JP2004067525A - ペンタフルオロサルファー置換アントラニル酸誘導体の製造方法およびペンタフルオロサルファー置換アントラニル酸誘導体 - Google Patents
ペンタフルオロサルファー置換アントラニル酸誘導体の製造方法およびペンタフルオロサルファー置換アントラニル酸誘導体 Download PDFInfo
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Abstract
【課題】生理活性物質の中間体として有用なペンタフルオロサルファー置換アントラニル酸誘導体の効率良い製造方法、および該方法で製造された新規な化合物を提供する。
【解決手段】下式（１）のハロゲン置換アニリン化合物をアルキルリチウムと反応させ、次いでＹＣＯＯＲ２、Ｃ（Ｏ）（ＯＲ２）２またはＣＯ２と反応させて下式（２）または下式（４）の化合物を製造し、さらに該式（２）または式（４）の化合物の脱保護反応により下式（３）の化合物を製造する。（ただし、Ｒ１はアミノ基の保護基を示し、Ｒ２は１価の有機基を示し、Ｘは臭素原子またはヨウ素原子を示し、Ｙは塩素原子または臭素原子を示す。）
【化１】
【選択図】 なし
【解決手段】下式（１）のハロゲン置換アニリン化合物をアルキルリチウムと反応させ、次いでＹＣＯＯＲ２、Ｃ（Ｏ）（ＯＲ２）２またはＣＯ２と反応させて下式（２）または下式（４）の化合物を製造し、さらに該式（２）または式（４）の化合物の脱保護反応により下式（３）の化合物を製造する。（ただし、Ｒ１はアミノ基の保護基を示し、Ｒ２は１価の有機基を示し、Ｘは臭素原子またはヨウ素原子を示し、Ｙは塩素原子または臭素原子を示す。）
【化１】
【選択図】 なし
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ペンタフルオロサルファー置換アントラニル酸誘導体、およびその製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
分子中の水素原子の一部または全部がフッ素化された含フッ素化合物は、フッ素樹脂、フッ素ゴム、フッ素系塗料、表面改質剤、不活性溶媒、電子材料、液晶材料等の機能性材料として、または医薬品、農薬等として有用であることは一般に知られている。
アリール基に−ＳＦ５が結合した化合物の製造方法としては、アリールジスルフィドをフッ素ガスと反応させ、アリール（サルファートリフルオリド）とした後、フッ素ガスと反応させてアリール（サルファーペンタフルオリド）を得る方法が提案されている（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５６（２１），３３９９−３４０８，２０００）。また、アリール（サルファーペンタフルオリド）のアリール基にアミノ基が置換した化合物において、該アミノ基のα、α´位をハロゲン化した化合物を農薬として評価した例が報告されている（ＧＢ２２７６３８１、ＷＯ９８５６７６７、ＷＯ９８２８２７７）。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
しかし、アリール（サルファーペンタフルオリド）のアリール基にアミノ基以外の置換基を導入した例は知られていない。またアリール（サルファーペンタフルオリド）から置換反応でペンタフルオロサルファー置換アントラニル酸誘導体を合成した例は知られていない。また、アミノ基が結合したアリール化合物に−ＳＦ５基を導入する反応、またアントラニル酸に−ＳＦ５基を導入する反応を効率的に行うことは困難であった。
すなわち本発明は、アミノ置換アリール（サルファートリフルオリド）を用いて生理活性物質の中間体として有用なペンタフルオロサルファー置換アントラニル酸誘導体を製造する方法、および該方法で製造された新規化合物の提供を目的とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、特定のハロゲン置換アリール（サルファートリフルオリド）をアルキルリチウムと反応させ、次いでアルコキシカルボニル化またはカルボキシル化反応をさせることによりペンタフルオロサルファー置換アントラニル酸誘導体を容易に製造できることを見いだした。
【０００５】
すなわち本発明は、下式（１）で表されるハロゲン置換アニリン化合物をアルキルリチウムと反応させてリチオ化体を生成させる工程および該リチオ化体と、ＹＣＯＯＲ２、Ｃ（Ｏ）（ＯＲ２）２またはＣＯ２とを反応させる工程を含み、かつ下式（２）または下式（４）で表される化合物を得ることを特徴とするペンタフルオロサルファー置換アントラニル酸誘導体の製造方法を提供する。ただし、Ｒ１はアミノ基の保護基を示し、Ｒ２は１価の有機基を示し、Ｘは臭素原子またはヨウ素原子を示し、Ｙは塩素原子または臭素原子を示す。
【化６】
【０００６】
また、本発明は、下式（２´）または下式（４）で表される化合物の脱保護反応により、下式（３）で表される化合物を製造する工程を含むことを特徴とするペンタフルオロサルファー置換アントラニル酸誘導体の製造方法を提供する。ただし、Ｒ１はアミノ基の保護基を示し、Ｒ２´はカルボキシル基の保護基であって１価の有機基を示す。
【化７】
【０００７】
さらに、本発明は、下式（２´）で表される化合物の脱保護反応により、下式（４）で表される化合物を製造する工程を含むことを特徴とするペンタフルオロサルファー置換アントラニル酸誘導体の製造方法を提供する。ただし、Ｒ１はアミノ基の保護基を示し、Ｒ２´はカルボキシル基の保護基であって１価の有機基を示す。
【化８】
【０００８】
また、本発明は、下式（０）で表されるアニリン化合物を出発物質として、下式（３）で表される化合物を得ることを特徴とするペンタフルオロサルファー置換アントラニル酸誘導体の製造方法を提供する。
【化９】
【０００９】
さらにまた、本発明は、新規化合物である下式（２）、下式（３）または下式（４）で表されるペンタフルオロサルファー置換アントラニル酸誘導体を提供する。ただし、Ｒ１はアミノ基の保護基を示し、Ｒ２は１価の有機基を示す。
【化１０】
【００１０】
【発明の実施の形態】
本明細書においては、式（１）で表される化合物を、化合物（１）とも記す。他の式においても同様である。
【００１１】
本明細書における各式中の記号は、以下の意味を示す。
すなわち、Ｒ１は、アミノ基の保護基を示す。また−ＮＲ１ ２部分は２−フタルイミド基を形成していてもよい。アミノ基の保護基としては公知の文献または成書（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｙ＆Ｓｏｎｓ，１９８１等）に記載される基が採用できる。
【００１２】
アミノ基の保護基の例としては、メトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ基）、アリロキシカルボニル基（Ａｏｃ基）、フェノキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基（Ｃｂｚ基）、ホルミル基、アセチル基、クロロアセチル基、トリフルオロアセチル基、ベンゾイル基、ｐ−メトキシベンゾイル基、アリル基、ベンジル基、およびトリフェニルメチル基が好ましい。
【００１３】
Ｒ２は１価の有機基を示す。Ｒ２はカルボキシル基の保護基Ｒ２´であることが好ましく、さらに、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいヘテロ原子を含むアルキル基、置換されていてもよいアルアルキル基、または置換されていてもよいアリール基が好ましい。
【００１４】
