JPH05279359A - アポビンカミン酸エステルの製造方法 - Google Patents
アポビンカミン酸エステルの製造方法Info
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- JPH05279359A JPH05279359A JP5014626A JP1462693A JPH05279359A JP H05279359 A JPH05279359 A JP H05279359A JP 5014626 A JP5014626 A JP 5014626A JP 1462693 A JP1462693 A JP 1462693A JP H05279359 A JPH05279359 A JP H05279359A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 ニトロキシアルキル （＋）アポビンカミン
酸エステルの改良された製造方法を提供する。 【構成】 アポビンカミン酸を第４級アンモニウム塩と
した後、これに式 Ｙ（ＣＨ2）ｎＯＮＯ2 ［式中、ｎ
は２〜６の整数を示し、Ｙはハロゲン原子または式 Ｒ
ＳＯ3 （式中、Ｒは低級アルキル基、フェニル基また
は置換フェニル基を示す。）で表される基を示す。］で
表される化合物を反応させることを特徴とする、式 （式中、ｎは前記と同意義である。）で表されるニトロ
キシアルキル （＋）アポビンカミン酸エステルの製造
方法。
酸エステルの改良された製造方法を提供する。 【構成】 アポビンカミン酸を第４級アンモニウム塩と
した後、これに式 Ｙ（ＣＨ2）ｎＯＮＯ2 ［式中、ｎ
は２〜６の整数を示し、Ｙはハロゲン原子または式 Ｒ
ＳＯ3 （式中、Ｒは低級アルキル基、フェニル基また
は置換フェニル基を示す。）で表される基を示す。］で
表される化合物を反応させることを特徴とする、式 （式中、ｎは前記と同意義である。）で表されるニトロ
キシアルキル （＋）アポビンカミン酸エステルの製造
方法。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はニトロキシアルキル
（＋）アポビンカミン酸エステルの改良された製造方法
に関する。
（＋）アポビンカミン酸エステルの改良された製造方法
に関する。
【０００２】
【従来の技術】ニトロキシアルキル （＋）アポビンカ
ミン酸エステルは特開平２−１６７２７９号公報で公知
の化合物であり、その製造方法として（１）アポビンカ
ミン酸クロライドとニトロキシアルカノールを塩基存在
下に反応させる方法及び（２）アポビンカミン酸とニト
ロキシアルキルハライドを有機溶媒中、塩基存在下に反
応させる方法が同公報に記載されている。
ミン酸エステルは特開平２−１６７２７９号公報で公知
の化合物であり、その製造方法として（１）アポビンカ
ミン酸クロライドとニトロキシアルカノールを塩基存在
下に反応させる方法及び（２）アポビンカミン酸とニト
ロキシアルキルハライドを有機溶媒中、塩基存在下に反
応させる方法が同公報に記載されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、従来の
製造方法（１）では一方の原料であるニトロキシアルカ
ノールが自己反応性を有する硝酸エステルで熱安定性が
悪く、また、これを合成するときに高価な硝酸銀を大量
に使用しなければならないため工業的に大量に使用する
ことができないという欠点があった。また、従来の製造
方法（２）では一方の原料であるニトロキシアルキルハ
ライドがニトロキシ基とハロゲンを有する二官能性であ
るため、置換反応によるエステル化ではいずれの置換基
においても反応するだけでなく、副生する塩基とハロゲ
ンとで形成される塩によりニトロキシ基の置換反応を併
発し、選択的に、かつ収率もよく目的化合物を高純度で
得ることができなかった。
製造方法（１）では一方の原料であるニトロキシアルカ
ノールが自己反応性を有する硝酸エステルで熱安定性が
悪く、また、これを合成するときに高価な硝酸銀を大量
に使用しなければならないため工業的に大量に使用する
