JP2004067524A - ペンタフルオロサルファー置換インドール化合物の製造方法、ペンタフルオロサルファー置換インドール化合物およびその中間体 - Google Patents
ペンタフルオロサルファー置換インドール化合物の製造方法、ペンタフルオロサルファー置換インドール化合物およびその中間体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2004067524A JP2004067524A JP2002225270A JP2002225270A JP2004067524A JP 2004067524 A JP2004067524 A JP 2004067524A JP 2002225270 A JP2002225270 A JP 2002225270A JP 2002225270 A JP2002225270 A JP 2002225270A JP 2004067524 A JP2004067524 A JP 2004067524A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- compound represented
- compound
- formula
- pentafluorosulfur
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 0 *c1ccccc1C#C* Chemical compound *c1ccccc1C#C* 0.000 description 1
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Saccharide Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
【課題】生理活性物質として有用なペンタフルオロサルファー置換インドール化合物の効率良い製造方法、および該方法で製造された新規化合物を提供する。
【解決手段】式(3)の化合物を遷移金属触媒の存在下でアセチレン化合物とカップリング反応させて式(1)の化合物を得る製造方法、式(1)の化合物を環化させ、必要に応じて窒素原子上での置換反応をさせて式(2)の化合物を得る製造方法、式(2)の化合物に式(4)の化合物を反応させて式(5)の化合物を得る製造方法。(ただし、R1は水素原子またはアミノ基の保護基を示し、R2はアセチレン基の保護基を示し、R3は1価有機基を示し、Yは脱離基を示す。)
【化1】
【選択図】 なし
【解決手段】式(3)の化合物を遷移金属触媒の存在下でアセチレン化合物とカップリング反応させて式(1)の化合物を得る製造方法、式(1)の化合物を環化させ、必要に応じて窒素原子上での置換反応をさせて式(2)の化合物を得る製造方法、式(2)の化合物に式(4)の化合物を反応させて式(5)の化合物を得る製造方法。(ただし、R1は水素原子またはアミノ基の保護基を示し、R2はアセチレン基の保護基を示し、R3は1価有機基を示し、Yは脱離基を示す。)
【化1】
【選択図】 なし
Description
【0001】
【発明の属する技術分野】
本発明は、新規なペンタフルオロサルファー置換インドール化合物の製造方法、該製造方法における新規なペンタフルオロサルファー置換インドール化合物および該化合物の中間体に関する。
【0002】
【従来の技術】
分子中の水素原子の一部または全部がフッ素化された含フッ素化合物は、フッ素樹脂、フッ素ゴム、フッ素塗料、表面改質剤、不活性溶媒、電子材料、液晶材料等の機能性材料として、または医薬品、農薬等として有用であることは一般に知られている。このうち、複素環に直接または間接的にフッ素原子またはパーフルオロアルキル基が置換した含フッ素複素環式化合物は、種々の生理活性が期待できることから、医薬品や農薬としての研究開発がなされている。
【0003】
アリール基に−SF5が結合した化合物の製造方法としては、アリールジスルフィドをフッ素ガスと反応させ、アリール(サルファートリフルオリド)とした後、フッ素ガスと反応させてアリール(サルファーペンタフルオリド)を得る方法が提案されている(Tetrahedron,56(21),3399−3408,2000)。また、アリール(サルファーペンタフルオリド)のアリール基にアミノ基が置換した化合物において、該アミノ基のα、α´位をハロゲン化した化合物を農薬として評価した例が報告されている(GB2276381、WO9856767、WO9828277)。
【0004】
【発明が解決しようとする課題】
しかし、アリール(サルファーペンタフルオリド)のアリール基にアミノ基以外の置換基を導入した例は知られていない。またアリール(サルファーペンタフルオリド)から環化反応でペンタフルオロサルファー置換インドール化合物を合成した例は知られていない。また、ニトロ基やアミノ基が結合したアリール化合物に−SF5基を導入する反応を効率的に行うことは困難であり、さらにインドール化合物に−SF5基を導入する反応を効率的に行うことも困難であった。
【0005】
すなわち本発明は、アミノおよびハロゲン置換アリール(サルファートリフルオリド)を用いて生理活性物質として有用なペンタフルオロサルファー置換インドール化合物を製造する方法、および該方法で製造された新規化合物の提供を目的とする。
【0006】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、特定のアミノおよびハロゲン置換アリール(サルファートリフルオリド)をアセチレン化合物とカップリングし、環化反応および必要に応じて窒素原子上での置換反応をさせることにより、式(1)で表される化合物から式(2)または式(5)で表されるペンタフルオロサルファー置換インドール化合物を容易に製造できることを見いだした。
【化6】
【0007】
すなわち本発明は、下式(1)で表されるアセチレン基含有アニリン化合物を環化させる工程を含み、かつ下式(2)で表される化合物を得ることを特徴とするペンタフルオロサルファー置換インドール化合物の製造方法を提供する。ただし、R1は水素原子またはアミノ基の保護基を示し、R2はアセチレン基の保護基を示す。
【化7】
【0008】
また、本発明は、前記式(1)におけるR1がアミノ基の保護基である場合は、R1を水素原子と置換する脱保護工程をさらに含むペンタフルオロサルファー置換インドール化合物の前記製造方法を提供する。
また、本発明は、前記式(1)で表されるアセチレン基含有アニリン化合物が、遷移金属触媒の存在下で下式(3)で表される化合物とアセチレン化合物とのカップリング反応により製造されるものである、ペンタフルオロサルファー置換インドール化合物の前記製造方法を提供する。ただし、R1は水素原子またはアミノ基の保護基を示し、Xはハロゲン原子を示す。
【化8】
さらに本発明は、下式(2)で表される化合物に、下式(4)で表される化合物を反応させて下式(5)で表される化合物を得ることを特徴とするペンタフルオロサルファー置換インドール化合物の製造方法を提供する。ただし、R3は1価有機基を示し、Yは脱離基を示す。
【化9】
【0009】
また、本発明は、下式(2)または下式(5)で表されるペンタフルオロサルファー置換インドール化合物、および該化合物の中間体である下式(1)で表される化合物を提供する。ただし、R1は水素原子またはアミノ基の保護基を示し、R2はアセチレン基の保護基を示し、R3は1価有機基を示す。
【化10】
【0010】
【発明の実施の形態】
本明細書においては、式(1)で表される化合物を、化合物(1)とも記す。他の式においても同様である。
【0011】
本明細書における各式中の記号は、以下の意味を示す。すなわち、R1は水素原子またはアミノ基の保護基を示す。アミノ基の保護基としては公知の文献または成書(T.W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wily&Sons,1981等)に記載される基が採用できる。アミノ基の保護基の例としては、エトキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基(Boc基)、アリロキシカルボニル基(Aoc基)、フェノキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基(Cbz基)、ホルミル基、アセチル基、クロロアセチル基、トリフルオロアセチル基、ベンゾイル基、p−メトキシベンゾイル基、アリル基、ベンジル基、およびトリフェニルメチル基が好ましい。
R2はアセチレン基の保護基を示し、たとえば、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、tert−ブチルジメチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ビフェニルジメチルシリル基、または2−(2−ヒドロキシプロピル)基等が挙げられる。
【0012】
R3は1価有機基を示し、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいヘテロ原子を含むアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいヘテロ原子を含むアルケニル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいヘテロ原子を含むシクロアルキル基、置換されていてもよいアルアルキル基、または置換されていてもよいアリール基が好ましい。
【0013】
