JPS6316396B2 - - Google Patents
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- JPS6316396B2 JPS6316396B2 JP14687783A JP14687783A JPS6316396B2 JP S6316396 B2 JPS6316396 B2 JP S6316396B2 JP 14687783 A JP14687783 A JP 14687783A JP 14687783 A JP14687783 A JP 14687783A JP S6316396 B2 JPS6316396 B2 JP S6316396B2
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Landscapes
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、抗癌剤や抗ウイルス剤として利用さ
れている５−フルオロシチジン類およびその製法
に関する。
れている５−フルオロシチジン類およびその製法
に関する。
従来、５−フルオロシチジン類は数反応工程よ
りなる全合成により合成しなければならず、全反
応を通しての収率は、低いものであつた。
りなる全合成により合成しなければならず、全反
応を通しての収率は、低いものであつた。
これを改善する目的で、シチジン類を種々のフ
ツ素化剤を用い直接フツ素化し、５−フルオロシ
チジン類を収率よく合成する試みがこれまでにな
されてきた。
ツ素化剤を用い直接フツ素化し、５−フルオロシ
チジン類を収率よく合成する試みがこれまでにな
されてきた。
例えば、特公昭55−45560号公報には、シチジ
ン類と不活性気体で希釈したフツ素とを反応させ
ることにより５−フルオロシチジン類が製造でき
る旨が開示されている。
ン類と不活性気体で希釈したフツ素とを反応させ
ることにより５−フルオロシチジン類が製造でき
る旨が開示されている。
しかしながらこの製法では１〜10ミリモルのシ
チジン類をフツ素化するのに６〜10時間も必要と
し、さらに収率は、40〜50％程度と未だ低いもの
である。
チジン類をフツ素化するのに６〜10時間も必要と
し、さらに収率は、40〜50％程度と未だ低いもの
である。
また上記以外のシチジン類の直接フツ素化方法
についても上記と同様の問題がある。
についても上記と同様の問題がある。
本発明は、上記問題を解決し、効率よく５−フ
ルオロシチジン類を製造する方法を提供すること
を目的とし、５−フルオロシチジン類を製造する
にあたり、(a)シチジン類とフツ素化剤とを、カル
ボン酸または、ハロゲン化アルコールを含有する
含水量500ppm（重量）以下の溶媒中で反応させ５
−フルオロシチジン中間体を得、(b)この５−フル
オロシチジン中間体とアンモニアまたはアミンと
反応させることを要旨とする。
ルオロシチジン類を製造する方法を提供すること
を目的とし、５−フルオロシチジン類を製造する
にあたり、(a)シチジン類とフツ素化剤とを、カル
ボン酸または、ハロゲン化アルコールを含有する
含水量500ppm（重量）以下の溶媒中で反応させ５
−フルオロシチジン中間体を得、(b)この５−フル
オロシチジン中間体とアンモニアまたはアミンと
反応させることを要旨とする。
本発明の(a)工程で出発物質となるシチジン化合
物は、一般式： （式中、R1〜R4は同一または相異なり、水素ま
たは低級アシル基を示す。） で表わされる化合物である。
物は、一般式： （式中、R1〜R4は同一または相異なり、水素ま
たは低級アシル基を示す。） で表わされる化合物である。
本発明の(a)工程で用いられるフツ素化剤として
はF2、CF3OF等が例示でき、通常N2等の不活性
気体で50モル％以下に希釈して使用する。
はF2、CF3OF等が例示でき、通常N2等の不活性
気体で50モル％以下に希釈して使用する。
本発明の(a)工程で溶媒として用いられるカルボ
ン酸またはハロゲン化アルコールは、一般式： R5OH （式中、R5は低級アシル基、ハロゲン化低級ア
シル基、またはハロゲン低級アルキル基を示す。） で表わされる化合物で、酢酸、プロピオン酸、ト
リフルオロ酢酸、Ｘ（CF2）nCH2OH（式中、Ｘは
水素またはフツ素、ｎ＝１〜８を示す。）が例示
でき、好ましくは酢酸またはトリフルオロ酢酸で
ある。
ン酸またはハロゲン化アルコールは、一般式： R5OH （式中、R5は低級アシル基、ハロゲン化低級ア
シル基、またはハロゲン低級アルキル基を示す。） で表わされる化合物で、酢酸、プロピオン酸、ト
リフルオロ酢酸、Ｘ（CF2）nCH2OH（式中、Ｘは
水素またはフツ素、ｎ＝１〜８を示す。）が例示
でき、好ましくは酢酸またはトリフルオロ酢酸で
ある。
上記溶媒の他、さらに通常F2等をフツ素化剤
として利用する反応に用いられている溶媒、例え
ばハロゲン化炭化水素およびニトリル類、も(a)工
程の共溶媒として用いることができる。
