JPS6316397B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、５−フルオロシチジン化合物の製法
に関する。

５−フルオロシチジン化合物、例えば式： で表わされる５−フルオロシチジンは、抗癌剤や
抗ウイルス剤として利用されている。

５−フルオロシチジン化合物を合成するには、
従来数反応工程よりなる全合成によらなければな
らず、全反応を通しての収率は、低いものであつ
た。

これを改善する目的で、シチジン化合物を種々
のフツ素化剤を用い直接フツ素化し、５−フルオ
ロシチジン化合物を収率よく合成する試みがこれ
までになされてきた。

例えば、特公昭55−45560号公報には、シチジ
ン化合物と不活性気体で稀釈したフツ素とを反応
させることにより、５−フルオロシチジン化合物
が製造できる旨が開示されている。しかしながら
この製法によれば、１〜10ミリモルのシチジン化
合物をフツ素化するのに６〜10時間も必要とし、
さらに反応生成物は、シリカゲルカラム等で面倒
な精製を行なわなければならない。

また、上記フツ素以外のフツ素化剤を用いるシ
チジン化合物の直接フツ素化方法についても上記
と同様の問題を有している。

本発明は、上記問題を解決し、効率よく５−フ
ルオロシチジン化合物を製造する方法を提供する
ことを目的とし、５−フルオロシチジン化合物を
製造するにあたり、(a)シチジン化合物とフツ素化
剤とを (i) フツ化水素および (ii) カルボン酸またはハロゲン化アルコール を含有する混合溶媒中で反応させ５−フルオロシ
チジン中間体を得、(b)この５−フルオロシチジン
中間体とアンモニアまたはアミンとを反応させる
ことを要旨とする。

本発明の(a)工程の出発物質となるシチジン化合
物は、一般式： （式中、R¹〜R⁴は同一または相異なり、水素ま
たは低級アシル基を示す。） で表わされる化合物である。

本発明の(a)工程で用いられるフツ素化剤として
は、F₂、CF₃OF等が例示でき、通常N₂等の不活
性気体で50モル％以下に希釈して使用する。

本発明の(a)工程で溶媒として用いられるかルボ
ン酸またはハロゲン化アルコールは、一般式： R⁵OH （式中、R⁵は低級アシル基、ハロゲン化低紙ア
シル基またはハロゲン化低級アルキル基を示す。） で表わされる化合物で、酢酸、プロピオン酸、ト
リフルオロ酢酸、Ｘ（CF₂）nCH₂OH（式中、Ｘは
水素またはフツ素、ｎ＝１〜８を示す。）が例示
でき、好ましくは酢酸またはトリフルオロ酢酸で
ある。

本発明で用いられる溶媒の(i)フツ化水素および
(ii)カルボン酸またはハロゲン化アルコールの混合
割合は、特に限定されることはないが、(i)フツ化
水素が溶媒全量に対し５〜80重量％であることが
(a)工程の反応速度を高める上で、また取り扱い上
好ましく、また(ii)カルボン酸またはハロゲン化ア
ルコールは、出発物質であるシチジン化合物に対
し等モル以上反応系内に存在することが(a)工程の
収率を高める上で好ましい。

上記溶媒(i)および(ii)の他、さらに通常F₂等を
フツ素化剤として利用する反応に用いられている
溶媒、例えばハロゲン化炭化水素およびニトリル
類も(a)工程の共溶媒として利用できる。

この(a)工程では、溶媒中に水分が存在すると収
率が低下する。溶媒中の水分は、溶媒に対し
500ppm以下であることが好ましい。

(a)工程の反応温度は、通常室温以下、溶媒の凝
固点以上の範囲が採用される。

(a)反応工程では、一般式： （式中、R¹〜R⁵は前記と同じ。） で表わされる５−フルオロシチジン中間体が生成
する。

シチジン化合物は、その類縁化合物のウリジン
化合物とは異なり、F₂等でフツ素化する際の反
応速度は、著しく小さいものであつた。

本発明者らは、本発明の(a)工程において、フツ
化水素が溶媒中に存在すると、前記フツ素化反応
の反応速度が高められることを見い出した。

この(a)工程で得られた５−フルオロシチジン中
間体は、(a)工程の溶媒と分離した後、例えば減圧
下に該溶媒を除いた後、次に(b)工程でアンモニア
またはアミン（１〜３級アミンのいずれも利用で
きる）と反応させることにより、一般式： （式中、R¹〜R⁴は前記と同じ。） で表わされる５−フルオロシチジン化合物に変換
することができる。

上記アンモニアまたはアミンは、通常予めメタ
ノール等の低級アルコールに溶解させておき、前
記(a)工程で得られた５−フルオロシチジン中間体
に添加して反応させる。

この(b)工程の反応温度は、通常室温で、反応時
間は５時間以内である。

次に実施例および比較例を示し、本発明を詳細
に説明する。実施例および比較例中の(a)および(b)
はそれぞれ前記(a)工程および(b)工程を意味する。

実施例 (a) シチジン1.2ｇ（５ｍmol）をフツ化水素15
重量部および酢酸85重量部からなる溶媒25mlに
溶解した。この溶液を25℃に保ち、激しく撹拌
しながらフツ素を窒素で10モル％に希釈した混
合ガスを25ml／分の流速で１時間通じた。反応
終了後、溶媒を減圧下に除いた。

(b) 上記の残渣にメタノールのアンモニア飽和溶
液を添加し、１時間撹拌した。

次ぎに上記メタノール溶液を陰イオン交換樹
脂カラムに通して後、メタノールを室温で減圧
下に除いた。

残渣をエタノールに溶解し、少量のエーテル
を加え再結晶を行い５−フルオロシチジン（融
点：193℃）1.1ｇ（4.2ｍmol、収率84％）を得
た。

比較例 (a) 溶媒として酢酸25mlを用いた他は、実施例と
同様の操作で反応を行つた。

(b) この工程についても実施例と同様の反応を行
い白色結晶1.13ｇを得た。

高速液体クロマトグラフイーで上記白色結晶
を分析したところ、５−フルオロシチジンの生
成量は0.13ｇ（0.5ｍmol）と少なく、未反応の
シチジンがまだ１ｇも残つていた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ (a) 一般式： （式中、R¹〜R⁴は同一または相異なり水素ま
   たは低級アシル基を示す。） で表わされるシチジン化合物とフツ素化剤とを (i) フツ化水素および (ii)一般式： R⁵OH （式中、R⁵は低級アシル基、ハロゲン化級
   アシル基またはハロゲン化低級アルキル基を
   示す。） で表わされるカルボン酸またはハロゲンアルコ
   ールを含有する混合溶媒中で反応させ、一般
   式： （式中、R¹〜R⁵は前記と同じ。） で表わされる５−フルオロシチジン中間体を得 (b) この５−フルオロシチジン中間体とアンモニ
   アまたはアミンとを反応させることからなる一
   般式： （式中、R¹〜R⁴は前記と同じ。） で表わされる５−フルオロシチジン化合物の製
   法。