ことができないという欠点があった。また、従来の製造
方法（２）では一方の原料であるニトロキシアルキルハ
ライドがニトロキシ基とハロゲンを有する二官能性であ
るため、置換反応によるエステル化ではいずれの置換基
においても反応するだけでなく、副生する塩基とハロゲ
ンとで形成される塩によりニトロキシ基の置換反応を併
発し、選択的に、かつ収率もよく目的化合物を高純度で
得ることができなかった。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記従来
のニトロキシアルキル （＋）アポビンカミン酸エステ
ルの製造方法の欠点を克服すべく鋭意研究の結果、アポ
ビンカミン酸を第４級アンモニウム塩としてからニトロ
キシアルキルハライドと反応させると、選択的で収率も
よく、かつ工業的にニトロキシアルキル （＋）アポビ
ンカミン酸エステルを製造できることを見いだし、本発
明を完成した。
のニトロキシアルキル （＋）アポビンカミン酸エステ
ルの製造方法の欠点を克服すべく鋭意研究の結果、アポ
ビンカミン酸を第４級アンモニウム塩としてからニトロ
キシアルキルハライドと反応させると、選択的で収率も
よく、かつ工業的にニトロキシアルキル （＋）アポビ
ンカミン酸エステルを製造できることを見いだし、本発
明を完成した。
【０００５】すなわち、本発明は、アポビンカミン酸を
アルカリ金属塩とし、これに式
アルカリ金属塩とし、これに式
【０００６】
【０００７】（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4はそれぞれ
同一または相異なって低級アルキル基またはベンジル基
を示し、Ｘは４級アンモニウムイオンの対イオンでハロ
ゲン原子または硫酸水素基を示す。）で表される化合物
を反応させるか、またはアポビンカミン酸に式
同一または相異なって低級アルキル基またはベンジル基
を示し、Ｘは４級アンモニウムイオンの対イオンでハロ
ゲン原子または硫酸水素基を示す。）で表される化合物
を反応させるか、またはアポビンカミン酸に式
【０００８】
【０００９】（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は前記と同
意義である。）で表される化合物を反応させて式
意義である。）で表される化合物を反応させて式
【００１０】
【００１１】（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は前記と同
意義である。）で表されるアポビンカミン酸の第４級ア
ンモニウム塩とした後、式 Ｙ（ＣＨ2）ｎＯＮＯ2
（IV）［式中、ｎは２〜６の整数を示し、Ｙはハロゲン
原子または式 ＲＳＯ3（式中、Ｒは低級アルキル基、
フェニル基または置換フェニル基を示す。）で表される
基を示す。］で表される化合物を反応させることを特徴
とする、式
意義である。）で表されるアポビンカミン酸の第４級ア
ンモニウム塩とした後、式 Ｙ（ＣＨ2）ｎＯＮＯ2
（IV）［式中、ｎは２〜６の整数を示し、Ｙはハロゲン
原子または式 ＲＳＯ3（式中、Ｒは低級アルキル基、
フェニル基または置換フェニル基を示す。）で表される
基を示す。］で表される化合物を反応させることを特徴
とする、式
【００１２】
【００１３】（式中、ｎは前記と同意義である。）で表
されるニトロキシアルキル （＋）アポビンカミン酸エ
ステルの製造方法である。
されるニトロキシアルキル （＋）アポビンカミン酸エ
ステルの製造方法である。
【００１４】以下、本発明を詳細に説明する。本発明に
おいて、低級アルキル基とは炭素原子数１〜６個の直鎖
状または分枝鎖状のアルキル基をいう。また、ハロゲン
原子とはフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素
原子をいう。置換フェニル基とは前記低級アルキル基で
置換されたフェニル基をいい、例えばｐ−トルイル基を
挙げることができる。
おいて、低級アルキル基とは炭素原子数１〜６個の直鎖
状または分枝鎖状のアルキル基をいう。また、ハロゲン