R3がアルキル基である場合の炭素数は1〜20が好ましく、炭素数1〜10が特に好ましい。アルキル基としては、直鎖状であっても分岐鎖状であってもよい。アルキル基の例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、オクチル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、テトラデシル基、オクタデシル基、エイコシル基等が挙げられる。
【0014】
R3が置換されたアルキル基である場合、上記アルキル基の水素原子の1個以上が1価置換基で置換された基が好ましい。1価置換基としては、置換されていてもよいアリール基以外の基から選択され、ハロゲン原子、シアノ基、保護されていてもよいカルボキシル基、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよいアミノ基、アルコキシカルボニル基、シクロアルキル基、置換されていてもよいアリールオキシ基、置換されていてもよいベンジルオキシ基、アルケニル基で置換されたアルキル基、アルコキシ基等が挙げられる。1価置換基としては、ハロゲン原子、アリールオキシ基、ハロゲン化アリールオキシ基、またはアルコキシ基が好ましい。置換されたアルキル基の例としては、2−フルオロエチル基、4−フルオロブチル基、2−(2−フルオロエチル)ブチル基、フェノキシメチル基、p−フルオロフェノキシメチル基、p−ニトロフェノキシメチル基、メトキシメチル基、(1−エトキシ)エトキシメチル基、4−ベンジルオキシメチル基、6−ベンジルオキシヘキシル基、4−ベンジルオキシ−2−フルオロブチル基、4−ベンジルオキシ−3−フルオロブチル基が好ましい。
【0015】
ヘテロ原子を含むアルキル基とは、アルキル基の結合末端またはアルキル基の炭素−炭素原子間に、酸素原子、窒素原子またはイオウ原子等のヘテロ原子が結合したアルキル基である。
R3がヘテロ原子を含むアルキル基である場合には、上記アルキル基の結合末端に2価ヘテロ原子(たとえばエーテル性酸素原子、チオエーテル性イオウ原子等)が結合した基が好ましく、特にアルコキシ基が好ましい。アルコキシ基の例としては、メトキシ基、エトキシ基、n−プロポキシ基、イソプロポキシ基、n−ブトキシ基、イソブトキシ基、sec−ブトキシ基、tert−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、ヘプチルオキシ基、オクチルオキシ基、ウンデシルオキシ基、ドデシルオキシ基、テトラデシルオキシ基、オクタデシルオキシ基、およびエイコシルオキシ基等が挙げられる。R3が置換されたアルコキシ基である場合、上記アルコキシ基の水素原子の1個以上が1価置換基で置換された基が好ましい。該1価置換基としては、置換されたアルキル基における1価置換基と同様の基が挙げられる。
【0016】
R3がアルケニル基である場合の炭素数は、2〜10が好ましく、炭素数3〜8が特に好ましい。アルケニル基の例としては、2−ブテニル基、2−ペンテニル基、2−ヘキセニル基、2−オクテニル基、4−オクテニル基等が挙げられる。
【0017】
R3が置換されたアルケニル基である場合、上記アルケニル基の水素原子の1個以上が1価置換基で置換された基が好ましい。該1価置換基としては、置換されたアルキル基における1価置換基と同様の基が挙げられる。置換されたアルケニル基、置換されていてもよいヘテロ原子を含むアルケニル基の例としては、2−フルオロ−2−ブテニル基、3−フルオロ−2−ブテニル基、4−ベンジルオキシ2−ブテニル基、6−ベンジルオキシ4−ヘキセニル基、4−ベンジルオキシ2−フルオロ−2−ブテニル基、4−ベンジルオキシ3−フルオロ−2−ブテニル基、3−ヒドロキシメチル−4−ヒドロキシ−2−オキソブチル基、(1S)−または(1R)−1−ヒドロキシメチル−4−ヒドロキシ−2−オキソブチル基等が挙げられる。
【0018】
R3がシクロアルキル基である場合、環部分が炭素数3〜12であるシクロアルキル基が好ましい。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロオクチル基、およびシクロドデシル基等が挙げられる。
【0019】
R3が置換されたシクロアルキル基である場合は、上記シクロアルキル基の水素原子の1個以上が1価置換基で置換された基が好ましい。該1価置換基としては、置換されたアルキル基における1価置換基と同様の基が挙げられ、ハロゲン原子が好ましい。1価置換基としてのアルキル基は、炭素数1〜8の直鎖状または炭素数1〜8の分岐鎖状のアルキル基が挙げられる。置換されたシクロアルキル基の例としては、2−フルオロシクロプロピル基、3−フルオロシクロブチル基、3−クロロシクロブチル基、3−フルオロシクロペンチル基、(4S)−または(4R)−4−ヒドロキシメチルシクロペンチル基等が挙げられる。
【0020】
R3が置換されていてもよいヘテロ原子を含むシクロアルキル基である場合は、上記シクロアルキル基の炭素−炭素結合の間に2価ヘテロ原子(たとえばエーテル性酸素原子、チオエーテル性イオウ原子等)が結合した基が好ましい。置換されたヘテロ原子を含むシクロアルキル基の例としては、D−またはL−リボフラノシル基、D−またはL−2,3−ジデオキシリボフラノシル基、D−またはL−2,3−ジデオキシ−2,3−ジデヒドロリボフラノシル基、D−またはL−2−デオキシリボフラノシル基、D−またはL−3−デオキシリボフラノシル基、D−またはL−アラビノフラノシル基、D−またはL−2−デオキシアラビノフラノシル基、D−またはL−3−デオキシアラビノフラノシル基、D−またはL−2,3−ジデオキシ−3−フルオロリボフラノシル基、D−またはL−2,3−ジデオキシ−2−フルオロアラビノフラノシル基、D−またはL−2,3−ジデオキシ−3−アジドリボフラノシル基、D−またはL−2,3−ジデオキシ−2−チアリボフラノシル基等が挙げられる。
【0021】
R3がアルアルキル基である場合の例としては、ベンジル基、フェネチル基、およびトリチル基等が挙げられる。R3が置換されたアルアルキル基の場合、上記アルアルキル基の水素原子の1個以上が1価置換基で置換された基が好ましい。該1価置換基としては、置換されたアルキル基における1価置換基と同様の基が挙げられる。好ましい置換されたアルアルキル基としては、ハロゲン化アルアルキル基が挙げられる。置換されていてもよいアルアルキル基としては、ベンジル基、p−フルオロベンジル基、o−フルオロベンジル基が特に好ましい。
【0022】
R3がアリール基である場合、アリール基とは芳香族炭化水素から水素原子1個を除いた基であり、たとえばフェニル基およびナフチル基(たとえば、2−ナフチル基、3−ナフチル基等。)が例示される。R3が置換されたアリール基である場合は、アリール基の水素原子1個以上が1価置換基で置換された基が好ましい。該1価置換基の例としては、アルキル基、アリール基、ハロゲン原子が好ましい。置換されたアリール基の例としては、p−フルオロフェニル基、o−フルオロフェニル基、p−トリルフェニル基、4−ビフェニル基等が挙げられる。Xはハロゲン原子であり、好ましくはヨウ素原子、臭素原子、塩素原子である。
Yは脱離基であり、たとえば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、トシルオキシ基、イミダゾリルスルホニルオキシ基、水酸基、アセトキシ基、ベンゾイルオキシ基、メトキシ基、エトキシ基、フェニルチオ基等が好ましい。
【0023】
本発明の概略は下記反応式(A)で示すことができる。以下、該式に則して説明する。ただし、本発明は以下の式に限定されない。
【化11】
上記の反応式(A)中のF5S−基は、各式中のベンゼン環を形成する炭素原子に1つ結合していることを意味し、該基の結合する位置は特に限定されない。
【0024】
本発明においては、化合物(1)の環化反応を行う工程を含み、かつ化合物(2)を得ることが重要である。該環化反応工程は、好ましくは反応溶媒(x)中、塩基の存在下で行われる。
化合物(1)のR1が水素原子である場合は、環化反応により化合物(2)ヘ導かれるが、R1がアミノ基の保護基である場合は、R1を脱保護して水素原子と置換した後、環化反応を行うことができる。化合物(1)の脱保護反応を環化反応とともに行ってもよい。また環化反応の後でR1の脱保護反応を行うこともできる。
上記の脱保護反応は、成書(たとえばT.W.Greene著、Protective Groups in Organic Synthesis、John Wily&Sons、1981等)に記載される方法および反応条件により実施できる。
【0025】
該環化反応剤の例としては、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、リチウムメトキシド、リチウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシド等が挙げられる。環化反応剤の量は、化合物(1)に対して当モル以上が好ましく、特に1〜1000モルが好ましい。環化反応は、反応溶媒(x)の存在下に実施するのが好ましい。反応溶媒(x)の例としては、エタノール、メタノール、イソプロパノール、tert−ブタノール等のプロトン性溶媒が挙げられる。該反応溶媒(x)の量は、化合物(1)に対して、1〜1000倍容量が好ましく、特に5〜100倍容量が好ましい。環化反応の反応温度は0℃〜溶媒還流温度が好ましく、特に20〜200℃が好ましい。環化反応の反応時間は0.05〜48時間が好ましく、反応圧力は大気圧が好ましい。
【0026】
本発明における化合物(1)は、化合物(3)とアセチレン化合物とのカップリング反応により製造されるのが好ましい。
