WO2004058681A1 - ベンジルアミン誘導体の製造方法 - Google Patents

ベンジルアミン誘導体の製造方法 Download PDF

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WO2004058681A1
WO2004058681A1 PCT/JP2003/016995 JP0316995W WO2004058681A1 WO 2004058681 A1 WO2004058681 A1 WO 2004058681A1 JP 0316995 W JP0316995 W JP 0316995W WO 2004058681 A1 WO2004058681 A1 WO 2004058681A1
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reaction
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Akinori Ito
Hideaki Ohashi
Kagetomo Magaribuchi
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Ihara Chemical Industry Co., Ltd.
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    • C07C271/18—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by doubly-bound oxygen atoms

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing a benzylamine derivative, a method for producing a carbamate derivative via the production method, and a method for producing a carbamate derivative.
  • the benzylamine derivative obtained by the present invention is, for example, an intermediate useful for producing a carbamate-based fungicide for agricultural and horticultural use.
  • a carbamate derivative represented by the following general formula (6) of the present application is reacted with hydroxyxylamin or a derivative thereof. (See Production Method 1 in Patent Document 1) or; 2 Toluene derivative is converted into a halo-substituted toluene derivative to form a halo-substituted toluene derivative.
  • a method for producing a compound by introducing a nitro group, converting the nitro group to an amino group, diazotizing the nitro group, and reacting the diazotized compound with an oxime compound is known.
  • the methods (1) and (2) are not suitable for industrial production from the viewpoints of yield, stability of reaction, easiness of operation and operability, and safety without passing through diazotization. It is considered that this method is preferable (see Production Example 3 and 6 of Patent Document 1).
  • an acyl group is A halogenated halo-substituted toluene derivative having an acyl group, and a carbamate by reacting with potassium cyanate or the like (see [8] in Patent Document 1);
  • a toluene derivative having an alkoxycarbonyl group is halogenated into a halo-substituted toluene derivative having an alkoxycarbonyl group.
  • Patent Document 1 Japanese Patent Application Publication No. JP-A-2001-106666
  • An object of the present invention is to provide a production method useful for producing a carbamate derivative which has solved the disadvantages of the prior art.
  • Another object of the present invention is to provide a useful new medium that has solved the conventional disadvantages. It is to provide an interstitial body.
  • the present inventors have surprisingly found that when an acyl group is introduced into a benzyl compound (benzyl derivative) in which the amino group is protected, the acyl group is introduced with high regioselectivity, and a novel benzylamine is obtained. It was found that a derivative was obtained.
  • the present inventor further studied, and as a result, when the novel benzylamine derivative was hydrolyzed to amino deprotection and then reacted with a haloformate, almost no isomer was formed. It has been found that a carbamate derivative represented by the following general formula (6) can be produced, and such a production method is extremely useful for achieving the above-mentioned improvement desired in the prior art. The inventors have found that the present invention has been completed.
  • the present invention includes, for example, the following embodiments [1] to [25]. [1] General formula (1)
  • X 1 represents a halogen atom
  • 2 represents an acyl group
  • R 4 represents a hydrogen atom or an acyl group
  • X 1 is a chlorine atom
  • R 1 is an aliphatic acyl group
  • R ⁇ 1 > is an aliphatic acyl group
  • the acyl group (R 2 ) is highly selectively converted to the general formula (1). Since it is introduced at the position (5-position) shown in (3) (that is, it has high regioselectivity), it is characterized by the fact that almost no regioisomer is generated as a by-product. It is extremely useful in Further, the carbamate derivative represented by the general formula (6) is a compound useful as an intermediate of the aforementioned carbamate-based fungicide. (See Japanese Patent Application Laid-Open No.
  • the method [1] of the present invention comprises reacting a benzyl derivative represented by the general formula (1) with a haloacyl compound represented by the general formula (2) in the presence of a Lewis acid to obtain the compound represented by the general formula (3).
  • This is a method for producing a benzylamine derivative represented by).
  • This reaction is unique in that an acyl group is highly selectively introduced into the position (5-position) represented by the general formula (3), and is useful in industrial use.
  • the acyl group of R 1 in the general formula (1) may be, for example, an aliphatic acyl group, an alicyclic acyl group, an aromatic acyl group, or the like.
  • the aliphatic acyl group (R 1 ) may be any of a linear aliphatic acyl group and a branched aliphatic acyl group, and may have an unsaturated bond in the aliphatic residue. Also, an alicyclic group such as an alicyclic alkyl group may be substituted.
  • Examples of such an aliphatic acyl group include a linear or branched aliphatic acyl group, for example, having 1 to 7 carbon atoms (the number of carbon atoms is abbreviated as “C 1 to C 7” in this case, for example).
  • Examples include formyl group, acetyl group, propionyl group, 2-propionyl group, butyryl group, isoptyryl group, pentanoyl group, hexanoyl group, arylcarbonyl group, cyclohexylmethylcarboxyl group, etc. can do.
  • the alicyclic acyl group (R 1 ) may contain an unsaturated bond in the alicyclic residue.
  • alicyclic acyl groups include, for example, a C 3 -C 6 cycloalkylcarbonyl group, specifically, a cyclopropyl carbonyl group, a cyclopentylcarbonyl group, and a cyclohexylcarbonyl group. And a 1-cyclohexenylcarboxyl group.
  • the aromatic acyl group (R 1 ) may be substituted with an alkyl group, an alkoxy group or the like. Examples of such an aromatic acyl group include an aromatic acyl group including, for example, a benzoyl group, a 4-methylbenzoyl group, and a 4-methoxybenzoyl group.
  • R 1 of the benzyl derivative represented by the general formula (1) represents an aliphatic acyl group from the viewpoint of the yield of the target compound in the reaction with the haloasyl compound represented by the general formula (2) and the reactivity in the subsequent step.
  • Groups are preferred, preferably C 1 -C 7 aliphatic acetyl groups, particularly preferably acetyl groups.
  • X 1 in the general formula (1) represents a halogen atom, specifically, for example, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom.
  • examples of the benzyl derivative represented by the general formula (1) include, for example, N_C (2-cyclophenyl) methyl] acetamide, N-[(2-promophenyl) meth Tyl] acetamide, N — [(2-fluorophenyl) methyl] acetamide, N — [(2-chlorophenyl) methyl] propaneamide, N — [(2-bromophenyl) methyl Propanamide, N — [(2-fluorophenyl) methyl] propane amide, N — [(2-chlorophenyl) methyl] -2-methylprono ⁇ .
  • N'ami de N- [(2-Puromofue) methyl] one 2-methylpropan-amino-de, N- [(2-fluorophenyl) methylation] one 2- Mechirupurono ⁇ 0 N'a Mi de, N- [(2 —Chloromethyl.phenyl) methyl] 12-methylbutanamide, N — [(2-bromophenyl) methyl] 12-methylbutanamide, N — [(2-fluorophenyl) methyl] _2-methyl Butanamide, N — [(2-chlorophenyl) methyl] benzamide, N — [(2-promophenyl) Tyl] benzamide, N-[(2-fluorophenyl) methyl] benzamide and the like.
  • benzyl derivatives represented by the general formula (1) can be synthesized by known methods, or by reacting the corresponding 2-halogenobenzylamine compound with the corresponding acid anhydride or acid chloride. It is a compound that can be made.
  • Ashiru group in (R 2) for example, aliphatic ⁇ sills group, alicyclic Ashiru group, be aromatic Ashiru group preferred
  • the aliphatic acyl group (R 2 ) may be any of a linear aliphatic acyl group and a branched aliphatic acyl group, and may have an unsaturated bond in the aliphatic residue.
  • an alicyclic group such as an alicyclic alkyl group may be substituted. Examples of such an aliphatic acyl group include a C1-C7 linear or branched aliphatic acyl group, specifically, a formyl group, an acetyl group, a propionyl group, a 2-propionyl group, a butyryl group.
  • Examples thereof include, but are not limited to, a disoptyryl group, a pentanoyl group, a hexanoyl group, an arylcarbyl group and a cyclohexylmethylcarboxyl group.
  • the alicyclic acyl group (R 2 ) may contain an unsaturated bond in the alicyclic residue.
  • examples of such an alicyclic acryl group include a C3-C6 cycloalkylcarbonyl group, specifically, a cyclopropyl group, a cyclopentylcarbonyl group, a cyclohexylcarbonyl group, and the like.
  • An example is a 1-hexyl hexenylcarboxyl group.
  • the aromatic acyl group (R 2 ) is an alkyl group, an alkoxy group, or the like. It may be replaced.
  • Such aromatic acyl groups include, for example, benzo
  • aromatic acyl group including a methyl group, a 4-methylbenzoyl group, a 4-methoxybenzoyl group, and the like.
  • R 2 of the haloacyl compound represented by the general formula (2) is preferably an aliphatic acyl group from the viewpoint of the yield of the desired product, more preferably a C 1 to C 7 aliphatic acyl group, and particularly preferably an acetyl group. is there.
  • X 2 in the general formula (2) represents a halogen atom, specifically, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • examples of the haloacyl compound represented by the general formula (2) include, for example, acetylc mouth ride, acetyl bromide, propioyurc mouth ride, butyryl chloride, isoptyryl chloride, norrelyl chloride, Examples include isonorelyl chloride, t-butylacetyl chloride, and 2-ethylbutylyl chloride.
