JPH06135975A - グルタル酸誘導体の製造方法 - Google Patents
グルタル酸誘導体の製造方法Info
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- JPH06135975A JPH06135975A JP18921592A JP18921592A JPH06135975A JP H06135975 A JPH06135975 A JP H06135975A JP 18921592 A JP18921592 A JP 18921592A JP 18921592 A JP18921592 A JP 18921592A JP H06135975 A JPH06135975 A JP H06135975A
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 式（Ｉ）の化合物とハロゲン化ナトリウムと
を含むＤＭＳＯ溶液を、式（II）のＴＨＦ溶液に滴下し
て反応させる式（III)の化合物の製造方法。 【化７】 【効果】 ＮａＨとメチルトリフェニルホスホニウム・
ハロゲニドとの反応混合物であるＤＭＳＯ溶液を、本発
明の反応工程に用いることによって、工業的な有利な条
件で高収率で式（III)の化合物が得られる。
を含むＤＭＳＯ溶液を、式（II）のＴＨＦ溶液に滴下し
て反応させる式（III)の化合物の製造方法。 【化７】 【効果】 ＮａＨとメチルトリフェニルホスホニウム・
ハロゲニドとの反応混合物であるＤＭＳＯ溶液を、本発
明の反応工程に用いることによって、工業的な有利な条
件で高収率で式（III)の化合物が得られる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、医薬中間体の合成に有
用な後記式（III)で示されるトリフェニルホスホランジ
イルおよびトリアルキルシリル基を有するグルタル酸誘
導体の製造方法に関する。
用な後記式（III)で示されるトリフェニルホスホランジ
イルおよびトリアルキルシリル基を有するグルタル酸誘
導体の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】従来、
グルタル酸誘導体を製造するにはリチウム化合物が用い
られ、例えばＪ．Ｏ．Ｃ．56, 3744(1991)には次の反応
式に示す方法が記載されている。
グルタル酸誘導体を製造するにはリチウム化合物が用い
られ、例えばＪ．Ｏ．Ｃ．56, 3744(1991)には次の反応
式に示す方法が記載されている。
【０００３】
【化４】
【０００４】しかしながら、この方法では−７８℃とい
う極低温で反応させる方法であり、工業的ではない。
う極低温で反応させる方法であり、工業的ではない。
【０００５】一方、Ｊ．Ｏ．Ｃ．28, 1128(1963)には、
次反応式に示すように、水素化ナトリウム（ＮａＨ）の
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）溶液に、メチルトリ
フェニルホスホニウム・ブロミド（IV）を反応させ、メ
チレントリフェニルホスホラン（Ｉ）を得る方法が記載
されている。
次反応式に示すように、水素化ナトリウム（ＮａＨ）の
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）溶液に、メチルトリ
フェニルホスホニウム・ブロミド（IV）を反応させ、メ
チレントリフェニルホスホラン（Ｉ）を得る方法が記載
されている。
【０００６】
【化５】
【０００７】しかし、後記の式（II）で示されるような
グルタル酸エステル誘導体をＰ−イリド化する反応は知
られていない。
グルタル酸エステル誘導体をＰ−イリド化する反応は知
られていない。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明者は、ＮａＨとメ
チルトリフェニルホスホニウム・ハロゲニド（IV）との
ＤＭＳＯ中での反応混合物を、グルタル酸のエステル誘
導体（II）に反応させた場合は、先の反応工程でメチレ
ントリフェニルホスホラン（Ｉ）と共に生成したハロゲ
ン化ナトリウムが存在するので、次反応工程のメチレン
トリフェニルホスホラン（Ｉ）とグルタル酸のエステル
誘導体（II）とのイリド化反応により、−７０℃以下と
いう極低温を必要とせず、高収率で光学活性なグルタル