原子とはフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素
原子をいう。置換フェニル基とは前記低級アルキル基で
置換されたフェニル基をいい、例えばｐ−トルイル基を
挙げることができる。
【００１５】式（III）のアポビンカミン酸の第４級ア
ンモニウム塩は、アポビンカミン酸のアルカリ金属塩に
式（Ｉ）の化合物を反応させるか、またはアポビンカミ
ン酸に式（II）の化合物を反応させて塩を形成させるこ
とにより容易に調製することができる。アポビンカミン
酸をアルカリ金属塩とする際のアルカリ金属塩はリチウ
ム、ナトリウムまたはカリウムであり、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウ
ムなどを用いてアポビンカミン酸をアルカリ金属塩とす
る。その使用量はアポビンカミン酸に対して１．０〜
１．２当量である。また、この際に用いる溶媒としては
水、メタノール、エタノールなどを用いることができ
る。反応は室温で容易に進行する。アポビンカミン酸の
アルカリ金属塩は単離することなく、式（Ｉ）の化合物
を加えてアポビンカミン酸の第４級アンモニウム塩とし
た後、溶媒を減圧下で留去し、エステル化反応溶媒を加
えて副生したアルカリ金属塩を濾過によって除いた後直
接エステル化反応に供することが好ましい。式（Ｉ）の
化合物としては、例えば塩化テトラメチルアンモニウ
ム、臭化テトラメチルアンモニウム、ヨウ化テトラメチ
ルアンモニウム、塩化テトラブチルアンモニウム、臭化
テトラブチルアンモニウム、ヨウ化テトラブチルアンモ
ニウム、塩化ベンジルトリメチルアンモニウム、塩化ベ
ンジルトリエチルアンモニウム、塩化トリブチルアンモ
ニウムなどを挙げることができる。式（Ｉ）の化合物の
使用量はアポビンカミン酸に対して０．８〜１．５当量
である。アポビンカミン酸に式（II）の化合物を反応さ
せて塩を形成させる場合は、アルコール系溶媒を用いて
アポビンカミン酸と式（II）の化合物を反応させる。式
（II）の化合物としては、水酸化テトラメチルアンモニ
ウム、水酸化テトラブチルアンモニウム、水酸化ベンジ
ルトリメチルアンモニウム、水酸化ベンジルトリエチル
アンモニウムなどを挙げることができる。式（II）の化
合物の使用量はアポビンカミン酸に対して０．８〜１．
５当量である。
ンモニウム塩は、アポビンカミン酸のアルカリ金属塩に
式（Ｉ）の化合物を反応させるか、またはアポビンカミ
ン酸に式（II）の化合物を反応させて塩を形成させるこ
とにより容易に調製することができる。アポビンカミン
酸をアルカリ金属塩とする際のアルカリ金属塩はリチウ
ム、ナトリウムまたはカリウムであり、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウ
ムなどを用いてアポビンカミン酸をアルカリ金属塩とす
る。その使用量はアポビンカミン酸に対して１．０〜
１．２当量である。また、この際に用いる溶媒としては
水、メタノール、エタノールなどを用いることができ
る。反応は室温で容易に進行する。アポビンカミン酸の
アルカリ金属塩は単離することなく、式（Ｉ）の化合物
を加えてアポビンカミン酸の第４級アンモニウム塩とし
た後、溶媒を減圧下で留去し、エステル化反応溶媒を加
えて副生したアルカリ金属塩を濾過によって除いた後直
接エステル化反応に供することが好ましい。式（Ｉ）の
化合物としては、例えば塩化テトラメチルアンモニウ
ム、臭化テトラメチルアンモニウム、ヨウ化テトラメチ
ルアンモニウム、塩化テトラブチルアンモニウム、臭化
テトラブチルアンモニウム、ヨウ化テトラブチルアンモ
ニウム、塩化ベンジルトリメチルアンモニウム、塩化ベ
ンジルトリエチルアンモニウム、塩化トリブチルアンモ
ニウムなどを挙げることができる。式（Ｉ）の化合物の
使用量はアポビンカミン酸に対して０．８〜１．５当量
である。アポビンカミン酸に式（II）の化合物を反応さ
せて塩を形成させる場合は、アルコール系溶媒を用いて
アポビンカミン酸と式（II）の化合物を反応させる。式