  • These haloacyl compounds represented by the general formula (2) are known compounds, or can be synthesized by a method of chlorinating the corresponding carboxylic acid using, for example, a Thioerke's mouth.
  • the amount of the haloacyl compound represented by the general formula (2) in this reaction can be any molar ratio with respect to 1 mol of the benzyl compound represented by the general formula (1).
  • the dose can be usually in the range of 1.0 to 2.0 mol, preferably in the range of 1.0 to 1.5 mol, and more preferably in the range of 1.0 to 1.2 mol.
  • the above reaction is performed in the presence of a Lewis acid.
  • a Lewis acid for example, chloride Aruminiumu (A 1 C 1 3 ), Zinc chloride (Z n C 1 2), iron chloride (III) (but F e C l 3) can be exemplified metal halides such as aluminum chloride (
  • a 1 C 13) is preferably used.
  • the amount of the Lewis acid used in the reaction is 2.0 to 5.0 mol, preferably 2.5 to 3.0 mol, per 1 mol of the benzyl compound represented by the general formula (1). good.
  • This reaction can be performed sufficiently without a solvent, but can also be performed using a solvent.
  • the solvent that can be used in this reaction may be any solvent that does not substantially inhibit the reaction.
  • examples of such a solvent include aromatic hydrocarbons which may be substituted with one or more nitro groups, halogens, and the like, such as benzene, dichlorobenzene and trichlorobenzene.
  • Halogenated aliphatic hydrocarbons such as dichloromethane, dichloroethane, and chloroform.
  • halogenated aliphatic hydrocarbons such as dichloromethane are good.
  • the solvent can be used alone or as a mixed solvent at an arbitrary mixing ratio.
  • the amount of the solvent is not particularly limited as long as the reaction system can be sufficiently stirred.
  • the amount of the solvent is 0.1 to 2.0 L (1 mol) per 1 mol of the benzylamine compound represented by the general formula (1). ), Preferably in the range of 0.3 to 1.0 L, more preferably in the range of 0.3 to 0.8 L.
  • the reaction temperature of this reaction can be exemplified by the range of from 20 ° C. to the reflux temperature of the solvent used, but is preferably from 30 to 80 ° C., and more preferably from 40 to 60 ° C.
  • the reaction time of this reaction is not particularly limited, but is preferably 6 to 24 hours from the viewpoint of suppressing by-products.
  • Benzylamine derivative The benzylamine derivative represented by the general formula (3) obtained by this reaction can be used, for example, as an intermediate material for producing various compounds (for example, a carbamate derivative represented by the general formula (6)). It is a useful compound.
  • the present invention [2] is a method for producing the carbamate derivative represented by the general formula (6) via the method of the present invention [1].
  • the carbamate derivative represented by the general formula (6) is obtained by reacting the haloformate represented by the formula (5) in the presence of a base.
  • the method for hydrolyzing the benzylamine derivative represented by the general formula (4) is not particularly limited. However, from the viewpoint of easy handling, it is preferable to use brenstead acid.
  • prensted acid examples include, for example, Aliphatic carboxylic acids which may be substituted by halogen, such as acetic acid, acetic acid, propionic acid and trifluoroacetic acid; and mineral acids such as sulfuric acid and hydrochloric acid. Of these, mineral acids are preferred, especially sulfuric acid, and more particularly
  • It may be in the range of 1.0 to 5.0 mol, preferably 2.0 to 3.0 mol, per 1 mol of the acyl derivative represented by (3).
  • the amount of water may be at least stoichiometric, specifically at least 1 mol, per 1 mol of the benzylamine derivative represented by the general formula (3).
  • This reaction can be performed sufficiently without a solvent, but can also be performed using a solvent.
  • the solvent that can be used in this reaction may be any solvent that does not substantially inhibit the reaction. Examples of such a solvent include aromatics which may be substituted with one or more C 1 -C 6 alkyl groups, halogens, etc., such as toluene, xylene, cyclobenzene, dichlorobenzene, and cyclobenzene. Group hydrocarbons and the like. Preferably, trichlorobenzene is good.
  • the solvent can be used alone or as a mixed solvent having an arbitrary mixing ratio.
  • the amount of the solvent may be any amount that can sufficiently agitate the reaction system, but it is usually from 0.05 to 0.5 with respect to 1 mol of the benzylamine derivative represented by the general formula (3).
  • the range may be 5 L, preferably 0.1 to 0.3 L, and more preferably 0.1 to 0.2 L.
  • the reaction temperature of this reaction can range from 70 ° C. to the reflux temperature of the solvent used, but is preferably from 80 to 130 ° C., and more preferably from 100 to 130 ° C.
  • the range of ⁇ 11 o ° c is good.
  • the reaction time of this reaction is not particularly limited, but is preferably 5 hours to 15 hours from the viewpoint of suppressing by-products.
  • R 3 in the haloformate represented by the general formula (5) is an alkyl group.
  • the alkyl group include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, a sec-butyl group, a t_butyl group, an n-pentyl group, and an n-hexyl group. It is preferably a straight-chain or branched C 1 -C 7 alkyl group.
  • X 3 in the general formula (5) represents a halogen atom, specifically, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • examples of the haloformate ester represented by the general formula (5) that can be used in this reaction include, for example, methyl chloroformate, ethyl ethyl forenolate, and n-propyl chloroformate. And isopropyl octyl formate, n-butyl octyl formate, isobutyl butyl formate and the like.
  • the haloformate represented by the general formula (5) is a known compound (therefore, if necessary, can be obtained by a known reaction).
  • the reaction proceeds at any molar ratio.
  • the molar ratio of the formula (5) is expressed by the formula (5) with respect to 1 mol of the amino derivative represented by the formula (4).
  • the range of the haloformate to be used is usually 1.0 to 2.0 moles, preferably 1.0 to 1.5 moles, and more preferably 1.0 to 1.2 moles.
  • This reaction is performed using a base.
  • the base usable in this reaction include organic bases represented by tertiary amines such as triethylamine and diisopropylethylamine; alkali metal carbonates such as potassium carbonate and sodium carbonate. Alkaline metal hydroxides such as potassium hydroxide and sodium hydroxide; This base is preferably an alkali metal carbonate, particularly preferably a carbonate lime.
  • the amount of the base used in this reaction is in the range of 1.0 to 3.0 mol, preferably 1.1 to 1.5 mol, per 1 mol of the amino derivative represented by the general formula (4). Good.
  • This reaction can be performed sufficiently without a solvent, but can also be performed using a solvent.
  • the solvent that can be used in this reaction may be any solvent that does not substantially inhibit the reaction.
  • examples of such a solvent include aromatic hydrocarbons such as tonoleene, xylene, and benzene benzene, which may be substituted with one or more anolequinole groups or nodrogen; dichloromethane; Halogenated aliphatic hydrocarbons such as mouth form; acetates such as methyl acetate, ethyl acetate, and butyl acetate; dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, tetramethylurea, and hexamethylphosphoryl
  • Non-protonic polar solvents such as butteramide (HMPA); ether solvents such as getyl ether, tetrahydrofuran (THF) and dioxane;
  • This solvent is preferably an aromatic hydrocarbon, particularly preferably to
  • the solvent can be used alone or as a mixed solvent having an arbitrary mixing ratio.
  • the amount of the solvent is not particularly limited as long as the reaction system can be sufficiently stirred.
  • 0.2 to 2.0 L is used per 1 mol of the amino derivative represented by the general formula (4).
  • it may be in the range of 0.5 to 1.0 L.
  • the reaction temperature of this reaction can be in the range of 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent used, but is preferably in the range of 10 to 80 ° (more preferably in the range of 20 to 60 ° C.). Good.
  • the reaction time of this reaction is not particularly limited, but is preferably 0.5 to 6 hours from the viewpoint of suppressing by-products.
  • the carbamate derivative represented by the general formula (6) obtained according to the present invention [2] can be used for producing various compounds (for example, carbamate pesticides (particularly fungicides)). It is a useful compound as an intermediate material.
  • a known reagent generally used for protecting an amino group for example, benzyl chloroformate, dicarbonate
  • a known reagent generally used for protecting an amino group for example, benzyl chloroformate, dicarbonate
  • Formic ester reagents such as di-tert-butyl
  • acid halide reagents such as propionic acid chloride
  • alkyl halide reagents such as ethyl chloride
  • various amino-protected substituted compounds can also be produced.
  • amino-protected substituted compounds include, for example,
  • Alkyl type (methyl group; C 1 such as ethyl group, n-propyl group, isopropynole group, n-butynole group, sec-butynole group, t-pentynole group, n-pentyl group, and n-hexyl group)
  • C 1 such as ethyl group, n-propyl group, isopropynole group, n-butynole group, sec-butynole group, t-pentynole group, n-pentyl group, and n-hexyl group
  • the compound of the present invention described in [3] is an acyl benzylamine derivative represented by the general formula (7).
  • the benzylamine derivative of the present invention [3] represented by the general formula (6) is a benzylamine represented by the general formula (3) obtained by the present invention [1] or '[2].
  • such a derivative is represented by the general formula (6), which is an intermediate for producing various compounds (for example, carbamate compounds known to be useful as agricultural chemicals). It is a useful compound as a raw material for producing the carbamate derivative.
