CN1219771C - 制备1,5－二芳基－3－取代吡唑的方法 - Google Patents
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Abstract
制备其中取代基如在说明书中描述那样的式(I)化合物的方法，包括使式(II)的酮与琥珀酸酐和醇盐碱反应形成式(III)化合物，其与式(IV)化合物反应，形成式(V)化合物，它再与醇反应，形成相应的式(VI)的酯且使所述酯与N-甲基羟胺反应。
Description
相关申请的交叉参考
该申请对1999年8月3日提交的U.S.临时申请60/146,997号的权益提出了要求。
发明背景
发明领域
本发明涉及制备下式1，5-二芳基-3-取代吡唑的方法，
其中
R1、R2、R3和R4为相同的或不同的且各自选自氢、低级烷基、低级烷氧基、氨基、乙酰氨基、苯基、卤代、羟基、低级烷基磺酰基、低级烷硫基、硝基、三氟甲基、ω-三氟甲基低级烷氧基，或者R1、R2或R3、R4与它们连接的苯基一起形成萘基或取代的萘基。
在一个优选实施方案中，本发明涉及制备称作替泊沙林(tepoxalin)的式Ia化合物5-(4-氯苯基)-N-羟基-1-(4-甲氧基苯基)-N-甲基-1H-吡唑-3-丙酰胺的方法。
在1989年5月2日授权的US专利4,826,868中描述有式I化合物和制备及使用式I化合物的方法，其通过引用结合到本文中。
替泊沙林为一个花生四烯酸级联代谢(cascade)环加氧酶和脂氧合酶途径的有效抑制剂(US专利4,826,868和Robinson，C.，Drugs of theFuture，15，9.902(1990))。
已知合成替泊沙林的方法包括如下。US专利4,826,868描述使醇即5-(4-氯苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-丙醇与琼斯试剂反应形成酸，即5-(4-氯苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-丙酸，在四氢呋喃(“THF”)中，其与二甲基甲酰胺和草酰氯反应，然后在THF中与甲基羟胺盐酸盐和三乙胺反应。
US专利4,898,952描述制备替泊沙林的方法，该方法包括使肼与二酮酸(diketoacid)反应以形成吡唑酸，其与二甲基甲酰胺和草酰氯反应，得到吡唑酰氯，它与甲基羟胺盐酸盐和三乙胺反应，得到替泊沙林。通过将适当的取代苯乙酮加入到二异丙基氨化锂(在低温下，于THF中由二异丙胺和正丁基锂制备LDA)的溶液中制备二酮酸。或者，可使用六甲基二硅叠氮化锂作为碱替代二异丙基氨化锂。然后把琥珀酸酐加入到该溶液中以产生二酮酸。
US专利5,117,054描述一个方法，其中对-氯苯乙酮与琥珀酸酐反应形成4-氯-γ，ε-二氧代-苯己酸，其与乙酸酐或乙酰氯反应，得到5-[2-(4-氯苯基)-2-氧代亚乙基]二氢-2(3H)-呋喃酮。然后将该化合物加入到N-甲基羟胺盐酸盐和胺碱如三乙胺、Hunig氏碱、吡啶或二甲基吡啶和溶剂例如二氯甲烷或氯仿的混合物中，以形成4-氯-N-羟基-N-甲基-γ，ε-二氧代-苯己酰胺，在醇制溶剂例如甲醇、乙醇或丙醇中，它与如上描述的胺碱4-甲氧基苯基肼盐酸盐结合。
Murray等(Synthesis 1991，第18-20页)公开了使用多种选自二异丙基氨化锂(LDA)、LDA·LiCl、二异丙基氨化镁(MDA)、MDA·1LiBr、MDA·2LiBr或双(三甲基甲硅烷基)氨化锂的碱，从对-氯苯乙酮制备4-氯-γ，ε-二氧代-苯己酸。
出于成本、毒性和危害的考虑，要求能够合成1，5-二芳基-3-取代吡唑，尤其是替泊沙林，而不使用试剂六甲基二硅叠氮化锂、草酰氯和二氯甲烷且不使用过量的对-氯苯乙酮。
