JP3776478B2

JP3776478B2 - コプロスタンジオール誘導体の製造方法

Info

Publication number: JP3776478B2
Application number: JP06718795A
Authority: JP
Inventors: 剛山内; 保夫藤村
Original assignee: Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1994-02-21
Filing date: 1995-02-16
Publication date: 2006-05-17
Anticipated expiration: 2021-05-17
Also published as: JPH07278182A

Description

【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明はコプロスタンジオール誘導体の製造方法に関する。詳しくは、リトコール酸を出発原料とした、大量合成に適するコプロスタンジオール誘導体の製造方法に関する。本発明の製造方法により製造されるコプロスタンジオールは、医薬品として有用な、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３などの活性型ビタミンＤ_３誘導体の合成中間体として有用である。
【０００２】
【従来の技術】
リトコール酸を出発原料としたコプロスタンジオールの製造方法としては従来、Ｉｋａｎ等の方法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３７，１８９２（１９７２））、Ｏｃｈｉ等の方法（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．ＰｅｒｋｉｎＩ，１６１（１９７９））などが知られているが、大量の取扱いには危険な試薬を使用する、精製にカラムクロマトグラフィーを要する、収率が低いなど、大量合成法として満足できるものはない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、ビタミンＤ誘導体の合成中間体として有用なコプロスタンジオール誘導体の大量合成に適する製造方法を提供することを目的とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、比較的安価なリトコール酸を出発原料としたコプロスタンジオールの製造方法について鋭意研究を重ねた結果、リトコール酸誘導体を還元して得られるアルコール体を、（１）ニトリル体へと変換し、これをエステル体とした後、または（２）メチルチオメチル−ｐ−トリルスルホン（ＭＴスルホン）を作用させることにより１炭素増炭した後、さらにチオエステル体またはケトン体へと変換した後に、グリニャール型の反応によりコプロスタンジオールを得るという経路による製造方法が、収率よく進行し、かつ結晶化などによる簡便な精製が可能である、大量合成に適した製造方法であることを見いだした。
【０００５】
さらに本製造方法の最終工程である一般式（Ｖ）
【化２６】

（式中、Ｒ_１は水素原子または保護基を示し、Ｒ_４は置換基を有していてもよい低級アルキル基を示す）で示されるエステル体から、一般式（ＩＸ）
【化２７】

（式中、Ｒ_１は水素原子または保護基を示し、Ｒ_６，Ｒ_７は同一で、置換基を有していてもよい低級アルキル基を示す）で示されるコプロスタンジオール誘導体を得る反応において有機セリウム試薬を用いると反応が円滑に進行することを見いだした。
【０００６】
本発明の方法の反応経路を式で示すと次のようになる。
【化２８】

（式中、Ｒ_１は水素原子または保護基を示し、Ｒ_２は置換基を有していてもよい低級アルキル基を示し、Ｒ_３は脱離基を示し、Ｒ_４は置換基を有していてもよい低級アルキル基を示し、Ｒ_５は置換基を有していてもよい低級アルキル基またはメチルチオ基を示し、Ｒ_６，Ｒ_７は同一でも異なっていてもよく、置換基を有していてもよい低級アルキル基を示す）。
【０００７】
本発明において低級アルキル基とは直鎖または分岐鎖状のアルキル基を示し、たとえばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基のほか、ペンチル基、ヘキシル基などがあげられ、Ｒ_４，Ｒ_５，Ｒ_６，Ｒ_７の低級アルキル基における好ましい例としてはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基があげられ、さらに好ましくはメチル基、エチル基があげられる。Ｒ_６，Ｒ_７としてはメチル基が最も好ましい。
【０００８】