  • the substituent X 1 represents a halogen atom, specifically, for example, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom. is there.
  • the substituent R 4 represents a hydrogen atom or the same acyl group as R 2 .
  • the same acyl group as R 2 may be, for example, an aliphatic acyl group, an alicyclic acyl group, an aromatic acyl group, or the like.
  • the aliphatic acyl group (R 4 ) may be any of a linear aliphatic acyl group and a branched aliphatic acyl group, and may have an unsaturated bond in the aliphatic residue. Further, an alicyclic group such as an alicyclic alkyl group may be substituted. Examples of such an aliphatic acryl group include a C 1 to C 7 linear or branched aliphatic acryl group, and specific examples thereof.
  • the alicyclic acyl group (R 4 ) may contain an unsaturated bond in the alicyclic residue.
  • alicyclic acyl groups include, for example, C 3 -C 6 cycloalkylcarbol groups, specifically, cyclopropyl propylonyl groups, cyclopentylcarbonyl groups, and cyclohexylcarbonyl groups. And a 1-cyclohexenylcarbonyl group. (Aromatic acyl group)
  • the aromatic acyl group (R 4 ) may be substituted with an alkyl group, an alkoxy group, or the like.
  • Examples of such an aromatic acyl group include an aromatic acyl group including a benzoyl group, a 4-methylbenzoyl group, and a 4-methoxybenzoyl group.
  • X 1 is C 1
  • R 2 is Ac (acetyl group)
  • R 4 is H (hydrogen atom).
  • Preferred examples include certain compound 1 and compound 3 in which X 1 is C 1 (chlorine atom), R 2 is Ac (acetyl group), and R 4 is Ac (acetyl group).
  • Example 2 Production of N — [(5—acetyl-2—chlorophenyl) methyl] methoxycarboxyamide (A): 1— [3— (Aminomethyl) -14-chlorophenyl) ethan-1-one (Compound No. 1) Production (Invention described in [6]) According to Example 1. 20.0 g (0.089 mol) of the obtained N — [(5-acetyl-12-chlorophenyl) methyl] acetamide was dissolved in 55 g of 50% sulfuric acid. Thereafter, the temperature was raised to the heating reflux temperature over 30 minutes, and aging was performed under heating reflux for 15 hours.
  • Example 2 1— [3— (Aminomethyl) -14-aminophenol 1) obtained by (A) 1—one 17.1 g (0.089) Was dissolved in 44.3 mL of toluene, and 14.7 g (0.107 mol) of potassium carbonate was charged (mixed). g (0-.098 mol) was dropped at 5 to 20 ° C over 30 minutes, and then aged at room temperature for 3 hours.
  • a production method useful for producing a carbamate derivative which has solved the disadvantages of the prior art is provided.
  • a benzylamine derivative represented by the general formula (3) which is useful in producing a carbamate derivative represented by the general formula (6), which is a useful intermediate of a carbamate-based agricultural and horticultural fungicide
  • a production method, a method for producing a carbamate derivative represented by the general formula (6) via the production method, and a novel intermediate compound are provided.
  • a carbamate derivative of the general formula (6) which is a useful intermediate of a carbamate fungicide, can be produced with good yield and purity and with simple operations. In particular, it has high industrial utility value.

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Description

ベンジルアミ ン誘導体の製造方法
技術分野
本発明は、 ベンジルァミ ン誘導体の製造方法、 該製造方法を経由 するカーバメイ ト誘導体の製造方法、 およびカーバメイ ト誘導体の 明
製造方法における有用な中間体に関する。 本発明によ り得られるベ ンジルァミ ン誘導体は、 例えば、 カーバメイ ト系農園芸用殺菌剤の 製造に有用な中間体となる。 書
背景技術
従来、 カーバメイ ト系農園芸用殺菌剤の製造方法としては、 ①後 記する本願一般式 （ 6 ) で表されるカーバメー ト誘導体をヒ ドロキ シルアミ ン又はその誘導体と反応させることによ り製造する方法 （ 特許文献 1の製造方法 1参照） や ； ②トルェン誘導体をハ口ゲン化 してひ 一ハロ置換トルェン誘導体と し、 これに更にシアン酸カ リ等 を反応させてカーバメート化した後、 ニ トロ基を導入し、 該ニ トロ 基をァミノ基に変換した上で、 これをジァゾ化してからォキシム化 合物と反応させることによ り製造する方法 （特許文献 1の化 1 1お よび製造方法 5参照） が知られている。
また、 上記①の方法と②の方法では、 収率や反応の安定性、 作業 や操作容易性の他に、 ジァゾ化を経由せず安全であると云った観点 から、 工業的製造においては①の方法が好ましいと考えられる （特 許文献 1 の製造例 3、 同 6参照） 。
一方、 上記①の方法において用いられる、 後記する本願一般式 （ 6 ) で表されるカーバメイ ト誘導体の製造については、 ァシル基を 有する トルェン誘導体をハロゲン化して、 ァシル基を有するひ ーハ 口置換トルェン誘導体とし、 これに更にシアン酸カリ等を反応させ てカーバメー ト化する方法 （特許文献 1 の [ィヒ 8 ] 参照） 、 又はァ ルコキシカルポ二ル基を有する トルエン誘導体をハロゲン化して、 アルコキシカルボ二ル基を有するひーハロ置換トルエン誘導体と し
、 これに更にシアン酸カリ等を反応させてカーバメート基を導入し た後、 アルコキシカルボ二ル基をァシル基にまで官能基変換する方 法が知られていた （特許文献 1の [化 9 ] 参照） 。