具体的には、化合物(3)を有機反応溶媒(y)に溶解し、ここに有機アミンを加える。この場合、有機アミンを有機反応溶媒(y)として用いることもできる。ここに遷移金属塩または遷移金属錯体を加え、さらにアセチレン化合物を加えてカップリング反応を行わせる。
なお、アミノ基が保護された化合物(3)は、化合物(3´)から公知の保護基導入工程により製造できる。
【0027】
カップリング反応工程の有機反応溶媒(y)としては、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、スルホラン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性溶媒が挙げられる。この有機反応溶媒(y)は、化合物(3)に対し、0.5〜100倍容量が好ましい。
有機アミンとしては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。この有機アミンは化合物(3)に対し、0.5〜100倍容量が好ましく、有機反応溶媒(y)として用いられる場合は1〜1000倍容量が好ましい。
【0028】
遷移金属塩または遷移金属錯体としては、ヨウ化銅、酢酸銅、塩化銅、臭化銅、フッ化銅、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)ニッケル、ジブロモビス(トリフェニルホスフィン)ニッケル、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、ジブロモビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、塩化パラジウム、酢酸パラジウム等が挙げられる。これらは一種のみで用いても、二種以上を組み合わせて用いてもよく、好ましくは銅塩とパラジウム塩またはパラジウム錯体とを組み合わせるのがよい。さらに、トリフェニルホスフィン、トリ(o−トリル)ホスフィン、1,2−ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン、1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン、1,4−ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタン等の有機リン化合物を加えてもよい。遷移金属塩または遷移金属錯体の使用量は、化合物(3)に対し、それぞれ0.0001〜10倍質量が好ましい。
【0029】
アセチレン化合物は、アセチレン、トリメチルシリルアセチレン、トリエチルシリルアセチレン、tert−ブチルジメチルシリルアセチレン、トリイソプロピルシリルアセチレン、ビフェニルジメチルシリルアセチレン、2−(2−ヒドロキシプロピル)アセチレン等が挙げられ、好ましくはアセチレン、トリメチルシリルアセチレン、トリエチルシリルアセチレンであり、化合物(3)に対し1〜100倍容量用いるのが好ましい。カップリング反応の反応温度は、0〜+120℃が好ましく、10〜100℃が特に好ましい。カップリング反応の反応時間は0.05〜24時間が好ましく、反応圧力は大気圧が好ましい。
【0030】
上記の方法で製造した化合物(2)と、下記化合物(4)とを反応させることにより、化合物(5)を製造できる。化合物(4)は、化合物(2)の窒素原子に結合する水素原子の置換反応を起こさせる。ただし、R3は1価有機基を示し、Yは脱離基を示し、具体的な基は上述の通りである。
【化12】
R3−Y (4)
【0031】
化合物(2)の置換反応工程は、まず化合物(2)に塩基を作用させて、つぎに化合物(4)を反応させる方法で実施するのが好ましい。塩基としては、水素化ナトリウム、水素化リチウム、水素化カルシウム、n−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、tert−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が好ましい。塩基の量は、化合物(2)に対して0.5〜100倍モルが好ましく、特に1〜10倍モルが好ましい。また、化合物(4)の量は、化合物(2)に対して0.5〜100倍モルが好ましく、特に1〜10倍モルが好ましい。
【0032】
化合物(2)の置換反応工程は、反応溶媒(z)の存在下に実施してもよい。反応溶媒(z)としては、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、スルホラン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等の非プロトン性溶媒が好ましい。反応溶媒(z)の量は化合物(2)に対して、1〜1000倍容量が好ましく、特に5〜100倍容量が好ましい。反応温度は、−50℃〜溶媒還流温度が好ましく、特に0〜200℃が好ましい。
【0033】
R3は上述の通りであるが、糖の残基、または水酸基が保護された糖の残基であるのが特に好ましい。たとえば、D−またはL−リボフラノシル基,D−またはL−2,3−ジデオキシリボフラノシル基、D−またはL−2,3−ジデオキシ−2,3−ジデヒドロリボフラノシル基、D−またはL−2−デオキシリボフラノシル基、D−またはL−3−デオキシリボフラノシル基、D−またはL−アラビノフラノシル基、D−またはL−2−デオキシアラビノフラノシル基、D−またはL−3−デオキシアラビノフラノシル基、D−またはL−2,3−ジデオキシ−3−フルオロリボフラノシル基、D−またはL−2,3−ジデオキシ−2−フルオロアラビノフラノシル基、D−またはL−2,3−ジデオキシ−3−アジドリボフラノシル基、D−またはL−2,3−ジデオキシ−2−チアリボフラノシル基等のような置換されたヘテロ原子を含むシクロアルキル基が挙げられる。これらの基において、1位の水素原子の向きは特に限定されず、α体、β体、α体とβ体の混合物、であってもよい。
【0034】
R3が糖の残基、または水酸基が保護された糖の残基である場合の、化合物(2)と化合物(4)との反応は、ヌクレオシドの合成の際に用いられる成書(核酸有機化学、池原森男他著、1979年、化学同人)等に記載される置換反応の条件を用いて実施するのが好ましい。
【0035】
たとえばYがハロゲン原子、アセトキシル基等の場合の置換反応は、酢酸水銀や塩化水銀のような触媒の存在下に、加熱する方法で実施するのが好ましい。また、Yがハロゲン原子の場合の置換反応は、銀トリフラートのような触媒を加えて反応させる方法で実施するのが好ましい。これらの方法における触媒の量は、化合物(4)に対して0.1〜10倍モルが好ましく、特に0.1〜1倍モルが好ましい。
【0036】
また、Yが水酸基の場合の置換反応は、トリn−ブチルホスフィンやトリフェニルホスフィンやトリ(o−トリル)ホスフィンと、1,1´−(アゾジカルボニル)ジピペリジンによる反応系を用いて実施できる(TetrahedronLetters,34,1639,1993)。トリn−ブチルホスフィンの量は、化合物(4)に対して1〜5倍モルが好ましい。1,1´−(アゾジカルボニル)ジピペリジンの量は、化合物(4)に対して1.1〜5.5倍モルが好ましい。該反応の下限は0℃とするのが好ましい。
【0037】
当該置換反応工程で製造した化合物は、官能基が保護基で保護されている場合は必要に応じて脱保護反応を行う。この脱保護工程の反応条件は、上記記載の成書にある条件を用いることができる。
【0038】
本発明の製造方法により得られる化合物(1)、化合物(2)または化合物(5)を含む反応生成物は、反応粗液を酸(塩酸、硫酸等)、塩基(炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム等)、飽和食塩水、水等による洗浄、またはこれらの組み合わせによる洗浄を行った後、必要に応じて反応溶媒を留去して生成物を得るのが好ましい。反応溶媒は、減圧下で留去するのが好ましい。また、溶媒を留去する際には、あらかじめ無水硫酸ナトリウム、無水炭酸カリウム、無水硫酸マグネシウム等の乾燥剤を必要に応じて加えるのが好ましい。また、生成物はシリカゲル等を用いたクロマトグラフィーにより精製してもよい。
【0039】
得られた各化合物が結晶化しうる化合物である場合には、適当な溶媒から再結晶する方法で精製してもよい。再結晶に使用する溶媒としては、通常の有機溶媒が使用でき、たとえばヘキサン、シクロヘキサン、酢酸エチル、ジオキサン、酢酸プロピル、酢酸ブチル、tert−ブチルジメチルエーテル、トルエン、2−ブタノン、メチルイソプロピルケトン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。
【0040】
本発明によって得られるペンタフルオロサルファー置換インドール化合物は、生理活性物質として有用であり、医薬品や農薬等の原料として用いることができる。本発明のペンタフルオロサルファー置換インドール化合物、およびその薬理学的に有効な塩は、医薬品として、または医薬品の原体として有用な化合物である。薬理学的に有効な塩としては、インドール部分と塩を作るような塩であり、塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩等が挙げられる。また、これらの塩は水和物となっていてもよい。
【0041】
【実施例】
以下に本発明を実施例を挙げて具体的に説明するが、本発明はこれらにより限定されない。
(合成例1) (4−エトキシカルボニルアミノ−3−ブロモフェニル)サルファーペンタフルオリド(3a)の合成例
