JP3091022B2 - グルタル酸誘導体の製造方法 - Google Patents
グルタル酸誘導体の製造方法Info
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、医薬中間体の合成に有
用な後記式（III)で示されるトリフェニルホスホランジ
イルおよびトリアルキルシリル基を有するグルタル酸誘
導体の製造方法に関する。
用な後記式（III)で示されるトリフェニルホスホランジ
イルおよびトリアルキルシリル基を有するグルタル酸誘
導体の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】従来、
グルタル酸誘導体を製造するにはリチウム化合物が用い
られ、例えばＪ．Ｏ．Ｃ．56, 3744(1991)には次の反応
式に示す方法が記載されている。
グルタル酸誘導体を製造するにはリチウム化合物が用い
られ、例えばＪ．Ｏ．Ｃ．56, 3744(1991)には次の反応
式に示す方法が記載されている。
【０００３】
【化４】
【０００４】しかしながら、この方法では−７８℃とい
う極低温で反応させる方法であり、工業的ではない。
う極低温で反応させる方法であり、工業的ではない。
【０００５】一方、Ｊ．Ｏ．Ｃ．28, 1128(1963)には、
次反応式に示すように、水素化ナトリウム（ＮａＨ）の
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）溶液に、メチルトリ
フェニルホスホニウム・ブロミド（IV）を反応させ、メ
チレントリフェニルホスホラン（Ｉ）を得る方法が記載
されている。
次反応式に示すように、水素化ナトリウム（ＮａＨ）の
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）溶液に、メチルトリ
フェニルホスホニウム・ブロミド（IV）を反応させ、メ
チレントリフェニルホスホラン（Ｉ）を得る方法が記載
されている。
【０００６】
【化５】
【０００７】しかし、後記の式（II）で示されるような
グルタル酸エステル誘導体をＰ−イリド化する反応は知
られていない。
グルタル酸エステル誘導体をＰ−イリド化する反応は知
られていない。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明者は、ＮａＨとメ
チルトリフェニルホスホニウム・ハロゲニド（IV）との
ＤＭＳＯ中での反応混合物を、グルタル酸のエステル誘
導体（II）に反応させた場合は、先の反応工程でメチレ
ントリフェニルホスホラン（Ｉ）と共に生成したハロゲ
ン化ナトリウムが存在するので、次反応工程のメチレン
トリフェニルホスホラン（Ｉ）とグルタル酸のエステル
誘導体（II）とのイリド化反応により、−７０℃以下と
いう極低温を必要とせず、高収率で光学活性なグルタル
酸エステル（III)が得られることを見い出した。
チルトリフェニルホスホニウム・ハロゲニド（IV）との
ＤＭＳＯ中での反応混合物を、グルタル酸のエステル誘
導体（II）に反応させた場合は、先の反応工程でメチレ
ントリフェニルホスホラン（Ｉ）と共に生成したハロゲ
ン化ナトリウムが存在するので、次反応工程のメチレン
トリフェニルホスホラン（Ｉ）とグルタル酸のエステル
誘導体（II）とのイリド化反応により、−７０℃以下と
いう極低温を必要とせず、高収率で光学活性なグルタル
酸エステル（III)が得られることを見い出した。
【０００９】
【化６】 （式中、Ｒ1 及びＲ2 はそれぞれ低級アルキル基を表
し、Ｒ3 はトリアルキルシリル基を表す）
し、Ｒ3 はトリアルキルシリル基を表す）
【００１０】すなわち本発明は、式（Ｉ）のメチレント
リフェニルホスホランとハロゲン化ナトリウムを含むＤ
ＭＳＯ溶液を、式（II）の３−トリアルキルシリルオキ
シグルタル酸モノアルキルエステルモノアルキル炭酸無
水物のＴＨＦ溶液に滴下して反応させて、式（III)の５
−オキソ−３−トリアルキルシリルオキシ−６−トリフ
ェニルホスホランジイルヘキサン酸アルキルエステルを
生成させることを特徴とするグルタル酸誘導体の製造方
法である。上記式中Ｒ1 及びＲ2 の低級アルキル基とし
ては、メチル、エチル、プロピル、ブチルのようなＣ
1-5 のアルキル基があげられ、Ｒ3 のトリアルキルシリ
ル基としては、例えばｔ−ブチルジメチルシリル、イソ
プロピルジメチルシリルがあげられる。また、ハロゲン
化ナトリウムとしてはＮａＢｒ又はＮａＣｌがあげられ
る。
リフェニルホスホランとハロゲン化ナトリウムを含むＤ
ＭＳＯ溶液を、式（II）の３−トリアルキルシリルオキ
シグルタル酸モノアルキルエステルモノアルキル炭酸無
水物のＴＨＦ溶液に滴下して反応させて、式（III)の５
−オキソ−３−トリアルキルシリルオキシ−６−トリフ
ェニルホスホランジイルヘキサン酸アルキルエステルを