しかしながら、 前者の、 特許文献 1の [化 8 ] の方法では、 その 原料であるァシル基を有する トルエン誘導体の製造において、 ァシ ル基を核導入する際の位置選択性が低く位置異性体が副生すること によ り 目的物であるァシル基を有する トルェン誘導体の収率の低下 が避けられない。 また、 後者の、 特許文献 1の [化 9 ] の方法では 、 工程数が比較的長く、 更に、 カーバメイ ト基自体を酸、 塩基中で の過酷な条件に曝すために、 カーパメート基を安定に維持できず反 応条件下でカーバメー ト基が分解してしまう場合があると云う難点 があった。 更に、 何れの方法も原料からの全工程での収率が不充分 である点も改良が望まれてい fこ。
特許文献 1 ： 特開 2 0 0 1 — 1 0 6 6 6 6号公報
したがって、 上記した従来の技術の持つ欠点を解決した、 新しい カーバメイ ト誘導体の製造に有用な製造方法および有用な新規中間 体の開発が望まれていた。 発明の開示
本発明の目的は、 従来の技術における欠点を解決したカーバメイ ト誘導体の製造に有用な製造方法を提供することにある。
本発明の他の目的は、 従来における欠点を解決した有用な新規中 間体を提供することにある。
本発明者は鋭意研究の結果、 意外にも、 ァミ ノ基が保護されたべ ンジル化合物 (ベンジル誘導体） にァシル基を導入する と高い位置 選択性を伴ってァシル基が導入され、 新規なベンジルァミン誘導体 が得られることを見出した。
上記知見に基づき、 本発明者は更に研究を進めた結果、 上記新規 ベンジルァミン誘導体を加水分解することによ りアミノ脱保護した のち、 ハロ蟻酸エステルと反応させると、 異性体も殆ど生成せずに 後記する一般式 （ 6 ) で表されるカーバメイ ト誘導体が製造できる ことを見出し、 且つ、 このような製造方法が、 上記した従来技術に おいて望まれていた改良を達成するために極めて有用であることを 見出し、 本発明を完成するに至った。
本発明は、 例えば、 以下の 〔 1〕 〜 〔 2 5〕 の態様を包含する。 〔 1〕 一般式 （ 1 )
Figure imgf000005_0001
(式中、 X 1 はハロゲン原子を示し、 R 1 はァシル基を示す） で表されるベンジル誘導体と、 一般式 （ 2 )
R2-X2
(式中、 X 2 はハロゲン原子を示し、 R 2 はァシル基を示す） で表されるハロアシル化合物とを、 ルイス酸存在下で反応させるこ とを特徴とする、 一般式 （ 3 )
Figure imgf000005_0002
(式中、 X 1 、 R R 2 は前記と同じ意味を示す） で表されるベンジルアミ ン誘導体の製造方法。
〔 2〕 一般式 （ 1 )
Figure imgf000006_0001
(式中、 X1 はハロゲン原子を示し、 R 1 はァシル基を示す） で表されるベンジル誘導体と、 一般式 （ 2 )
R2-X2 (2)
(式中、 X2 はハロゲン原子を示し、 R 2 はァシル基を示す） で表されるハロアシル化合物とを、 ルイス酸存在下で反応させて、 一般式 （ 3 ) ,
Figure imgf000006_0002
(式中、 X 1 、 R 1 、 R 2 は前記と同じ意味を示す）
で表されるベンジルァミ ン誘導体と し、 該ベンジルアミ ン誘導体を 加水分解して、 一般式 （ 4)
Figure imgf000006_0003
(式中、 X 1 、 R 2 は前記と同じ意味を示す）
で表されるァミ ノ誘導体と した後、 該ァミ ノ誘導体と、 一般式 （ 5
)
Figure imgf000006_0004
(式中、 X3 はハロゲン原子を示し、 R 3 はアルキル基を示す） で表されるハロ蟻酸エステルを、 塩基存在下で反応させることを特 徴とする、 一般式 （ 6 )
Figure imgf000007_0001
(式中、 X 1 、 R 2 、 R 3 は前記と同じ意味を示す)
で表されるカーバメイ ト誘導体の製造方法。
〔 3〕 一般式 （ 7 )
Figure imgf000007_0002
(式中、 X 1 はハロゲン原子を示し 、 2 はァシル基を示し、 R 4 は水素原子又はァシル基を示す）
で表されるァシルベンジルアミン誘導体。
〔4〕 X 1 が塩素原子である、 〔 1〕 項に記載のベンジルァミ ン 誘導体の製造方法。
〔 5〕 R 1 が脂肪族ァシル基である、 〔 1〕 項に記載のベンジル ァミン誘導体の製造方法。
〔 6〕 X 1 が塩素原子であり、 R 1 が脂肪族ァシル基である、 〔
1〕 項に記載のベンジルァミ ン誘導体の製造方法。
〔 7〕 X 1 が塩素原子であり、 R 1 が炭素数 1〜 7の脂肪族ァシ ル基である、 〔 1〕 項に記载のべンジルァミ ン誘導体の製造方法。
〔 8〕 X 1 が塩素原子であり、 R 1 がァセチル基である、 〔 1〕 項に記載のベンジルアミ ン誘導体の製造方法。
〔 9〕 X 1 が塩素原子である、 C 2〕 項に記載のカバメー ト誘導 体の製造方法。
〔 1 0〕 R 1 が脂肪族ァシル基である、 〔 2〕 項に記載のカパメ 一ト誘導体の製造方法。
〔 1 1〕 X 1 が塩素原子であり、 R 1 が脂肪族ァシル基である、 〔 2〕 項に記載のカバメート誘導体の製造方法。
〔 1 2〕 X 1 が塩素原子であり 、 R 1 が炭素数 1〜 7の脂肪族ァ シル基である、 〔 2〕 項に記載のカバメート誘導体の製造方法。
〔 1 3〕 X 1 が塩素原子であり、 R 1 がァセチル基である、 〔 2 〕 項に記載のカバメート誘導体の製造方法。
〔 1 4〕 X 2 が塩素原子である、 〔 2〕 項に記載のカバメート誘 導体の製造方法。
〔 1 5〕 R 2 が脂肪族ァシル基である、 〔 2〕 項に記載のカパメ 一ト誘導体の製造方法。
〔 1 6〕 X 2 が塩素原子であり、 R 2 が脂肪族ァシル基である、 〔 2〕 項に記載のカバメート誘導体の製造方法。
〔 1 7〕 X 2 が塩素原子であり、 R 2 が炭素数 1〜 7の脂肪族ァ シル基である、 〔 2〕 項に記載のカバメート誘導体の製造方法。
〔 1 8〕 X 2 が塩素原子であり、 R 2 がァセチル基である、 〔 2 〕 項に記載のカバメート誘導体の製造方法。
〔 1 9〕 X 1 、 X 2 が塩素原子であり、 R 1 ， R 2 が炭素数 1〜 7の脂肪族ァシル基である、 〔 2〕 項に記載のカバメー ト誘導体の 製造方法。
〔 2 0〕 X 1 、 X 2 が塩素原子であり、 R 1 , R 2 がァセチル基 である、 〔 2〕 項に記載のカバメー ト誘導体の製造方法。
〔 2 1〕 X 1 、 X 2 が塩素原子であり、 R 1 ， 2 がァセチル基 である、 塩基が炭酸カリ ウムである、 〔 2〕 項に記載のカバメー ト 誘導体の製造方法。
〔 2 2〕 X 1 が塩素原子であり、 R 1 が炭素数 1〜7の脂肪族ァ シル基である、 〔 3〕 項に記載のァシルベンジルァミ ン誘導体。 〔 2 3〕 X 1 が塩素原子であり、 R 2 が炭素数 1〜 7の脂肪族ァ シル基である、 〔 3〕 項に記載のァシルベンジルァ ミ ン誘導体。
〔 2 4〕 X 1 が塩素原子であり、 R 1 ， 2 が炭素数 1〜 7の脂 肪族ァシル基である、 〔 3〕 項に記載のァシルベンジルァミ ン誘導 体。
[ 2 5 ] X 1 が塩素原子であり、 R 1 ， R 2 がァセチル基である 、 〔 3〕 項に記載のァシルベンジルァミ ン誘導体。
なお、 上記 〔 1〕 では、 一般式 （ 1 ) で表されるベンジル誘導体 と一般式 （ 2 ) で表されるハロアシル化合物との反応において、 ァ シル基 （R 2 ) が高選択的に一般式 （ 3 ) に示した位置 （ 5—位） に導入される （即ち、 位置選択性が高い） ため、 副生物として位置 異性体が殆ど生成しない点が特徴的であり、 目的物の工業的生産に おいて極めて有用である。 また、 前記一般式 （ 6 ) で表されるカー バメイ ト誘導体は、 前述のカーバメイ ト系殺菌剤の中間体として有 用な化合物である。 （特開 2 0 0 1 — 1 0 6 6 6 6号公報参照） 本発明方法の一般式 （ 1 ) で表されるベンジル誘導体と一般式 （ 2 ) で表されるハロアシル化合物との反応においては、 ァシル基 R 2 が 5—位以外の位置に導入された化合物に対する G C面積の合計 を 1 と した場合、 R 2 が目的の 5—位に導入されたベンジルァミ ン 誘導体 （ 3 ) を、 好ましく は少なく とも 1 5以上、 更に好ましく は 4 5〜5 0程度の G C面積比で得ることができる。 発明を実施するための最良の形態
以下、 必要に応じて図面を参照しつつ、 本発明を詳細に説明する 。 以下の記载において量比を表す 「部」 および 「％」 は、 特に断ら ない限り質量基準とする。
(本発明 〔 1〕 ） まず、 本発明 〔 1〕 の製造法について説明する。
本発明方法 〔 1〕 は、 一般式 （ 1 ) で表されるベンジル誘導体と 一般式 （ 2 ) で表されるハロアシル化合物とを、 ルイス酸存在下で 反応させることによ り、 一般式 （ 3 ) で表されるベンジルァミ ン誘 導体を製造する方法である。 この反応においては、 ァシル基が高選 択的に一般式 （ 3 ) で表される位置 （ 5—位） に導入される点で特 徴的であり、 工業的使用において有用である。
一般式 （ 1 ) 中の R 1 のァシル基と しては、 例えば、 脂肪族ァシ ル基、 脂環式ァシル基、 芳香族ァシル基等であれば良い。
(脂肪族ァシル基）
ここで、 該脂肪族ァシル基 （R 1 ) は、 直鎖脂肪族ァシル基、 分 岐脂肪族ァシル基の何れでも良く、 また、 その脂肪族残基中に不飽 和結合を含んでも良く、 また、 脂環式アルキル基等の脂環式基が置 換していても良い。
このような脂肪族ァシル基としては、 例えば炭素数 1〜 7 (炭素 数については、 例えばこの場合では 「C 1〜 C 7」 の様に略記する ) 直鎖又は分岐脂肪族ァシル基、 具体的にはホルミル基、 ァセチル 基、 プロ ピオニル基、 2—プロ ピオニル基、 プチリル基、 イ ソプチ リル基、 ペンタノィル基、 へキサノィル基、 ァリルカルボニル基、 シク 口へキシルメチルカルポ二ル基等を例示することができる。