【化13】
【0042】
上式(3´)で表される(4−アミノ−3−ブロモフェニル)サルファーペンタフルオリド(54.1mg,0.181mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(1.1mL)に溶解した後、0℃で撹拌しながら水素化ナトリウム(13.2mg、0.550mmol)を加えた。5分間撹拌した後、クロロギ酸エチル(0.019mL,0.200mmol)を滴加した。さらに5分間攪拌した後、酢酸(0.042mL,0.713mmol)で中和した。蒸留水(2mL)を加え、トルエン(3mLで1回)で抽出した。有機相を合わせ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(BW−820MH,1.7g、ヘキサン−酢酸エチル=8:1(体積比))にて精製し、上式(3a)で表されるアミノ基保護化合物(52.7mg、収率78%)を無色固体として得た。
【0043】
計算式:C9H9BrF5NO2S。
Rf値:0.35(ヘキサン−酢酸エチル=8:1)。
1H−NMR(400MHz,アセトン−d6)δ(ppm):1.30(3H,t、J=7.0Hz),4.24(2H、q、J=7.0Hz)、7.92(1H、dd、J=2.5、9.0Hz)、8.04(1H,br s),8.12(1H,d,J=2.5Hz),8.31(1H,d,J=9.0Hz)。
【0044】
(実施例1) [4−エトキシカルボニルアミノ−3−(2−トリメチルシリルエチニル)フェニル]サルファーペンタフルオリド(1a)の合成例
【化14】
合成例1で製造した上式(3a)で表される化合物(1.18g、3.19mmol)を無水トリエチルアミン(11.8mL)に溶解し、ヨウ化銅(I)(36.4mg、0.191mmol)およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(134mg、0.191mmol)を加えた。室温にて攪拌しながら、トリメチルシリルアセチレン(0.902mL,6.38mmol)を滴加した。40℃で3時間、攪拌した後、沈殿物を綿でろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(BW−820MH,37g、ヘキサン−酢酸エチル=10:1(体積比))にて精製し、上式(1a)で表されるアセチレン基含有アニリン化合物(1.00g、収率81%)を無色固体として得た。
【0045】
計算式:C14H18F5NO2SSi。
FAB−MS(m/z):388[M+H]+
Rf値:0.38(ヘキサン−酢酸エチル=10:1)。
1H−NMR(400MHz,アセトン−d6)δ(ppm):0.29(9H,s)、1.29(3H,t、J=7.0Hz),4.24(2H、q、J=7.0Hz)、7.89(1H、dd、J=2.5、10.0Hz)、7.90(1H,d,J=2.5Hz),7.91(1H、br s)、8.31(1H,d,J=10.0Hz)。
【0046】
(実施例2) (5−ペンタフルオロサルファー)インドール(2a)の合成例
【化15】
実施例1で製造した上式(1a)で表される化合物(0.904mg、2.33mmol)を無水エタノール(27.2mL)に溶解した後、ナトリウムエトキシド(0.794mg、11.7mmol)を加えた。70℃で2時間攪拌した後、溶媒を減圧下留去し、残留物に蒸留水(5mL)を加え、酢酸エチル(10mLで2回)で抽出した。有機相を合わせ、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(BW−820MH,11g、ヘキサン−酢酸エチル=2:1(体積比))にて精製し、上式(2a)で表されるインドール化合物(557mg、収率98%)を無色固体として得た。
【0047】
計算式:C8H6F5NS。
FAB−MS(m/z):234[M]+
Rf値:0.34(ヘキサン−酢酸エチル=2:1)。
1H−NMR(400MHz,CDCL3)δ(ppm):6.67(1H、m)、7.34(1H、dd、J=3.0、3.0Hz)、7.41(1H,d、J=9.0Hz),7.61(1H,dd,J=2.0、9.0Hz),8.10(1H,d,J=2.0Hz)、8.37(1H,br s)。
【0048】
(実施例3) 1−[(2,3,5−トリ−O−(メトキシメチル)−D−リボフラノシル)]−5−(ペンタフルオロサルファー)インドール(β体)(5a)の合成例
【化16】
2,3,5−トリ−O−(メトキシメチル)−D−リボフラノース(104mg、0.368mmol)を無水トルエン(2mL)に溶解した後、実施例2で製造した上式(2a)で表される化合物(118mg、0.485mmol)とトリ−n−ブチルホスフィン(0.120mL,0.480mmol)を加えた。室温で攪拌しながら、1,1´−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(112mg、0.484mmol)のトルエン溶液(2mL)を滴加した。2時間静置した後、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(BW−820MH,17g、ヘキサン−酢酸エチル=1:1(体積比))にて精製し、上式(5a)で表されるグリコシル化化合物(52.6mg、収率28%)を無色油状物として得た。
【0049】
計算式:C19H26F5NO7S。
FAB−MS(m/z):507[M]+
Rf値:0.31(ヘキサン−酢酸エチル=1:1)。
1H−NMR(400MHz,CDCL3)δ(ppm):3.37−3.39(9H,m)、3.78(1H,dd、J=3.0、11.0Hz),3.88(1H、dd、J=2.5、11.0Hz)、4.33−4.40(2H,m)、4.47(1H,dd、J=6.0、6.0Hz)、4.50−4.81(6H,m)、6.15(1H、d、J=6.0Hz)、6.66(1H,d、J=3.5Hz),7.58(1H,d,J=3.5Hz),7.60(2H,br s)、8.04(1H,br s)。
【0050】
(実施例4) 1−(D−リボフラノシル)−5−(ペンタフルオロサルファー)インドール(β体)(5b)の合成例
【化17】
実施例3で製造した上式(5a)で表される化合物(14.2mg、0.0279mmol)を1%塩化水素−メタノール溶液(0.570mL)に溶解し、50℃で4時間加熱攪拌した。その後、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(BW−820MH,0.700g、クロロホルム−メタノール=8:1(体積比))にて精製し、上式(5b)で表される脱保護化合物(6.3mg、収率60%)を黄色油状物として得た。
【0051】
計算式:C13H14F5NO4S。
FAB−MS(m/z):375[M+H]+
Rf値:0.28(クロロホルム−メタノール=8:1)。
1H−NMR(600MHz,CD3OD)δ(ppm):3.76(1H,dd、J=3.0、11.0Hz),3.83(1H、dd、J=3.0、11.0Hz)、3.98(1H,dd、J=4.0,6.0Hz)、4.15(1H,dd、J=4.0、6.0Hz)、4.29(1H,dd,J=6.0,6.0Hz),5.93(1H,d,J=6.0Hz)、6.61(1H、d、J=3.5Hz)、7.50(1H,dd、J=2.0,9.0Hz),7.59(1H,d,J=9.0Hz),7.63(1H,d,J=3.5Hz)、8.97(1H,d,J=2.0Hz)。
【0052】
【発明の効果】
本発明によれば、アミノおよびハロゲン置換アリール(サルファートリフルオリド)から、生理活性物質として有用なペンタフルオロサルファー置換インドール化合物を効率良く容易に製造できる。
【発明の属する技術分野】
本発明は、新規なペンタフルオロサルファー置換インドール化合物の製造方法、該製造方法における新規なペンタフルオロサルファー置換インドール化合物および該化合物の中間体に関する。
【0002】
【従来の技術】
分子中の水素原子の一部または全部がフッ素化された含フッ素化合物は、フッ素樹脂、フッ素ゴム、フッ素塗料、表面改質剤、不活性溶媒、電子材料、液晶材料等の機能性材料として、または医薬品、農薬等として有用であることは一般に知られている。このうち、複素環に直接または間接的にフッ素原子またはパーフルオロアルキル基が置換した含フッ素複素環式化合物は、種々の生理活性が期待できることから、医薬品や農薬としての研究開発がなされている。
【0003】
アリール基に−SF5が結合した化合物の製造方法としては、アリールジスルフィドをフッ素ガスと反応させ、アリール(サルファートリフルオリド)とした後、フッ素ガスと反応させてアリール(サルファーペンタフルオリド)を得る方法が提案されている(Tetrahedron,56(21),3399−3408,2000)。また、アリール(サルファーペンタフルオリド)のアリール基にアミノ基が置換した化合物において、該アミノ基のα、α´位をハロゲン化した化合物を農薬として評価した例が報告されている(GB2276381、WO9856767、WO9828277)。
【0004】
【発明が解決しようとする課題】
しかし、アリール(サルファーペンタフルオリド)のアリール基にアミノ基以外の置換基を導入した例は知られていない。またアリール(サルファーペンタフルオリド)から環化反応でペンタフルオロサルファー置換インドール化合物を合成した例は知られていない。また、ニトロ基やアミノ基が結合したアリール化合物に−SF5基を導入する反応を効率的に行うことは困難であり、さらにインドール化合物に−SF5基を導入する反応を効率的に行うことも困難であった。