Ｒ２がアルキル基である場合の炭素数は１〜８が好ましく、炭素数１〜６が特に好ましい。アルキル基としては、直鎖状であっても分岐鎖状であってもよい。アルキル基の例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等が挙げられる。
【００１５】
Ｒ２が置換されたアルキル基である場合、上記アルキル基の水素原子の１個以上が１価の置換基で置換された基が好ましい。１価の置換基としては、置換されていてもよいアリール基以外の基から選択され、ハロゲン原子、シアノ基、保護されていてもよいカルボキシル基、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよいアミノ基、アルコキシカルボニル基、シクロアルキル基、置換されていてもよいアリールオキシ基、置換されていてもよいベンジルオキシ基等が挙げられる。１価の置換基としては、ハロゲン原子、アリールオキシ基、ハロゲン化アリールオキシ基、またはアルコキシ基が好ましい。置換されたアルキル基の例としては、２−フルオロエチル基、４−フルオロブチル基、２−（２−フルオロエチル）ブチル基、フェノキシメチル基、ｐ−フルオロフェノキシメチル基、ｐ−ニトロフェノキシメチル基、メトキシメチル基、（１−エトキシ）エトキシメチル基、４−ベンジルオキシメチル基、６−ベンジルオキシヘキシル基、４−ベンジルオキシ−２−フルオロブチル基、４−ベンジルオキシ−３−フルオロブチル基が好ましい。
【００１６】
ヘテロ原子を含むアルキル基とは、アルキル基の結合末端またはアルキル基の炭素−炭素原子間に、酸素原子、窒素原子またはイオウ原子等のヘテロ原子が結合したアルキル基である。
Ｒ２が、ヘテロ原子を含むアルキル基である場合には、上記アルキル基の結合末端に２価ヘテロ原子（たとえばエーテル性酸素原子、チオエーテル性イオウ原子等）が結合した基が好ましく、特にアルコキシ基が好ましい。アルコキシ基の例としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、ヘプチルオキシ基、オクチルオキシ基、ウンデシルオキシ基、ドデシルオキシ基、テトラデシルオキシ基、オクタデシルオキシ基、およびエイコシルオキシ基等が挙げられる。
【００１７】
Ｒ２がアルアルキル基である場合の例としては、ベンジル基、フェネチル基、およびトリチル基等が挙げられる。Ｒ２が置換されたアルアルキル基の場合、上記アルアルキル基の水素原子の１個以上が１価の置換基で置換された基が好ましい。該１価の置換基としては、置換されたアルキル基における１価の置換基と同様の基が挙げられる。好ましい置換されたアルアルキル基としては、ハロゲン化アルアルキル基が挙げられる。置換されていてもよいアルアルキル基としては、ベンジル基、ｐ−フルオロベンジル基、ｏ−フルオロベンジル基が特に好ましい。
【００１８】
Ｒ２がアリール基である場合、アリール基とは芳香族炭化水素から水素原子１個を除いた基であり、たとえばフェニル基およびナフチル基（たとえば、２−ナフチル基、３−ナフチル基等。）が例示される。Ｒ２が置換されたアリール基である場合は、アリール基の水素原子１個以上が１価の置換基で置換された基が好ましい。該１価の置換基の例としては、アルキル基、アリール基、ハロゲン原子が好ましい。置換されたアリール基の例としては、ｐ−フルオロフェニル基、ｏ−フルオロフェニル基、ｐ−トリルフェニル基、４−ビフェニル基等が挙げられる。
Ｘは臭素原子またはヨウ素原子を示し、Ｙは塩素原子または臭素原子を示す。
【００１９】
本発明において、下記反応式（Ａ）で概略を示すように、化合物（０）を出発物質として、化合物（３）を製造することができる。以下、該反応式（Ａ）に則して説明する。ただし、本発明は反応式（Ａ）に限定されない。
【化１１】
上記の反応式（Ａ）中のＦ５Ｓ−基は、各式中のベンゼン環を形成する炭素原子に１つ結合していることを意味し、該基の結合する位置は特に限定されない。
【００２０】
本発明においては、上式（０）で表されるペンタフルオロサルファー置換アニリン化合物のアミノ基のｏ位をハロゲン化し、かつ、アミノ基を保護基Ｒ１で保護して化合物（１）とすることができる。化合物（１）をアルキルリチウムと反応させ（以下、リチオ化という。）てリチオ化体を生成させる。該リチオ化体とＹＣＯＯＲ２またはＣ（Ｏ）（ＯＲ２）２とを反応させて上記化合物（２）を得ることができ、ＣＯ２と反応させた場合には活性水素を有する化合物をさらに反応させることによって、上記化合物（４）を得ることができる。
【００２１】
化合物（０）のアミノ基のｏ位のハロゲン化反応工程は、たとえば、臭素、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン、Ｎ−ブロモスクシンイミド、ヨウ素、Ｎ−ヨードスクシンイミド等のハロゲン化剤と、化合物（０）とを、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、クロロベンゼン、トルエン等の非プロトン性反応溶媒（ａ）中で反応させて行うことができる。アニリン化合物（０）に対するハロゲン化剤の量は０．２〜１０００倍容量が好ましく、特に０．５〜５０倍容量が好ましい。該反応溶媒（ａ）の量は、アニリン化合物（０）に対して、１〜１０００倍容量が好ましく、特に５〜１００倍容量が好ましい。ハロゲン化反応の反応温度は−１０℃〜溶媒還流温度が好ましく、特に０〜１００℃が好ましい。ハロゲン化反応の反応時間は０．０５〜４８時間が好ましく、反応圧力は大気圧が好ましい。化合物（０）のハロゲン化反応により下式（５）で表されるペンタフルオロサルファー置換ハロゲン化アニリン化合物を得ることができる。ただし、Ｘは臭素原子またはヨウ素原子を示す。
【化１２】
【００２２】
化合物（５）のアミノ基をアミノ基の保護基Ｒ１で保護して化合物（１）を得ることができる。この方法としては、成書（たとえばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ著、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｙ＆Ｓｏｎｓ、１９８１等）に記載される方法および反応条件により実施できる。たとえば、化合物（５）と、臭化ベンジル、塩化ベンジル等のＲ１を有する保護化剤とを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等の反応溶媒（ｂ）中で反応させて得られる。化合物（５）に対する保護化剤の量は１〜１００倍容量が好ましく、特に２〜１０倍容量が好ましい。該反応溶媒（ｂ）の量は、化合物（５）に対して、０．５〜１０００倍容量が好ましく、特に１〜１０倍容量が好ましい。保護化反応の反応温度は−２０℃〜＋１００℃が好ましく、特に０℃〜５０℃が好ましい。反応時間は０．１〜７２時間が好ましく、反応圧力は大気圧が好ましい。
【００２３】
化合物（１）のリチオ化反応工程に用いられるアルキルリチウムとしては、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、メチルリチウム等が挙げられる。アルキルリチウムの量は、化合物（１）に対して当モル以上が好ましく、特に１〜１０モルが好ましい。リチオ化反応工程は、反応溶媒（ｃ）の存在下に実施するのが好ましい。リチオ化反応における反応溶媒として用いる場合の例としては、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル等の非プロトン性溶媒が挙げられる。該反応溶媒（ｃ）の量は、化合物（１）に対して、１〜１０００倍容量が好ましく、特に５〜１００倍容量が好ましい。リチオ化反応の反応温度は−９５℃〜０℃が好ましく、特に−７８℃〜−１０℃が好ましい。リチオ化反応の反応時間は０．０５〜２４時間が好ましく、反応圧力は大気圧が好ましい。