(脂環式ァシル基）
該脂環式ァシル基 （R 1 ) は、 その脂環式残基中に不飽和結合を 含んでも良い。 このよ うな脂環式ァシル基と しては、 例えば、 C 3 〜C 6シク ロアルキルカルポニル基、 具体的にはシク 口プロ ピル力 ルボニル基、 シク ロペンチルカルポニル基、 シク ロへキシルカルポ ニル基や、 1 ーシク ロへキセニルカルポ二ル基等を例示できる。 (芳香族ァシル基） 該芳香族ァシル基 （R 1 ) .には、 アルキル基、 アルコキシ基等が 置換しても良い。 このよ うな芳香族ァシル基と しては、 例えばべン ゾィル基、 4一メチルベンゾィル基、 4ーメ トキシベンゾィル基等 を包含する芳香族ァシル基を例示できる。
一般式 （ 1 ) で表されるベンジル誘導体の R 1 は、 一般式 （ 2 ) で表されるハロァシル化合物との反応における 目的物収率や、 後の 工程での反応性の観点から脂肪族ァシル基が好ましく、 好ましく は C 1〜C 7脂肪族ァシル基であり、 特に好ましく はァセチル基であ る。
(ハ口ゲン原子）
一般式 （ 1 ) 中の X 1 はハロゲン原子を示し、 具体的には例えば フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 又はヨ ウ素原子である。
(ベンジル誘導体の例）
従って、 一般式 （ 1 ) で表されるベンジル誘導体の例と しては、 例えば、 N_ C ( 2—ク ロ 口 フエニル） メチル〕 ァセ トアミ ド、 N 一 〔 （ 2—プロモフエ二ル） メ チル〕 ァセ ト アミ ド、 N— 〔 （ 2— フルオロフェニル） メチル〕 ァセ トアミ ド、 N— 〔 （ 2—ク ロ ロ フ ェニル） メチル〕 プロパンアミ ド、 N— 〔 （ 2—ブロモフエニル） メチル〕 プロパンアミ ド、 N— 〔 （ 2—フルオロフェニル） メチル 〕 プロパンアミ ド、 N— 〔 （ 2—ク ロ ロ フェニル) メチル〕 - 2 - メチルプロノヽ。ンアミ ド、 N— [ ( 2—プロモフエ二ル） メチル〕 一 2—メチルプロパンアミ ド、 N— 〔 （ 2—フルオロ フェニル） メチ ル〕 一 2—メチルプロノヽ0ンア ミ ド、 N— 〔 （ 2—ク ロ 口.フエニル） メチル〕 一 2—メチルブタンアミ ド、 N— 〔 （ 2—ブロモフエニル ) メチル〕 一 2 _メチルブタンアミ ド、 N— 〔 （ 2—フルオロフェ ニル） メチル〕 _ 2—メチルブタンアミ ド、 N— 〔 （ 2—ク ロ ロフ ェニル） メチル〕 ベンズアミ ド、 N— 〔 （ 2—プロモフエニル） メ チル〕 ベンズアミ ド、 N— 〔 （ 2—フルオロフヱニル） メチル〕 ベ ンズアミ ド等を例示することができる。
これらの一般式 （ 1 ) で表されるベンジル誘導体は公知化合物で ある力 、 あるいは、 対応する 2—ハロゲノベンジルァミ ン化合物に 、 対応する酸無水物又は酸クロライ ドを反応させる方法等によって 合成できる化合物である。
(ァシル基）
一般式 （ 2 ) 中のァシル基 （R 2 ) としては、 例えば、 脂肪族ァ シル基、 脂環式ァシル基、 芳香族ァシル基等であることが好ましい
(脂肪族ァシル基）
ここで、 該脂肪族ァシル基 （R 2 ) は、 直鎖脂肪族ァシル基、 分 岐脂肪族ァシル基の何れでも良く、 また、 その脂肪族残基中に不飽 和結合を含んでも良く、 また、 脂環式アルキル基等の脂環式基が置 換していても良い。 このような脂肪族ァシル基と しては、 例えば C 1〜 C 7直鎖又は分岐脂肪族ァシル基、 具体的にはホルミル基、 ァ セチル基、 プロ ピオニル基、 2—プロ ピオニル基、 プチリル基、 ィ ソプチリル基、 ペンタノィル基、 へキサノィル基、 ァリルカルボ二 ル基、 シク 口へキシルメチルカルボ二ル基等を例示す ことができ る。
(脂環式ァシル基）
該脂環式ァシル基 （R 2 ) は、 その脂環式残基中に不飽和結合を 含んでも良い。 このような脂環式ァシル基としては、 例えば、 C 3 〜 C 6 シク ロアルキルカルボニル基、 具体的にはシク 口プロ ピル力 ルポニル基、 シク ロペンチルカルポニル基、 シク ロへキシルカルポ ニル基や、 1 ーシク 口へキセニルカルポ二ル基等を例示できる。 該芳香族ァシル基 （R 2 ) は、 アルキル基、 アルコキシ基等が置 換しても良い。 このよ うな芳香族ァシル基としては、 例えばべンゾ
'ィル基、 4一メチルベンゾィル基、 4ーメ トキシベンゾィル基等を 包含する芳香族ァシル基を例示できる。
一般式 （ 2 ) で表されるハロアシル化合物の R 2 は、 目的物収率 の観点から脂肪族ァシル基が好ましく、 好ましく は C 1〜C 7脂肪 族ァシル基であり、 特に好ましくはァセチル基である。
(ハ口ゲン原子）
一般式 （ 2 ) 中の X 2 はハロゲン原子、 具体的にはフッ素原子、 塩素原子、 臭素原子又はヨウ素原子を示す。
(ハ口ァシル化合物の例）
従って、 一般式 （ 2 ) で表されるハロアシル化合物の例と しては 、 例えばァセチルク 口ライ ド、 ァセチルブロミ ド、 プロピオユルク 口ライ ド、 ブチリルクロライ ド、 イ ソプチリルクロライ ド、 ノ レリ ルクロライ ド、 イ ソノ レリルクロライ ド、 t —ブチルァセチルクロ ライ ド、 2 _ェチルプチリルクロライ ド等を挙げることができる。 これらの一般式 （ 2 ) で表されるハロアシル化合物は、 公知化合 物であるか、 あるいは、 対応するカルボン酸を、 例えばチォエルク 口ライ ドによ り ク ロル化する方法などによ り合成できる。
(使用量）
当反応における一般式 （ 2 ) で表されるハロアシル化合物の使用 量は、 一般式 （ 1 ) で表されるベンジル化合物 1モルに対して如何 なるモル比でも反応させることができるが、 ハロァシル化合物の使 用量は、 通常 1 . 0〜 2. 0モル、 好ましく は 1 . 0〜 ： I . 5モル 、 より好ましくは 1 . 0〜 1. 2モルの範囲を例示できる。
(ルイス酸）
本発明において、 上記反応はルイス酸存在下で行う。 当反応に使 用可能なイス酸と しては、 例えば、 塩化アルミニゥム （A 1 C 1 3 ) 、 塩化亜鉛 （ Z n C 1 2 ) 、 塩化鉄 （ I I I ) (F e C l 3 ) 等 のハロゲン化金属を例示することができるが、 塩化アルミニウム （
A 1 C 1 3 ) を用いることが好ましい。 当反応におけるルイス酸の 使用量は、 一般式 （ 1 ) で表されるベンジル化合物 1モルに対して 2. 0〜 5. 0モル、 好ましく は 2. 5〜 3. 0モルの範囲であれ ば良い。
(溶媒）
当反応は、 無溶媒でも充分行う ことが出来るが、 溶媒を用いて行 う こともできる。 当反応に使用可能な溶媒は、 反応を実質的に阻害 しないものであれば良い。 このような溶媒と しては、 例えば、 ニ ト 口ベンゼン、 ジク ロ ロベンゼン、 ト リ ク ロ 口ベンゼン等の、 ニ ト '口 基、 ハロゲン等が 1以上置換していても良い芳香族炭化水素類 ； ジ ク ロ ロメ タン、 ジク ロ ロェタン、 ク ロ 口ホルム等のハロゲン化脂肪 族炭化水素類が挙げられる。 好ましく はジクロ 口メタン等のハ口ゲ ン化脂肪族炭化水素類が良い。 溶媒は単独で、 又は任意の混合割合 の混合溶媒として用いることが出来る。
溶媒量と しては、 反応系の攪拌が充分に出来る量であれば良いが 、 一般式 （ 1 ) で表されるベンジルァミン化合物 1モルに対して通 常 0. 1〜 2. 0 L (リ ッ トル） 、 好ましく は 0. 3〜 1 . 0 L、 より好ましく は 0. 3〜 0. 8 Lの範囲であれば良い。
(反応温度 · 時間）
. 当反応の反応温度は 2 0 °C〜使用する溶媒の還流温度、 の範囲を 例示できるが、 好ましく は 3 0〜 8 0 °C、 好ましく は 4 0〜 6 0 °C の範囲が良い。
当反応の反応時間は特に制限されないが、 副生物抑制の観点等か ら、 好ましく は 6時間〜 2 4時間がよい。
(ベンジルアミ ン誘導体） 当反応で得られる一般式 （ 3 ) で表されるベンジルァミン誘導体 は、 例えば、 種々の化合物 （例えば、 一般式 （ 6 ) で表されるカー バメイ ト誘導体） を製造するための中間原料と して有用な化合物で ある。
(本発明 〔 2〕 )
続いて本発明 〔 2〕 について説明する。
本発明 〔 2〕 は、 前記本発明 〔 1〕 の方法を経由する、 一般式 （ 6 ) で表されるカーバメイ ト誘導体の製造方法である。 この製造方 法においては、 一般式 （ 1 ) で表されるベンジル化合物と、 一般式
( 2 ) で表されるハロアシル化合物とを、 ルイス酸存在下で反応さ せることによ り、 一般式 （ 3 ) で表されるベンジルァミ ン誘導体を 製造し、 この一般式 （ 3 ) で表されるベンジルァミ ン誘導体を加水 分解して得られる一般式 （ 4 ) で表されるァミ ノ誘導体と、 一般式
( 5 ) で表されるハロ蟻酸エステルとを、 塩基存在下で反応させる ことによ り、 一般式 （ 6 ) で表されるカーバメイ ト誘導体を得るも のである。
一般式 （ 3 ) で表されるベンジルァミ ン誘導体の製造は前記 〔 1 ] の通りである。
(加水分解）
前記本発明 〔 1〕 によ り得られる一般式 （ 3 ) で表されるベンジ ルァミン誘導体を加水分解することによる一般式 （ 4 ) で表される ァミ ノ誘導体の製造について説明する。 .