保護基としてはアシル基、３置換されたシリル基、アセタール型の保護基、ベンジル基などがあげられ、好ましくは３置換されたシリル基またはテトラヒドロピラニル基、メトキシメチル基などであり、さらに好ましくはｔ−ブチルジフェニルシリル基またはｔ−ブチルジメチルシリル基があげられ、最も好ましいものとしてはｔ−ブチルジメチルシリル基である。
【０００９】
脱離基としては、たとえばハロゲン原子、アルキルあるいはアリールスルホニルオキシ基などがあげられ、好ましくはヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基などがあげられ、さらに好ましくはヨウ素原子、臭素原子、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基などがあげられ、最も好ましくはヨウ素原子である。
【００１０】
Ｒ_２の置換基を有していてもよい低級アルキル基における置換基としては、たとえば低級アルコキシ基などがあげられ、好ましくはメトキシ基があげられる。Ｒ_４，Ｒ_５，Ｒ_６，Ｒ_７の置換基を有していてもよい低級アルキル基における置換基としては、たとえばアリール基などのその後の反応に悪影響を及ぼさないものであればかまわないが、Ｒ_４に置換し得る置換基の好ましい例としてはたとえばフェニル基などがあげられ、Ｒ_４で置換基を有しているものの例としてはたとえばベンジル基などがあげられる。
【００１１】
有機金属試薬とは、グリニャール試薬、有機セリウム試薬、有機サマリウム試薬、有機スズ試薬、有機亜鉛試薬などがあげられ、好ましくはグリニャール試薬、有機セリウム試薬であり、一般式（Ｖ）から（ＩＸ）への反応においてさらに好ましいものとして有機セリウム試薬があげられる。
【００１２】
すなわち、リトコール酸は必要に応じ常法により、たとえば酸触媒の存在下、低級アルコールでエステル化される。ここで用いられる酸触媒としては、例えばハロゲン化チオニル、酸ハロゲン化物、酸性イオン交換樹脂、塩化水素などが用いられ、好ましくは塩化チオニル、塩化アセチル、アンバーリスト（登録商標）塩化水素などがあげられ、さらに好ましくは、塩化アセチルがあげられる。低級アルコールとしては、たとえばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール、ブタノールなどがあげられるが、好ましくはメタノール、エタノールがあげられ、さらに好ましくはメタノールがあげられる。ここでメトキシメチルエステルや３置換されたシリル基も好ましい例としてあげることができる。
【００１３】
反応温度は用いる試薬などにより異なるが−２０から６０℃好ましくは０から４０℃さらに好ましくは室温付近であり、反応時間は用いる試薬、化合物の量などにより異なるが１０から３００分好ましくは１００から２００分さらに好ましくは約１８０分である。
【００１４】
得られたエステル体の３位の水酸基は必要に応じ保護基で保護される。ここで用いられる保護基の好ましい例としては、３置換されたシリル基の保護基や、アセタール型の保護基、ベンジル基、ｔ−ブチルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基などがあげられ、さらに好ましくは３置換されたシリル基またはテトラヒドロピラニル基、メトキシメチル基などであり、さらに好ましくはｔ−ブチルジフェニルシリル基またはｔ−ブチルジメチルシリル基があげられ、最も好ましいものとしてはｔ−ブチルジメチルシリル基である。
【００１５】
ここで行われたエステル化反応および水酸基の保護反応の一方または両方の反応を行うことなく次の反応に進むこともできる。
【００１６】
一般式（Ｉ）で示される化合物を還元することにより一般式（ＩＩ）で示される化合物を得ることができる。ここで用いられる還元剤としては、例えば金属水素化物や金属水素錯化合物が用いられ、金属水素錯化合物が好ましい。金属水素錯化合物としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウムなどの還元剤が用いられ、好ましくは活性化剤としてメタノール、酢酸などを用いた水素化ホウ素ナトリウムがあげられる。ここで用いられる溶媒としては、還元剤の種類により異なるが反応に不活性なものであればよく、アセトニトリルなどのニトリル系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチエルエーテルなどのエーテル系溶媒、メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒などがあげられるが、還元剤として水素化ホウ素ナトリウムを用いる場合には、テトラヒドロフランまたはメタノールが最も好ましい。
【００１７】