【００２４】
リチオ化反応により得られるリチオ化体を、ＹＣＯＯＲ２またはＣ（Ｏ）（ＯＲ２）２と反応させて化合物（２）を得ることができ、またＣＯ２と反応させ、さらに活性水素を有する化合物を反応させて化合物（４）を得ることができる。好ましいＹＣＯＯＲ２またはＣ（Ｏ）（ＯＲ２）２としては、クロロギ酸エチル、クロロギ酸メチル、クロロギ酸ベンジル、炭酸ジメチル、炭酸ジエチル等であり、当該反応剤の量は化合物（１）に対して当モル以上が好ましく、特に１〜１０モルが好ましい。当該反応は、反応溶媒の存在下に実施するのが好ましく、通常は上記リチオ化反応に引き続いて行われるため、反応溶媒、反応溶媒の量、反応温度、反応時間、反応圧力は、上記リチオ化反応の場合と同様であることが好ましい。
【００２５】
リチオ化反応に続いてリチオ化体をＣＯ２と反応させ、さらに活性水素を有する化合物を反応させる場合は、化合物（４）が得られる。この反応において、ＣＯ２は固体のまま反応系中に直接導入しても、またガスとして反応系中に導入してもよい。当該ＣＯ２の量は、化合物（１）に対して当モル以上が好ましく、特に１〜１００モルが好ましい。このときの反応温度は−９５℃〜０℃が好ましく、特に−７８℃〜−１０℃が好ましい。反応時間は０．０５〜２４時間が好ましく、反応圧力は大気圧が好ましい。活性水素を有する化合物をさらに反応させる場合、該活性水素を有する化合物としては水、メタノール、エタノール等が挙げられる。当該反応の反応温度、反応時間等の条件は、上記ＣＯ２の反応における条件と同様である。
【００２６】
本発明においては、Ｒ１がアミノ基の保護基であり、Ｒ２がカルボキシル基の保護基Ｒ２´である場合（すなわち化合物（Ｒ２）が化合物（Ｒ２´）である場合）、化合物（２）または化合物（４）の脱保護反応により、化合物（３）を製造できる。
【００２７】
上記反応式（Ａ）中、化合物（２）から化合物（４）への反応、化合物（４）から化合物（３）への反応、および化合物（２）から化合物（３）への反応は、官能基の脱保護反応工程である。脱保護反応工程は、成書（たとえばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ著、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｙ＆Ｓｏｎｓ、１９８１等）に記載される方法および反応条件により実施できる。
【００２８】
たとえば、化合物（２）を１，４−ジオキサン、エタノール−水等の反応溶媒（ｄ）中で、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の脱保護化剤と反応させて、化合物（４）を得ることができる。
化合物（２）に対する脱保護化剤の量は０．１〜１００倍容量が好ましく、特に０．５〜１０倍容量が好ましい。該反応溶媒（ｄ）の量は、化合物（２）に対して、０．１〜１０００倍容量が好ましく、特に０．５〜５０倍容量が好ましい。脱保護反応の反応温度は１０〜２００℃が好ましく、特に２０〜１５０℃が好ましい。反応時間は０．１〜７２時間が好ましく、反応圧力は大気圧が好ましい。
【００２９】
また、たとえば、化合物（４）をエタノール、酢酸エチル等の反応溶媒（ｅ）中で、２０％水酸化パラジウム／炭素粉末、５％パラジウム−炭素等と、水素雰囲気下で反応させて化合物（３）を得ることができる。
化合物（４）に対する脱保護化剤の量は、０．０００１〜１０倍容量が好ましく、特に０．０１〜１倍容量が好ましい。該反応溶媒（ｅ）の量は、化合物（４）に対して、０．１〜１０００倍容量が好ましく、特に０．５〜１００倍容量が好ましい。脱保護反応の反応温度は０〜１００℃が好ましく、特に１０〜５０℃が好ましい。反応時間は０．１〜７２時間が好ましく、反応圧力は大気圧が好ましい。
【００３０】
本発明の製造方法で得られる各反応生成物は、反応粗液を酸（塩酸、硫酸等）、塩基（炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、トリエチルアミンのような有機塩基等）、飽和食塩水、水等による洗浄、またはこれらの組み合わせによる洗浄を行った後、必要に応じて反応溶媒を留去して反応生成物を得るのが好ましい。反応溶媒は、減圧下で留去するのが好ましい。また、溶媒を留去する際には、あらかじめ無水硫酸ナトリウム、無水炭酸カリウム、無水硫酸マグネシウム等の乾燥剤を必要に応じて加えるのが好ましい。また、反応生成物はシリカゲル等を用いたクロマトグラフィーにより精製してもよい。
【００３１】
各反応生成物が結晶化しうる化合物である場合には、適当な溶媒から再結晶する方法で精製してもよい。再結晶に使用する溶媒としては、水や通常の有機溶媒が使用でき、たとえばヘキサン、シクロヘキサン、酢酸エチル、ジオキサン、酢酸プロピル、酢酸ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルエーテル、トルエン、２−ブタノン、メチルイソプロピルケトン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。
【００３２】
化合物（０）を出発物質として、化合物（３）を製造する方法は、上記に限定されるものではなく、たとえば以下のような製造方法が挙げられる。
下記反応式（Ｂ）のように、化合物（０）から化合物（５）を製造し、化合物（５）のアミノ基をジアゾニウム塩に変換し、シアン化銅等を用いてシアノ化する。このシアノ基を加水分解してカルボン酸に変換しておいてから、ｏ位のハロゲン原子を酸化銅のような触媒の存在下、フェニルアミンのようなアミノ基で置換して化合物（３）または下記反応式（Ｂ）中の式（２−１）で表されるペンタフルオロサルファー置換アントラニル酸誘導体を得ることができる。ただし、Ｒは１価の有機基を示す。
【化１３】
【００３３】
下記反応式（Ｃ）のように、化合物（０）から化合物（５）を製造し、化合物（５）のハロゲン原子をシアン化銅等でシアノ基に置換する。シアノ基を加水分解して化合物（３）に導くことができる。
【化１４】
【００３４】
下記反応式（Ｄ）のように、化合物（０）を用い、酸性条件下、ヒドロキシルアミンと抱水クロラールによって、イソニトロソアセトアニリドに変換する。これに硫酸を作用させ、イサチンへ導く。このイサチンを加水分解することで化合物（３）へ変換することができる。
【化１５】
【００３５】
本発明の式（２）、（３）および（４）で表されるペンタフルオロサルファー置換アントラニル酸誘導体は、生理活性物質として、またその合成中間体として有用であり、医薬品や農薬等の原料として用いることができる。本発明のペンタフルオロサルファー置換アントラニル酸誘導体は、その薬理学的に有効な塩と共に、医薬品として、または医薬品の原体として有用な化合物である。
【００３６】
薬理学的に有効な塩としては、アミンと塩を形成するような塩であり、塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩等が挙げられる。また、カルボン酸と塩を形成するような塩であり、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、またはアンモニア、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン等の塩等が挙げられる。また、これらの塩は水和物となっていてもよい。
【００３７】
【実施例】
以下に本発明を実施例を挙げて具体的に説明するが、本発明はこれらにより限定されない。