生成させることを特徴とするグルタル酸誘導体の製造方
法である。上記式中Ｒ1 及びＲ2 の低級アルキル基とし
ては、メチル、エチル、プロピル、ブチルのようなＣ
1-5 のアルキル基があげられ、Ｒ3 のトリアルキルシリ
ル基としては、例えばｔ−ブチルジメチルシリル、イソ
プロピルジメチルシリルがあげられる。また、ハロゲン
化ナトリウムとしてはＮａＢｒ又はＮａＣｌがあげられ
る。
【００１１】本発明の方法の実施に際しては、まずＮａ
Ｈと式（IV）の化合物との反応を、ＤＭＳＯ中で行い、
式（Ｉ）の化合物とハロゲン化ナトリウムを含むＤＭＳ
Ｏ溶液を、この反応混合物として得ることが好ましい。
反応温度は０℃〜８０℃、好ましくは２５〜７０℃で撹
拌下に反応させることができる。ＮａＨと式（IV）の化
合物とのモル比は０．８〜１．２、好ましくは０．９〜
１．１の比率で反応させる。反応混合物として赤色溶液
が得られる。
Ｈと式（IV）の化合物との反応を、ＤＭＳＯ中で行い、
式（Ｉ）の化合物とハロゲン化ナトリウムを含むＤＭＳ
Ｏ溶液を、この反応混合物として得ることが好ましい。
反応温度は０℃〜８０℃、好ましくは２５〜７０℃で撹
拌下に反応させることができる。ＮａＨと式（IV）の化
合物とのモル比は０．８〜１．２、好ましくは０．９〜
１．１の比率で反応させる。反応混合物として赤色溶液
が得られる。
【００１２】原料化合物である式（II）のカルボニル化
合物は、対応する３−トリアルキルシリルオキシグルタ
ル酸のモノエステル［Ｊ．Ｏ．Ｃ．，53, 2734(1988)；
Ｊ．Ｏ．Ｃ．，56, 3744(1991)］に、クロロ炭酸エステ
ル、例えばＣｌＣＯＯＣ2 Ｈ5 を、反応に不活性な溶媒
中、即ち、メチルエーテル、エチルエーテル、メチルイ
ソプロピルエーテル、プロピルエーテル、テトラヒドロ
フラン等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、クロロホル
ム等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ベンゼン、トルエン
等の芳香族炭化水素系溶媒中で、トリエチルアミン又は
ピリジンのような有機塩基の存在下、−２０〜１０℃で
反応させることにより得ることができる。
合物は、対応する３−トリアルキルシリルオキシグルタ
ル酸のモノエステル［Ｊ．Ｏ．Ｃ．，53, 2734(1988)；
Ｊ．Ｏ．Ｃ．，56, 3744(1991)］に、クロロ炭酸エステ
ル、例えばＣｌＣＯＯＣ2 Ｈ5 を、反応に不活性な溶媒
中、即ち、メチルエーテル、エチルエーテル、メチルイ
ソプロピルエーテル、プロピルエーテル、テトラヒドロ
フラン等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、クロロホル
ム等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ベンゼン、トルエン
等の芳香族炭化水素系溶媒中で、トリエチルアミン又は
ピリジンのような有機塩基の存在下、−２０〜１０℃で
反応させることにより得ることができる。
【００１３】本発明の反応工程においては、式（II）の
化合物のＴＨＦ溶液に、先の反応工程で得た式（Ｉ）の
化合物とハロゲン化ナトリウムを含む反応混合物のＤＭ
ＳＯ溶液を滴下撹拌して、式（Ｉ）化合物の添加量が一
時的に過剰にならないようにして反応させる。反応混合
物は、それに含まれる式（Ｉ）の化合物が式（II）の化
合物１モルに対し１．８〜２．５モル使用することが好
ましい。反応温度は−３０〜１０℃、特に−１０〜０℃
が好ましい。反応時間は０．１５〜３時間、特に０．５
〜１時間が好ましい。
化合物のＴＨＦ溶液に、先の反応工程で得た式（Ｉ）の
化合物とハロゲン化ナトリウムを含む反応混合物のＤＭ
ＳＯ溶液を滴下撹拌して、式（Ｉ）化合物の添加量が一
時的に過剰にならないようにして反応させる。反応混合
物は、それに含まれる式（Ｉ）の化合物が式（II）の化
合物１モルに対し１．８〜２．５モル使用することが好
ましい。反応温度は−３０〜１０℃、特に−１０〜０℃
が好ましい。反応時間は０．１５〜３時間、特に０．５
〜１時間が好ましい。
【００１４】別の実施態様としては、別の方法で得た式
（Ｉ）の化合物にハロゲン化ナトリウムを添加して調製
したＤＭＳＯ溶液を用いて、本発明の方法を実施するこ
ともできる。反応終了後は、反応生成物を水中にあけ
て、エーテル、イソプロピルエーテル、塩化メチレン、
クロロホルム、ベンゼン、トルエン等により抽出し、濃
縮した後、カラムクロマトグラフィーで式（III)の化合
物を分離精製することができる。
（Ｉ）の化合物にハロゲン化ナトリウムを添加して調製
したＤＭＳＯ溶液を用いて、本発明の方法を実施するこ
ともできる。反応終了後は、反応生成物を水中にあけ
て、エーテル、イソプロピルエーテル、塩化メチレン、