反応温度は用いる試薬などにより異なるが還元剤として水素化ホウ素ナトリウムを用いる場合には、−２０から１００℃好ましくは還流温度付近であり、反応時間は用いる試薬、化合物の量などにより異なるが１０から３００分好ましくは１００から２００分さらに好ましく約１８０分である。
【００１８】
次に得られたアルコール体（ＩＩ）の水酸基を脱離基へと変換する。脱離基としては、ハロゲン原子、アルキルあるいはアリールスルホニルオキシ基などがあげられ、好ましくはヨウ素原子、臭素原子、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基などがあげられ、さらに好ましくはヨウ素原子である。水酸基の脱離基への変換反応は常法により行われる。たとえばヨウ素原子への変換反応の好ましい例としてはトリフェニルホスフィン、イミダゾール、ヨウ素の存在下でのヨウ素化反応などがあげられる。ここで用いられる溶媒としてはハロゲン系溶媒、芳香族炭化水素系溶媒などの非プロトン性溶媒があげられ、好ましくはハロゲン系溶媒があげられ、さらに好ましくはジクロロメタンがあげられる。
【００１９】
反応温度は用いる試薬などにより異なるがトリフェニルホスフィン、イミダゾール、ヨウ素の存在下でのヨウ素化反応の場合には０から６０℃好ましくは室温付近であり、反応時間は用いる試薬、化合物の量などにより異なるが１から１５０分好ましくは約６０分である。
【００２０】
以下、まず一般式（ＩＶ），（Ｖ）を経由する合成経路について述べる。得られた一般式（ＩＩＩ）で示される化合物に金属シアン化物を作用させ一般式（ＩＶ）で示される化合物を得る。ここで用いられる金属シアン化物としては、シアン化ナトリウム、シアン化カリウムなどがあげられ、好ましくはシアン化ナトリウムである。反応溶媒としては、たとえば、ジメチルスルホキシド、ジメチルイミダゾリジノン、ジメチルホルムアミドなどとテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサンなどの混合溶媒または単一溶媒などがあげられ、好ましくはジメチルスルホキシドとテトラヒドロフランとの混合溶媒である。
【００２１】
反応温度は用いる試薬などにより異なるが０から１００℃、好ましくは４０から８０℃さらに好ましくは６０℃付近であり、反応時間は用いる試薬、化合物の量などにより異なるが１０から６００分好ましくは３０から２００分さらに好ましくは約１２０分である。
【００２２】
次に得られた一般式（ＩＶ）で示される化合物のシアノ基をエステル基へと変換し、一般式（Ｖ）で示される化合物を得る。この反応は一般的なアルコリシスの反応であり、通常酸性条件下、低級アルコール中で行われ、ここでの好ましい条件としてたとえば塩酸−エタノール系などがあげられる。
【００２３】
反応温度は用いる試薬などにより異なるが０から１００℃好ましくは還流温度付近であり、反応時間は用いる試薬、化合物の量などにより異なるが１０から３００分好ましく２０から１００分さらに好ましくは約５５分である。
【００２４】
次に得られた一般式（Ｖ）で示される化合物を有機金属試薬と反応し、一般式（ＶＩ）で示される化合物を得る。一般式（Ｖ）を得るまでの反応において、３位の水酸基の保護基が脱保護されている場合（Ｒ_１が水酸基である場合）には、有機金属試薬との反応に付す前に常法により水酸基の保護を行ってもよい。
【００２５】
一般式（Ｖ）で示される化合物から一般式（ＩＸ）で示される化合物を得るこのような型の反応では通常グリニャール試薬が用いられるが本反応ではグリニャール試薬を用いると反応が途中で進行しなくなる場合が存在する。本発明者らは各種反応剤を検討した結果、有機セリウム試薬を用いると反応が円滑に進行し好収率で一般式（ＩＸ）で示される化合物が得られることを見いだした。すなわちここで用いられる反応剤としては、各種グリニャール試薬、有機セリウム試薬などがあげられるが、好ましくは有機セリウム試薬である。好ましい有機セリウム試薬の例として、メチルセリウムハライドなどがあげられ、さらに好ましくはメチルセリウムジクロライドがあげられる。反応に用いられる溶媒としては、エーテル系溶媒などがあげられ、好ましい例としてはテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどがあげられ、さらに好ましくは、テトラヒドロフランがあげられる。
【００２６】
反応温度は用いる試薬などにより異なるが−７８から１０℃好ましくは−７８から０℃さらに好ましくは−２０から０℃であり、反応時間は用いる試薬、化合物の量などにより異なるが１から３００分好ましくは１０から１００分さらに好ましくは約６０分である。
【００２７】