本发明以比已知方法高得多的总收率和降低的成本生产替泊沙林。
发明概述
本发明涉及制备式I化合物的方法，
其中
R1、R2、R3和R4为相同的或不同的且各自选自氢、低级烷基、低级烷氧基、氨基、乙酰氨基、苯基、卤代、羟基、低级烷基磺酰基、低级烷硫基、硝基、三氟甲基、ω-三氟甲基低级烷氧基，或者R1、R2或R3、R4与它们连接的苯基一起形成萘基或取代的萘基；
该方法包括使其中R3和R4如上所述的式II化合物与琥珀酸酐和醇盐碱反应，形成相应的其中R3和R4如上所述的式III化合物，
再使其与其中R1和R2如上所述的式IV化合物反应，形成其中R1、R2、R3和R4如上所述的相应的式V化合物，
使式V化合物与醇反应，形成其中R1、R2、R3和R4如上所述的且R为低级烷基或环烷基的式VI的相应的酯，使式VI的酯与N-甲基羟胺盐酸盐和碱反应，形成相应的式I化合物。
发明详细描述
在以上式中，R1、R2、R3和R4为苯环上的取代基，其中苯环取代吡唑环的1和5位的氢原子。最好R1和R2中至少一个和R3和R4中的一个在它们各自的苯环4-位上取代。
低级烷基包括例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-甲基-3-丁基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、新戊基、正己基、1-甲基戊基、3-甲基戊基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、2-己基、3-己基、辛基等。
低级烷氧基将意指由先前描述的低级烷基形成的氧醚。作为例子的基团包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基等。
R1、R2、R3和R4的低级烷硫基为硫醚且因此为以上描述的醚的类似物。
卤代基团优选包括氯和溴、以及氟和碘。
低级烷基磺酰基包括结合于其本身也连接于苯环的SO2部分的先前描述的低级烷基。因此作为例子的低级烷基磺酰基包括甲磺酰基、乙磺酰基、2-乙基丁基磺酰基等。
ω-三氟甲基低级烷氧基为其在键合于苯环的地方距离烷基链最远的位置上另外包含三氟甲基的前述低级烷氧基。作为例子的这样的基团为2，2，2-三氟乙氧基。
萘基和取代的萘基能在1-或2-位取代那里的芳基以分别提供1-萘基或2-萘基取代基。在萘基上的取代基能够为任何那些在此描述的作为有用的芳基取代基的取代基。作为例子的取代的1-和2-萘基包括6-甲氧基-2-萘基等。
如同在此使用的那样，除非另外指明，术语“低级”当用于烷基或烷氧基时指的是1-6个碳原子的碳链组成。
术语“醇盐碱”指的是低级伯醇盐、仲醇盐或叔醇盐，例如甲醇盐、乙醇盐、2-丙醇盐、叔丁醇盐等。优选碱为叔醇盐且优选为叔丁醇钾。
本发明涉及制备式I化合物的方法，
该方法包括使式II化合物与琥珀酸酐和醇盐碱反应，形成相应的式III化合物，
它与式IV化合物反应，形成相应的式V化合物，
使式V化合物与醇反应，形成相应的其中R为低级烷基例如甲基、乙基、异丙基(优选为乙基)或芳基的式VI的酯，使式VI的酯与N-甲基羟胺盐酸盐和适宜的碱例如醇盐碱、胺碱或无机碱如NaOH或KOH，优选为在乙醇中的乙醇钠反应，形成相应的式I化合物。
在一个优选实施方案中，本发明涉及制备式I化合物的方法，其中
R1，R2 R3，R4
4-OEt 4-Cl
3，4-二OMe 4-Cl
2-OMe 4-Cl
4-OMe 4-Me
4-Cl 4-OMe
4-OMe 4-OMe
4-OMe 4-H
4-OMe 3-Me
4-OMe 3，4-二Me
4-OMe 2，4，6-三-Me
4-OMe 2-Me