一般式 （ 4 ) で表されるベンジルァミ ン誘導体の加水分解の方法 は特に制限されないが、 取扱いの容易さの点からは、 ブレンステツ ド酸を用いて行う ことが好ましい。
(ブレンステツ ド酸）
当加水分解反応に使用可能なプレンステッ ド酸と しては、 例えば 、 酢酸、 プロ ピオン酸、 ト リ フルォロ酢酸等の、 ハロゲンが置換し ても良い脂肪族カルボン酸類 ； 硫酸、 塩酸等の鉱酸類を例示するこ とができる。 中でも、 鉱酸類が好ましく、 特に硫酸、 より詳しく は
、 2 0 - 8 0 %, 好ましくは 4 0〜 8 0 %の硫酸を用いて行う こと が好ましい。 当反応におけるブレンステッ ド酸の使用量は、 一般式
( 3 ) で表されるァシル誘導体 1モルに対して 1. 0〜 5. 0モル 、 好ましくは 2. 0〜 3. 0モルの範囲であれば良い。
(水）
また、 当反応において水は一般式 （ 3 ) で表されるベンジルアミ ン誘導体 1モルに対して化学量論以上、 具体的には 1モル以上あれ ばよい。 、
(溶媒） .
当反応は、 無溶媒でも充分行う ことが出来るが、 溶媒を用いて行 う こともできる。 当反応に使用可能な溶媒は、 反応を実質的に阻害 しないものであれば良い。 このような溶媒としては、 例えば、 トル ェン、 キシレン、 クロ 口ベンゼン、 ジク ロロベンゼン、 ト リ クロ 口 ベンゼン等の、 C 1〜C 6アルキル基、 ハロゲン等が 1以上置換し ていても良い芳香族炭化水素類等が挙げられる。 好ましく はト リ ク ロ ロベンゼンが良い。 溶媒は単独で、 又は任意の混合割合の混合溶 媒として用いることが出来る。 溶媒量と しては、 反応系の攪拌が充 分に出来る量であれば良いが、 一般式 （ 3 ) で表されるベンジルァ ミ ン誘導体 1モルに対して、 通常 0. 0 5〜 0. 5 L、 好ましく は 0. 1〜 0. 3 L、 よ り好ましくは 0. 1〜 0. 2 Lの範囲であれ ば良い。
(反応温度 · 時間）
当反応の反応温度は 7 0 °C〜使用する溶媒の還流温度、 の範囲を 例示できるが、 好ましく は 8 0〜 1 3 0 °C、 よ り好ましく は 1 0 0 〜 1 1 o°cの範囲が良い。
当反応の反応時間は特に制限されないが、 副生物抑制の観点等か ら、 好ましく は 5時間〜 1 5時間がよい。
(カーバメイ ト誘導体を得る反応）
続いて、 上記の如く して得られる一般式 （ 4 ) で表されるァミノ 誘導体に、 一般式 （ 5 ) で表されるハロ蟻酸エステルを、 塩基存在 下で反応させて、 一般式 （ 6 ) で表されるカーバメイ ト誘導体を得 る反応について説明する。
(ハ ロ蟻酸エステノレ）
一般式 （ 5 ) で表されるハロ蟻酸エステル中の R 3 は、 アルキル 基である。 このアルキル基としては、 例えば、 メチル基、 ェチル基 、 n—プロ ピル基、 イ ソプロピル基、 n—ブチル基、 s e c —ブチ ル基、 t _ブチル基、 n—ペンチル基、 n— へキシル基等の直鎖又 は分岐 C 1〜 C 7アルキル基であることが好ましい。
(ハ 口ゲン原子）
また、 一般式 （ 5 ) 中の X3 は、 ハロゲン原子、 具体的にはフッ 素原子、 塩素原子、 臭素原子又はヨウ素原子を示す。
(ハロ蟻酸エステル）
従って、 当反応に使用できる一般式 （ 5 ) で表されるハロ蟻酸ェ ステルとしては、 具体的には例えば、 クロ 口蟻酸メチルエステル、 ク ロ 口蟻酸ェチルエステノレ、 ク ロ 口蟻酸 n—プロ ピルエステル、 ク 口 口蟻酸ィ ソプロ ピルエステル、 ク 口 口蟻酸 n—ブチルエステル、 ク ロ口蟻酸イ ソブチルエステル等を挙げることができる。
一般式 （ 5 ) で.表されるハロ蟻酸エステルは、 公知の化合物であ る （したがって、 必要に応じて、 公知の反応によ り得ることもでき る） 。
当反応における、 一般式 （ 4 ) で表されるァミ ノ誘導体と一般式 ( 5 ) で表されるハロ蟻酸エステルのモル比は、 如何なるモル比で も反応が進行するが、 一般式 （ 4) で表されるァミノ誘導体 1モル に対して、 一般式 （ 5 ) で表されるハロ蟻酸エステルが、 通常 1 . 0〜 2. 0モル、 好ましくは 1. 0〜： I . 5モル、 よ り好ましく は 1. 0〜 1. 2モルの範囲を例示できる。
(塩基）
当反応は塩基を用いて行う。 当反応に使用可能な塩基と しては、 例えば、 ト リェチルァミ ン、 ジイ ソプロ ピルェチルァミ ン等の三級 アミ ンに代表される有機塩基 ； 炭酸カリ ウム、 炭酸ナト リ ウム等の アルカ リ金属炭酸塩； 水酸化カリ ゥム、 水酸化ナト リ ゥム等のアル 力 リ金属水酸化物等を例示することができる。 この塩基は、 好まし く はアル力リ金属炭酸塩であり、 特に好ましくは炭酸力 リ ゥムであ る。 当反応における塩基の使用量は、 一般式 （ 4 ) で表されるアミ ノ誘導体 1モルに対して、 1 . 0〜 3. 0モル、 好ましく は 1 . 1 〜 1 . 5モルの範囲であれば良い。
(溶媒）
当反応は、 無溶媒でも充分行う ことが出来るが、 溶媒を用いて行 う こともできる。 当反応に使用可能な溶媒と しては、 反応を実質的 に阻害しないものであれば良い。 このような溶媒と しては、 例えば 、 トノレエン、 キシレン、 ク ロ 口ベンゼン等の、 ァノレキノレ基、 ノヽロゲ ン等が 1以上置換していても良い芳香族炭化水素類 ； ジクロ ロメ タ ン、 クロ 口ホルム等のハロゲン化脂肪族炭化水素類 ； 酢酸メチル、 酢酸ェチル、 酢酸プチル等の酢酸エステル類 ； ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルァセ トアミ ド、 N—メチルピロ リ ドン、 テ トラメチル 尿素、 へキサメチルホスホリ ック ト リ アミ ド （HMP A) 等の非プ 口 ト ン性極性溶媒類 ； ジェチルエーテル、 テ トラヒ ドロフラン （T H F) 、 ジォキサン等のエーテル系溶媒類等が挙げられる。 この溶媒は好ましく は芳香族炭化水素類であり、 特に好ましく は トルエンである。 溶媒は単独で、 又は任意の混合割合の混合溶媒と して用いることが出来る。 溶媒量と しては、 反応系の攪拌が充分に 出来る量であれば良いが、 一般式 （ 4 ) で表されるァミ ノ誘導体 1 モルに対して、 通常 0. 2〜 2. 0 L、 好ましく は 0. 5 ~ 1 . 0 Lの範囲であれば良い。
(反応温度 · 時間） '
当反応の反応温度は 0 °C〜使用する溶媒の還流温度、 の範囲を例 示できるが、 好ましく は 1 0〜 8 0 ° (：、 よ り好ましくは 2 0〜 6 0 °Cの範囲が良い。
当反応の反応時間は特に制限されないが、 副生物抑制の観点等か ら、 好ましく は 0. 5時間〜 6時間がよい。
(カーバメイ ト誘導体）
上記の如く して本発明 〔 2〕 によ り得られる一般式 （ 6 ) で表さ れるカーバメイ ト誘導体は、 種々の化合物 （例えば、 カーバメイ ト 系農薬 （特に殺菌剤） ） を製造するための中間原料と して有用な.化 合物である。
(ァミ ノ保護置換体化合物）
また、 前記の如く して得られる一般式 （ 4 ) で表されるアミ ノ誘 導体に、 ァミ ノ基の保護に一般的に使用される公知の試薬 〔例えば 、 クロ口蟻酸ベンジル、 ジ炭酸ジ t _ブチル等の蟻酸エステル試薬 ； プロ ピオン酸クロライ ド等の酸ハラィ ド試薬 ； 塩化ェチル等のハ 口ゲン化アルキル試薬 ； 2— ( t —ブ トキシカルポニルォキシィ ミ ノ） 一 2—フヱ-ルァセ トニ ト リル等〕 を反応させるこ とによ り、 各種アミ ノ保護置換体化合物を製造するこ ともできる。
このよ う なァミ ノ保護置換体化合物と しては、 例えば、
①ウレタン型 （R = B O C基 （t- butoxycarbonyl) 、 C b z基 （ benzyloxycarbonyl) 、 C b z ( O M e ) 基 (p-methoxybenzyloxyc arbonyl) 、 C b z (C l ) 基 (p-chlorobenzyloxycarbonyl) 、 C b z ( O ) 基 (p - nitrobenzy丄 oxycarbonyl) 等) 、
②本発明化合物 （ 1 ) であるァシル型 （ホルミル基、 ァセチル基 、 プロ ピオニル基、 ブチリ ル基、 ペンチニル基、 へキシニル基等）
