩を好適に用いることができる。

水素化ホウ素カルシウムの使用量は、上記アミドカルボン酸化合物の活性体が十分に還元できる量であれば、特に制限されるものではない。中でも、上記アミドアルコール化合物の収率、後処理のし易さ等を考慮すると、前記水素化ホウ素アルカリ金属塩の使用量は、前記アミドカルボン酸化合物の活性体１モルに対して、０．２５〜５．０モルが好ましく、さらに０．５〜３．０モルが好ましい。

上記還元反応の反応温度、及び反応時間については、通常−２０〜５０℃、好ましくは２０〜４０℃の温度範囲で、０．５〜２時間の範囲で適宜設定すれば良い。

反応終了後は、酸を添加して反応を停止させた後、反応溶媒を濃縮した後、残渣をメタノール、エタノール、イソプロパノール、水及びこれらの混合溶媒と接触させることで、上記アミドアルコール化合物を析出させることができ、公知の固液分離操作により、上記アミドアルコール化合物を単離することができる。

本発明の製造方法で得られたアミドアルコール化合物は、酸と接触させることにより、上記式（７）で示される、ラクトン化合物を製造することができる。以下、本発明のラクトン化合物を製造する方法について詳述する。

（ラクトン化合物の製造方法）
本発明のラクトン化合物の製造方法では、上記の製造方法により得られた上記式（６）で示されるアミドアルコール化合物と酸とを接触させる。用いる酸として具体的には、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられる。これらの酸の使用量は、上記アミドアルコール化合物の環化反応が進行するに十分な量を用いれば良く、製造装置の容量等を勘案して適宜決定すれば良い。短時間で確実に環化を行うという観点から、上記アミドアルコール化合物１モルに対して、１〜１０００モル、好ましくは５〜５０モル用いるのが良い。

本発明のラクトン化合物の製造方法においては、上記酸と上記アミドアルコール化合物とを接触させる際に溶媒を用いて撹拌混合することが好ましい。かかる溶媒として具体的には、アセトニトリル、プロピオニトリル、ＴＨＦ、２−メチルＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、ジグライム、アセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。これらの溶媒は単独で使用しても或いは上記溶媒の混合溶媒としても良い。かかる溶媒の中でも反応性の観点から、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン、ジグライム、アセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、及びこれらの混合溶媒が良い。溶媒の使用量は、反応容器の容量等を勘案して適宜決定すれば良いが、通常上記アミドアルコール化合物１質量部に対して、１〜１００容量部、好ましくは２〜５０容量部、特に好ましくは３〜３０容量部の範囲で用いれば良い。

また、前記アミドアルコール化合物と酸とを接触させる方法は、特に制限されるものではない。例えば、前記アミドアルコール化合物を溶媒に溶解させておき、撹拌混合しながら、そこに酸を加えることができる。

前記アミドアルコール化合物を環化させてラクトン化合物とする際の温度（反応温度）は、特に制限されるものではなく、反応を十分に進行させるためには、０〜１５０℃が好ましく、さらには１０〜１１０℃が好ましい。

反応時間は、特に制限されるものではなく、前記アミドアルコール化合物の消費量、前記ラクトン化合物の生成量を確認し、適宜決定すればよい。通常であれば、０．０５時間〜１７時間、好ましくは０．１〜１０時間の範囲で適宜設定すれば良い。

また、反応時の雰囲気も特に制限されるものではなく、空気雰囲気下、または不活性ガス雰囲気下の何れであってもよい。操作性を考慮すると、空気雰囲気下で実施することが好ましい。また、反応時の圧力も特に制限されるものではなく、加圧下、大気圧下、減圧下の何れであってもよい。こちらも操作性を考慮すると、大気圧下で実施することが好ましい。