（合成例１）（４−アミノ−３−ブロモフェニル）サルファーペンタフルオリド（５ａ）の合成例
【化１６】
上式（０）で表される４−アミノフェニルサルファーペンタフルオリド（３３１ｍｇ，１．５１ｍｍｏｌ）を無水クロロホルム（１０ｍＬ）に溶解した後、０℃で撹拌しながら１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（２２５ｍｇ、０．７８７ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間撹拌した後、トリエチルアミン（０．２１ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）を加え中和し、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＢＷ−８２０ＭＨ，９．０ｇ、ヘキサン−酢酸エチル＝３：１（体積比））にて精製し、上式（５ａ）で表される化合物（４１９ｍｇ、収率９３％）を無色固体として得た。
【００３８】
計算式：Ｃ６Ｈ５Ｆ５ＢｒＮＳ
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９７［Ｍ］＋、２９９［Ｍ］＋
Ｒｆ値：０．３６（ヘキサン−酢酸エチル＝３：１）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：５．７５（２Ｈ，ｂｒ ｓ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５、９．０Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）。
【００３９】
（合成例２）［４−（Ｎ，Ｎ−ジベンジル）アミノ−３−ブロモフェニル］サルファーペンタフルオリド（１ａ）の合成例
【化１７】
合成例１で合成した化合物（５ａ）（１２０ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．４ｍＬ）に溶解した後、０℃で攪拌しながら水素化ナトリウム（６５．０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ、６０％ミネラル油分散）を加えた。ここに臭化ベンジル（０．１２ｍＬ，１．０１ｍｍｏｌ）を滴加し、５分間攪拌した後、硫酸ナトリウム１０水和物（３２５ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を加えて反応を停止した。綿を用いてろ過した後、ろ液に蒸留水（４．０ｍＬ）を加え、トルエン（８ｍＬで２回）で抽出した。有機相を減圧下濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＢＷ−８２０ＭＨ，３．９ｇ、ヘキサン−トルエン＝７：１（体積比））にて精製し、上式（１ａ）で表される化合物（１９２ｍｇ、収率１００％）を無色油状物として得た。
【００４０】
計算式：Ｃ２０Ｈ１７Ｆ５ＢｒＮＳ
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７７［Ｍ］＋、４７９［Ｍ］＋
Ｒｆ値：０．３１（ヘキサン−トルエン＝７：１）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：４．３６（４Ｈ， ｓ）、７．２１−７．４２（１Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５、９．０Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）。
【００４１】
（実施例１）［４−（Ｎ，Ｎ−ジベンジル）アミノ−３−エトキシカルボニルフェニル］サルファーペンタフルオリド（２ａ）の合成例
【化１８】
合成例２で合成した化合物（１ａ）（４４．０ｍｇ，０．０９２ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１．３ｍＬ）に溶解した後、−７８℃で攪拌しながら、１．４Ｍ ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（ｎ−ペンタン溶液、０．１３０ｍＬ，０．１８２ｍｍｏｌ）を滴加した。５分間攪拌した後、クロロギ酸エチル（０．０１８ｍＬ，０．１８９ｍｍｏｌ）を滴加した。さらに５分間攪拌した後、酢酸（０．０１６ｍＬ，０．２８０ｍｍｏｌ）を加えて中和し、溶媒を減圧下留去した。蒸留水（１．０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２ｍＬで１回、１ｍＬで１回）で抽出した。有機相を減圧下濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＢＷ−８２０ＭＨ，２．２ｇ、ヘキサン−トルエン＝１：１（体積比））にて精製し、上式（２ａ）で表される化合物（１７．２ｍｇ、収率４０％）を無色油状物として得た。
【００４２】
計算式：Ｃ２３Ｈ２２Ｆ５ＮＯ２Ｓ
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７２［Ｍ＋１］＋
Ｒｆ値：０．３１（ヘキサン−トルエン＝１：１）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．３９（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．４０（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．４５（４Ｈ，ｓ）、７．１８（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．３４（１０Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝３．０、９．０Ｈｚ）、８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）。
【００４３】
（実施例２）［４−（Ｎ，Ｎ−ジベンジル）アミノ−３−ヒドロキシカルボニルフェニル］サルファーペンタフルオリド（４ａ）の合成例
【化１９】
実施例１で合成した化合物（２ａ）（１６．７ｍｇ，０．０３３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（０．２ｍＬ）に溶解した後、水酸化ナトリウム水溶液（０．１００ｍＬ，０．０６５５ｍｍｏｌ）を加えた。１００℃で３時間加熱攪拌した後、溶媒を減圧下留去した。３Ｍ塩酸（０．２ｍＬ）を加え、酢酸エチル（０．４ｍＬで１回、０．２ｍＬで１回）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮乾固し、上式（４ａ）で表される化合物（１５．１ｍｇ、収率９６％）を無色油状物として得た。
【００４４】
計算式：Ｃ２１Ｈ１８Ｆ５ＮＯ２Ｓ・ＨＣｌ
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４４［Ｍ＋１］＋
Ｒｆ値：０．４８（クロロホルム−メタノール＝１０：１）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：４．４５（４Ｈ，ｓ）、７．２２−７．３３（１０Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、８．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．０、９．０Ｈｚ）、８．２８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ）。