（II）の化合物としては、水酸化テトラメチルアンモニ
ウム、水酸化テトラブチルアンモニウム、水酸化ベンジ
ルトリメチルアンモニウム、水酸化ベンジルトリエチル
アンモニウムなどを挙げることができる。式（II）の化
合物の使用量はアポビンカミン酸に対して０．８〜１．
５当量である。
【００１６】次に、式（III）の化合物に式（IV）の化
合物を反応させることにより本発明の化合物を得る。式
（IV）の化合物としては、例えば１−ブロモ−２−ニト
ロオキシエチレン、１−ヨード−２−ニトロオキシエチ
レン、１−ブロモ−２−ニトロオキシプロピレンなどの
ような１−ハロゲノ−ω−ニトロオキシアルキレン、１
−メタンスルホニルオキシ−２−ニトロエチレン、ｐ−
トルエンスルホニルオキシ−２−ニトロオキシエチレン
などの１−スルフォニルオキシ−ω−ニトロオキシアル
キレンを挙げることができる。その使用量は式（III）
の化合物に対して１．０〜３．０モル当量、好ましくは
１．５〜２．５モル当量である。エステル化反応溶媒と
してはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンのようなアミド
系の溶媒、テトラメチル尿素、１，３−ジメチル−２−
イミダゾリジノンのような尿素系の溶媒を用いることが
できる。本反応は溶媒中、攪拌下で行い、液体クロマト
グラフィーで反応を追跡する［目的物である式（Ｖ）の
化合物が更に副反応をする量を最小限に抑える時点で反
応を停止する。］。通常の反応時間は３〜２４時間であ
る。反応温度は室温付近が好ましい。所定時間反応後、
水を加えて酢酸エチルのような極性の有機溶媒で抽出
し、シリカゲルカラムを通して精製した後、アルコール
系の溶媒から結晶化させることにより高純度の本発明の
化合物を収率よく得ることができる。
合物を反応させることにより本発明の化合物を得る。式
（IV）の化合物としては、例えば１−ブロモ−２−ニト
ロオキシエチレン、１−ヨード−２−ニトロオキシエチ
レン、１−ブロモ−２−ニトロオキシプロピレンなどの
ような１−ハロゲノ−ω−ニトロオキシアルキレン、１
−メタンスルホニルオキシ−２−ニトロエチレン、ｐ−
トルエンスルホニルオキシ−２−ニトロオキシエチレン
などの１−スルフォニルオキシ−ω−ニトロオキシアル
キレンを挙げることができる。その使用量は式（III）
の化合物に対して１．０〜３．０モル当量、好ましくは
１．５〜２．５モル当量である。エステル化反応溶媒と
してはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンのようなアミド
系の溶媒、テトラメチル尿素、１，３−ジメチル−２−
イミダゾリジノンのような尿素系の溶媒を用いることが
できる。本反応は溶媒中、攪拌下で行い、液体クロマト
グラフィーで反応を追跡する［目的物である式（Ｖ）の
化合物が更に副反応をする量を最小限に抑える時点で反
応を停止する。］。通常の反応時間は３〜２４時間であ
る。反応温度は室温付近が好ましい。所定時間反応後、
水を加えて酢酸エチルのような極性の有機溶媒で抽出
し、シリカゲルカラムを通して精製した後、アルコール
系の溶媒から結晶化させることにより高純度の本発明の
化合物を収率よく得ることができる。
【００１７】
【発明の効果】本発明により、選択的で収率もよく、か
つ工業的にニトロキシアルキル （＋）アポビンカミン
酸エステルを製造できるようになった。
つ工業的にニトロキシアルキル （＋）アポビンカミン
酸エステルを製造できるようになった。
【００１８】
【実施例】以下、実施例を挙げて本発明を更に詳細に説
明する。 （実施例１）
明する。 （実施例１）
【００１９】
【００２０】メタノール１６０ｍｌにアポビンカミン酸
７７．４ｇ（０．２４ｍｏｌ）を懸濁させ、水酸化カリ
ウム１６．６ｇを水１０ｍｌに溶解した溶液を加えて、
アポビンカミン酸のカリウム塩とした。これに、室温で
塩化テトラメチルアンモニウム２８．９ｇ（０．２６ｍ
ｏｌ）のメタノール４０ｍｌ溶液を１５分間滴下して加
えた。減圧下にメタノールを留去した残分にＮ，Ｎ−ジ