4-OMe 4-Et
4-OMe 4-CF3
4-OMe 4-Cl
4-OMe 4-F
4-H 4-Cl
在一个特别优选实施方案中，本发明涉及制备替泊沙林(Ia)的方法，其中R1为4-OMe和R3为4-Cl，R2为H和R4为H。
流程1
如同在流程1中阐明的那样，使式II化合物(已知化合物或经已知方法制备的化合物)与琥珀酸酐和醇盐碱例如Li、Na或K的叔醇盐，优选为叔醇钾盐反应，形成相应的式III化合物，该反应优选在起始温度大约-5至20℃，更优选在0-5℃，特别优选在0℃，然后加热至温度45-50℃，优选在45℃下，于极性非质子溶剂例如二甲基甲酰胺(DMF)或THF中，优选在DMF中进行。
最好使1当量的各式II化合物和琥珀酸酐与2当量的醇盐碱反应。
优选在大约45至55℃的温度下，在低级醇溶剂例如甲醇、乙醇或2-丙醇，优选为甲醇中，用式IV化合物(已知化合物或经已知方法制备的化合物)或优选它的HCl盐和碱如KHCO3、NaHCO3、KOH或NaOH，优选为NaHCO3处理式III化合物，形成相应的式V化合物。通过已知方法分离式V化合物，优选过滤除去NaCl，放入晶种并冷却滤液，过滤分离式V化合物。
在回流温度下，在醇溶剂例如甲醇、乙醇、2-丙醇或苄醇，优选乙醇中，使式V化合物与催化量的酸例如硫酸、盐酸或对-甲苯磺酸反应，生成相应的式VI的酯(甲基、乙基、异丙基或苄基的酯，其中乙酯为优选)。
通过常规方法例如浓缩、放入晶种和过滤生成的固体，分离式VI的酯。在醇溶剂例如甲醇、乙醇、2-丙醇或苄醇(优选为乙醇)中，用N-甲基羟胺盐酸盐(作为固体或作为其已从水溶液制备的醇溶液)和碱例如甲醇钠、乙醇钠、苄醇钠或异丙醇钠(优选为乙醇钠)，或N-甲基羟胺游离碱(已知化合物)处理式VI的酯，形成式I的产物。通过已知方法，优选用水骤冷随后经过滤，分离产物。
或者，式VI的酯并不被分离。在这种情况中，用醇例如甲醇、乙醇、异丙醇或苄醇(优选为乙醇)和催化量的酸例如硫酸、盐酸或对-甲苯磺酸处理式V化合物并加热至回流，形成式VI的酯并把反应物冷却。将生成的式VI的酯的溶液直接与N-甲基羟胺盐酸盐(作为固体或作为其已从水溶液制备的醇溶液)反应并且用适宜的碱例如甲醇钠、乙醇钠、苄醇钠或异丙醇钠，优选乙醇钠碱化，生成式I的产物。通过已知方法，优选用水骤冷随后经过滤，分离产物。
或者，式V的酸或式VI的酯都不分离，将式III化合物转化(不分离V或VI)为式I的产物。在这种情况中，在大约20至55℃的温度(优选在环境温度，大约25℃)下，在低级醇溶剂例如MeOH、EtOH或2-丙醇，优选在乙醇中，用式IV化合物(已知化合物或经已知方法制备的化合物)或优选它的HCl盐和碱如KHCO3、NaHCO3、KOH或NaOH，优选NaOH处理式III化合物，形成相应的式V化合物。然后用酸例如硫酸、盐酸或对-甲苯磺酸处理生成的式V化合物的混合物并加热至回流，生成相应的式VI的酯。然后用N-甲基羟胺盐酸盐(作为固体或作为其已从水溶液制备的醇溶液)直接处理生成的式VI的酯的反应混合物并且用适宜的碱例如甲醇钠、乙醇钠、苄醇钠或异丙醇钠，优选乙醇钠碱化，生成相应的式I的产物。通过已知方法，优选用水骤冷随后经过滤，分离产物。
在另一个实施方案中，要求保护的本发明涉及制备式III的中间体的方法，该方法包括使式II化合物与琥珀酸酐在醇盐碱中反应。
另外，要求保护的本发明涉及制备式I的1，5-二芳基-3-取代吡唑，特别是替泊沙林的方法，该方法包括使式V化合物与醇反应，形成相应的式VI的酯(这里例如R＝Me、Et、iPr，优选为Et)并使相应的式VI的酯与N-甲基羟胺盐酸盐反应。
本发明也涉及式VI的新的中间体(这里例如R为甲基、乙基或异丙基，优选为乙基)。