次に一般式（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）（式中のＲ_５が置換基を有していてもよいアルキル基を示す場合）を経由する合成経路について述べる。得られた一般式（ＩＩＩ）で示される化合物に塩基の存在下、ＭＴスルホンを作用させ一般式（ＶＩＩ）に示される化合物を得る。ここで用いられる塩基としては、たとえば金属水素化物、金属アルコキシドなどが通常用いられ、好ましくは水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどがあげられ、さらに好ましくは水素化ナトリウムがあげられる。反応溶媒としては、たとえば、非プロトン性極性溶媒、芳香族炭化水素、エーテル系溶媒などが用いられ、具体的にはジメチルホルムアミド、ジメチルイミダゾリジノン、トルエン、テトラヒドロフランなどの混合溶媒または単一溶媒などがあげられ、好ましくはトルエン、テトラヒドロフラン、ジメチルイミダゾリジノンがあげられ、さらに好ましくはジメチルイミダゾリジノンがあげられる。
【００２８】
反応温度は用いる試薬により異なるが、室温から１００℃、好ましくは５０℃から８０℃付近である。反応時間は用いる試薬の種類、当量により異なるが、１０分から５時間好ましくは３０分から２時間である。
【００２９】
得られた一般式（ＶＩＩ）で示される化合物に塩基の存在下、アルキル化剤を作用させた後に酸の存在化加水分解を行い一般式（ＶＩＩＩ）に示される化合物を得る。ここで用いられる塩基としては、たとえば金属水素化物、金属アルコキシドなどが通常用いられ、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどがあげられ、好ましくは水素化ナトリウムがあげられる。アルキル化剤としてはジアルキル硫酸、トシル酸アルキル、ハロゲン化アルキルなどがあげられ、ここでアルキル部分としては特にメチルのものが好ましい。メチル化剤としては、たとえば、ジメチル硫酸、トシル酸メチル、よう化メチルなどがあげられ、好ましくはトシル酸メチル、よう化メチルがあげられる。反応溶媒としては、たとえば、非プロトン性極性溶媒、芳香族炭化水素、エーテル系溶媒などが用いられ、具体的にはたとえば、ジメチルホルムアミド、ジメチルイミタゾリジノン、トルエン、テトラヒドロフランなどの混合溶媒または単一溶媒などがあげられ、好ましくはテトラヒドロフラン、ジメチルイミダゾリジノンがあげられ、さらに好ましくはジメチルイミタゾリジノンがあげられる。
【００３０】
反応温度は用いる試薬により異なるが、室温から１００℃、好ましくは室温から７０℃付近である。反応時間は用いる試薬の種類、当量により異なるが、１０分から５時間好ましくは１０分から３０分間である。
【００３１】
加水分解に用いる酸としては、たとえば、塩酸、硫酸、臭化水素酸などがあげられ、好ましくは塩酸があげられる。反応溶媒としては、含水のメタノール、エタノール、テトラヒドロフランなどがあげられ、好ましくは含水のメタノールがあげられる。
【００３２】
加水分解の反応温度は用いる試薬により異なるが、室温から８０℃、好ましくは５０℃から７０℃付近である。反応時間は用いる試薬の種類、当量により異なるが、１０分から２時間好ましくは３０分から１時間である。
【００３３】
なお、一般式（ＶＩＩＩ）で示される化合物は、一般式（ＶＩＩ）で示される化合物を単離することなく、ＭＴスルホン化後、直ちに同一溶媒でメチル化した後に加水分解して得ることもできる。
【００３４】
次に得られた一般式（ＶＩＩＩ）で示される化合物を有機金属試薬と反応し、一般式（ＩＸ）で示される化合物を得る。一般式（ＶＩＩＩ）を得るまでの反応において、３位の水酸基の保護基が脱保護されている場合（式中のＲ_１が水素原子である場合）には、有機金属試薬との反応に付す前に常法により水酸基の保護を行っていい。有機金属試薬としては、たとえば、各種グリニャール試薬、有機アルミニウム試薬、有機リチウム試薬などがあげられ、好ましくはグリニャール試薬さらに好ましくはメチルマグネシウムブロマイドがある。反応溶媒としては、非プロトン系溶媒、好ましくはエーテル系溶媒のテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサンなどがあげられ、さらに好ましくはテトラヒドロフランがあげられる。
【００３５】
反応温度は用いる試薬などにより異なるが、−７８℃から室温、好ましくは−２０から０℃であり、反応時間は用いる試薬の種類、当量により異なるが、１から１２０分好ましくは１０から３０分である。
【００３６】
次に一般式（ＶＩＩＩ）（式中のＲ_５がメチルチオ基である場合）を経由する合成経路について述べる。得られた一般式（ＶＩＩ）で示される化合物を酸化してスルホキシド体を得て、さらにプンメラー型の反応に付し、一般式（ＶＩＩＩ）で示される化合物を得る。スルフィドの酸化に使用する酸化剤としは、メタクロロ過安息香酸、過酢酸、過酸化水素、ｔ−ブチルペルオキシド等があげられ、好ましくはメタクロロ過安息香酸、過酢酸がさらに好ましくはメタクロロ過安息香酸があげられる。反応溶媒としては、塩素系の有機溶媒などがあげられ、好ましくは塩化メチレン、クロロホルムがさらに好ましくは塩化メチレンがあげられる。