メチルアセトアミド３００ｍｌを加えて塩化カリウムを
濾過して除いた。濾液に２−ニトロオキシエチルブロミ
ド８１．５ｇ（０．４８ｍｏｌ）を加え、２０〜２５℃
で１６時間攪拌した。反応は液体クロマトグラフィーで
追跡し１６時間経過した時点で反応混合物に水６００ｍ
ｌを加え、酢酸エチル３００ｍｌで２回抽出した。有機
層を合わせて水３００ｍｌで洗浄した後、シリカゲル１
６０ｇを酢酸エチルで充填したカラムを通した。減圧下
に酢酸エチルを濃縮し、残渣をイソプロパノールに溶解
して晶析することにより淡黄色の結晶性の粉末固体とし
てアポビンカミン酸 ２−ニトロオキシエチルエステル
８２．３ｇを得た。
７７．４ｇ（０．２４ｍｏｌ）を懸濁させ、水酸化カリ
ウム１６．６ｇを水１０ｍｌに溶解した溶液を加えて、
アポビンカミン酸のカリウム塩とした。これに、室温で
塩化テトラメチルアンモニウム２８．９ｇ（０．２６ｍ
ｏｌ）のメタノール４０ｍｌ溶液を１５分間滴下して加
えた。減圧下にメタノールを留去した残分にＮ，Ｎ−ジ
メチルアセトアミド３００ｍｌを加えて塩化カリウムを
濾過して除いた。濾液に２−ニトロオキシエチルブロミ
ド８１．５ｇ（０．４８ｍｏｌ）を加え、２０〜２５℃
で１６時間攪拌した。反応は液体クロマトグラフィーで
追跡し１６時間経過した時点で反応混合物に水６００ｍ
ｌを加え、酢酸エチル３００ｍｌで２回抽出した。有機
層を合わせて水３００ｍｌで洗浄した後、シリカゲル１
６０ｇを酢酸エチルで充填したカラムを通した。減圧下
に酢酸エチルを濃縮し、残渣をイソプロパノールに溶解
して晶析することにより淡黄色の結晶性の粉末固体とし
てアポビンカミン酸 ２−ニトロオキシエチルエステル
８２．３ｇを得た。
【００２１】（実施例２）メタノール１０ｍｌにアポビ
ンカミン酸３．２２ｇ（１０ｍｍｏｌ）を懸濁させ、室
温でテトラメチルアンモニウムハイドロキサイドの１０
％メタノール溶液９．４ｇ（１０ｍｍｏｌ）を１０分間
滴下して加えた。同温度で３０分間攪拌した後、減圧下
にメタノールを留去し、粘稠油状物としてアポビンカミ
ン酸のテトラメチルアンモニウム塩を得た。これを２０
ｍｌのジメチルアセトアミドに溶解し、２−ニトロオキ
シエチルブロミド３．４ｇを加え、２０〜２５℃で２０
時間攪拌した。反応混合物は実施例１と同様に処理して
アポビンカミン酸 ２−ニトロオキシエチルエステル
３．２ｇを得た。
ンカミン酸３．２２ｇ（１０ｍｍｏｌ）を懸濁させ、室
温でテトラメチルアンモニウムハイドロキサイドの１０
％メタノール溶液９．４ｇ（１０ｍｍｏｌ）を１０分間
滴下して加えた。同温度で３０分間攪拌した後、減圧下
にメタノールを留去し、粘稠油状物としてアポビンカミ
ン酸のテトラメチルアンモニウム塩を得た。これを２０
ｍｌのジメチルアセトアミドに溶解し、２−ニトロオキ
シエチルブロミド３．４ｇを加え、２０〜２５℃で２０
時間攪拌した。反応混合物は実施例１と同様に処理して
アポビンカミン酸 ２−ニトロオキシエチルエステル
３．２ｇを得た。
【００２２】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 川島 豊 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正製 薬株式会社内 (72)発明者 畑山 勝男 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正製 薬株式会社内
Claims (2)
- 【請求項１】 アポビンカミン酸をアルカリ金属塩と
し、これに式 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4はそれぞれ同一または相
異なって低級アルキル基またはベンジル基を示し、Ｘは
４級アンモニウムイオンの対イオンでハロゲン原子また
は硫酸水素基を示す。）で表される化合物を反応させる
か、またはアポビンカミン酸に式 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は前記と同意義であ
