JPS61130299A - ５−フルオロシチシン化合物塩酸塩の製法 - Google Patents
５−フルオロシチシン化合物塩酸塩の製法Info
- Publication number
- JPS61130299A JPS61130299A JP25440684A JP25440684A JPS61130299A JP S61130299 A JPS61130299 A JP S61130299A JP 25440684 A JP25440684 A JP 25440684A JP 25440684 A JP25440684 A JP 25440684A JP S61130299 A JPS61130299 A JP S61130299A
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- Japan
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- compound
- formula
- halogenated
- fluorocytidine
- solvent
- Prior art date
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- Pending
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は、５−フルオロシチジン化合物塩酸塩の製法に
関する。
関する。
５−フルオロシチジン化合物、例えば式：ＮＨ。
で表わされる５−フルオロシチジンは、抗癌剤や抗ウィ
ルス剤として利用されている。
ルス剤として利用されている。
′５−フルオロシチジン化合物を合成するには、従来数
反応工程よりなる全合成によらなければならず、全反応
を通しての収率は、低いものであった。
反応工程よりなる全合成によらなければならず、全反応
を通しての収率は、低いものであった。
これを改善する目的で、シチジン化合物を種々のフッ素
化剤を用い直接フッ素化し、５−フルオロシチジン化合
物を収率よく合成する試みがこれまでになされてきた。
化剤を用い直接フッ素化し、５−フルオロシチジン化合
物を収率よく合成する試みがこれまでになされてきた。
゛
例えば、特公昭５５−４５５６０号公報には、シチジン
化合物と不活性気体で稀釈したフッ素とを反応させるこ
とによシ、５−フルオロシチジン化合物が製造できる旨
が開示されている。しかしながらこの製法によれば、１
〜１０ミリモルのシチジン化合物をフッ素化するのに６
〜１０時間も必要とし、さらに反応生成物は、シリカゲ
ルカラム等で面倒なＭ製を行なわなければならない。
化合物と不活性気体で稀釈したフッ素とを反応させるこ
とによシ、５−フルオロシチジン化合物が製造できる旨
が開示されている。しかしながらこの製法によれば、１
〜１０ミリモルのシチジン化合物をフッ素化するのに６
〜１０時間も必要とし、さらに反応生成物は、シリカゲ
ルカラム等で面倒なＭ製を行なわなければならない。
また、丘記フッ素以外のフッ素化剤を用いるシチジン化
合物の直接フツ素化方法についても上記と同様の問題を
有している。
合物の直接フツ素化方法についても上記と同様の問題を
有している。
本発明の目的は、効率のよい５−フルオロシチジン化合
物塩酸塩の製法を提供することである。
物塩酸塩の製法を提供することである。
本発明の要旨は、シチジン化合物とフッ素化剤を
ｉ）フッ化水素 および
ｉｉ）カルボン酸またはハロゲン化アルコールを含有す
る混合溶媒中で反応させ、溶媒除去後、得られた残渣と
塩化水素を反応させる５−フルオロシチジン化合物塩酸
塩を得ることを特徴とする５−フルオロシチジン化合物
塩酸塩の製法に存する。
る混合溶媒中で反応させ、溶媒除去後、得られた残渣と
塩化水素を反応させる５−フルオロシチジン化合物塩酸
塩を得ることを特徴とする５−フルオロシチジン化合物
塩酸塩の製法に存する。
本発明の出発物質であるシチジン化合物は、一般式：
（式中、Ｒ］〜Ｒ４は同一または相異なシ、水素または
低級アシル基を示す。） で表わされる化合物である。
低級アシル基を示す。） で表わされる化合物である。
本発明を実施する際用いられるフッ素化剤としでは、Ｆ
２、ＣＦ、ＯＦ：等、が例示でき、通常Ｎ２等の不活性
気体で９モル幅以下に稀釈し、出発物質に対し０．１〜
１０モル倍、好ましくは１〜３モル倍使用する。
２、ＣＦ、ＯＦ：等、が例示でき、通常Ｎ２等の不活性
気体で９モル幅以下に稀釈し、出発物質に対し０．１〜
１０モル倍、好ましくは１〜３モル倍使用する。
本発明を実施する際溶媒として用いられるカルボン酸ま
たはハロゲン化アルコールは、一般式：（式中、Ｒ５は
低級アシル基、ハロケン化低級アシル基またはハロゲン
化低級アルキル基を示す。） で表わされる化合物で、酢酸、プロピオン酸、トリフ／
Ｉ／オロ酢酸や式： Ｘ （ＣＦ２）ｎＣＨ２０Ｈ（式
中、Ｘは水素またはフッ素、＋ｔ ＝ ｌ〜８を示す。
たはハロゲン化アルコールは、一般式：（式中、Ｒ５は
低級アシル基、ハロケン化低級アシル基またはハロゲン
化低級アルキル基を示す。） で表わされる化合物で、酢酸、プロピオン酸、トリフ／