【0005】
すなわち本発明は、アミノおよびハロゲン置換アリール(サルファートリフルオリド)を用いて生理活性物質として有用なペンタフルオロサルファー置換インドール化合物を製造する方法、および該方法で製造された新規化合物の提供を目的とする。
【0006】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、特定のアミノおよびハロゲン置換アリール(サルファートリフルオリド)をアセチレン化合物とカップリングし、環化反応および必要に応じて窒素原子上での置換反応をさせることにより、式(1)で表される化合物から式(2)または式(5)で表されるペンタフルオロサルファー置換インドール化合物を容易に製造できることを見いだした。
【化6】
【0007】
すなわち本発明は、下式(1)で表されるアセチレン基含有アニリン化合物を環化させる工程を含み、かつ下式(2)で表される化合物を得ることを特徴とするペンタフルオロサルファー置換インドール化合物の製造方法を提供する。ただし、R1は水素原子またはアミノ基の保護基を示し、R2はアセチレン基の保護基を示す。
【化7】
【0008】
また、本発明は、前記式(1)におけるR1がアミノ基の保護基である場合は、R1を水素原子と置換する脱保護工程をさらに含むペンタフルオロサルファー置換インドール化合物の前記製造方法を提供する。
また、本発明は、前記式(1)で表されるアセチレン基含有アニリン化合物が、遷移金属触媒の存在下で下式(3)で表される化合物とアセチレン化合物とのカップリング反応により製造されるものである、ペンタフルオロサルファー置換インドール化合物の前記製造方法を提供する。ただし、R1は水素原子またはアミノ基の保護基を示し、Xはハロゲン原子を示す。
【化8】
さらに本発明は、下式(2)で表される化合物に、下式(4)で表される化合物を反応させて下式(5)で表される化合物を得ることを特徴とするペンタフルオロサルファー置換インドール化合物の製造方法を提供する。ただし、R3は1価有機基を示し、Yは脱離基を示す。
【化9】
【0009】
また、本発明は、下式(2)または下式(5)で表されるペンタフルオロサルファー置換インドール化合物、および該化合物の中間体である下式(1)で表される化合物を提供する。ただし、R1は水素原子またはアミノ基の保護基を示し、R2はアセチレン基の保護基を示し、R3は1価有機基を示す。
【化10】
【0010】
【発明の実施の形態】
本明細書においては、式(1)で表される化合物を、化合物(1)とも記す。他の式においても同様である。
【0011】
本明細書における各式中の記号は、以下の意味を示す。すなわち、R1は水素原子またはアミノ基の保護基を示す。アミノ基の保護基としては公知の文献または成書(T.W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wily&Sons,1981等)に記載される基が採用できる。アミノ基の保護基の例としては、エトキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基(Boc基)、アリロキシカルボニル基(Aoc基)、フェノキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基(Cbz基)、ホルミル基、アセチル基、クロロアセチル基、トリフルオロアセチル基、ベンゾイル基、p−メトキシベンゾイル基、アリル基、ベンジル基、およびトリフェニルメチル基が好ましい。
R2はアセチレン基の保護基を示し、たとえば、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、tert−ブチルジメチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ビフェニルジメチルシリル基、または2−(2−ヒドロキシプロピル)基等が挙げられる。
【0012】
R3は1価有機基を示し、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいヘテロ原子を含むアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいヘテロ原子を含むアルケニル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいヘテロ原子を含むシクロアルキル基、置換されていてもよいアルアルキル基、または置換されていてもよいアリール基が好ましい。
【0013】
R3がアルキル基である場合の炭素数は1〜20が好ましく、炭素数1〜10が特に好ましい。アルキル基としては、直鎖状であっても分岐鎖状であってもよい。アルキル基の例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、オクチル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、テトラデシル基、オクタデシル基、エイコシル基等が挙げられる。
【0014】
R3が置換されたアルキル基である場合、上記アルキル基の水素原子の1個以上が1価置換基で置換された基が好ましい。1価置換基としては、置換されていてもよいアリール基以外の基から選択され、ハロゲン原子、シアノ基、保護されていてもよいカルボキシル基、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよいアミノ基、アルコキシカルボニル基、シクロアルキル基、置換されていてもよいアリールオキシ基、置換されていてもよいベンジルオキシ基、アルケニル基で置換されたアルキル基、アルコキシ基等が挙げられる。1価置換基としては、ハロゲン原子、アリールオキシ基、ハロゲン化アリールオキシ基、またはアルコキシ基が好ましい。置換されたアルキル基の例としては、2−フルオロエチル基、4−フルオロブチル基、2−(2−フルオロエチル)ブチル基、フェノキシメチル基、p−フルオロフェノキシメチル基、p−ニトロフェノキシメチル基、メトキシメチル基、(1−エトキシ)エトキシメチル基、4−ベンジルオキシメチル基、6−ベンジルオキシヘキシル基、4−ベンジルオキシ−2−フルオロブチル基、4−ベンジルオキシ−3−フルオロブチル基が好ましい。
【0015】
ヘテロ原子を含むアルキル基とは、アルキル基の結合末端またはアルキル基の炭素−炭素原子間に、酸素原子、窒素原子またはイオウ原子等のヘテロ原子が結合したアルキル基である。
R3がヘテロ原子を含むアルキル基である場合には、上記アルキル基の結合末端に2価ヘテロ原子(たとえばエーテル性酸素原子、チオエーテル性イオウ原子等)が結合した基が好ましく、特にアルコキシ基が好ましい。アルコキシ基の例としては、メトキシ基、エトキシ基、n−プロポキシ基、イソプロポキシ基、n−ブトキシ基、イソブトキシ基、sec−ブトキシ基、tert−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、ヘプチルオキシ基、オクチルオキシ基、ウンデシルオキシ基、ドデシルオキシ基、テトラデシルオキシ基、オクタデシルオキシ基、およびエイコシルオキシ基等が挙げられる。R3が置換されたアルコキシ基である場合、上記アルコキシ基の水素原子の1個以上が1価置換基で置換された基が好ましい。該1価置換基としては、置換されたアルキル基における1価置換基と同様の基が挙げられる。
【0016】
R3がアルケニル基である場合の炭素数は、2〜10が好ましく、炭素数3〜8が特に好ましい。アルケニル基の例としては、2−ブテニル基、2−ペンテニル基、2−ヘキセニル基、2−オクテニル基、4−オクテニル基等が挙げられる。
【0017】
R3が置換されたアルケニル基である場合、上記アルケニル基の水素原子の1個以上が1価置換基で置換された基が好ましい。該1価置換基としては、置換されたアルキル基における1価置換基と同様の基が挙げられる。置換されたアルケニル基、置換されていてもよいヘテロ原子を含むアルケニル基の例としては、2−フルオロ−2−ブテニル基、3−フルオロ−2−ブテニル基、4−ベンジルオキシ2−ブテニル基、6−ベンジルオキシ4−ヘキセニル基、4−ベンジルオキシ2−フルオロ−2−ブテニル基、4−ベンジルオキシ3−フルオロ−2−ブテニル基、3−ヒドロキシメチル−4−ヒドロキシ−2−オキソブチル基、(1S)−または(1R)−1−ヒドロキシメチル−4−ヒドロキシ−2−オキソブチル基等が挙げられる。
【0018】
R3がシクロアルキル基である場合、環部分が炭素数3〜12であるシクロアルキル基が好ましい。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロオクチル基、およびシクロドデシル基等が挙げられる。
【0019】
R3が置換されたシクロアルキル基である場合は、上記シクロアルキル基の水素原子の1個以上が1価置換基で置換された基が好ましい。該1価置換基としては、置換されたアルキル基における1価置換基と同様の基が挙げられ、ハロゲン原子が好ましい。1価置換基としてのアルキル基は、炭素数1〜8の直鎖状または炭素数1〜8の分岐鎖状のアルキル基が挙げられる。置換されたシクロアルキル基の例としては、2−フルオロシクロプロピル基、3−フルオロシクロブチル基、3−クロロシクロブチル基、3−フルオロシクロペンチル基、(4S)−または(4R)−4−ヒドロキシメチルシクロペンチル基等が挙げられる。
【0020】