として利用する反応に用いられている溶媒、例え
ばハロゲン化炭化水素およびニトリル類、も(a)工
程の共溶媒として用いることができる。
この(a)工程では、溶媒中に水分が存在すると反
応速度および収率が低下する。溶媒中の水分は少
いほどよく、溶媒に対し通常は500ppm以下、好
ましくは100ppm以下である。
応速度および収率が低下する。溶媒中の水分は少
いほどよく、溶媒に対し通常は500ppm以下、好
ましくは100ppm以下である。
本発明の(a)工程の反応温度は、通常室温以下、
溶媒の凝固点以上の範囲が採用される。
溶媒の凝固点以上の範囲が採用される。
本発明の(a)工程では、一般式：
（式中、R1〜R5は前記と同じ。）
で表わされる５−フルオロシチジン中間体が生成
する。
する。
この５−フルオロシチジン中間体は、(a)工程の
溶媒と分離した後、例えば減圧下に該溶媒を除い
た後、次に(b)工程でアンモニアまたはアミン（１
〜３級アミンのいずれも利用できる）と反応させ
ることにより目的物質の一般式： （式中、R1〜R4は前記と同じ。） で表わされる５−フルオロシチジン類に変換する
ことができる。
溶媒と分離した後、例えば減圧下に該溶媒を除い
た後、次に(b)工程でアンモニアまたはアミン（１
〜３級アミンのいずれも利用できる）と反応させ
ることにより目的物質の一般式： （式中、R1〜R4は前記と同じ。） で表わされる５−フルオロシチジン類に変換する
ことができる。
上記アンモニアまたはアミンは、通常予めメタ
ノール等の低級アルコールに溶解させておき、前
記(a)工程で得られた５−フルオロシチジン中間体
に添加して反応させる。
ノール等の低級アルコールに溶解させておき、前
記(a)工程で得られた５−フルオロシチジン中間体
に添加して反応させる。
この(b)工程の反応温度は、通常室温で、反応時
間は５時間以内である。
間は５時間以内である。
次に実施例および比較例を示し、本発明を詳細
に説明する。なお実施例および比較例中の(a)およ
び(b)は、それぞれ前記(a)工程および(b)工程を意味
する。
に説明する。なお実施例および比較例中の(a)およ
び(b)は、それぞれ前記(a)工程および(b)工程を意味
する。
実施例 １
(a) シチジン1.2ｇ（５ｍmol）をトリフルオロ
酢酸（含水量：100ppm）25mlに溶解させた。
この溶液を25℃に保ち、激しく撹拌しながら窒
素で10mol％に希釈したフツ素ガスを25ml／分
の流速で１時間通じた。反応終了後、溶媒をエ
バポレーターで除去した。
酢酸（含水量：100ppm）25mlに溶解させた。
この溶液を25℃に保ち、激しく撹拌しながら窒
素で10mol％に希釈したフツ素ガスを25ml／分
の流速で１時間通じた。反応終了後、溶媒をエ
バポレーターで除去した。
(b) 上記の残渣にメタノールのアンモニア飽和溶
液10ｇを添加し、１時間撹拌した。
液10ｇを添加し、１時間撹拌した。
次ぎに上記メタノール溶液を陰イオン交換樹脂
カラムに通した後、メタノールを室温でエバポレ
ーターを用い除去した。
カラムに通した後、メタノールを室温でエバポレ
ーターを用い除去した。
残渣をエタノールに溶解し、少量のエーテルを
加え再結晶を行い５−フルオロシチジン（融点：
193℃）1.0ｇ（収率76％）を得た。
加え再結晶を行い５−フルオロシチジン（融点：
193℃）1.0ｇ（収率76％）を得た。
実施例 ２
(a) 溶媒としてトリフルオロ酢酸50重量部および
１，１，２−トリフルオロ−１，２，２−トリ
クロロエタン50重量部からなる混合溶媒25ml
（含水量：200ppm）を用いた他は実施例１と同
様の操作で反応を行つた。
１，１，２−トリフルオロ−１，２，２−トリ
クロロエタン50重量部からなる混合溶媒25ml
（含水量：200ppm）を用いた他は実施例１と同
様の操作で反応を行つた。
(b) 次ぎに実施例１のアンモニア溶液にかえてト
リエチルアミンの10％溶液を用いた他は実施例
１と同様の操作で反応を行い白色結晶1.1ｇを
得た。
リエチルアミンの10％溶液を用いた他は実施例
１と同様の操作で反応を行い白色結晶1.1ｇを
得た。
高速液体クロマトグラフイーで上記白色結晶
を分析したところ、５−フルオロシチジン
40mol％（収率：74％）およびシチジン60mol
％の混合物であつた。
を分析したところ、５−フルオロシチジン
40mol％（収率：74％）およびシチジン60mol
％の混合物であつた。
実施例 ３
(a) 溶媒として酢酸（含水量：50ppm）25mlを用
いた他は実施例１と同様の操作で反応を行つ
た。
いた他は実施例１と同様の操作で反応を行つ
た。
(b) この工程についても実施例１と同様の操作で
反応を行い白色結晶1.2ｇを得た。
反応を行い白色結晶1.2ｇを得た。
高速液体クロマトグラフイーで上記白色結晶
を分析したところ、５−フルオロシチジン
10mol％（収率：82％）およびシチジン90mol