（ラクトン化合物の取り出し）
以上のような条件で、上記式（７）で示されるラクトン化合物を製造することができる。得られたラクトン化合物は、特に制限されるものではないが、以下の方法により反応系外に取り出すことが好ましい。すなわち、反応液に有機溶媒を加えてラクトン化合物を有機層に抽出し、ラクトン化合物を含む有機層を水洗し、有機層を濃縮した後、ラクトン化合物を析出させて単離することが好ましい。上記ラクトン化合物の抽出溶媒として用いる溶媒としては、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル、トルエン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、クロロホルム、塩化メチレン、クロロベンゼン等が挙げられる。これらの有機溶媒でも得られるラクトン化合物の純度の点、精製操作が簡便な点からクロロホルム、塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素溶媒が好ましく、特に塩化メチレンが好ましい。上記方法により単離したラクトン化合物は、純度が高く、そのままビオチンの製造に好適に用いることができるが、必要に応じてシリカゲルカラムクロマトグラフィーや再結晶等の精製操作を行っても良い。

以下、本発明の実施例について説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。

製造例１：酸無水物の合成
ウレイド体（ＵＲＤ）より、以下の反応式に示す酸無水物（ＡＮＨ）を合成した。

ウレイド体（ＵＲＤ、１００ｇ、０．２８２ｍｏｌ）、及びｐ−トルエンスルホン酸（０．６ｇ、３ｍｍｏｌ）をキシレン（４００ｍＬ）に懸濁し、ディーン−スターク装置を用いて、生じた水を分離・除去しながら、４時間加熱還流した。

反応終了後、反応液を２０℃まで２時間かけて徐々に冷却後、析出した結晶を濾過、乾燥することにより、酸無水物（ＡＮＨ）を得た（収量：９４．１ｇ，収率：ｑｕａｎｔ．）。

実施例１：アミドカルボン酸化合物（Ｉ）の合成
酸無水物（ＡＮＨ）より、以下の反応式に示すアミドカルボン酸化合物（Ｉ）（ＤＭＡ）を合成した。

Ｎ−メチル−（Ｒ）−１−メチルベンジルアミン（Ｒ−ＭＰＥＡ、４．０５ｇ、３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（３．０３ｇ、３０ｍｍｏｌ）に酸無水物（ＡＮＨ、１０ｇ、３０ｍｍｏｌ）を加え室温で５１時間攪拌を行った。

反応液を減圧濃縮したのち、濃縮残渣にクロロホルム（５０ｍＬ）、希塩酸を加えｐＨ１．３に調整した。有機層を水洗（２０ｍＬ）し、硫酸マグネシウムで脱水した後、減圧濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝２０：１）後、酢酸エチルから再結晶することによりアミドカルボン酸化合物（Ｉ）（ＤＭＡ）を得た（８．２２ｇ、収率：６０％）。本品は、ＤＭＡ単一であり、異性体であるアミドカルボン酸化合物（ＩＩ）が含まれていないことを^１Ｈ−ＮＭＲで確認した。得られたアミドカルボン酸化合物（ＤＭＡ）は以下の物性を有していた。

ｍｐ：１４６−１４７℃
ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：１７４５、１６３７ｃｍ^−１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．３９−１．４０（ｍ、３Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、３．９０−４．２６（ｍ、４Ｈ）、５．１８−５．２１（ｍ、２Ｈ）、５．９８−６．０３（ｍ、１Ｈ）,７．２１−７．３７（ｍ、１５Ｈ）

実施例２：アミドカルボン酸化合物の活性体の合成
アミドカルボン酸化合物（Ｉ）（ＤＭＡ）より、以下の反応式に示すアミドカルボン酸化合物の活性体としてアミドカルボン酸エステル化合物（ＭＭＲ）を合成した。

アミドカルボン酸化合物（Ｉ）（ＤＭＡ、１．８ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（０．７７ｇ、７．６５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。同温で１０分攪拌後、ジメチル硫酸（０．９６ｇ、７．６５ｍｍｏｌ）を加え室温で４時間攪拌した。反応液を水（１００ｍｌ）に希釈した後、酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出し、水洗、食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで脱水、減圧濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝３０：１）することにより、アミドカルボン酸エステル化合物（ＭＭＲ）を得た（１．８２ｇ、ｑｕａｎｔ．）。得られたアミドカルボン酸エステル化合物（ＭＭＲ）は以下の物性を有していた。