【００４５】
（実施例３）（４−アミノ−３−ヒドロキシカルボニルフェニル）サルファーペンタフルオリド（３）の合成例
【化２０】
実施例２で合成した化合物（４ａ）（１０．０ｍｇ，０．０２０８ｍｍｏｌ）をエタノール（０．５ｍＬ）に溶解した後、２０％水酸化パラジウム／炭素粉末（５ｍｇ）を加えた。常圧の水素雰囲気下、室温で３０分間激しく攪拌した。セライトでろ過し、触媒を取り除いた後、溶媒を減圧下留去し、上式（３）で表される化合物（５．４ｍｇ、収率８７％）を無色固体として得た。
【００４６】
計算式：Ｃ７Ｈ６Ｆ５ＮＯ２Ｓ・ＨＣｌ
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６３［Ｍ］＋
Ｒｆ値：０．３３（クロロホルム−メタノール＝５：１）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：６．９４（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）），７．１２（２Ｈ，ｂｒ ｓ）、７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．０、９．０Ｈｚ）、８．２８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ）。
【００４７】
【発明の効果】
本発明によれば、ペンタフルオロサルファー置換アニリン化合物から、ペンタフルオロサルファー置換アントラニル酸誘導体を効率良く製造することができる。
【発明の属する技術分野】
本発明は、ペンタフルオロサルファー置換アントラニル酸誘導体、およびその製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
分子中の水素原子の一部または全部がフッ素化された含フッ素化合物は、フッ素樹脂、フッ素ゴム、フッ素系塗料、表面改質剤、不活性溶媒、電子材料、液晶材料等の機能性材料として、または医薬品、農薬等として有用であることは一般に知られている。
アリール基に−ＳＦ５が結合した化合物の製造方法としては、アリールジスルフィドをフッ素ガスと反応させ、アリール（サルファートリフルオリド）とした後、フッ素ガスと反応させてアリール（サルファーペンタフルオリド）を得る方法が提案されている（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５６（２１），３３９９−３４０８，２０００）。また、アリール（サルファーペンタフルオリド）のアリール基にアミノ基が置換した化合物において、該アミノ基のα、α´位をハロゲン化した化合物を農薬として評価した例が報告されている（ＧＢ２２７６３８１、ＷＯ９８５６７６７、ＷＯ９８２８２７７）。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
しかし、アリール（サルファーペンタフルオリド）のアリール基にアミノ基以外の置換基を導入した例は知られていない。またアリール（サルファーペンタフルオリド）から置換反応でペンタフルオロサルファー置換アントラニル酸誘導体を合成した例は知られていない。また、アミノ基が結合したアリール化合物に−ＳＦ５基を導入する反応、またアントラニル酸に−ＳＦ５基を導入する反応を効率的に行うことは困難であった。
すなわち本発明は、アミノ置換アリール（サルファートリフルオリド）を用いて生理活性物質の中間体として有用なペンタフルオロサルファー置換アントラニル酸誘導体を製造する方法、および該方法で製造された新規化合物の提供を目的とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、特定のハロゲン置換アリール（サルファートリフルオリド）をアルキルリチウムと反応させ、次いでアルコキシカルボニル化またはカルボキシル化反応をさせることによりペンタフルオロサルファー置換アントラニル酸誘導体を容易に製造できることを見いだした。
【０００５】
すなわち本発明は、下式（１）で表されるハロゲン置換アニリン化合物をアルキルリチウムと反応させてリチオ化体を生成させる工程および該リチオ化体と、ＹＣＯＯＲ２、Ｃ（Ｏ）（ＯＲ２）２またはＣＯ２とを反応させる工程を含み、かつ下式（２）または下式（４）で表される化合物を得ることを特徴とするペンタフルオロサルファー置換アントラニル酸誘導体の製造方法を提供する。ただし、Ｒ１はアミノ基の保護基を示し、Ｒ２は１価の有機基を示し、Ｘは臭素原子またはヨウ素原子を示し、Ｙは塩素原子または臭素原子を示す。
【化６】
また、本発明は、下式（２´）または下式（４）で表される化合物の脱保護反応により、下式（３）で表される化合物を製造する工程を含むことを特徴とするペンタフルオロサルファー置換アントラニル酸誘導体の製造方法を提供する。ただし、Ｒ１はアミノ基の保護基を示し、Ｒ２´はカルボキシル基の保護基であって１価の有機基を示す。
【化７】
さらに、本発明は、下式（２´）で表される化合物の脱保護反応により、下式（４）で表される化合物を製造する工程を含むことを特徴とするペンタフルオロサルファー置換アントラニル酸誘導体の製造方法を提供する。ただし、Ｒ１はアミノ基の保護基を示し、Ｒ２´はカルボキシル基の保護基であって１価の有機基を示す。
【化８】
また、本発明は、下式（０）で表されるアニリン化合物を出発物質として、下式（３）で表される化合物を得ることを特徴とするペンタフルオロサルファー置換アントラニル酸誘導体の製造方法を提供する。
【化９】
さらにまた、本発明は、新規化合物である下式（２）、下式（３）または下式（４）で表されるペンタフルオロサルファー置換アントラニル酸誘導体を提供する。ただし、Ｒ１はアミノ基の保護基を示し、Ｒ２は１価の有機基を示す。
【化１０】
【発明の実施の形態】
本明細書においては、式（１）で表される化合物を、化合物（１）とも記す。他の式においても同様である。
【００１１】
本明細書における各式中の記号は、以下の意味を示す。
すなわち、Ｒ１は、アミノ基の保護基を示す。また−ＮＲ１ ２部分は２−フタルイミド基を形成していてもよい。アミノ基の保護基としては公知の文献または成書（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｙ＆Ｓｏｎｓ，１９８１等）に記載される基が採用できる。
【００１２】
アミノ基の保護基の例としては、メトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ基）、アリロキシカルボニル基（Ａｏｃ基）、フェノキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基（Ｃｂｚ基）、ホルミル基、アセチル基、クロロアセチル基、トリフルオロアセチル基、ベンゾイル基、ｐ−メトキシベンゾイル基、アリル基、ベンジル基、およびトリフェニルメチル基が好ましい。
【００１３】
Ｒ２は１価の有機基を示す。Ｒ２はカルボキシル基の保護基Ｒ２´であることが好ましく、さらに、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいヘテロ原子を含むアルキル基、置換されていてもよいアルアルキル基、または置換されていてもよいアリール基が好ましい。
【００１４】
Ｒ２がアルキル基である場合の炭素数は１〜８が好ましく、炭素数１〜６が特に好ましい。アルキル基としては、直鎖状であっても分岐鎖状であってもよい。アルキル基の例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等が挙げられる。