R3が置換されていてもよいヘテロ原子を含むシクロアルキル基である場合は、上記シクロアルキル基の炭素−炭素結合の間に2価ヘテロ原子(たとえばエーテル性酸素原子、チオエーテル性イオウ原子等)が結合した基が好ましい。置換されたヘテロ原子を含むシクロアルキル基の例としては、D−またはL−リボフラノシル基、D−またはL−2,3−ジデオキシリボフラノシル基、D−またはL−2,3−ジデオキシ−2,3−ジデヒドロリボフラノシル基、D−またはL−2−デオキシリボフラノシル基、D−またはL−3−デオキシリボフラノシル基、D−またはL−アラビノフラノシル基、D−またはL−2−デオキシアラビノフラノシル基、D−またはL−3−デオキシアラビノフラノシル基、D−またはL−2,3−ジデオキシ−3−フルオロリボフラノシル基、D−またはL−2,3−ジデオキシ−2−フルオロアラビノフラノシル基、D−またはL−2,3−ジデオキシ−3−アジドリボフラノシル基、D−またはL−2,3−ジデオキシ−2−チアリボフラノシル基等が挙げられる。
【0021】
R3がアルアルキル基である場合の例としては、ベンジル基、フェネチル基、およびトリチル基等が挙げられる。R3が置換されたアルアルキル基の場合、上記アルアルキル基の水素原子の1個以上が1価置換基で置換された基が好ましい。該1価置換基としては、置換されたアルキル基における1価置換基と同様の基が挙げられる。好ましい置換されたアルアルキル基としては、ハロゲン化アルアルキル基が挙げられる。置換されていてもよいアルアルキル基としては、ベンジル基、p−フルオロベンジル基、o−フルオロベンジル基が特に好ましい。
【0022】
R3がアリール基である場合、アリール基とは芳香族炭化水素から水素原子1個を除いた基であり、たとえばフェニル基およびナフチル基(たとえば、2−ナフチル基、3−ナフチル基等。)が例示される。R3が置換されたアリール基である場合は、アリール基の水素原子1個以上が1価置換基で置換された基が好ましい。該1価置換基の例としては、アルキル基、アリール基、ハロゲン原子が好ましい。置換されたアリール基の例としては、p−フルオロフェニル基、o−フルオロフェニル基、p−トリルフェニル基、4−ビフェニル基等が挙げられる。Xはハロゲン原子であり、好ましくはヨウ素原子、臭素原子、塩素原子である。
Yは脱離基であり、たとえば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、トシルオキシ基、イミダゾリルスルホニルオキシ基、水酸基、アセトキシ基、ベンゾイルオキシ基、メトキシ基、エトキシ基、フェニルチオ基等が好ましい。
【0023】
本発明の概略は下記反応式(A)で示すことができる。以下、該式に則して説明する。ただし、本発明は以下の式に限定されない。
【化11】
上記の反応式(A)中のF5S−基は、各式中のベンゼン環を形成する炭素原子に1つ結合していることを意味し、該基の結合する位置は特に限定されない。
【0024】
本発明においては、化合物(1)の環化反応を行う工程を含み、かつ化合物(2)を得ることが重要である。該環化反応工程は、好ましくは反応溶媒(x)中、塩基の存在下で行われる。
化合物(1)のR1が水素原子である場合は、環化反応により化合物(2)ヘ導かれるが、R1がアミノ基の保護基である場合は、R1を脱保護して水素原子と置換した後、環化反応を行うことができる。化合物(1)の脱保護反応を環化反応とともに行ってもよい。また環化反応の後でR1の脱保護反応を行うこともできる。
上記の脱保護反応は、成書(たとえばT.W.Greene著、Protective Groups in Organic Synthesis、John Wily&Sons、1981等)に記載される方法および反応条件により実施できる。
【0025】
該環化反応剤の例としては、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、リチウムメトキシド、リチウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシド等が挙げられる。環化反応剤の量は、化合物(1)に対して当モル以上が好ましく、特に1〜1000モルが好ましい。環化反応は、反応溶媒(x)の存在下に実施するのが好ましい。反応溶媒(x)の例としては、エタノール、メタノール、イソプロパノール、tert−ブタノール等のプロトン性溶媒が挙げられる。該反応溶媒(x)の量は、化合物(1)に対して、1〜1000倍容量が好ましく、特に5〜100倍容量が好ましい。環化反応の反応温度は0℃〜溶媒還流温度が好ましく、特に20〜200℃が好ましい。環化反応の反応時間は0.05〜48時間が好ましく、反応圧力は大気圧が好ましい。
【0026】
本発明における化合物(1)は、化合物(3)とアセチレン化合物とのカップリング反応により製造されるのが好ましい。
具体的には、化合物(3)を有機反応溶媒(y)に溶解し、ここに有機アミンを加える。この場合、有機アミンを有機反応溶媒(y)として用いることもできる。ここに遷移金属塩または遷移金属錯体を加え、さらにアセチレン化合物を加えてカップリング反応を行わせる。
なお、アミノ基が保護された化合物(3)は、化合物(3´)から公知の保護基導入工程により製造できる。
【0027】
カップリング反応工程の有機反応溶媒(y)としては、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、スルホラン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性溶媒が挙げられる。この有機反応溶媒(y)は、化合物(3)に対し、0.5〜100倍容量が好ましい。
有機アミンとしては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。この有機アミンは化合物(3)に対し、0.5〜100倍容量が好ましく、有機反応溶媒(y)として用いられる場合は1〜1000倍容量が好ましい。
【0028】
遷移金属塩または遷移金属錯体としては、ヨウ化銅、酢酸銅、塩化銅、臭化銅、フッ化銅、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)ニッケル、ジブロモビス(トリフェニルホスフィン)ニッケル、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、ジブロモビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、塩化パラジウム、酢酸パラジウム等が挙げられる。これらは一種のみで用いても、二種以上を組み合わせて用いてもよく、好ましくは銅塩とパラジウム塩またはパラジウム錯体とを組み合わせるのがよい。さらに、トリフェニルホスフィン、トリ(o−トリル)ホスフィン、1,2−ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン、1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン、1,4−ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタン等の有機リン化合物を加えてもよい。遷移金属塩または遷移金属錯体の使用量は、化合物(3)に対し、それぞれ0.0001〜10倍質量が好ましい。
【0029】
アセチレン化合物は、アセチレン、トリメチルシリルアセチレン、トリエチルシリルアセチレン、tert−ブチルジメチルシリルアセチレン、トリイソプロピルシリルアセチレン、ビフェニルジメチルシリルアセチレン、2−(2−ヒドロキシプロピル)アセチレン等が挙げられ、好ましくはアセチレン、トリメチルシリルアセチレン、トリエチルシリルアセチレンであり、化合物(3)に対し1〜100倍容量用いるのが好ましい。カップリング反応の反応温度は、0〜+120℃が好ましく、10〜100℃が特に好ましい。カップリング反応の反応時間は0.05〜24時間が好ましく、反応圧力は大気圧が好ましい。
【0030】
上記の方法で製造した化合物(2)と、下記化合物(4)とを反応させることにより、化合物(5)を製造できる。化合物(4)は、化合物(2)の窒素原子に結合する水素原子の置換反応を起こさせる。ただし、R3は1価有機基を示し、Yは脱離基を示し、具体的な基は上述の通りである。
【化12】
R3−Y (4)
【0031】
化合物(2)の置換反応工程は、まず化合物(2)に塩基を作用させて、つぎに化合物(4)を反応させる方法で実施するのが好ましい。塩基としては、水素化ナトリウム、水素化リチウム、水素化カルシウム、n−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、tert−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が好ましい。塩基の量は、化合物(2)に対して0.5〜100倍モルが好ましく、特に1〜10倍モルが好ましい。また、化合物(4)の量は、化合物(2)に対して0.5〜100倍モルが好ましく、特に1〜10倍モルが好ましい。
【0032】
化合物(2)の置換反応工程は、反応溶媒(z)の存在下に実施してもよい。反応溶媒(z)としては、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、スルホラン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等の非プロトン性溶媒が好ましい。反応溶媒(z)の量は化合物(2)に対して、1〜1000倍容量が好ましく、特に5〜100倍容量が好ましい。反応温度は、−50℃〜溶媒還流温度が好ましく、特に0〜200℃が好ましい。