Ｉ／オロ酢酸や式： Ｘ （ＣＦ２）ｎＣＨ２０Ｈ（式
中、Ｘは水素またはフッ素、＋ｔ ＝ ｌ〜８を示す。
）で表ワサれるハロゲン化アルコールが例示でさる。
好ましくは酢酸またはトリフルオロ酢酸である。
本発明を実施する際用いられる溶媒の（ｉ）フッ化水素
および（ｉＱカルボン酸またはハロゲン化アルコールの
混合割合は、特に限定されることはないが、（ｉ）フッ
化水素が溶媒全量に対し５〜８０重量％であることがフ
ッ素化反応の反応速度を高めるＥで、また取り扱いｂ好
ましく、また（均カルボン酸またはハロゲン化アルコー
ルは、出発物質であるシチジン化合物に対し等モル以と
反応系内に存在することがフッ素化反応の収率を高める
とで好ましい。
および（ｉＱカルボン酸またはハロゲン化アルコールの
混合割合は、特に限定されることはないが、（ｉ）フッ
化水素が溶媒全量に対し５〜８０重量％であることがフ
ッ素化反応の反応速度を高めるＥで、また取り扱いｂ好
ましく、また（均カルボン酸またはハロゲン化アルコー
ルは、出発物質であるシチジン化合物に対し等モル以と
反応系内に存在することがフッ素化反応の収率を高める
とで好ましい。
Ｅ記溶媒（１）および′ｉｉの他、さらに通常Ｆ２等を
フッ素化剤として利用する反応に用いられている溶媒・
、例えばハロゲン化炭化水素およびニトリル類も共溶媒
として利用できる。
フッ素化剤として利用する反応に用いられている溶媒・
、例えばハロゲン化炭化水素およびニトリル類も共溶媒
として利用できる。
このフッ素化反応では、溶媒中に水分が存在すると収率
が低下する。溶媒中の水分は、溶媒に対し５００Ｐ以下
であることが好ましい。
が低下する。溶媒中の水分は、溶媒に対し５００Ｐ以下
であることが好ましい。
フッ素化反応の反応温度は、通常−１００〜５０”Ｃ１
好ましくは−８０〜３０”Ｃの範囲が採用されるシチジ
ン化合物は、その類縁化合物のウリジン化合物とは異な
シ、Ｆ２等でフッ素化する際の反応速度は、著しく小さ
いものであった。
好ましくは−８０〜３０”Ｃの範囲が採用されるシチジ
ン化合物は、その類縁化合物のウリジン化合物とは異な
シ、Ｆ２等でフッ素化する際の反応速度は、著しく小さ
いものであった。
本発明者らは、本発明のフッ素化反応において、フッ化
水素が溶媒中に存在すると、前記フッ素化反応の反応速
度が高められることを見い出した。
水素が溶媒中に存在すると、前記フッ素化反応の反応速
度が高められることを見い出した。
フッ素化反応で得られた反応混合物中の溶媒は、通常室
温で減圧に引き、反応混合物よシ除去する。
温で減圧に引き、反応混合物よシ除去する。
この際、通常は完全に溶媒を除去することができないの
で、残渣中に重量で５００Ｆ〜１部の溶媒が残存する。
で、残渣中に重量で５００Ｆ〜１部の溶媒が残存する。
得られた残渣と塩化水素の反応は、通常得られた残渣に
塩°化水素を飽和したアルコール（例えばメタノール）
を添加、混合して行うか、あるいはアルコールに残渣を
溶解し、この溶液に塩化水素ガスを吹き込んで行う。塩
化水素は、通常原料のシチジン化合物１モルに対し１〜
５モル用いられる。反応温度は、通常１０〜５０′Ｃで
ある。
塩°化水素を飽和したアルコール（例えばメタノール）
を添加、混合して行うか、あるいはアルコールに残渣を
溶解し、この溶液に塩化水素ガスを吹き込んで行う。塩
化水素は、通常原料のシチジン化合物１モルに対し１〜
５モル用いられる。反応温度は、通常１０〜５０′Ｃで
ある。
本発明に係わる製法で調製される一般式％式％
（式中、Ｒ１−Ｒ４は前記と同じ。）
で表わされる５−フルオロシチジン化合物塩酸塩はアル
カリ、アミン、イオン交換樹脂等で脱塩化水素すること
により、一般式： （式中、Ｒ１−Ｒ４は前記と同じ。） で表される抗癌剤や抗ウィルス剤として使用されている
５−フルオロシチジン化合物にすることができる。
カリ、アミン、イオン交換樹脂等で脱塩化水素すること
により、一般式： （式中、Ｒ１−Ｒ４は前記と同じ。） で表される抗癌剤や抗ウィルス剤として使用されている
５−フルオロシチジン化合物にすることができる。
次に実施例と比較例を示し、本発明の詳細な説明する。
実施例
シチジン１．２Ｆ（６ｍｍＯム）をフッ化水素１５重量
部および酢酸８５重重量からなる溶媒２５ ｔｘｔに溶
解した。この溶液を２５′Ｃに保ち、激しく攪拌しなが
らフッ素を窒素で１０モル％に稀釈した混合ガスを２５
Ｍｌ ／分の流速で１時間通じた。反応終了後、溶媒
を減圧下に除いた。
部および酢酸８５重重量からなる溶媒２５ ｔｘｔに溶
解した。この溶液を２５′Ｃに保ち、激しく攪拌しなが
らフッ素を窒素で１０モル％に稀釈した混合ガスを２５
Ｍｌ ／分の流速で１時間通じた。反応終了後、溶媒
を減圧下に除いた。
ｈ記の残渣にメタノールの塩化水素飽和溶液２０ｙｉｌ
′ｔｃ添加し、１時間攪拌した。
′ｔｃ添加し、１時間攪拌した。
メタノールを室温で減圧下に除いた後、残渣をエタノー
ルに溶解し、少量のエーテルを加え再結晶比較例 溶媒として酢酸２５ ｍｌ ｆＫ：用いた他は、実施例
と同様の操作で反応を行い白色結晶１．１３Ｆを得た。