ｍｐ：１４６−１４７℃
ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：１７４９、１６９０、１６３９ｃｍ^−１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．３８−１．３９（ｍ、３Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、３．９０−４．１０（ｍ、３Ｈ）、４．２４―４．２６（ｍ、１Ｈ）,５．０９−５．２５（ｍ、２Ｈ）、５．９５−６．２５（ｍ、１Ｈ）、７．１０−７．５０（ｍ、１５Ｈ）

実施例３：アミドアルコール化合物の合成
アミドカルボン酸エステル化合物（ＭＭＲ）より、以下の反応式に示すアミドアルコール化合物（ＭＡＬＣ）を合成した。

アミドカルボンエステル酸化合物（ＭＭＲ、１．３ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）のエタノール（１３ｍｌ）溶液に塩化カルシウム（０．３１ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）を加え室温で３０分攪拌を行い、溶解を確認した。この溶液に水素化ホウ素ナトリウム（０．３１ｇ、８．１９ｍｍｏｌ）を室温で加え１８時間攪拌した。

反応液に水（５０ｍＬ）を加えた後、濃塩酸でｐＨ２．１に調整した。生成物をクロロホルム（５０ｍｌ×２）で抽出した後、減圧濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝１００：１）することによりオイル状のアミドアルコール化合物（ＭＡＬＣ）を得た（１．２２ｇ、ｑｕａｎｔ．）。得られたアミドアルコール化合物（ＭＡＬＣ）は以下の物性を有していた。

ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：１６７７、１６３２ｃｍ−１
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．４３−１．４５（ｍ、３Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）,３．４２−３．４６（ｍ、２Ｈ）、３．８７−４．２０（ｍ、４Ｈ）、５．０５−５．２５（ｍ、２Ｈ）、６．１２−６．１３（ｍ、１Ｈ）、７．１０−７．４５（ｍ、１５Ｈ）

実施例４：ラクトン化合物の合成
アミドアルコール化合物（ＭＡＬＣ）より、以下の反応式に示すラクトン化合物（ＬＣＴ）を合成した。

アミドアルコール化合物（ＭＡＬＣ、０．６０ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の１−メトキシ−２−プロパノール（３ｍｌ）溶液に濃塩酸（０．７ｇ、６．９１ｍｍｏｌ）を加え９０℃で１時間攪拌した。反応液に水（５０ｍＬ）を加え１時間攪拌した後、析出晶を濾過、水洗、温風乾燥（７０℃、１７時間）することにより、ラクトン化合物（ＬＣＴ）を得た（０．４３ｇ、ｑｕａｎｔ．）。得られたラクトン化合物（ＬＣＴ）は以下の物性を有していた。

ｍｐ：１００〜１０１℃、
ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：１７７５ ｃｍ^−１

実施例５：アミドカルボン酸化合物（Ｉ）の合成
酸無水物（ＡＮＨ）より、以下の反応式に示すアミドカルボン酸化合物（Ｉ）（ＣＡＲ）を合成した。

酸無水物（ＡＮＨ、５ｇ、０．０１４７ｍｏｌ）を酢酸エチル（６５ｍＬ）に懸濁し、（Ｒ）−１−メチルベンジルアミン（Ｒ−ＰＥＡ、１．７８ｇ、０．０１４７ｍｏｌ）を加えて、２０℃で１時間攪拌後、７０℃まで昇温した。同温で、３０分攪拌後、１時間かけて６０℃まで冷却した。

析出した結晶を６０℃で濾過後、５０℃で１７時間送風乾燥することにより、アミドカルボン酸体化合物（Ｉ）（ＣＡＲ）を得た（３．７０ｇ、５５％）。本品は、ＣＡＲ単一であり、異性体であるアミドカルボン酸化合物（ＩＩ）が含まれていないことを^１Ｈ−ＮＭＲで確認した。得られたアミドカルボン酸化合物（ＣＡＲ）は以下の物性を有していた。