【0033】
R3は上述の通りであるが、糖の残基、または水酸基が保護された糖の残基であるのが特に好ましい。たとえば、D−またはL−リボフラノシル基,D−またはL−2,3−ジデオキシリボフラノシル基、D−またはL−2,3−ジデオキシ−2,3−ジデヒドロリボフラノシル基、D−またはL−2−デオキシリボフラノシル基、D−またはL−3−デオキシリボフラノシル基、D−またはL−アラビノフラノシル基、D−またはL−2−デオキシアラビノフラノシル基、D−またはL−3−デオキシアラビノフラノシル基、D−またはL−2,3−ジデオキシ−3−フルオロリボフラノシル基、D−またはL−2,3−ジデオキシ−2−フルオロアラビノフラノシル基、D−またはL−2,3−ジデオキシ−3−アジドリボフラノシル基、D−またはL−2,3−ジデオキシ−2−チアリボフラノシル基等のような置換されたヘテロ原子を含むシクロアルキル基が挙げられる。これらの基において、1位の水素原子の向きは特に限定されず、α体、β体、α体とβ体の混合物、であってもよい。
【0034】
R3が糖の残基、または水酸基が保護された糖の残基である場合の、化合物(2)と化合物(4)との反応は、ヌクレオシドの合成の際に用いられる成書(核酸有機化学、池原森男他著、1979年、化学同人)等に記載される置換反応の条件を用いて実施するのが好ましい。
【0035】
たとえばYがハロゲン原子、アセトキシル基等の場合の置換反応は、酢酸水銀や塩化水銀のような触媒の存在下に、加熱する方法で実施するのが好ましい。また、Yがハロゲン原子の場合の置換反応は、銀トリフラートのような触媒を加えて反応させる方法で実施するのが好ましい。これらの方法における触媒の量は、化合物(4)に対して0.1〜10倍モルが好ましく、特に0.1〜1倍モルが好ましい。
【0036】
また、Yが水酸基の場合の置換反応は、トリn−ブチルホスフィンやトリフェニルホスフィンやトリ(o−トリル)ホスフィンと、1,1´−(アゾジカルボニル)ジピペリジンによる反応系を用いて実施できる(TetrahedronLetters,34,1639,1993)。トリn−ブチルホスフィンの量は、化合物(4)に対して1〜5倍モルが好ましい。1,1´−(アゾジカルボニル)ジピペリジンの量は、化合物(4)に対して1.1〜5.5倍モルが好ましい。該反応の下限は0℃とするのが好ましい。
【0037】
当該置換反応工程で製造した化合物は、官能基が保護基で保護されている場合は必要に応じて脱保護反応を行う。この脱保護工程の反応条件は、上記記載の成書にある条件を用いることができる。
【0038】
本発明の製造方法により得られる化合物(1)、化合物(2)または化合物(5)を含む反応生成物は、反応粗液を酸(塩酸、硫酸等)、塩基(炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム等)、飽和食塩水、水等による洗浄、またはこれらの組み合わせによる洗浄を行った後、必要に応じて反応溶媒を留去して生成物を得るのが好ましい。反応溶媒は、減圧下で留去するのが好ましい。また、溶媒を留去する際には、あらかじめ無水硫酸ナトリウム、無水炭酸カリウム、無水硫酸マグネシウム等の乾燥剤を必要に応じて加えるのが好ましい。また、生成物はシリカゲル等を用いたクロマトグラフィーにより精製してもよい。
【0039】
得られた各化合物が結晶化しうる化合物である場合には、適当な溶媒から再結晶する方法で精製してもよい。再結晶に使用する溶媒としては、通常の有機溶媒が使用でき、たとえばヘキサン、シクロヘキサン、酢酸エチル、ジオキサン、酢酸プロピル、酢酸ブチル、tert−ブチルジメチルエーテル、トルエン、2−ブタノン、メチルイソプロピルケトン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。
【0040】
本発明によって得られるペンタフルオロサルファー置換インドール化合物は、生理活性物質として有用であり、医薬品や農薬等の原料として用いることができる。本発明のペンタフルオロサルファー置換インドール化合物、およびその薬理学的に有効な塩は、医薬品として、または医薬品の原体として有用な化合物である。薬理学的に有効な塩としては、インドール部分と塩を作るような塩であり、塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩等が挙げられる。また、これらの塩は水和物となっていてもよい。
【0041】
【実施例】
以下に本発明を実施例を挙げて具体的に説明するが、本発明はこれらにより限定されない。
(合成例1) (4−エトキシカルボニルアミノ−3−ブロモフェニル)サルファーペンタフルオリド(3a)の合成例
【化13】
【0042】
上式(3´)で表される(4−アミノ−3−ブロモフェニル)サルファーペンタフルオリド(54.1mg,0.181mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(1.1mL)に溶解した後、0℃で撹拌しながら水素化ナトリウム(13.2mg、0.550mmol)を加えた。5分間撹拌した後、クロロギ酸エチル(0.019mL,0.200mmol)を滴加した。さらに5分間攪拌した後、酢酸(0.042mL,0.713mmol)で中和した。蒸留水(2mL)を加え、トルエン(3mLで1回)で抽出した。有機相を合わせ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(BW−820MH,1.7g、ヘキサン−酢酸エチル=8:1(体積比))にて精製し、上式(3a)で表されるアミノ基保護化合物(52.7mg、収率78%)を無色固体として得た。
【0043】
計算式:C9H9BrF5NO2S。
Rf値:0.35(ヘキサン−酢酸エチル=8:1)。
1H−NMR(400MHz,アセトン−d6)δ(ppm):1.30(3H,t、J=7.0Hz),4.24(2H、q、J=7.0Hz)、7.92(1H、dd、J=2.5、9.0Hz)、8.04(1H,br s),8.12(1H,d,J=2.5Hz),8.31(1H,d,J=9.0Hz)。
【0044】
(実施例1) [4−エトキシカルボニルアミノ−3−(2−トリメチルシリルエチニル)フェニル]サルファーペンタフルオリド(1a)の合成例
【化14】
合成例1で製造した上式(3a)で表される化合物(1.18g、3.19mmol)を無水トリエチルアミン(11.8mL)に溶解し、ヨウ化銅(I)(36.4mg、0.191mmol)およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(134mg、0.191mmol)を加えた。室温にて攪拌しながら、トリメチルシリルアセチレン(0.902mL,6.38mmol)を滴加した。40℃で3時間、攪拌した後、沈殿物を綿でろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(BW−820MH,37g、ヘキサン−酢酸エチル=10:1(体積比))にて精製し、上式(1a)で表されるアセチレン基含有アニリン化合物(1.00g、収率81%)を無色固体として得た。
【0045】
計算式:C14H18F5NO2SSi。
FAB−MS(m/z):388[M+H]+
Rf値:0.38(ヘキサン−酢酸エチル=10:1)。
1H−NMR(400MHz,アセトン−d6)δ(ppm):0.29(9H,s)、1.29(3H,t、J=7.0Hz),4.24(2H、q、J=7.0Hz)、7.89(1H、dd、J=2.5、10.0Hz)、7.90(1H,d,J=2.5Hz),7.91(1H、br s)、8.31(1H,d,J=10.0Hz)。
【0046】
(実施例2) (5−ペンタフルオロサルファー)インドール(2a)の合成例
【化15】
実施例1で製造した上式(1a)で表される化合物(0.904mg、2.33mmol)を無水エタノール(27.2mL)に溶解した後、ナトリウムエトキシド(0.794mg、11.7mmol)を加えた。70℃で2時間攪拌した後、溶媒を減圧下留去し、残留物に蒸留水(5mL)を加え、酢酸エチル(10mLで2回)で抽出した。有機相を合わせ、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(BW−820MH,11g、ヘキサン−酢酸エチル=2:1(体積比))にて精製し、上式(2a)で表されるインドール化合物(557mg、収率98%)を無色固体として得た。
【0047】
計算式:C8H6F5NS。
FAB−MS(m/z):234[M]+
Rf値:0.34(ヘキサン−酢酸エチル=2:1)。
1H−NMR(400MHz,CDCL3)δ(ppm):6.67(1H、m)、7.34(1H、dd、J=3.0、3.0Hz)、7.41(1H,d、J=9.0Hz),7.61(1H,dd,J=2.0、9.0Hz),8.10(1H,d,J=2.0Hz)、8.37(1H,br s)。
【0048】
(実施例3) 1−[(2,3,5−トリ−O−(メトキシメチル)−D−リボフラノシル)]−5−(ペンタフルオロサルファー)インドール(β体)(5a)の合成例
【化16】