【００３７】
反応溶媒は使用する試薬により異なるが、−２０から５０℃、好ましくは０から１０℃付近である。反応時間は用いる試薬の種類、当量により異なるが、３０分から５時間好ましくは３０分から１時間である。
【００３８】
プンメラー型の反応に使用する酸無水物としては、無水トリフルオロ酢酸、無水酢酸などがあげられ、好ましくは無水トリフルオロ酢酸があげられる。また、使用する塩基としては、有機アミン系の塩基があげられ、好ましくはトリエチルアミン、ピリジン、メチルピペリジン、メチルモルホリンなどがあげられ、好ましくはトリエチルアミン、ピリジンがあげられる。反応溶媒としては、たとえば、塩素系の有機溶媒などがあげられ、好ましくは塩化メチレン、クロロホルムがさらに好ましくは塩化メチレンがあげられる。
【００３９】
反応温度は用いる試薬により異なるが、−７８℃から室温、好ましくは−２０から０℃付近である。反応時間は用いる試薬の種類、当量により異なるが、３０分から５時間好ましくは２から３時間である。
【００４０】
次に得られた一般式（ＶＩＩＩ）で示される化合物を有機金属試薬と反応し、一般式（ＩＸ）で示される化合物を得る。一般式（ＶＩＩＩ）を得るまでの反応において、３位の水酸基の保護基が脱保護されている場合（式中のＲ_１が水素原子である場合）には、有機金属試薬との反応に付す前に常法により水酸基の保護を行っていい。有機金属試薬としては、たとえば、各種グリニャール試薬、有機アルミニウム試薬、有機リチウム試薬などがあげられ、好ましくはグリニャール試薬さらに好ましくはメチルマグネシウムブロマイドがある。反応溶媒としては、非プロトン系溶媒があげられ、好ましくはエーテル系のテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサンなどがあげられ、さらに好ましくはテトラヒドロフランがあげられる。
【００４１】
反応温度は用いる試薬などにより異なるが、−２０℃から５０℃、好ましくは０から３０℃であり、さらに好ましくは２５℃である。反応時間は用いる試薬の種類、当量により異なるが、２０から２時間好ましくは１０から３０分である。
【００４２】
なお、本反応で生成するメチルメルカプタンは悪臭のため、取り扱いにくいが、過剰の金属試薬を分解後、反応系に次亜塩素酸塩を添加し、生成したメルカプタンを酸化する事により、悪臭を回避することができる。
【００４３】
以上の方法により得られた一般式（ＩＸ）で示される化合物は、越智等の方法（特開昭５３−７１０５６号公報、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．ＰｅｒｋｉｎＩ，１６１（１９７９）など）によりビタミンＤ誘導体へと導くことができる。
【００４４】
【実施例】
以下に実施例により本発明をさらに詳細に説明する。
【００４５】
【実施例１】
３α−ヒドロキシコラン酸メチルの合成
７０ｌポリバット中でリトコール酸２．５３ｋｇをメタノール２５ｌに懸濁し、攪拌下、塩化アセチル２４０ｍｌを徐々に加えた。３時間２０分攪拌後、水、２５ｌを徐々に加えた。析出してきた結晶を１８インチ遠心分離機で２分割して分離、５０℃で通気乾燥して、標記化合物を２．６８ｋｇ（収率１０２．５％）得た。
ｍ．ｐ．１２９℃（アセトニトリル）．
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^−１：３５１９，２９３３，２８６１，１７２２，１７１４，１３０２
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．６６（３Ｈ，ｓ，ＣＯ_２Ｍｅ），３．５８−３６６（１Ｈ，ｍ，Ｈ_３），２．１５−２．４１（１Ｈ，ｍ，Ｈ_２３），０．９１（３Ｈ，ｓ，Ｈ_１９），０．９０（３Ｈ，ｄ，Ｈ_２１，Ｊ_{２０，２１}＝５．３Ｈｚ），０．６４（３Ｈ，Ｓ，Ｈ_１８）
【００４６】
【実施例２】
３α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシコラン酸メチルの合成
５０ｌ計装釜中３α−ヒドロキシコラン酸メチル２．６８ｋｇをジメチルホルムアミド１３ｌに懸濁した。攪拌下、イミダゾール１．４９ｋｇ，ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド１．６５ｋｇを順次加えた。３０分後メタノール２６ｌを３０分で加えた。反応液をブラインで０℃以下（−４℃）まで冷却し晶析した。結晶を１８インチ遠心分離機で分離、メタノール１３ｌで洗浄、５０℃で通気乾燥して、標記化合物２．８５ｋｇ（収率８２．８％）を得た。