ルに溶解し、少量のエーテルを加え再結晶比較例 溶媒として酢酸２５ ｍｌ ｆＫ：用いた他は、実施例
と同様の操作で反応を行い白色結晶１．１３Ｆを得た。
高速液体クロマトグラフィーでＬ記白色結晶を分析した
ところ、５−フルオロシチジン塩酸塩の生成量は０．１
３１ （０，５ｍｍｏｌ）と少なく、未反応のシチジン
塩酸塩がまだ１ｆも残っていた。
ところ、５−フルオロシチジン塩酸塩の生成量は０．１
３１ （０，５ｍｍｏｌ）と少なく、未反応のシチジン
塩酸塩がまだ１ｆも残っていた。
以と
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１〜Ｒ＾４は同一または相異なり水素また
は低級アシル基を示す。） で表わされるシチジン化合物とフッ素化剤とを ｉ）フッ化水素および ｉｉ）一般式： Ｒ＾５ＯＨ （式中、Ｒ＾５は低級アシル基、ハロゲン化級アシル基
またはハロゲン化低級アルキ ル基を示す。） で表わされるカルボン酸またはハロゲン化アルコールを
含有する混合溶媒中で反応させ、溶媒除去後、得られた
残渣と塩化水素を反応させ一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１〜Ｒ＾４は前記と同じ。） で表わされる５−フルオロシチジン化合物塩酸塩を得る
ことを特徴とする５−フルオロシチジン化合物塩酸塩の
製法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP25440684A JPS61130299A (ja) | 1984-11-30 | 1984-11-30 | ５−フルオロシチシン化合物塩酸塩の製法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP25440684A JPS61130299A (ja) | 1984-11-30 | 1984-11-30 | ５−フルオロシチシン化合物塩酸塩の製法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61130299A true JPS61130299A (ja) | 1986-06-18 |
Family
ID=17264531
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP25440684A Pending JPS61130299A (ja) | 1984-11-30 | 1984-11-30 | ５−フルオロシチシン化合物塩酸塩の製法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS61130299A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002032920A3 (en) * | 2000-10-18 | 2004-02-19 | Pharmasset Ltd | Modified nucleosides for treatment of viral infections and abnormal cellular proliferation |
| JP2010253239A (ja) * | 2009-04-22 | 2010-11-11 | Chien-Ming Chen | 知育玩具 |
-
1984
- 1984-11-30 JP JP25440684A patent/JPS61130299A/ja active Pending
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002032920A3 (en) * | 2000-10-18 | 2004-02-19 | Pharmasset Ltd | Modified nucleosides for treatment of viral infections and abnormal cellular proliferation |
| KR100905221B1 (ko) * | 2000-10-18 | 2009-07-01 | 파마셋 인코포레이티드 | 바이러스 감염 및 비정상적인 세포 증식의 치료를 위한변형된 뉴클레오시드 |
| JP2011012062A (ja) * | 2000-10-18 | 2011-01-20 | Pharmasset Inc | ウイルス感染症および異常細胞増殖を治療するための修飾ヌクレオシド |
| US10100076B2 (en) | 2000-10-18 | 2018-10-16 | Gilead Pharmasset Llc | Modified nucleosides for the treatment of viral infections and abnormal cellular proliferation |
| JP2010253239A (ja) * | 2009-04-22 | 2010-11-11 | Chien-Ming Chen | 知育玩具 |
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