酸エステル（III)が得られることを見い出した。
チルトリフェニルホスホニウム・ハロゲニド（IV）との
ＤＭＳＯ中での反応混合物を、グルタル酸のエステル誘
導体（II）に反応させた場合は、先の反応工程でメチレ
ントリフェニルホスホラン（Ｉ）と共に生成したハロゲ
ン化ナトリウムが存在するので、次反応工程のメチレン
トリフェニルホスホラン（Ｉ）とグルタル酸のエステル
誘導体（II）とのイリド化反応により、−７０℃以下と
いう極低温を必要とせず、高収率で光学活性なグルタル
酸エステル（III)が得られることを見い出した。
【０００９】
【化６】 （式中、Ｒ1 及びＲ2 はそれぞれ低級アルキル基を表
し、Ｒ3 はトリアルキルシリル基を表す）
し、Ｒ3 はトリアルキルシリル基を表す）
【００１０】すなわち本発明は、式（Ｉ）のメチレント
リフェニルホスホランとハロゲン化ナトリウムを含むＤ
ＭＳＯ溶液を、式（II）の３−トリアルキルシリルオキ
シグルタル酸モノアルキルエステルモノアルキル炭酸無
水物のＴＨＦ溶液に滴下して反応させて、式（III)の５
−オキソ−３−トリアルキルシリルオキシ−６−トリフ
ェニルホスホランジイルヘキサン酸アルキルエステルを
生成させることを特徴とするグルタル酸誘導体の製造方
法である。上記式中Ｒ1 及びＲ2 の低級アルキル基とし
ては、メチル、エチル、プロピル、ブチルのようなＣ
1-5 のアルキル基があげられ、Ｒ3 のトリアルキルシリ
ル基としては、例えばｔ−ブチルジメチルシリル、イソ
プロピルジメチルシリルがあげられる。また、ハロゲン
化ナトリウムとしてはＮａＢｒ又はＮａＣｌがあげられ
る。
リフェニルホスホランとハロゲン化ナトリウムを含むＤ
ＭＳＯ溶液を、式（II）の３−トリアルキルシリルオキ
シグルタル酸モノアルキルエステルモノアルキル炭酸無
水物のＴＨＦ溶液に滴下して反応させて、式（III)の５
−オキソ−３−トリアルキルシリルオキシ−６−トリフ
ェニルホスホランジイルヘキサン酸アルキルエステルを
生成させることを特徴とするグルタル酸誘導体の製造方
法である。上記式中Ｒ1 及びＲ2 の低級アルキル基とし
ては、メチル、エチル、プロピル、ブチルのようなＣ
1-5 のアルキル基があげられ、Ｒ3 のトリアルキルシリ
ル基としては、例えばｔ−ブチルジメチルシリル、イソ
プロピルジメチルシリルがあげられる。また、ハロゲン
化ナトリウムとしてはＮａＢｒ又はＮａＣｌがあげられ
る。
【００１１】本発明の方法の実施に際しては、まずＮａ
Ｈと式（IV）の化合物との反応を、ＤＭＳＯ中で行い、
式（Ｉ）の化合物とハロゲン化ナトリウムを含むＤＭＳ
Ｏ溶液を、この反応混合物として得ることが好ましい。
反応温度は０℃〜８０℃、好ましくは２５〜７０℃で撹
拌下に反応させることができる。ＮａＨと式（IV）の化
合物とのモル比は０．８〜１．２、好ましくは０．９〜
１．１の比率で反応させる。反応混合物として赤色溶液
が得られる。
Ｈと式（IV）の化合物との反応を、ＤＭＳＯ中で行い、
式（Ｉ）の化合物とハロゲン化ナトリウムを含むＤＭＳ
Ｏ溶液を、この反応混合物として得ることが好ましい。
反応温度は０℃〜８０℃、好ましくは２５〜７０℃で撹
拌下に反応させることができる。ＮａＨと式（IV）の化
合物とのモル比は０．８〜１．２、好ましくは０．９〜
１．１の比率で反応させる。反応混合物として赤色溶液
が得られる。
【００１２】原料化合物である式（II）のカルボニル化
合物は、対応する３−トリアルキルシリルオキシグルタ
ル酸のモノエステル［Ｊ．Ｏ．Ｃ．，53, 2734(1988)；
Ｊ．Ｏ．Ｃ．，56, 3744(1991)］に、クロロ炭酸エステ
ル、例えばＣｌＣＯＯＣ2 Ｈ5 を、反応に不活性な溶媒
中、即ち、メチルエーテル、エチルエーテル、メチルイ
ソプロピルエーテル、プロピルエーテル、テトラヒドロ
フラン等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、クロロホル
ム等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ベンゼン、トルエン
等の芳香族炭化水素系溶媒中で、トリエチルアミン又は
ピリジンのような有機塩基の存在下、−２０〜１０℃で
反応させることにより得ることができる。
合物は、対応する３−トリアルキルシリルオキシグルタ