以下实施例更加详细地描述本发明并且打算阐明本发明，但不对其进行限制。
实施例1
在氮气氛下，将叔丁醇钾(112.2g，1mol)溶于DMF(250mL)中并冷却至0℃。在0℃下，在大约30分钟内，加入在DMF(50mL)中的对-氯苯乙酮(77.3g，0.5mol)，然后在0℃下搅拌30分钟。在室温下，将琥珀酸酐(50.0g，0.5mol)溶于DMF(170mL)中(为将琥珀酸酐溶解于DMF中，可需要加热。在把它加入到烯醇化物溶液中之前，应将溶液冷却至室温)并在0-5℃下，在80分钟内，将其加入到以上烯醇化物溶液中。在0-5℃下，将反应混合物搅拌25分钟，然后加热至55℃搅拌30分钟。不需外部冷却，通过加入水(400mL)将反应混合物骤冷；最终温度为大约52-55℃。骤冷后，立即用浓HCl将反应混合物酸化至pH5；最终温度为大约55-56℃。反应混合物变成淡棕色混浊的溶液。搅拌混合物并冷却至5-10℃。在大约30℃下，开始形成黄色固体产物。经过滤收集生成的黄色固体并用水(300mL)洗涤。当大部分水排出后，用甲苯(250mL)洗涤固体以除去任何残留的对-氯苯乙酮和大部分颜色。将固体空气干燥过夜。收率：68.8g(53％)。
实施例2
将5-(4-氯苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-丙酸(300g，840mmol)和乙醇(3L)置于烧瓶中。伴随搅拌下，加入浓硫酸(2.4mL，86.4meq.)。然后，将反应物加热至回流。大约30分钟后，该悬浮液溶解。经TLC(硅胶；己烷∶乙酸乙酯∶甲醇；70∶20∶10)监测反应。回流9小时后，所有的原料消耗完全并经蒸馏除去2升乙醇。伴随搅拌下，将剩余的溶液冷却至0℃并用已知的乙基-5-(4-氯苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-丙酸酯接种。在0℃下，将生成的悬浮液搅拌30分钟并然后过滤，用冷的乙醇(100mL)洗涤并真空干燥(室温，约5mmHg)，得到为洁净白色粉末的乙基-5-(4-氯苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-丙酸酯(275.0g，85％收率)(mp＝80-81℃)。在将母液体积减小至大约100mL且用已知的乙基-5-(4-氯苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-丙酸酯接种后，得到另外27.9g为褐色粉末的乙基-5-(4-氯苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-丙酸酯。
实施例3
a)将烘箱干燥的1000mL三颈圆底烧瓶装备烘箱干燥的磁力搅拌棒、氩气入口、干燥管、温度计和烘箱干燥的250mL加料漏斗。将烧瓶冷却至室温，同时通入干燥氩气流。借助加料漏斗，向烧瓶中加入干燥乙醇(160mL)(使用以4A分子筛干燥的200标准强度的未变性酒精)，将N-甲基羟胺盐酸盐(16.3gm；0.195mole)加入到搅拌的溶剂中，以产生澄明无色的溶液。伴随搅拌下，用冰水浴(1.0℃)将生成的混合物冷却并将NaOEt(21wt％，170mL；0.46mole)装入加料漏斗。在30分钟期间内，将所有NaOEt滴加入到冷却的、搅拌着的N-甲基羟胺盐酸盐的溶液中(在加入过程中，沉淀出NaCl，并且温度升至6.0℃)。将生成的浆状物搅拌大约15分钟后，伴随良好搅拌下，加入所述乙基酯(乙基-5-(4-氯苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-丙酸酯)(50.0gm；0.13mole)。将生成的混合物搅拌大约10分钟，并然后使反应物温热至环境温度。经TLC监测反应(在CH2Cl2中的10％MeOH用于产物，在己烷中的50％EtOAc用于原料)。