【００１５】
Ｒ２が置換されたアルキル基である場合、上記アルキル基の水素原子の１個以上が１価の置換基で置換された基が好ましい。１価の置換基としては、置換されていてもよいアリール基以外の基から選択され、ハロゲン原子、シアノ基、保護されていてもよいカルボキシル基、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよいアミノ基、アルコキシカルボニル基、シクロアルキル基、置換されていてもよいアリールオキシ基、置換されていてもよいベンジルオキシ基等が挙げられる。１価の置換基としては、ハロゲン原子、アリールオキシ基、ハロゲン化アリールオキシ基、またはアルコキシ基が好ましい。置換されたアルキル基の例としては、２−フルオロエチル基、４−フルオロブチル基、２−（２−フルオロエチル）ブチル基、フェノキシメチル基、ｐ−フルオロフェノキシメチル基、ｐ−ニトロフェノキシメチル基、メトキシメチル基、（１−エトキシ）エトキシメチル基、４−ベンジルオキシメチル基、６−ベンジルオキシヘキシル基、４−ベンジルオキシ−２−フルオロブチル基、４−ベンジルオキシ−３−フルオロブチル基が好ましい。
【００１６】
ヘテロ原子を含むアルキル基とは、アルキル基の結合末端またはアルキル基の炭素−炭素原子間に、酸素原子、窒素原子またはイオウ原子等のヘテロ原子が結合したアルキル基である。
Ｒ２が、ヘテロ原子を含むアルキル基である場合には、上記アルキル基の結合末端に２価ヘテロ原子（たとえばエーテル性酸素原子、チオエーテル性イオウ原子等）が結合した基が好ましく、特にアルコキシ基が好ましい。アルコキシ基の例としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、ヘプチルオキシ基、オクチルオキシ基、ウンデシルオキシ基、ドデシルオキシ基、テトラデシルオキシ基、オクタデシルオキシ基、およびエイコシルオキシ基等が挙げられる。
【００１７】
Ｒ２がアルアルキル基である場合の例としては、ベンジル基、フェネチル基、およびトリチル基等が挙げられる。Ｒ２が置換されたアルアルキル基の場合、上記アルアルキル基の水素原子の１個以上が１価の置換基で置換された基が好ましい。該１価の置換基としては、置換されたアルキル基における１価の置換基と同様の基が挙げられる。好ましい置換されたアルアルキル基としては、ハロゲン化アルアルキル基が挙げられる。置換されていてもよいアルアルキル基としては、ベンジル基、ｐ−フルオロベンジル基、ｏ−フルオロベンジル基が特に好ましい。
【００１８】
Ｒ２がアリール基である場合、アリール基とは芳香族炭化水素から水素原子１個を除いた基であり、たとえばフェニル基およびナフチル基（たとえば、２−ナフチル基、３−ナフチル基等。）が例示される。Ｒ２が置換されたアリール基である場合は、アリール基の水素原子１個以上が１価の置換基で置換された基が好ましい。該１価の置換基の例としては、アルキル基、アリール基、ハロゲン原子が好ましい。置換されたアリール基の例としては、ｐ−フルオロフェニル基、ｏ−フルオロフェニル基、ｐ−トリルフェニル基、４−ビフェニル基等が挙げられる。
Ｘは臭素原子またはヨウ素原子を示し、Ｙは塩素原子または臭素原子を示す。
【００１９】
本発明において、下記反応式（Ａ）で概略を示すように、化合物（０）を出発物質として、化合物（３）を製造することができる。以下、該反応式（Ａ）に則して説明する。ただし、本発明は反応式（Ａ）に限定されない。
【化１１】
【００２０】
本発明においては、上式（０）で表されるペンタフルオロサルファー置換アニリン化合物のアミノ基のｏ位をハロゲン化し、かつ、アミノ基を保護基Ｒ１で保護して化合物（１）とすることができる。化合物（１）をアルキルリチウムと反応させ（以下、リチオ化という。）てリチオ化体を生成させる。該リチオ化体とＹＣＯＯＲ２またはＣ（Ｏ）（ＯＲ２）２とを反応させて上記化合物（２）を得ることができ、ＣＯ２と反応させた場合には活性水素を有する化合物をさらに反応させることによって、上記化合物（４）を得ることができる。
【００２１】
化合物（０）のアミノ基のｏ位のハロゲン化反応工程は、たとえば、臭素、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン、Ｎ−ブロモスクシンイミド、ヨウ素、Ｎ−ヨードスクシンイミド等のハロゲン化剤と、化合物（０）とを、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、クロロベンゼン、トルエン等の非プロトン性反応溶媒（ａ）中で反応させて行うことができる。アニリン化合物（０）に対するハロゲン化剤の量は０．２〜１０００倍容量が好ましく、特に０．５〜５０倍容量が好ましい。該反応溶媒（ａ）の量は、アニリン化合物（０）に対して、１〜１０００倍容量が好ましく、特に５〜１００倍容量が好ましい。ハロゲン化反応の反応温度は−１０℃〜溶媒還流温度が好ましく、特に０〜１００℃が好ましい。ハロゲン化反応の反応時間は０．０５〜４８時間が好ましく、反応圧力は大気圧が好ましい。化合物（０）のハロゲン化反応により下式（５）で表されるペンタフルオロサルファー置換ハロゲン化アニリン化合物を得ることができる。ただし、Ｘは臭素原子またはヨウ素原子を示す。
【化１２】
化合物（５）のアミノ基をアミノ基の保護基Ｒ１で保護して化合物（１）を得ることができる。この方法としては、成書（たとえばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ著、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｙ＆Ｓｏｎｓ、１９８１等）に記載される方法および反応条件により実施できる。たとえば、化合物（５）と、臭化ベンジル、塩化ベンジル等のＲ１を有する保護化剤とを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等の反応溶媒（ｂ）中で反応させて得られる。化合物（５）に対する保護化剤の量は１〜１００倍容量が好ましく、特に２〜１０倍容量が好ましい。該反応溶媒（ｂ）の量は、化合物（５）に対して、０．５〜１０００倍容量が好ましく、特に１〜１０倍容量が好ましい。保護化反応の反応温度は−２０℃〜＋１００℃が好ましく、特に０℃〜５０℃が好ましい。反応時間は０．１〜７２時間が好ましく、反応圧力は大気圧が好ましい。
【００２３】
化合物（１）のリチオ化反応工程に用いられるアルキルリチウムとしては、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、メチルリチウム等が挙げられる。アルキルリチウムの量は、化合物（１）に対して当モル以上が好ましく、特に１〜１０モルが好ましい。リチオ化反応工程は、反応溶媒（ｃ）の存在下に実施するのが好ましい。リチオ化反応における反応溶媒として用いる場合の例としては、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル等の非プロトン性溶媒が挙げられる。該反応溶媒（ｃ）の量は、化合物（１）に対して、１〜１０００倍容量が好ましく、特に５〜１００倍容量が好ましい。リチオ化反応の反応温度は−９５℃〜０℃が好ましく、特に−７８℃〜−１０℃が好ましい。リチオ化反応の反応時間は０．０５〜２４時間が好ましく、反応圧力は大気圧が好ましい。
【００２４】