2,3,5−トリ−O−(メトキシメチル)−D−リボフラノース(104mg、0.368mmol)を無水トルエン(2mL)に溶解した後、実施例2で製造した上式(2a)で表される化合物(118mg、0.485mmol)とトリ−n−ブチルホスフィン(0.120mL,0.480mmol)を加えた。室温で攪拌しながら、1,1´−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(112mg、0.484mmol)のトルエン溶液(2mL)を滴加した。2時間静置した後、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(BW−820MH,17g、ヘキサン−酢酸エチル=1:1(体積比))にて精製し、上式(5a)で表されるグリコシル化化合物(52.6mg、収率28%)を無色油状物として得た。
【0049】
計算式:C19H26F5NO7S。
FAB−MS(m/z):507[M]+
Rf値:0.31(ヘキサン−酢酸エチル=1:1)。
1H−NMR(400MHz,CDCL3)δ(ppm):3.37−3.39(9H,m)、3.78(1H,dd、J=3.0、11.0Hz),3.88(1H、dd、J=2.5、11.0Hz)、4.33−4.40(2H,m)、4.47(1H,dd、J=6.0、6.0Hz)、4.50−4.81(6H,m)、6.15(1H、d、J=6.0Hz)、6.66(1H,d、J=3.5Hz),7.58(1H,d,J=3.5Hz),7.60(2H,br s)、8.04(1H,br s)。
【0050】
(実施例4) 1−(D−リボフラノシル)−5−(ペンタフルオロサルファー)インドール(β体)(5b)の合成例
【化17】
実施例3で製造した上式(5a)で表される化合物(14.2mg、0.0279mmol)を1%塩化水素−メタノール溶液(0.570mL)に溶解し、50℃で4時間加熱攪拌した。その後、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(BW−820MH,0.700g、クロロホルム−メタノール=8:1(体積比))にて精製し、上式(5b)で表される脱保護化合物(6.3mg、収率60%)を黄色油状物として得た。
【0051】
計算式:C13H14F5NO4S。
FAB−MS(m/z):375[M+H]+
Rf値:0.28(クロロホルム−メタノール=8:1)。
1H−NMR(600MHz,CD3OD)δ(ppm):3.76(1H,dd、J=3.0、11.0Hz),3.83(1H、dd、J=3.0、11.0Hz)、3.98(1H,dd、J=4.0,6.0Hz)、4.15(1H,dd、J=4.0、6.0Hz)、4.29(1H,dd,J=6.0,6.0Hz),5.93(1H,d,J=6.0Hz)、6.61(1H、d、J=3.5Hz)、7.50(1H,dd、J=2.0,9.0Hz),7.59(1H,d,J=9.0Hz),7.63(1H,d,J=3.5Hz)、8.97(1H,d,J=2.0Hz)。
【0052】
【発明の効果】
本発明によれば、アミノおよびハロゲン置換アリール(サルファートリフルオリド)から、生理活性物質として有用なペンタフルオロサルファー置換インドール化合物を効率良く容易に製造できる。
Claims (6)
- 前記式(1)におけるR1がアミノ基の保護基である場合は、R1を水素原子と置換する脱保護工程をさらに含む請求項1に記載のペンタフルオロサルファー置換インドール化合物の製造方法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2002225270A JP2004067524A (ja) | 2002-08-01 | 2002-08-01 | ペンタフルオロサルファー置換インドール化合物の製造方法、ペンタフルオロサルファー置換インドール化合物およびその中間体 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2002225270A JP2004067524A (ja) | 2002-08-01 | 2002-08-01 | ペンタフルオロサルファー置換インドール化合物の製造方法、ペンタフルオロサルファー置換インドール化合物およびその中間体 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2004067524A true JP2004067524A (ja) | 2004-03-04 |
Family
ID=32012991
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2002225270A Pending JP2004067524A (ja) | 2002-08-01 | 2002-08-01 | ペンタフルオロサルファー置換インドール化合物の製造方法、ペンタフルオロサルファー置換インドール化合物およびその中間体 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP2004067524A (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2007512246A (ja) * | 2003-11-13 | 2007-05-17 | サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | オルト−置換ペンタフルオリドスルファニル−ベンゼン、その製造法及び有用な合成中間体段階の形態でのその使用 |
JP2021066737A (ja) * | 2021-01-19 | 2021-04-30 | 三菱ケミカル株式会社 | カップリング化合物の製造方法 |
-
2002
- 2002-08-01 JP JP2002225270A patent/JP2004067524A/ja active Pending
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2007512246A (ja) * | 2003-11-13 | 2007-05-17 | サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | オルト−置換ペンタフルオリドスルファニル−ベンゼン、その製造法及び有用な合成中間体段階の形態でのその使用 |
JP2021066737A (ja) * | 2021-01-19 | 2021-04-30 | 三菱ケミカル株式会社 | カップリング化合物の製造方法 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA2264824C (en) | A process for preparing 2-amino malonic acid derivatives and 2-amino-1,3-propanediol derivatives, and intermediates for preparing the same | |
US8168784B2 (en) | Processes to make apoptosis promoters | |
WO2006104166A1 (ja) | 晶析分離用担体及び化合物の分離方法 | |
JP2004059452A (ja) | ペンタフルオロサルファー置換ベンズイミダゾール化合物およびその製造方法 | |
JP7227925B2 (ja) | 1-[5-(2-フルオロフェニル)-1-(ピリジン-3-イルスルホニル)-1h-ピロ-ル-3-イル]-n-メチルメタンアミンモノフマル酸塩の製造法 | |
JP4139334B2 (ja) | 新規ボロネートエステル | |
JP2004067524A (ja) | ペンタフルオロサルファー置換インドール化合物の製造方法、ペンタフルオロサルファー置換インドール化合物およびその中間体 | |
US6723798B1 (en) | Resins having vinyl ether linker for the solid phase organic synthesis | |
US6512125B1 (en) | Preparation of 1H-indol-1-amines | |
CN113861167A (zh) | 富马酸伏诺拉生的制备方法 | |
JP5057420B2 (ja) | 有機ビスマス化合物およびその製造方法 | |
JP4879907B2 (ja) | フェニル2−ピリミジニルケトン類の製造方法及びその新規中間体 | |
JP3091022B2 (ja) | グルタル酸誘導体の製造方法 | |
JP2004067525A (ja) | ペンタフルオロサルファー置換アントラニル酸誘導体の製造方法およびペンタフルオロサルファー置換アントラニル酸誘導体 | |
JPH06340622A (ja) | ベンジルコハク酸誘導体の製造方法およびその製造中間体 | |
JP4296766B2 (ja) | 3−置換アントラニル誘導体の製法 | |
JP3820827B2 (ja) | ケトンの製法 | |
JPWO2004099136A1 (ja) | ピロリジン誘導体の製造方法 | |
JP5019441B2 (ja) | 有機アンチモン化合物、その製造方法及びこれを用いたセンサー | |
WO2005063678A1 (ja) | フェニル酢酸誘導体の製造方法 | |
JP2006176531A (ja) | 光学活性ベンズイミダゾール誘導体の光学異性体 | |
JP2003342234A (ja) | ハイドロキノンモノエステル化合物の合成方法 | |
JP2651194B2 (ja) | 含フッ素1,4−オキサチオピン誘導体 | |
JP2022035954A (ja) | N-Boc-ラクタム誘導体及びその製造方法、並びに、環状アミン誘導体の製造方法 | |
JP2734646B2 (ja) | 2,2―ジフルオロカルボン酸誘導体の新規合成法 |