③アルキル型 （メチル基 ； ェチル基、 n—プロピル基、 イ ソプロ ピノレ基、 n—プチノレ基、 s e c—ブチノレ基、 t 一プチノレ基、 n—ぺ ンチル基、 n—へキシル基等の C 1〜 C 6直鎖又は分岐アルキル基 ) 等の公知の保護基によりアミ ノ基が保護された、 各種アミ ノ保護 置換体化合物を挙げることができる。
ァミ ノ保護置換体の合成法については既知の方法が適用できる。 (本発明 〔 3〕 ）
続いて、 〔 3〕 項記載の発明について説明する。
〔 3〕 項記載の本発明化合物は、 一般式 （ 7 ) で表されるァシル ベンジルアミ ン誘導体である。
(ァシルベンジルァ ミ ン誘導体）
本発明 〔 3〕 の一般式 （ 6 ) で表されるァシルベンジルァミ ン誘 導体は、 前記本発明 〔 1〕 、 ' 〔 2〕 で得られる、 一般式 （ 3 ) で表 されるベンジルァミ ン誘導体および一般式 （ 4 ) で表されるァミ ノ 誘導体である。 このような誘導体は、 前記の如く、 種々の化合物 （ 例えば、 農薬と して有用であることが知られているカーバメイ ト系 化合物） を製造するための中間体となる、 一般式 （ 6 ) で表される カーバメート誘導体の製造原料と して有用な化合物である。
(置換基）
一般式 （ 7 ) において、 置換基 X 1 はハロゲン原子を示し、 具体 的には例えばフッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 又はヨウ素原子で ある。
一般式 （ 7 ) において、 置換基 R 4 は水素原子又は前記 R 2 と同 様のァシル基を示す。 ここで R 2 と同様なァシル基とは、 例えば脂 肪族ァシル基、 脂環式ァシル基、 芳香族ァシル基等であれば良い。
(脂肪族ァシル基）
ここで、 該脂肪族ァシル基 （R 4 ) は、 直鎖脂肪族ァシル基、 分 岐脂肪族ァシル基の何れでも良く、 また、 その脂肪族残基中に不飽 和結合を含んでも良く、 また、 脂環式アルキル基等の脂環式基が置 換していても良く、 このよ うな脂肪族ァシル基と しては、 例えば C 1〜 C 7直鎖又は分岐脂肪族ァシル基、 具体的にはホルミル基、 ァ セチル基、 プロ ピオニル基、 2 _プロ ピオニル基、 プチリル基、 ィ ソブチリル基、 ペンタノィル基、 へキサノィル基、 ァリルカルボ二 ル基、 シク口へキシルメチルカルボ-ル基等を例示することができ る。
(脂環式ァシル基）
該脂環式ァシル基 （R 4 ) は、 その脂環式残基中に不飽和結合を 含んでも良い。 このような脂環式ァシル基と しては、 例えば、 C 3 〜 C 6シク ロアルキルカルボ-ル基、 具体的にはシク 口プロ ピル力 ルポニル基、 シク ロペンチルカルポニル基、 シク ロへキシルカルポ ニル基や、 1 ーシクロへキセニルカルポ二ル基等を例示できる。 (芳香族ァシル基）
該芳香族ァシル基 （R 4 ) には、 アルキル基、 アルコキシ基等が 置換しても良い。. このような芳香族ァシル基と しては、 例えばベン ゾィル基、 4一メチルベンゾィル基、 4—メ トキシベンゾィル基等 を包含する芳香族ァシル基を例示できる。
(本発明化合物の具体例）
このよ うな置換基 X 1 、 R 2 、 R 4 を有する本発明化合物の具体 例を （表 1 ) に例示するが、 本発明化合物はこれらの例示化合物に 限定されるものではない。 なお、 化合物番号は、 以下の記载におい て参照される。 また、 （表 1 ) 中の略号は、 以下の意味を示す。 A c ： ァセチル基
P r n ： プロ ピオニル基
[表 1 ]
Figure imgf000022_0001
農園芸用殺菌剤の中間体となるカーバメイ ト誘導体 （ 6 ) の製造 中間体と しては、 X 1 が C 1 、 R 2 が A c (ァセチル基） 、 R 4 が H (水素原子） である化合物 1や、 X 1 が C 1 (塩素原子） ， R 2 が A c (ァセチル基） 、 R 4 が A c (ァセチル基） である化合物 3 を好ましいものと して例示することができる。 実施例
次に、 実施例を挙げて本発明化合物の製造方法を具体的に説明す るが、 本発明は、 これら実施例によって何ら限定されるものではな い。 以下の記载において、 純度は G C全面積比で示した。
実施例 1
1 ) N - [ ( 5 —ァセチルー 2—ク ロ 口フエニル） メチル] ァセ ト アミ ド （化合物番号 3 ) の製造 ： 〔 1〕 項記載の発明）
N— [ ( 2 —ク ロ 口フエニル） メチル] ァセ トアミ ド 3 6. 7 g ( 0. 2モル） をジク ロ ロメ タン 6 O m Lに溶解し、 塩化アルミ二 ゥム 8 0. 0 g ( 0. 6モル） を 5〜 3 0 °Cで 3 0分間かけて加え 、 ァセチルク ロ ライ ド 3 1 . 4 g ( 0. 4モル） を同温度で 3 0分 間かけて滴下した。
室温で 1時間熟成後、 加熱還流温度まで 1 5分間かけて昇温し、 加熱還流下で 1 2時間熟成した。 反応終了後、 得られた反応液を水 に注ぎ、 5 0 m Lの トルエンで 3回抽出した後、 溶媒を減圧下で留 去した。 残渣を冷却し析出した結晶をろ収し、 トルエンで洗浄後、 乾燥して目的化合物 （融点 9 3. 1〜9 3. 7 °C) を 2 4. 5 g ( 収率 ： 5 4. 3 %、 純度 9 9. 4 %) 得た。
1 H - NMR ( C H C 1 a - d ！ , 3 0 0 MH ζ ) δ = 2. 0 ( s， 3 H , Ν Η C Ο C Η , ) , 2. 6 ( s , 3 Η, Ρ h - C Ο C Η 3 ) ， 4. 6 ( d , 2 Η, C Η 2 , J = 6. 0 Η ζ ) , 6. 1 ( b r s， 1 Η， NH C O CH 3 ) ， 7. 5 ( d , 1 H, P h環， J = 8. 2 H z ) , 7. 8 ( d d , 1 H, P h環， J = 2. 2 8 . 2 H z ) , 8. 0 ( d， 1 H, P h環， J = 2. 2 )
M S (G C—MS ) m/ z = 2 2 5 (M+ ) , 1 9 0 (base) 実施例 2 : N— [ ( 5 —ァセチルー 2 —ク ロ ロフヱニル） メチル] メ トキシカルボキシアミ ドの製造 (A) ： 1 — [ 3 — (ア ミ ノ メチル） 一 4一ク ロ ロ フヱニル] エタ ンー 1 一オン （化合物番号 1 ) の製造 （ 〔 6〕 項記載の発明） 実施例 1によ り得られた N— [ ( 5—ァセチル一 2 —クロ 口フエ ニル） メ チル] ァセ トア ミ ド 2 0. 0 g ( 0. 0 8 9モル） を 5 0 %硫酸 5 5 gに溶解した後、 加熱還流温度まで 3 0分間かけて昇温 し、 加熱還流下で 1 5時間熟成した。
反応終了後、 得られた反応液を水に注ぎ、 4 5 m Lの トルエンを 加え、 2 5 %水酸化ナ ト リ ウムで水溶液を塩基性 （ p H =約 1 2. 0 ) とした。 4 5 m Lの トルエンで 2回抽出した後、 溶媒を減圧下 で留去し、 標題化合物をほぼ定量的に得た （純度 9 9. 2 %) 得た
MS (G C— MS ) m/ z = 1 8 2 (M+ - 1 ) ， 1 4 0 ( b a s e )
( B ) ： N— [ ( 5 —ァセチルー 2 —クロ 口 フエニル） メチル] メ トキシカルボキシアミ ドの製造法 （ 〔 7〕 項記載の発明）
前記実施例 2 — ( A) によ り得た 1 — [ 3 — （アミ ノ メチル） 一 4一クロ 口 フエ二ノレ] ェタ ン一 1 —オン 1 7. 1 g ( 0. 0 8 9モ ル） を、 トルエン 4 4. 3 m Lに溶解し、 更に炭酸カリ ウム 1 4. 7 g ( 0. 1 0 7モル） を仕込んだ （混合した） 後、 クロ 口炭酸メ チル 9. 2 g ( 0 -. 0 9 8モル） を 5〜 2 0 °Cで 3 0分間かけて滴 下した後、 室温で 3時間熟成した。
反応終了後、 得られた反応液に水を注ぎ、 溶媒を減圧下で留去し た。 残渣を冷却し析出した結晶をろ収しトルエンで洗浄後乾燥し、 上記化合物 （融点 1 0 8 . 1 °C) を 1 9. 3 g (収率 ； 9 0. 2 % 、 純度 9 9. 8 %) 得た。