％の混合物であつた。
を分析したところ、５−フルオロシチジン
10mol％（収率：82％）およびシチジン90mol
％の混合物であつた。
比較例
(a) 溶媒として酢酸（含水量：１重量％）25mlを
用いた他は実施例３と同様の操作で反応を行つ
た。
用いた他は実施例３と同様の操作で反応を行つ
た。
(b) この工程についても実施例３と同様の操作で
反応を行つた。白色結晶1.1ｇを得た。
反応を行つた。白色結晶1.1ｇを得た。
高速液体クロマトグラフイーで上記白色結晶
を分析したところ５−フルオロシチジン7mol
％（収率：37％）およびシチジン93mol％の混
合物であつた。
を分析したところ５−フルオロシチジン7mol
％（収率：37％）およびシチジン93mol％の混
合物であつた。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ (a) 一般式： （式中、R1〜R4は同一または相異なり水素ま
たは低級アシル基を示す。） で表わされるシチジン類とフツ素化剤とを、 一般式： R5OH （式中、R5は低級アシル基、ハロゲン化低級
アシル基またはハロゲン化低級アルキル基を示
す。） で表わされるカルボン酸またはハロゲン化アル
コールを含有する、含水量500ppm（重量）以下
の溶媒中で反応させ、 一般式： （式中、R1〜R5は前記と同じ。） で表わされる５−フルオロシチジン中間体を
得、 (b) この５−フルオロシチジン中間体とアンモニ
アまたはアミンとを反応させることからなる、
一般式： （式中、R1〜R4は前記と同じ。） で表わされる５−フルオロシチジン類の製法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14687783A JPS6038395A (ja) | 1983-08-10 | 1983-08-10 | ５−フルオロシチジン類の製法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14687783A JPS6038395A (ja) | 1983-08-10 | 1983-08-10 | ５−フルオロシチジン類の製法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6038395A JPS6038395A (ja) | 1985-02-27 |
| JPS6316396B2 true JPS6316396B2 (ja) | 1988-04-08 |
Family
ID=15417585
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP14687783A Granted JPS6038395A (ja) | 1983-08-10 | 1983-08-10 | ５−フルオロシチジン類の製法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6038395A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH03273397A (ja) * | 1990-03-22 | 1991-12-04 | Fujitsu Denso Ltd | 警備システム |
| JPH0656892U (ja) * | 1992-07-22 | 1994-08-05 | 相模設備工業株式会社 | 緊急通報システム |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP3042073B2 (ja) * | 1991-06-19 | 2000-05-15 | 味の素株式会社 | ヌクレオシド誘導体とその製造方法 |
| KR20080046752A (ko) | 2003-12-22 | 2008-05-27 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 플루오로시티딘 유도체에 대한 방법 |
-
1983
- 1983-08-10 JP JP14687783A patent/JPS6038395A/ja active Granted
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH03273397A (ja) * | 1990-03-22 | 1991-12-04 | Fujitsu Denso Ltd | 警備システム |
| JPH0656892U (ja) * | 1992-07-22 | 1994-08-05 | 相模設備工業株式会社 | 緊急通報システム |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6038395A (ja) | 1985-02-27 |
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