b)将反应物搅拌16小时。撤除磁力搅拌棒，并将烧瓶装备机械搅拌器和500mL加料漏斗。使用冰水浴将反应物冷却(2.5℃)。将冷却的(冰水浴)冰乙酸(15mL；0.26mole)和330mL蒸馏水的混合物加入加料漏斗。伴随良好搅拌下，于30分钟期间内，将乙酸混合物水溶液滴加入到反应混合物中。在水溶液骤冷过程中，温度升至7.8℃。加入155mL乙酸水溶液混合物后，反应混合物变成澄清棕色溶液。在加入其余的乙酸混合物水溶液期间，产物开始慢慢沉淀出来，并在加入完全后继续搅拌并冷却，导致沉淀出来更多的物料。在骤冷结束时，经石蕊试纸测定pH在6.4-6.8之间。搅拌生成的乳状棕色混合物，伴随继续用冰水浴冷却以使固体产物充分沉淀。撤除冰水浴。伴随着使用热水浴加热至34.4℃的过程，经真空(80mm Hg)蒸馏，从反应物中除去乙醇。用冰水浴冷却混合物，加入21mL的1NNaOH，使pH从6.0调至6.4-6.8之间。在冰水浴冷却下，将生成的混合物搅拌30分钟，并通过粗糙的标称(rated)烧结玻璃漏斗，经过滤分离产物。用冰冷的蒸馏水(2×75mL)洗涤分离的固体。将产物空气干燥并然后置于60℃下的真空烘箱中14.5小时，得到为浅褐色固体的粗品替泊沙林(48.38gm；96.5％收率)。
c)将1000mL圆底三颈烧瓶装备机械搅拌器、冷凝器和温度计。将粗品替泊沙林(48.18gm；0.125mole)和190mL乙酸乙酯加入烧瓶。伴随良好搅拌下，将混合物加热至回流，得到琥珀色溶液。将溶液经硅藻土热过滤至另一个1000mL烧瓶中(在过滤期间由于冷却结晶出产物)。将滤液加热至回流，得到澄清琥珀色溶液。伴随搅拌下，将溶液冷却至环境温度，产生结晶。在环境温度下搅拌2小时后，使用冰水浴冷却混合物并搅拌3小时。过滤混合物，并用冰冷的乙酸乙酯(2×50mL)洗涤所收集的固体。将产物空气干燥，并置于真空烘箱中。在60℃下，将产物真空干燥15小时，得到最终产物(45.08gm；89.9％收率，＞99％HPLC wt％纯度)。
实施例4
a)将烘箱干燥的300mL三颈圆底烧瓶配备磁力搅拌棒、氩气入口和干燥管。向烧瓶先后加入5-(4-氯苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-丙酸(10gm，28.03mmol)和乙醇(100mL)。用冰水浴将生成的溶液冷却，用浓H2SO4(0.07mL，2.52meq.)处理搅拌着的溶液。然后从冰水浴上移去烧瓶，撤除氩气入口和干燥管，并将烧瓶配备冷凝器和热电偶。将反应混合物加热至回流并经TLC监测(使用1∶2∶6MeOH:EtOAc∶己烷溶剂系统)。在回流下搅拌5小时后，将反应烧瓶配置短路蒸馏装置并蒸除乙醇(70mL)。将生成的残余物冷却至10℃并滴加NaOEt(21wt％，37.7mL，101.04mmol)处理。然后用N-甲基羟胺盐酸盐(3.51gm；42.05mmol)处理生成的混合物。之后再把反应烧瓶配备上干燥管和氩气入口，并在环境温度下搅拌反应物。
b)在环境温度下，将反应物搅拌18小时。TLC分析(使用在己烷中的50％EtOAc和在CH2Cl2中的10％甲醇)显示反应完全。将反应烧瓶置于冰水浴上，并滴加冷却的(冰水浴)冰乙酸(3，3mL；57.4mmol)和33mL蒸馏水的混合物处理反应混合物。在乙酸水溶液加入完成后，用1N NaOH将混合物的pH调至6.4-6.8之间(石蕊)。然后用另外的蒸馏水(5mL)处理混合物，于是开始沉淀出固体。然后把反应烧瓶配置短路蒸馏装置，除去大约27mL溶剂(在30-35℃下80mmHg真空下蒸发)。将生成的混合物的pH再调节至6.4-6.8之间，并伴随冰水浴冷却下，搅拌混合物30分钟。经过滤收集固体，并用冰冷的蒸馏水洗涤固体产物。然后把空气干燥的产物置于真空烘箱中并在60℃下真空干燥18小时，得到9.51gm替泊沙林(87.9％收率，HPLCwt％98.6％的纯度)。