1 H - NMR ( C H C 1 3 - d！ , 3 0 0 MH ζ ) δ = 2. 6 ( s , 3 Η, Ρ h - C Ο C Η 3 ) , 3 . 7 ( s , 3 Η, C Ο Ο C Η 3 ) , 4 . 5 ( d , 2 H, C H 2 ， J = 6 . 3 H z ) ， 5 . 3 ( b r s， Ι Η , Ν Η) , 7 . 5 ( d， l H， P h環， J = 8 . 3 H z ) ， 7 . 8 ( d d , 1 H， P h環， J = 2 . 1 8 . 3 H z ) , 8 . 0 ( s， 1 H， P h環） M S ( G C — M S ) m / z = 2 4 1
(M+ ) , 2 0 6 (base)
実施例 3 : N— [ ( 5—ァセチル一 2 —ク ロ 口 フエニル） メチル] メ トキシカルボキシアミ ドの製造法
( A) ： N— [ ( 2—ク ロ 口フエニル） メチル] ァセ トアミ ドの製 造法 ： 一般式 （ 1 )
( 2 —ク ロ 口フエニル） メチルァミ ン 4 2 . 8 k g ( 0 . 3 k m o 1 ) をジクロ ロメタン 1 1 8 . 3 k gに溶解し、 無水酢酸 3 2 . 2 k g ( 0 . 3 1 5 k m 0 1 ) を 2 0〜4 0 °Cで 1 . 5時間かけて 滴下した。 室温で 3 0分間熟成した。 · 反応終了後、 水 6 0 k gを加 え、 2 5 %水酸化ナト リ ウム水溶液 5 5 . 2 k gを 2 0〜 4 0でで 2 0分間かけて滴下した。 有機層を分液し、 N— [ ( 2 —クロ ロフ ェニル） メチル] ァセ トアミ ドのジク ロ ロメ タン溶液 1 6 9 . 9 k gを得た。
( B ) ： N - [ ( 5 —ァセチル一 2 —ク ロ 口フエニル） メチル] ァ セ トアミ ド （化合物番号 3 ) の製造法 ： 〔 1〕 項記載の発明
前記実施例 3 — (A) によ り得られた N— [ ( 2—クロ 口フエ二 ル） メチル] ァセ トアミ ドのジク ロ 口メ タン溶液 1 6 9 . 9 k gに 、 ァセチルクロライ ド 4 7 . 1 k g ( 0 . 6 k πι o 1 ) を加え、 塩 化アルミニウム 1 0 8 . 0 k g ( 0 . 8 1 k m o 1 ) を 1 5〜 3 0 °Cで 1 . 5時間かけて加えた。 2時間かけて 5 0 °Cになるまでジク ロ ロメタンを常圧で留去した後、 6時間熟成した。 （目的物 ： その 他の位置異性体 = 7 6 · 7 5 % : 1 . 6 5 % ； G . C . 面積。/。） 反 応終了後、 得られた反応液を水 4 5 0 k gに 1 5〜 3 5 °Cで 2時間 かけて滴下した。 ジクロロメタン 9 0 k g、 4 0 k gで 2回抽出し 、 N— [ ( 5—ァセチルー 2—ク ロ 口フエニル） メチル] ァセ トァ ミ ドのジク ロ ロメ タン溶液 1 9 9. 8 k gを得た。
( C ) ： 1 一 [ 3— （アミ ノ メチル） 一 4一ク ロ 口フエニル] エタ ンー 1 一オン （化合物番号 1 ) の製造法 ： 〔 6〕 項記載の発明 前記実施例 3— (B) により得られた N— [ ( 5—ァセチルー 2 一ク ロ 口フエ-ル） メチル] ァセ トアミ ドのジク ロ ロ メ タン溶液 1 9 9. 8 k gに、 水 9 0 k g、 9 8 %硫酸 4 6 k g ( 0. 4 5 k m o 1 ) を加え、 1 . 5時間かけて内温が 1 0 0 °Cになるまでジクロ ロメタンを常圧で留去した後、 6時間熟成した。 反応終了後、 2 0 分かけて 5 0 °Cまで冷却し、 水 9 0 k g、 トルェン 1 0 5 k gを加 えた。 更に冷却を行い、 2 5 %水酸化ナト リ ゥム水溶液 2 1 2 k g を 1 5〜 2 5 °Cで 2. 5時間かけて滴下した。 3 0分かけて 4 0 °C まで昇温した後、 有機層を分液し、 1 一 [ 3— (アミ ノメチル） 一 4—ク口口フ エ二ノレ] エタンー 1 —オンの トノレエン溶液を得た。 (D) ： N - [ ( 5—ァセチル— 2—ク ロ ロ フヱニル） メチル] メ トキ、ンカルボキシアミ ドの製造法 ： 〔 7〕 項記載の発明
前記実施例 3— (C) によ り得られた 1 _ [ 3— （ァミ ノメチル ) 一 4一ク ロ 口フエニル] ェタン一 1 一オンの トルエン溶液に水 1 8 0 k g、 炭酸カ リ ウム 4 5. 7 k g ( 0. 3 3 k m o.1 ) を加え 混合した後、 ク ロ 口炭酸メチル 2 8. 4 k g ( 0. 3 k m 0 1 ) を 1 5〜 2 5 °Cで 1時間かけて滴下した後、 室温で 1時間熟成した。 反応終了後、 3 0分かけて 6 0 °Cに昇温し、 有機層を分液した。 得 られた N— [ ( 5—ァセチルー 2 _クロ口フエニル） メチル] メ ト キシカルボキシアミ ドの トルエン溶液に水 1 5 0 k gを加え、 2時 間かけて常圧でトルェンを留'去した。 残渣を 3 0分かけて 5 0 °Cま で冷却しトルエン 3 9 k gを加え、 更に 1 . 5時間かけて 1 0 °Cま で冷却した。 析出した結晶をろ収し、 トルエン 1 3 k gで洗浄した 。 得られた結晶を乾燥し、 N— [ ( 5—ァセチルー 2—ク ロ 口フエ ニル） メチル] メ トキシカルボキシァミ ド 4 9. l k g (収率 6 7 . 7 % ； ( 2—ク ロ 口フエニル） メチルァミ ン基準、 純度 9 4. 5 %) を得た。 産業上の利用可能性
上述したように本発明によれば、 従来の技術における欠点を解決 したカーバメイ ト誘導体の製造に有用な製造方法が提供される。 本発明によれば、 例えば、 カーバメイ ト系農園芸用殺菌剤の有用 な中間体である一般式 （ 6 ) のカーバメート誘導体を製造において 有用な、 一般式 （ 3 ) で表されるベンジルァミ ン誘導体の製造方法 、 該製造方法を経由する一般式 （ 6 ) のカーバメー ト誘導体の製造 方法、 および新規な製造中間体化合物が提供される。
本発明によれば、 例えば、 カーバメイ ト系殺菌剤の有用な中間体 である一般式 （ 6 ) のカーバメート誘導体を収率、 純度共に良く、 しかも簡便な操作で製造できるので、 本発明方法は、 特に工業的な 利用価値が高い。

Claims

請 求 の 範 囲 一般式 （ 1 )
Figure imgf000028_0001
(式中、 X 1 はハロゲン原子を示し、 R 1 はァシル基を示す） で表されるベンジル誘導体と、 一般式 （ 2 )
R2-X2 (2)
(式中、 X 2 はハロゲン原子を示し、 R 2 はァシル基を示す） で表されるハロァシル化合物とを、 ルイス酸存在下で反応させるこ とを特徴とする、 一般式 （ 3 )
Figure imgf000028_0002
(式中、 X 1 、 R 1 、 R 2 は前記と同じ意味を示す）
で表されるベンジルア ミ ン誘導体の製造方法。
2. 一般式 （ 1 )
Figure imgf000028_0003
(式中、 X 1 はハロゲン原子を示し、 R 1 はァシル基を示す） で表されるベンジル誘導体と、 一般式 （ 2 )
R2-X2 (2)
(式中、 X 2 はハロゲン原子を示し、 R 2 はァシル基を示す） で表されるハロアシル化合物とを、 ルイス酸存在下で反応させて、 一般式 （ 3 )
Figure imgf000029_0001
(式中、 X 1 、 R 1 、 R 2 は前記と同じ意味を示す）
で表されるベンジルアミ ン誘導体とし、 該ベンジルアミ ン誘導体を 加水分解して、 一般式 （ 4 )
Figure imgf000029_0002
(式中、 X 1 、 R 2 は前記と同じ意味を示す）
で表されるァミ ノ誘導体とした後、 該ァミ ノ誘導体と、 一般式 （ 5
)
Figure imgf000029_0003
(式中、 X 3 はハロゲン原子を示し、 R 3 はアルキル基を示す） で表されるハロ蟻酸エステルを、 塩基存在下で反応させることを特 徴とする、 一般式 （ 6 )
Figure imgf000029_0004
(式中、 X 1 、 R 2 、 R 3 は前記と同じ意味を示す)
で表されるカーバメイ ト誘導体の製造方法。
3. 一般式 （ 7 )
Figure imgf000029_0005
(式中、 X 1 はハロゲン原子を示し、 R 2 はァシル基を示し、 R 4 は水素原子又はァシル基を示す）
で表されるァシルベンジルァミ ン誘導体。
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