る。）で表される化合物を反応させて式 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は前記と同意義であ
る。）で表されるアポビンカミン酸の第４級アンモニウ
ム塩とした後、式 Ｙ（ＣＨ2）ｎＯＮＯ2 ［式中、ｎ
は２〜６の整数を示し、Ｙはハロゲン原子または式 Ｒ
ＳＯ3 （式中、Ｒは低級アルキル基、フェニル基また
は置換フェニル基を示す。）で表される基を示す。］で
表される化合物を反応させることを特徴とする、式 （式中、ｎは前記と同意義である。）で表されるニトロ
キシアルキル （＋）アポビンカミン酸エステルの製造
方法。 - 【請求項２】 式 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4はそれぞれ同一または相
異なって低級アルキル基またはベンジル基を示す。）で
表されるアポビンカミン酸の第４級アンモニウム塩に式
Ｙ（ＣＨ2）ｎＯＮＯ2 ［式中、ｎは２〜６の整数を
示し、Ｙはハロゲン原子または式 ＲＳＯ3 （式中、
Ｒは低級アルキル基、フェニル基または置換フェニル基
を示す。）で表される基を示す。］で表される化合物を
反応させることを特徴とする、式 （式中、ｎは前記と同意義である。）で表されるニトロ
キシアルキル （＋）アポビンカミン酸エステルの製造
方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2038492 | 1992-02-06 | ||
| JP4-20384 | 1992-02-06 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05279359A true JPH05279359A (ja) | 1993-10-26 |
Family
ID=12025542
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5014626A Pending JPH05279359A (ja) | 1992-02-06 | 1993-02-01 | アポビンカミン酸エステルの製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH05279359A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004020384A1 (en) | 2002-08-29 | 2004-03-11 | Nicox S.A. | Process for preparing nitrooxyderivatives of naproxen |
-
1993
- 1993-02-01 JP JP5014626A patent/JPH05279359A/ja active Pending
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004020384A1 (en) | 2002-08-29 | 2004-03-11 | Nicox S.A. | Process for preparing nitrooxyderivatives of naproxen |
| JP2005536559A (ja) * | 2002-08-29 | 2005-12-02 | ニコックス エス エイ | カルボン酸のニトロオキシアルキル置換エステルの製造法、その方法において有用な中間体およびその製造法 |
| JP2005536558A (ja) * | 2002-08-29 | 2005-12-02 | ニコックス エス エイ | ナプロキセンのニトロオキシ誘導体の製造法 |
| AU2003266966B2 (en) * | 2002-08-29 | 2009-08-06 | Nicox S.A. | Process for preparing nitrooxyderivatives of naproxen |
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