ル酸のモノエステル［Ｊ．Ｏ．Ｃ．，53, 2734(1988)；
Ｊ．Ｏ．Ｃ．，56, 3744(1991)］に、クロロ炭酸エステ
ル、例えばＣｌＣＯＯＣ2 Ｈ5 を、反応に不活性な溶媒
中、即ち、メチルエーテル、エチルエーテル、メチルイ
ソプロピルエーテル、プロピルエーテル、テトラヒドロ
フラン等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、クロロホル
ム等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ベンゼン、トルエン
等の芳香族炭化水素系溶媒中で、トリエチルアミン又は
ピリジンのような有機塩基の存在下、−２０〜１０℃で
反応させることにより得ることができる。
【００１３】本発明の反応工程においては、式（II）の
化合物のＴＨＦ溶液に、先の反応工程で得た式（Ｉ）の
化合物とハロゲン化ナトリウムを含む反応混合物のＤＭ
ＳＯ溶液を滴下撹拌して、式（Ｉ）化合物の添加量が一
時的に過剰にならないようにして反応させる。反応混合
物は、それに含まれる式（Ｉ）の化合物が式（II）の化
合物１モルに対し１．８〜２．５モル使用することが好
ましい。反応温度は−３０〜１０℃、特に−１０〜０℃
が好ましい。反応時間は０．１５〜３時間、特に０．５
〜１時間が好ましい。
化合物のＴＨＦ溶液に、先の反応工程で得た式（Ｉ）の
化合物とハロゲン化ナトリウムを含む反応混合物のＤＭ
ＳＯ溶液を滴下撹拌して、式（Ｉ）化合物の添加量が一
時的に過剰にならないようにして反応させる。反応混合
物は、それに含まれる式（Ｉ）の化合物が式（II）の化
合物１モルに対し１．８〜２．５モル使用することが好
ましい。反応温度は−３０〜１０℃、特に−１０〜０℃
が好ましい。反応時間は０．１５〜３時間、特に０．５
〜１時間が好ましい。
【００１４】別の実施態様としては、別の方法で得た式
（Ｉ）の化合物にハロゲン化ナトリウムを添加して調製
したＤＭＳＯ溶液を用いて、本発明の方法を実施するこ
ともできる。反応終了後は、反応生成物を水中にあけ
て、エーテル、イソプロピルエーテル、塩化メチレン、
クロロホルム、ベンゼン、トルエン等により抽出し、濃
縮した後、カラムクロマトグラフィーで式（III)の化合
物を分離精製することができる。
（Ｉ）の化合物にハロゲン化ナトリウムを添加して調製
したＤＭＳＯ溶液を用いて、本発明の方法を実施するこ
ともできる。反応終了後は、反応生成物を水中にあけ
て、エーテル、イソプロピルエーテル、塩化メチレン、
クロロホルム、ベンゼン、トルエン等により抽出し、濃
縮した後、カラムクロマトグラフィーで式（III)の化合
物を分離精製することができる。
【００１５】
【発明の効果】本発明の方法においては、式（Ｉ）の化
合物とハロゲン化ナトリウムを含むＤＭＳＯ溶液を、次
の式（Ｉ）と式（II）の化合物の反応工程に用いること
によって、工業的に有利な条件で式（III)の化合物が高
収率で得られる。該化合物は３−ヒドロキシ−３−メチ
ルグルタリル（ＨＭＧ）Ｃ0 −Ａの阻害剤として作用す
るコレステロール低下剤の重要な合成中間体である。
合物とハロゲン化ナトリウムを含むＤＭＳＯ溶液を、次
の式（Ｉ）と式（II）の化合物の反応工程に用いること
によって、工業的に有利な条件で式（III)の化合物が高
収率で得られる。該化合物は３−ヒドロキシ−３−メチ
ルグルタリル（ＨＭＧ）Ｃ0 −Ａの阻害剤として作用す
るコレステロール低下剤の重要な合成中間体である。
【００１６】
【実施例】以下に本発明の実施例及び参考例を示すが、
本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００１７】実施例１ Ｒ−（−）−５−オキソ−３−（ｔ−ブチル−ジメチル
シリルオキシ）−６−トリフェニルホスホランジイルヘ
キサン酸メチルエステルの製造 窒素雰囲気下、ＤＭＳＯ２０mlに６０％水素化ナトリウ
ム０．２４g （６m mol ）とメチルトリフェニルホスホ
ニウム・ブロミド２．２g （６．２m mol ）を加え、５
０℃で３時間撹拌して反応させ、メチレントリフェニル
ホスホラン及びＮａＢｒを含む反応混合物のＤＭＳＯ溶
液を得た。
シリルオキシ）−６−トリフェニルホスホランジイルヘ
キサン酸メチルエステルの製造 窒素雰囲気下、ＤＭＳＯ２０mlに６０％水素化ナトリウ