ｍ．ｐ．９４−９５℃（アセトニトリル）．
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^−１：２９３５，２８６２，１７３４，１０９７．８７３，８３５
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．６６（３Ｈ，ｓ，ＣＯ_２Ｍｅ），３．５−３．７（１Ｈ，ｍ，Ｈ_３），２．２０−２．３５（１Ｈ，ｍ，Ｈ_２３），０．９１（３Ｈ，ｓ，Ｈ_１９），０．９０（３Ｈ，ｄ，Ｈ_２１，Ｊ_{２０，２１}＝５．３Ｈｚ），０．８９（９Ｈ，ｓ，ｔＢｕ），０．６３（３Ｈ，Ｓ，Ｈ_１８），０．０６（６Ｈ，ｓ，ＳｉＭｅ_２）
【００４７】
【実施例３】
３α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシコラン−２４−オールの合成
５０ｌ計装釜中の３α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシコラン酸メチル２．８４ｋｇ、水素化ホウ素ナトリウム１．４２ｋｇ、テトラヒドロフラン２８ｌの混合物に加熱還下メタノール／テトラヒドロフラン（６．１５ｌ／１０ｌ）を１ｌ／分の速さで滴下した。冷却後、水１４ｌとｎ−ヘキサン１４ｌを加え、有機層を分取した。得られた有機層を水７ｌで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮乾固した。濃縮残渣にメタノール１４ｌを加えて懸濁し、更にアセトニトリル２８ｌを加えて懸濁し、ブラインで−１８℃に冷却した。結晶を１４インチ遠心分離機で分離、５０℃で通気乾燥して、標記化合物を２．２３ｋｇ（収率８３．３％）得た。
ｍ．ｐ．７５℃（アセトニトリル）．
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^−１：３３２５，２９２６，２８６６，２８６２，１４６８，１４４８，１３７７，１０５３，１０５１，１０１６
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．５−３．７（３Ｈ，ｍ，Ｈ_３，２４），０．９０（３Ｈ，ｓ，Ｈ_１９），０．８９（３Ｈ，ｄ，Ｈ_２１，Ｊ_{２０，２１}＝５．３Ｈｚ），０．８９（９Ｈ，ｓ，ｔＢｕ），０．６３（３Ｈ，Ｓ，Ｈ_１８），０．０６（６Ｈ，ｓ，ＳｉＭｅ_２）
【００４８】
【実施例４】
３α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシコラン−２４−イルヨージドの合成
３α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシコラン−２４−オール２．２３Ｋｇ、トリフェニルホスフィン１．５３ｋｇ、イミダゾール０．４０ｋｇを５０ｌ計装釜でジクロロメタン２２．３ｌに溶解し、攪拌下、ヨウ素１．３１ｋｇを加えた。反応液を濾過後、濃縮乾固した。残渣をメタノーノレ２２ｌで懸濁、結晶を１４インチ遠心分離基で分離、５０℃で通気乾燥して標記化合物２．６３Ｋｇ（収率９５．８％）を得た。
ｍ．ｐ．８２−８５℃（アセトニトリル）．
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^−１：２９５１，２９２４，２８６２，２８５４，１４７０，１４６４，１４６２，１３７３，１２４８，１０９７，１０７８，８７２，８３３，７７５
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．５３−３．６０（１Ｈ，ｍ，Ｈ_３），３．１０−３．２２（２Ｈ，ｍ，Ｈ_２４），０．９２（３Ｈ，ｓ，Ｈ_１９），０．９０（３Ｈ，ｄ，Ｈ_２１，Ｊ_{２０，２１}＝７．３Ｈｚ），０．８９（９Ｈ，ｓ，ｔＢｕ），０．６３（３Ｈ，Ｓ，Ｈ_１８），０．０６（６Ｈ，ｓ，ＳｉＭｅ_２）
【００４９】
【実施例５】
３α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシコラン−２４−イルシアニドの合成
５０ｌ計装釜中で３α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシコラン−２４−イルヨージド２．００Ｋｇ、シアン化ナトリウム１８３．３ｇ（純度９５％以上）、ジメチルスルホキシド１５ｌ、テトラヒドロフラン５ｌの混合物を６０℃、２時間攪拌した。冷却後反応液に、ｎ−ヘキサン１０ｌ、水１０ｌを加え液々分離した。分取した有機層を水１０ｌで２回洗浄した。有機層を濃縮乾固しメタノール１０ｌを加えて懸濁、結晶を１８インチ遠心分離機で分離、５０℃で通風乾燥して、標記化合物１．５３Ｋｇ（収率９５．４％）を得た。