^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．２７（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ， ３Ｈ）、３．６０−３．６６（ｍ、２Ｈ），３．９３−４．００（ｍ、２Ｈ），４．０５−４．１０（ｍ、１Ｈ），４．７３−４．９４（ｍ、３Ｈ），７．０６−７．２１（ｍ、２Ｈ），７．２３−７．３６（ｍ、１３Ｈ），８．４７−８．５０（ｍ、１Ｈ）。

実施例６：アミドアルコール化合物の合成
アミドカルボン酸化合物（Ｉ）（ＣＡＲ）より、以下の反応式に示すアミドアルコール化合物（ＡＬＣ）を合成した。

アミドカルボン酸体化合物（Ｉ）（ＣＡＲ、９１８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）をメタノール（１３ｍＬ）に懸濁し、塩化チオニル（２３８ｍｇ、２ｍｍｏＬ）を１０℃以下で滴下した。この懸濁液を２０℃で１７時間攪拌した。得られた溶液を減圧濃縮した。濃縮残渣に、酢酸エチル、及びヘキサンを加えて、析出晶を濾過、２０℃、１７時間真空乾燥することにより、メチルエステル体（ＭＥＥ、８９６ｍｇ、９５％）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １．３３−１．３５（ｄ、 Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ），３。１４ （ｓ、 ３Ｈ），３．８８−４．２０ （ｍ、 ４Ｈ）， ４．６９−４．７３ （ｍ、 １Ｈ）， ４．９５−５．０５ （ｍ、 １Ｈ）， ６．２６−６．２８ （ｍ、 １Ｈ）， ７．２０−７．３４ （ｍ、 １５Ｈ）。

塩化カルシウム（１１７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）へ加え溶解させた。この溶液に、１０℃で水素化ホウ素ナトリウム（８４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加え、同温で、１０分攪拌した。ここへ、メチルエステル誘導体（ＭＥＥ、４７１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加え、２０℃で１７時間攪拌した。５０℃に温度を上げて２時間攪拌した後、２０℃で、酢酸（０．２２ｍＬ）を加え反応を止めた。

この混合液に、２０℃で、水（１５ｍＬ）を加えた。１時間攪拌後、析出した結晶を濾取、６０℃で１７時間送風乾燥することにより、アルコール誘導体（ＡＬＣ、２６６ｍｇ、６０％）を得た。得られたアミドアルコール化合物（ＡＬＣ）は以下の物性を有していた。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １．３３−１．３５（ｄ、 Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ），３。１４ （ｓ、 ３Ｈ），３．８８−４．２０ （ｍ、 ４Ｈ）， ４．６９−４．７３ （ｍ、 １Ｈ）， ４．９５−５．０５ （ｍ、 １Ｈ）， ６．２６−６．２８ （ｍ、 １Ｈ）， ７．２０−７．３４ （ｍ、 １５Ｈ）。

製造例３：実施例５のアミドカルボン酸体の結晶化母液からのトリオン化合物の合成
上記実施例５の母液より、以下の反応式に示すトリオン化合物を合成した。

実施例５で得た結晶化母液を減圧濃縮、濃縮残渣へメシチレン（２０ｍＬ）を加えた。この懸濁液をディーン−スターク装置を用いて、生じた水を分離・除去しながら、４時間加熱還流した。

反応終了後、反応液を常圧で濃縮し、濃縮残渣にエタノール（１８ｍＬ）を７０℃で加え、２０℃まで１時間かけて徐々に冷却後、析出した結晶を濾過、５０℃で１７時間送風乾燥することにより、トリオン化合物を得た（ＩＭＤ、２．６７ｇ、実施例５のＵＲＤから４１．４％）。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １．７０−１．７１（ｍ、３Ｈ），３．７９−３．８６（ｍ、２Ｈ），４．１２−４．２０（ｍ、２Ｈ），４．９３−４．９４（ｍ、２Ｈ），５．２５−５．３１（ｍ、１Ｈ），７．２０−７．２７（ｍ、１５Ｈ）。