实施例5
a)将烘箱干燥的250mL三颈圆底烧瓶装配置氩气入口、干燥管和磁力搅拌棒。通入干燥氩气流，并将4-氯-γ，ε-二氧代-苯己酸(10gm；39.27mmol)、对-甲氧基苯基肼盐酸盐(11.32gm；42.78mmol)和无水乙醇(80mL，用甲苯变性)加入到烧瓶中。伴随搅拌下，用冰水浴将生成的浆状物冷却。用粉末化的NaOH(1.73gm；43.25mmol)处理混合物。在室温下，将混合物搅拌14小时，使得反应完全(通过薄层层析法监测反应，使用在二氯甲烷中的5％MeOH将板展开4-5次，用U.V.检测)。将反应烧瓶配置短路蒸馏装置，并减压下除去溶剂。(使用大约40mm Hg的真空用于真空蒸馏)。用甲苯(2×40mL)将来自真空蒸馏的残余物共沸干燥。(使用大约40mm Hg的真空以使共沸)。向残余物中加入乙醇(66mL)，搅拌混合物，得到均匀的悬浮液。用浓硫酸(0.1mL；3.6meq)处理悬浮液，并把混合物加热至回流。在回流下，将反应物搅拌16小时(在加入硫酸时，反应混合物颜色变得很深)。通过TLC(在二氯甲烷中10％MeOH)监测反应。然后借助短路蒸馏装置，减压下除去溶剂，得到油状残余物。(使用大约40mm Hg的真空用于真空蒸馏)。
使用短路蒸馏装置，用甲苯(2×40mL)使来自真空蒸馏的残余物共沸干燥。(使用大约40mm Hg的真空用于共沸。在共沸过程中产物结晶出来)。用乙醇(66mL)稀释生成的残余物，并在回流下将混合物搅拌1小时。将混合物冷却至室温，并然后使用冰水浴冷却至5℃。用N-甲基羟胺HCl(4.92gm；58.91mmol)处理反应物，随后伴随良好的搅拌下，于20分钟内，借助烘箱干燥的滴液漏斗，立即滴加NaOMe(33mL的25wt％溶液；144.21mmol)处理。
b)在室温下，将生成的反应混合物搅拌16小时(用TLC在乙烷中的50％EtOAc监测反应)。借助短路蒸馏装置，减压下从反应物中除去溶剂。(使用大约40mm Hg的真空用于真空蒸馏)。向稠的反应混合物中加入乙醇(20mL)使其搅拌。使用冰水浴，将反应物冷却至5℃并缓慢加入乙酸水溶液(4.6mL冰乙酸；80.04mmol，在66mL水中)。反应混合物变为澄清，并用纯的替泊沙林接种该混合物。伴随着继续接种，缓慢加入乙酸水溶液以骤冷反应物(总加入时间大约为20分钟)。加入结束时，沉淀出固体产物。将反应物的pH调至6.8-7.0之间，并伴随搅拌下，使生成的混合物温热至室温。(使用冰乙酸将反应物的pH从pH9调节至6.8-7.0之间)。
在室温下，将生成的浆状物搅拌1小时，并借助短路蒸馏装置，减压下从反应物中除去乙醇。(使用大约40mm Hg的真空用于真空蒸馏，同时达到28℃的最大温度)。将反应物的pH调节至6.8-7.0之间，并在冰水浴中，将生成的混合物搅拌2小时。通过粗糙的标称烧结玻璃漏斗过滤混合物并用蒸馏水(5×60mL)洗涤固体。将收集的固体空气干燥，并然后在65℃下，将固体真空干燥12小时，得到为棕色固体的粗品替泊沙林(13.09gm；86.39％粗品收率；HPLC wt％纯度95.26％)。