ｍ．ｐ．１４８−１４９℃（アセトニトリル）．
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^−１：２９２９，２８６４，２２４３，１４７１，１４６２，１３８７，１３８３，１２５２，１１７６，１１０６，１１０１，１０５７，１００７，９５３，９３１，９０１，８７４，８３７，７７５，６６８
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．５３−３．５９（１Ｈ，ｍ，Ｈ_３），２．３０（２Ｈ，ｔ，Ｈ_２４，Ｊ_{２３，２４}＝６．９Ｈｚ），０．８８−０．９３（１５Ｈ，ｓ，ｓ，ｄ，１９，２１，ｔＢｕ），０．６３（３Ｈ，Ｓ，Ｈ_１８），０．０６（６Ｈ，ｓ，ＳｉＭｅ_２）
【００５０】
【実施例６】
２４−ホモリトコール酸エチルの合成
１０ｌフラスコ中にエタノールを８ｌ加え、氷水冷下、塩化水素ガス２．３ｋｇを吹き込み、塩酸−エタノールを９．６ｌ得た。こうして得られた塩酸−エタノール４．８ｌに３α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシコラン−２４−イルシアニド７６５ｇを加え１０ｌフラスコ中で５５分還流した。残りの塩酸−エタノール４．８ｌにも３α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシコラン−２４−イルシアニド７６５ｇを加え１０ｌフラスコ中で５５分還流した。反応液を合わせ濃縮した。濃縮残渣に酢酸エチル５ｌ、テトラヒドロフラン２．５ｌを加えて溶解し、水、及び、重曹水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮乾固して、標記化合物１．５２Ｋｇ（１１５％残留テトラヒドロフランを含む）を得た。
ｍ．ｐ．１０５−１０８℃（アセトニトリル）．
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^−１：３５００，２９８０，２９３９，２８６４，２８６２，１７０７，１４６６，１４６４，１４６２，１３７７，１２８８，１２５７，１２５５
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：４．１１（２Ｈ，ｑ，−ＣＯ_２ＣＨ_２−，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．５４−３．６５（１Ｈ，ｍ，Ｈ_３），２．１７−２．２８（２Ｈ，ｍ，Ｈ_２４），０．９０（３Ｈ，ｄ，Ｈ_２１，Ｊ_{２０，２１}＝６．２Ｈｚ），０．９０（３Ｈ，ｓ，Ｈ_１９），０．６２（３Ｈ，Ｓ，Ｈ_１８）
【００５１】
【実施例７】
１，２５−コプロスタンジオール
まず、メチルセリウムハライドを以下の方法で調整した。５０ｌ計装釜に、２５０℃、３時間予備乾燥し、細粉化した塩化セリウム（ＩＩＩ）５．６３ｋｇを加え、アルゴン置換後、加熱（１２０℃）、攪拌下、エゼクターポンプで減圧（７３ｍｍＨｇ）にした。アルゴン気流下常圧に戻し、放冷後、テトラヒドロフラン１２ｌを加え、室温で１時間攪拌した。ブラインで−１４℃まで冷却し、メチルマグネシウムブロミド（１ｍｏｌ／ｌテトラヒドロフラン溶液）を２２．１ｌ加え、１時間撹拌した。
次に２４−ホモリトコール酸エチル１．５２Ｋｇのテトラヒドロフラン１．５ｌ溶液を、メチルセリウムハライドの懸濁液中に１時間で添加した。反応液を塩化アンモニウム水溶液に展開した。有機層を分取、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮乾固した。残渣はｎ−ヘキサン７．５１で懸濁、結晶を１０インチ遠心分離機で分離、ｎ−ヘキサン３．０ｌで洗浄、５０℃で通気乾燥して、標記化合物１．１７Ｋｇ（９１．８％３α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシコラン−２４−イルシアニドより）得た。
ｍ．ｐ．１８０−１８２℃（アセトニトリル）．
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^−１：３３４６，２９３８，２８６６，２８６４，１４６８，１４４６，１３８１，１３７９，１１５１，１０６８，１０３９，９４５
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．５８−３．６３（１Ｈ，ｍ，Ｈ_３），０，９２（３Ｈ，ｓ，Ｈ_１９），０．９１（３Ｈ，ｄ，Ｈ_２１，Ｊ_{２０，２１}＝６．３Ｈｚ），０．６４（３Ｈ，Ｓ，Ｈ_１８）
【００５２】
【実施例８】