クロロホルム、ベンゼン、トルエン等により抽出し、濃
縮した後、カラムクロマトグラフィーで式（III)の化合
物を分離精製することができる。
【００１５】
【発明の効果】本発明の方法においては、式（Ｉ）の化
合物とハロゲン化ナトリウムを含むＤＭＳＯ溶液を、次
の式（Ｉ）と式（II）の化合物の反応工程に用いること
によって、工業的に有利な条件で式（III)の化合物が高
収率で得られる。該化合物は３−ヒドロキシ−３−メチ
ルグルタリル（ＨＭＧ）Ｃ0 −Ａの阻害剤として作用す
るコレステロール低下剤の重要な合成中間体である。
合物とハロゲン化ナトリウムを含むＤＭＳＯ溶液を、次
の式（Ｉ）と式（II）の化合物の反応工程に用いること
によって、工業的に有利な条件で式（III)の化合物が高
収率で得られる。該化合物は３−ヒドロキシ−３−メチ
ルグルタリル（ＨＭＧ）Ｃ0 −Ａの阻害剤として作用す
るコレステロール低下剤の重要な合成中間体である。
【００１６】
【実施例】以下に本発明の実施例及び参考例を示すが、
本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００１７】実施例１ Ｒ−（−）−５−オキソ−３−（ｔ−ブチル−ジメチル
シリルオキシ）−６−トリフェニルホスホランジイルヘ
キサン酸メチルエステルの製造 窒素雰囲気下、ＤＭＳＯ２０mlに６０％水素化ナトリウ
ム０．２４g （６m mol ）とメチルトリフェニルホスホ
ニウム・ブロミド２．２g （６．２m mol ）を加え、５
０℃で３時間撹拌して反応させ、メチレントリフェニル
ホスホラン及びＮａＢｒを含む反応混合物のＤＭＳＯ溶
液を得た。
シリルオキシ）−６−トリフェニルホスホランジイルヘ
キサン酸メチルエステルの製造 窒素雰囲気下、ＤＭＳＯ２０mlに６０％水素化ナトリウ
ム０．２４g （６m mol ）とメチルトリフェニルホスホ
ニウム・ブロミド２．２g （６．２m mol ）を加え、５
０℃で３時間撹拌して反応させ、メチレントリフェニル
ホスホラン及びＮａＢｒを含む反応混合物のＤＭＳＯ溶
液を得た。
【００１８】次に、Ｒ−（−）−３−（ｔ−ブチル−ジ
メチルシリルオキシ）グルタル酸モノメチルエステルモ
ノエチル炭酸無水物１．０５g （３m mol ）を含むＴＨ
Ｆ１０ml溶液に、前記反応混合物を−１０℃にて滴下し
た。反応終了後、水中に反応生成物をあけ、イソプロピ
ルエーテルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、こ
の溶液を濃縮後シリカゲルクロマトグラフィー（溶離
液：酢酸エチル）により精製した。標記の化合物１．０
g （収率６２．０％）を得た。
メチルシリルオキシ）グルタル酸モノメチルエステルモ
ノエチル炭酸無水物１．０５g （３m mol ）を含むＴＨ
Ｆ１０ml溶液に、前記反応混合物を−１０℃にて滴下し
た。反応終了後、水中に反応生成物をあけ、イソプロピ
ルエーテルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、こ
の溶液を濃縮後シリカゲルクロマトグラフィー（溶離
液：酢酸エチル）により精製した。標記の化合物１．０
g （収率６２．０％）を得た。
【００１９】融点：７４〜７５℃ ［α］D 25.0＝−５．６（Ｃ−１，２７，ＣＨＣｌ3 ）1 H-NMR(CDCl3)δppm : 0.04(3H,S)、0.83(9H,S)、2.4
〜2.9(m,4H) 、3.64(3H,S)、3.68〜3.81(1H,d,J=26.4H
z）、 4.5〜4.7(1H,m) 、7.4 〜7.8(15H,m)
〜2.9(m,4H) 、3.64(3H,S)、3.68〜3.81(1H,d,J=26.4H
z）、 4.5〜4.7(1H,m) 、7.4 〜7.8(15H,m)
【００２０】参考例 原料化合物：Ｒ−（−）−３−（ｔ−ブチル−ジメチル
シリルオキシ）グルタル酸モノメチルエステルモノエチ
ル炭酸無水物の製造
シリルオキシ）グルタル酸モノメチルエステルモノエチ
ル炭酸無水物の製造
【００２１】Ｒ−（−）−３−（ｔ−ブチル−ジメチル
シリルオキシ）−グルタル酸モノメチルエステル１０g
（３６．２m mol ）をイソプロピルエーテル６０mlに溶
解し、０℃に保ち、トリエチルアミン４．４g （４３．
８m mol ）に加えて、撹拌下に、この溶液にクロル炭酸
エチル５．９g （５４．６m mol ）を滴下した。撹拌を
さらに１時間続けて反応を終了した。この反応生成物を
水洗、炭酸ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。次いでイソプロピルエーテルを減圧下
に溜去し、標記化合物１２．３g （収率９７．５％）を
得た。
シリルオキシ）−グルタル酸モノメチルエステル１０g