ム０．２４g （６m mol ）とメチルトリフェニルホスホ
ニウム・ブロミド２．２g （６．２m mol ）を加え、５
０℃で３時間撹拌して反応させ、メチレントリフェニル
ホスホラン及びＮａＢｒを含む反応混合物のＤＭＳＯ溶
液を得た。
【００１８】次に、Ｒ−（−）−３−（ｔ−ブチル−ジ
メチルシリルオキシ）グルタル酸モノメチルエステルモ
ノエチル炭酸無水物１．０５g （３m mol ）を含むＴＨ
Ｆ１０ml溶液に、前記反応混合物を−１０℃にて滴下し
た。反応終了後、水中に反応生成物をあけ、イソプロピ
ルエーテルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、こ
の溶液を濃縮後シリカゲルクロマトグラフィー（溶離
液：酢酸エチル）により精製した。標記の化合物１．０
g （収率６２．０％）を得た。
メチルシリルオキシ）グルタル酸モノメチルエステルモ
ノエチル炭酸無水物１．０５g （３m mol ）を含むＴＨ
Ｆ１０ml溶液に、前記反応混合物を−１０℃にて滴下し
た。反応終了後、水中に反応生成物をあけ、イソプロピ
ルエーテルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、こ
の溶液を濃縮後シリカゲルクロマトグラフィー（溶離
液：酢酸エチル）により精製した。標記の化合物１．０
g （収率６２．０％）を得た。
【００１９】融点：７４〜７５℃ ［α］D 25.0＝−５．６（Ｃ−１，２７，ＣＨＣｌ3 ）1 H-NMR(CDCl3)δppm : 0.04(3H,S)、0.83(9H,S)、2.4
〜2.9(m,4H) 、3.64(3H,S)、3.68〜3.81(1H,d,J=26.4H
z）、 4.5〜4.7(1H,m) 、7.4 〜7.8(15H,m)
〜2.9(m,4H) 、3.64(3H,S)、3.68〜3.81(1H,d,J=26.4H
z）、 4.5〜4.7(1H,m) 、7.4 〜7.8(15H,m)
【００２０】参考例 原料化合物：Ｒ−（−）−３−（ｔ−ブチル−ジメチル
シリルオキシ）グルタル酸モノメチルエステルモノエチ
ル炭酸無水物の製造
シリルオキシ）グルタル酸モノメチルエステルモノエチ
ル炭酸無水物の製造
【００２１】Ｒ−（−）−３−（ｔ−ブチル−ジメチル
シリルオキシ）−グルタル酸モノメチルエステル１０g
（３６．２m mol ）をイソプロピルエーテル６０mlに溶
解し、０℃に保ち、トリエチルアミン４．４g （４３．
８m mol ）に加えて、撹拌下に、この溶液にクロル炭酸
エチル５．９g （５４．６m mol ）を滴下した。撹拌を
さらに１時間続けて反応を終了した。この反応生成物を
水洗、炭酸ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。次いでイソプロピルエーテルを減圧下
に溜去し、標記化合物１２．３g （収率９７．５％）を
得た。
シリルオキシ）−グルタル酸モノメチルエステル１０g
（３６．２m mol ）をイソプロピルエーテル６０mlに溶
解し、０℃に保ち、トリエチルアミン４．４g （４３．
８m mol ）に加えて、撹拌下に、この溶液にクロル炭酸
エチル５．９g （５４．６m mol ）を滴下した。撹拌を
さらに１時間続けて反応を終了した。この反応生成物を
水洗、炭酸ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。次いでイソプロピルエーテルを減圧下
に溜去し、標記化合物１２．３g （収率９７．５％）を
得た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 原田 勝正 山口県宇部市大字小串1978番地の５ 宇部 興産株式会社宇部研究所内 (72)発明者 松下 明生 山口県宇部市大字小串1978番地の５ 宇部 興産株式会社宇部研究所内
Claims (1)
- 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 で示されるメチレントリフェニルホスホランおよびハロ
ゲン化ナトリウムを含むＤＭＳＯ溶液を、式（II） 【化２】 （式中、Ｒ1 及びＲ2 はそれぞれ低級アルキル基を表
し、Ｒ3 はトリアルキルシリル基を表す）で示される、
３−トリアルキルシリルオキシグルタル酸モノアルキル
エステルモノアルキル炭酸無水物のテトラヒドロフラン