c)向配备有磁力搅拌棒和冷凝器的250mL圆底三颈烧瓶加入粗品替泊沙林(12.90gm)。用EtOAc(50mL)处理粗产物，并将生成的浆状物加热至回流，生成澄清的深棕色溶液。经硅藻土过滤热溶液，并用热的EtOAc(5mL)洗涤硅藻土。(过滤期间结晶出产物)。将滤液加热至回流以溶解已结晶出来的产物，并把混合物缓慢冷却至室温。在室温下，将混合物搅拌1.0小时并然后用冰水浴冷却2小时。经过滤收集生成的固体并用冰冷的EtOAc(3×13mL)洗涤产物。空气干燥后，在70℃下，将产物烘箱干燥42小时，生成为略带棕色的固体的纯的替泊沙林(11.25gm)(87.21％回收率，＞99.9％HPLC wt％纯度)。
实施例6
N-甲基羟胺HCl的醇溶液的制备
将N-甲基羟胺HCl水溶液(30mL)和甲苯(250mL)加入到一个500mL的一颈圆底烧瓶中。使烧瓶安装上迪安-斯达克榻分水器，并蒸馏出大约15mL水。用短路蒸馏装置替代迪安-斯达克榻分水器，并蒸馏出剩余的甲苯。然后将生成的残余物溶解于无水乙醇(250mL)中。1H NMR分析给出大约0.83M的体积摩尔浓度。
Claims (6)
1.制备式I化合物的方法，
其中
R1和R2独立选自氢、4-乙氧基、3，4-二甲氧基、2-甲氧基、4-甲氧基和4-氯代，R3和R4独立选自氢、4-氯代、4-甲基、3，4-二甲基、2，4，6-三甲基、2-甲基、4-乙基、4-CF3、4-氟代和4-甲氧基；
该方法包括使其中R3和R4如上所述的式II化合物
与琥珀酸酐和醇盐碱反应，形成其中R3和R4如上所述的式III化合物，
使式III化合物与其中R1和R2如上所述的式IV化合物反应，
形成被分离的式V化合物，
使式V化合物与醇反应，形成其中R为C1-C6烷基的相应的式VI的酯，
将其分离并使分离的酯与N-甲基羟胺盐酸盐反应，形成式I化合物。
2.制备式I化合物的方法
其中
R1和R2独立选自氢、4乙氧基、3，4-二甲氧基、2-甲氧基、4-甲氧基和4-氯代，R3和R4独立选自氢、4-氯代、4-甲基、3，4-二甲基、2，4，6-三甲基、2-甲基、4-乙基、4CF3、4-氟代和4-甲氧基；
该方法包括使式V化合物
与醇反应，形成包含其中R为C1-C6烷基的相应的式VI的酯的反应混合物
不须分离式VI的酯，使式VI的酯的反应混合物与N-甲基羟胺盐酸盐反应，形成式I化合物。
3.制备式I化合物的方法
其中
R1和R2独立选自氢、4乙氧基、3，4-二甲氧基、2-甲氧基、4-甲氧基和4-氯代，R3和R4独立选自氢、4-氯代、4-甲基、3，4-二甲基、2，4，6-三甲基、2-甲基、4-乙基、4CF3、4-氟代和4-甲氧基；
该方法包括使其中R3和R4如上所述的式III化合物
与其中R1和R2如上所述的式IV化合物反应，
形成其中R1、R2、R3和R4如上所述的式V化合物，其未经分离，
使式V化合物的反应混合物与醇反应，形成包含其中R1、R2、R3和R4如上所述、R为C1-C6烷基的相应的式VI酯和未经分离式VI的酯的反应混合物，
使式VI的酯的反应混合物与N-甲基羟胺盐酸盐和碱反应，形成式I化合物。
4.权利要求1的方法，其中R1为4-甲氧基且R3为4-Cl，R4为H和R2为H。
5.权利要求1的方法，其中醇盐碱选自低级伯醇盐碱、仲醇盐碱或叔醇盐碱。
6.制备式I化合物的方法，
其中
R1和R2独立选自氢、4乙氧基、3，4-二甲氧基、2-甲氧基、4-甲氧基和4-氯代，R3和R4独立选自氢、4-氯代、4-甲基、3，4-二甲基、2，4，6-三甲基、2-甲基、4-乙基、4CF3、4-氟代和4-甲氧基；
该方法包括使式III化合物
与式IV化合物反应，
形成式V化合物，
分离式V化合物并使式V化合物与醇反应，形成包含其中R为C1-C6烷基的相应的式VI酯的反应混合物，
式VI的酯未经分离，使式VI的酯的反应混合物与N-甲基羟胺盐酸盐和适宜的碱反应，形成式I化合物。
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