リチオ化反応により得られるリチオ化体を、ＹＣＯＯＲ２またはＣ（Ｏ）（ＯＲ２）２と反応させて化合物（２）を得ることができ、またＣＯ２と反応させ、さらに活性水素を有する化合物を反応させて化合物（４）を得ることができる。好ましいＹＣＯＯＲ２またはＣ（Ｏ）（ＯＲ２）２としては、クロロギ酸エチル、クロロギ酸メチル、クロロギ酸ベンジル、炭酸ジメチル、炭酸ジエチル等であり、当該反応剤の量は化合物（１）に対して当モル以上が好ましく、特に１〜１０モルが好ましい。当該反応は、反応溶媒の存在下に実施するのが好ましく、通常は上記リチオ化反応に引き続いて行われるため、反応溶媒、反応溶媒の量、反応温度、反応時間、反応圧力は、上記リチオ化反応の場合と同様であることが好ましい。
【００２５】
リチオ化反応に続いてリチオ化体をＣＯ２と反応させ、さらに活性水素を有する化合物を反応させる場合は、化合物（４）が得られる。この反応において、ＣＯ２は固体のまま反応系中に直接導入しても、またガスとして反応系中に導入してもよい。当該ＣＯ２の量は、化合物（１）に対して当モル以上が好ましく、特に１〜１００モルが好ましい。このときの反応温度は−９５℃〜０℃が好ましく、特に−７８℃〜−１０℃が好ましい。反応時間は０．０５〜２４時間が好ましく、反応圧力は大気圧が好ましい。活性水素を有する化合物をさらに反応させる場合、該活性水素を有する化合物としては水、メタノール、エタノール等が挙げられる。当該反応の反応温度、反応時間等の条件は、上記ＣＯ２の反応における条件と同様である。
【００２６】
本発明においては、Ｒ１がアミノ基の保護基であり、Ｒ２がカルボキシル基の保護基Ｒ２´である場合（すなわち化合物（Ｒ２）が化合物（Ｒ２´）である場合）、化合物（２）または化合物（４）の脱保護反応により、化合物（３）を製造できる。
【００２７】
上記反応式（Ａ）中、化合物（２）から化合物（４）への反応、化合物（４）から化合物（３）への反応、および化合物（２）から化合物（３）への反応は、官能基の脱保護反応工程である。脱保護反応工程は、成書（たとえばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ著、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｙ＆Ｓｏｎｓ、１９８１等）に記載される方法および反応条件により実施できる。
【００２８】
たとえば、化合物（２）を１，４−ジオキサン、エタノール−水等の反応溶媒（ｄ）中で、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の脱保護化剤と反応させて、化合物（４）を得ることができる。
化合物（２）に対する脱保護化剤の量は０．１〜１００倍容量が好ましく、特に０．５〜１０倍容量が好ましい。該反応溶媒（ｄ）の量は、化合物（２）に対して、０．１〜１０００倍容量が好ましく、特に０．５〜５０倍容量が好ましい。脱保護反応の反応温度は１０〜２００℃が好ましく、特に２０〜１５０℃が好ましい。反応時間は０．１〜７２時間が好ましく、反応圧力は大気圧が好ましい。
【００２９】
また、たとえば、化合物（４）をエタノール、酢酸エチル等の反応溶媒（ｅ）中で、２０％水酸化パラジウム／炭素粉末、５％パラジウム−炭素等と、水素雰囲気下で反応させて化合物（３）を得ることができる。
化合物（４）に対する脱保護化剤の量は、０．０００１〜１０倍容量が好ましく、特に０．０１〜１倍容量が好ましい。該反応溶媒（ｅ）の量は、化合物（４）に対して、０．１〜１０００倍容量が好ましく、特に０．５〜１００倍容量が好ましい。脱保護反応の反応温度は０〜１００℃が好ましく、特に１０〜５０℃が好ましい。反応時間は０．１〜７２時間が好ましく、反応圧力は大気圧が好ましい。
【００３０】
本発明の製造方法で得られる各反応生成物は、反応粗液を酸（塩酸、硫酸等）、塩基（炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、トリエチルアミンのような有機塩基等）、飽和食塩水、水等による洗浄、またはこれらの組み合わせによる洗浄を行った後、必要に応じて反応溶媒を留去して反応生成物を得るのが好ましい。反応溶媒は、減圧下で留去するのが好ましい。また、溶媒を留去する際には、あらかじめ無水硫酸ナトリウム、無水炭酸カリウム、無水硫酸マグネシウム等の乾燥剤を必要に応じて加えるのが好ましい。また、反応生成物はシリカゲル等を用いたクロマトグラフィーにより精製してもよい。
【００３１】
各反応生成物が結晶化しうる化合物である場合には、適当な溶媒から再結晶する方法で精製してもよい。再結晶に使用する溶媒としては、水や通常の有機溶媒が使用でき、たとえばヘキサン、シクロヘキサン、酢酸エチル、ジオキサン、酢酸プロピル、酢酸ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルエーテル、トルエン、２−ブタノン、メチルイソプロピルケトン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。
【００３２】
化合物（０）を出発物質として、化合物（３）を製造する方法は、上記に限定されるものではなく、たとえば以下のような製造方法が挙げられる。
下記反応式（Ｂ）のように、化合物（０）から化合物（５）を製造し、化合物（５）のアミノ基をジアゾニウム塩に変換し、シアン化銅等を用いてシアノ化する。このシアノ基を加水分解してカルボン酸に変換しておいてから、ｏ位のハロゲン原子を酸化銅のような触媒の存在下、フェニルアミンのようなアミノ基で置換して化合物（３）または下記反応式（Ｂ）中の式（２−１）で表されるペンタフルオロサルファー置換アントラニル酸誘導体を得ることができる。ただし、Ｒは１価の有機基を示す。
【化１３】
下記反応式（Ｃ）のように、化合物（０）から化合物（５）を製造し、化合物（５）のハロゲン原子をシアン化銅等でシアノ基に置換する。シアノ基を加水分解して化合物（３）に導くことができる。
【化１４】
下記反応式（Ｄ）のように、化合物（０）を用い、酸性条件下、ヒドロキシルアミンと抱水クロラールによって、イソニトロソアセトアニリドに変換する。これに硫酸を作用させ、イサチンへ導く。このイサチンを加水分解することで化合物（３）へ変換することができる。
【化１５】
本発明の式（２）、（３）および（４）で表されるペンタフルオロサルファー置換アントラニル酸誘導体は、生理活性物質として、またその合成中間体として有用であり、医薬品や農薬等の原料として用いることができる。本発明のペンタフルオロサルファー置換アントラニル酸誘導体は、その薬理学的に有効な塩と共に、医薬品として、または医薬品の原体として有用な化合物である。
【００３６】
薬理学的に有効な塩としては、アミンと塩を形成するような塩であり、塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩等が挙げられる。また、カルボン酸と塩を形成するような塩であり、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、またはアンモニア、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン等の塩等が挙げられる。また、これらの塩は水和物となっていてもよい。
【００３７】
【実施例】
以下に本発明を実施例を挙げて具体的に説明するが、本発明はこれらにより限定されない。
（合成例１）（４−アミノ−３−ブロモフェニル）サルファーペンタフルオリド（５ａ）の合成例
【化１６】
【００３８】
計算式：Ｃ６Ｈ５Ｆ５ＢｒＮＳ
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９７［Ｍ］＋、２９９［Ｍ］＋