溶液に滴下して反応させて、式（III) 【化３】 （式中、Ｒ2 及びＲ3 は前述と同意義を表す）で示され
る５−オキソ−３−トリアルキルシリルオキシ−６−ト
リフェニルホスホランジイルヘキサン酸アルキルエステ
ルを生成させることを特徴とするグルタル酸誘導体の製
造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP04189215A JP3091022B2 (ja) | 1992-07-16 | 1992-07-16 | グルタル酸誘導体の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP04189215A JP3091022B2 (ja) | 1992-07-16 | 1992-07-16 | グルタル酸誘導体の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06135975A true JPH06135975A (ja) | 1994-05-17 |
| JP3091022B2 JP3091022B2 (ja) | 2000-09-25 |
Family
ID=16237487
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP04189215A Expired - Fee Related JP3091022B2 (ja) | 1992-07-16 | 1992-07-16 | グルタル酸誘導体の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3091022B2 (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004022307A1 (ja) * | 2002-09-05 | 2004-03-18 | Yoshino Kogyosho Co., Ltd. | 積層形成体及びその製造方法 |
| JP2009538831A (ja) * | 2007-04-18 | 2009-11-12 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | ロスバスタチン中間体及びロスバスタチンの調製方法。 |
| CN103483393A (zh) * | 2013-09-05 | 2014-01-01 | 江苏兰健药业有限公司 | 一种用于他汀类药物合成的手性中间体的制备方法 |
| CN104292252A (zh) * | 2014-09-19 | 2015-01-21 | 浙江科技学院 | 一种1-乙氧羰基-5-甲基-(3r)-叔丁基二甲硅氧基戊二酸酯的合成工艺 |
-
1992
- 1992-07-16 JP JP04189215A patent/JP3091022B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004022307A1 (ja) * | 2002-09-05 | 2004-03-18 | Yoshino Kogyosho Co., Ltd. | 積層形成体及びその製造方法 |
| JP2009538831A (ja) * | 2007-04-18 | 2009-11-12 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | ロスバスタチン中間体及びロスバスタチンの調製方法。 |
| CN103483393A (zh) * | 2013-09-05 | 2014-01-01 | 江苏兰健药业有限公司 | 一种用于他汀类药物合成的手性中间体的制备方法 |
| CN104292252A (zh) * | 2014-09-19 | 2015-01-21 | 浙江科技学院 | 一种1-乙氧羰基-5-甲基-(3r)-叔丁基二甲硅氧基戊二酸酯的合成工艺 |
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP3091022B2 (ja) | 2000-09-25 |
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|---|---|---|---|
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