（３６．２m mol ）をイソプロピルエーテル６０mlに溶
解し、０℃に保ち、トリエチルアミン４．４g （４３．
８m mol ）に加えて、撹拌下に、この溶液にクロル炭酸
エチル５．９g （５４．６m mol ）を滴下した。撹拌を
さらに１時間続けて反応を終了した。この反応生成物を
水洗、炭酸ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。次いでイソプロピルエーテルを減圧下
に溜去し、標記化合物１２．３g （収率９７．５％）を
得た。
フロントページの続き (72)発明者 原田 勝正 山口県宇部市大字小串1978番地の５ 宇 部興産株式会社 宇部研究所内 (72)発明者 松下 明生 山口県宇部市大字小串1978番地の５ 宇 部興産株式会社 宇部研究所内 (56)参考文献 特開 平５−178841（ＪＰ，Ａ) 特公 昭35−6214（ＪＰ，Ｂ１) 国際公開92／22560（ＷＯ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07F 9/535 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (1)
- 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 で示されるメチレントリフェニルホスホランおよびハロ
ゲン化ナトリウムを含むＤＭＳＯ溶液を、式（II） 【化２】 （式中、Ｒ1 及びＲ2 はそれぞれ低級アルキル基を表
し、Ｒ3 はトリアルキルシリル基を表す）で示される、
３−トリアルキルシリルオキシグルタル酸モノアルキル
エステルモノアルキル炭酸無水物のテトラヒドロフラン
溶液に滴下して反応させて、式（III) 【化３】 （式中、Ｒ2 及びＲ3 は前述と同意義を表す）で示され
る５−オキソ−３−トリアルキルシリルオキシ−６−ト
リフェニルホスホランジイルヘキサン酸アルキルエステ
ルを生成させることを特徴とするグルタル酸誘導体の製
造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP04189215A JP3091022B2 (ja) | 1992-07-16 | 1992-07-16 | グルタル酸誘導体の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP04189215A JP3091022B2 (ja) | 1992-07-16 | 1992-07-16 | グルタル酸誘導体の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06135975A JPH06135975A (ja) | 1994-05-17 |
| JP3091022B2 true JP3091022B2 (ja) | 2000-09-25 |
Family
ID=16237487
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP04189215A Expired - Fee Related JP3091022B2 (ja) | 1992-07-16 | 1992-07-16 | グルタル酸誘導体の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3091022B2 (ja) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPWO2004022307A1 (ja) * | 2002-09-05 | 2005-12-22 | 株式会社吉野工業所 | 積層成形体及びその製造方法 |
| KR20090018964A (ko) * | 2007-04-18 | 2009-02-24 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | Ｈｍｇ-ｃｏａ 환원 효소 억제제의 중간체의 제조 방법 |
| CN103483393B (zh) * | 2013-09-05 | 2016-08-17 | 江苏兰健药业有限公司 | 一种用于他汀类药物合成的手性中间体的制备方法 |
| CN104292252B (zh) * | 2014-09-19 | 2017-01-18 | 浙江科技学院 | 一种1‑乙氧羰基‑5‑甲基‑(3r)‑叔丁基二甲硅氧基戊二酸酯的合成工艺 |
-
1992
- 1992-07-16 JP JP04189215A patent/JP3091022B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH06135975A (ja) | 1994-05-17 |
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