Ｒｆ値：０．３６（ヘキサン−酢酸エチル＝３：１）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：５．７５（２Ｈ，ｂｒ ｓ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５、９．０Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）。
【００３９】
（合成例２）［４−（Ｎ，Ｎ−ジベンジル）アミノ−３−ブロモフェニル］サルファーペンタフルオリド（１ａ）の合成例
【化１７】
【００４０】
計算式：Ｃ２０Ｈ１７Ｆ５ＢｒＮＳ
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７７［Ｍ］＋、４７９［Ｍ］＋
Ｒｆ値：０．３１（ヘキサン−トルエン＝７：１）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：４．３６（４Ｈ， ｓ）、７．２１−７．４２（１Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５、９．０Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）。
【００４１】
（実施例１）［４−（Ｎ，Ｎ−ジベンジル）アミノ−３−エトキシカルボニルフェニル］サルファーペンタフルオリド（２ａ）の合成例
【化１８】
【００４２】
計算式：Ｃ２３Ｈ２２Ｆ５ＮＯ２Ｓ
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７２［Ｍ＋１］＋
Ｒｆ値：０．３１（ヘキサン−トルエン＝１：１）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．３９（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．４０（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．４５（４Ｈ，ｓ）、７．１８（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．３４（１０Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝３．０、９．０Ｈｚ）、８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）。
【００４３】
（実施例２）［４−（Ｎ，Ｎ−ジベンジル）アミノ−３−ヒドロキシカルボニルフェニル］サルファーペンタフルオリド（４ａ）の合成例
【化１９】
【００４４】
計算式：Ｃ２１Ｈ１８Ｆ５ＮＯ２Ｓ・ＨＣｌ
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４４［Ｍ＋１］＋
Ｒｆ値：０．４８（クロロホルム−メタノール＝１０：１）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：４．４５（４Ｈ，ｓ）、７．２２−７．３３（１０Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、８．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．０、９．０Ｈｚ）、８．２８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ）。
【００４５】
（実施例３）（４−アミノ−３−ヒドロキシカルボニルフェニル）サルファーペンタフルオリド（３）の合成例
【化２０】
【００４６】
計算式：Ｃ７Ｈ６Ｆ５ＮＯ２Ｓ・ＨＣｌ
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６３［Ｍ］＋
Ｒｆ値：０．３３（クロロホルム−メタノール＝５：１）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：６．９４（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）），７．１２（２Ｈ，ｂｒ ｓ）、７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．０、９．０Ｈｚ）、８．２８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ）。
【００４７】
【発明の効果】
本発明によれば、ペンタフルオロサルファー置換アニリン化合物から、ペンタフルオロサルファー置換アントラニル酸誘導体を効率良く製造することができる。
Claims (5)
- 下式（１）で表されるハロゲン置換アニリン化合物をアルキルリチウムと反応させてリチオ化体を生成させる工程および該リチオ化体と、ＹＣＯＯＲ２、Ｃ（Ｏ）（ＯＲ２）２またはＣＯ２とを反応させる工程を含み、かつ下式（２）または下式（４）で表される化合物を得ることを特徴とするペンタフルオロサルファー置換アントラニル酸誘導体の製造方法。（ただし、Ｒ１はアミノ基の保護基を示し、Ｒ２は１価の有機基を示し、Ｘは臭素原子またはヨウ素原子を示し、Ｙは塩素原子または臭素原子を示す。）
- 下式（２´）または下式（４）で表される化合物の脱保護反応により、下式（３）で表される化合物を製造する工程を含むことを特徴とするペンタフルオロサルファー置換アントラニル酸誘導体の製造方法。
（ただし、Ｒ１はアミノ基の保護基を示し、Ｒ２´はカルボキシル基の保護基であって１価の有機基を示す。）
- 下式（２´）で表される化合物の脱保護反応により、下式（４）で表される化合物を製造する工程を含むことを特徴とするペンタフルオロサルファー置換アントラニル酸誘導体の製造方法。（ただし、Ｒ１はアミノ基の保護基を示し、Ｒ２´はカルボキシル基の保護基であって１価の有機基を示す。）
- 下式（０）で表されるアニリン化合物を出発物質として、下式（３）で表される化合物を得ることを特徴とするペンタフルオロサルファー置換アントラニル酸誘導体の製造方法。
- 下式（２）、下式（３）または下式（４）で表されるペンタフルオロサルファー置換アントラニル酸誘導体。
（ただし、Ｒ１はアミノ基の保護基を示し、Ｒ２は１価の有機基を示す。）
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|---|---|---|---|---|
| JP2007512246A (ja) * | 2003-11-13 | 2007-05-17 | サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | オルト−置換ペンタフルオリドスルファニル−ベンゼン、その製造法及び有用な合成中間体段階の形態でのその使用 |
| WO2013084860A1 (ja) * | 2011-12-06 | 2013-06-13 | 宇部興産株式会社 | ペンタフルオロスルファニル安息香酸の製造方法 |
-
2002
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| WO2013084860A1 (ja) * | 2011-12-06 | 2013-06-13 | 宇部興産株式会社 | ペンタフルオロスルファニル安息香酸の製造方法 |
| CN103974935A (zh) * | 2011-12-06 | 2014-08-06 | 宇部兴产株式会社 | 五氟硫基苯甲酸的制造方法 |
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