Claims (7)

1. 下記式（１）
   

   

   （式中Ｒ^１及びＲ^２は、互いに異なっていて良い、置換又は非置換のベンジル基である。）
   で示される酸無水物と、
   下記式（２）
   

   

   （式中、
   Ｒ^３は、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基より選ばれるいずれかの原子又は基であり、Ｒ^４は水素原子、又は炭素数１〜６のアルキル基である）
   で示される光学活性アミン化合物とを、接触させることにより、
   下記式（３）
   

   

   （式中、Ｒ^１、およびＲ^２は、前記式（１）におけるものと同義であり、Ｒ^３、およびＲ^４は、前記式（２）におけるものと同義である。）
   で示されるアミドカルボン酸化合物（Ｉ）、および下記式（４）
   

   

   （式中、Ｒ^１、およびＲ^２は、前記式（１）におけるものと同義であり、Ｒ^３、およびＲ^４は、前記式（２）におけるものと同義である。）
   で示されるアミドカルボン酸化合物（ＩＩ）、を含む混合物を得、
   次いで、得られた混合物より、前記式（３）で示されるアミドカルボン酸化合物（Ｉ）を単離することを特徴とする、アミドカルボン酸化合物の製造方法。
2. 前記式（１）で示される酸無水物１．０モルに対し、前記式（２）で示される光学活性アミン化合物を１．０〜２．０モル接触させる請求項１記載のアミドカルボン酸化合物を製造方法。
3. 前記式（３）で示されるアミドカルボン酸化合物（Ｉ）及び前記式（４）で示されるアミドカルボン酸化合物（ＩＩ）を含む混合物と、
   トルエン、キシレン、酢酸エチル、酢酸ブチル、ｎ−ブタノール、クロロホルム、クロロベンゼンから選択される少なくとも一種の溶媒とを接触せしめて、前記式（３）で示されるアミドカルボン酸化合物（Ｉ）を単離することを特徴とする請求項１又は２記載のアミドカルボン酸化合物を製造方法。
4. 下記式（３）
   

   

   （式中、Ｒ^１、およびＲ^２は、前記式（１）におけるものと同義であり、Ｒ^３、およびＲ^４は、前記式（２）におけるものと同義である。）
   で示されるアミドカルボン酸化合物（Ｉ）と、アシル化剤、アシロキシカルボニル化剤、ハロゲン化剤、又はエステル化剤のいずれかとを接触させることにより、
   下記式（５）
   

   

   （式中、Ｒ^１、およびＲ^２は、前記式（１）におけるものと同義であり、Ｒ^３、およびＲ^４は、前記式（２）におけるものと同義であり、Ｘは、炭素数１〜４のアシロキシ基、炭素数１〜４のアシロキシカルボニルオキシ基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数７〜２０のアラルキルオキシ基、及びハロゲン原子のいずれかより選択される基又は原子である。）
   で示される、アミドカルボン酸化合物の活性体を得、次いで得られた活性体と還元剤とを接触せしめて、
   下記式（６）
   

   

   （式中、Ｒ^１、およびＲ^２は、前記式（１）におけるものと同義であり、Ｒ^３、およびＲ^４は、前記式（２）におけるものと同義である。）
   で示されるアミドアルコール化合物を得るアミドアルコール化合物の製造方法。
5. 前記式（５）におけるＸが、炭素数１〜４のアルコキシ基から選択される基である請求項４記載のアミドアルコール化合物の製造方法。
6. 前記還元剤が水素化ホウ素アルカリ金属塩である請求項４又は５記載のアミドアルコール化合物の製造方法。
7. 請求項４〜６のいずれか一項に記載の製造方法により、前記式（６）記載のアミドアルコール化合物を得、次いで得られた前記アミドアルコール化合物と酸とを接触させることにより、下記式（７）
   

   

   （式中、Ｒ^１、およびＲ^２は、前記式（１）におけるものと同義である）
   で示されるラクトン化合物を得るラクトン化合物の製造方法。