３α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシコラン−２４−イル（メチルチオ）メチルｐ−トリルスルホンの合成（化合物ＶＩＩ；Ｒ_１がｔ−ブチルジメチルシリル基）
３α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシコラン−２４−イルヨージド２．６０ｋｇ、ＭＴスルホン１．０４ｋｇ、５０％−水素化ナトリウム０．５２ｋｇをジメチルイミタゾリジノン２６ｌに懸濁し、５０℃で１時間攪拌した。反応液を１０℃に冷却し、水５０ｌにゆっくりと展開した。析出した結晶を分離し、メタノール１６ｌに室温で２時間懸濁後、分離した。５０℃で乾燥し標記化合物３．３５ｋｇ（定量的）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ：７．７７（２Ｈ，ｄ），７．２９（２Ｈ，ｄ），３．５−３．８（１Ｈ，ｍ），３．５５（１Ｈ，ｄｄ），２．４０（３Ｈ，ｓ），２．１７（１Ｈ，ｓ），０．８３（９Ｈ，ｓ），０．０５（６Ｈ，ｓ）
【００５３】
【実施例９】
３α−オキシコラン−２４−イルメチルケトン（化合物ＶＩＩＩ；Ｒ_５がメチル基、Ｒ_１が水素原子）の合成
３α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシコラン−２４−イル（メチルチオ）メチルスルホン５００ｇ、トシル酸メチル２７６ｇ、５０％−水素化ナトリウム８９ｇをジメチルイミタゾリジノン２．５ｌに懸濁し、５０℃で１５分間攪拌した。反応液を室温に冷却し、水１０ｌにゆっくりと展開した。析出した結晶を分離した。得られた結晶を濃塩酸０．２ｌとメタノール１．８ｌの混合物に加え、６０℃で２時間加熱した。減圧でメタノールを留去後、水０．８ｌを加え析出した結晶を分離した。さらに得られた結晶をヘキサン１．０ｌで洗浄し、５０℃で真空乾燥し標記化合物２３０ｇ（８０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ：３．６２（１Ｈ，ｍ），２．３８（２Ｈ，ｍ），２．１３（３Ｈ，ｓ），０．９２（６Ｈ，ｓ），０．６３（３Ｈ，ｓ），０．０５（６Ｈ，ｓ）
【００５４】
【実施例１０】
１，２５−コプロスタンジオール（化合物ＩＸ；Ｒ_１が水素原子、Ｒ_６，Ｒ_７がメチル基）の合成
１Ｍ−メチルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液５ｌを窒素雰囲気下、−１０℃に冷却し、オキシコラン−２４−イルメチルケトン３３６ｇのテトラヒドロフラン溶液２ｌを５分間かけて添加した。４０分間同温度で攪拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液２ｌを加え、過剰の試薬を分解した。酢酸エチル７ｌで抽出し、有機層を６Ｎ−塩酸、飽和食塩水で順次洗浄する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣を酢酸エチル、ヘキサンで結晶化し、標記化合物２３６ｇ（７１％）を得た。
【００５５】
【実施例１１】
３α−ｔ−ブチルジメチルシリル−２４−ホモリトコール酸チオメチルエステル（化合物ＶＩＩＩ；Ｒ_１がｔ−ブチルジメチルシリル基、Ｒ_５がメチルチオ基）の合成
３α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシコラン−２４−イル（メチルチオ）メチルスルホン１．０７ｋｇを塩化メチレン５．５ｌに溶解し、０℃にて６０％−メタクロロ過安息香酸４５７ｇを添加した。同温度で３０分間反応後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２ｌを加え、更に亜硫酸ナトリウム１４２ｇを加え、過剰の試薬を分解した。水層を分離し、有機層を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、スルホキシドの塩化メチレン溶液を得た。窒素雰囲気下、この溶液にピリジン１．２６ｋｇを加え、−１５℃に冷却した。無水トリフルオロ酢酸１．２４ｋｇを１０分間かけて滴下し同温度で３０分反応した。水４ｌ、２Ｎ−塩酸２．５ｌを添加し、水層を分離した。有機層を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、塩化メチレンを留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン）で精製し、標記化合物４１１ｇ（４８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．５−３．７（１Ｈ，ｍ），３．４−２．６（２Ｈ，ｍ），２．２８（３Ｈ，ｓ），０．８８（９Ｈ，ｓ），０．６２（３Ｈ，ｓ），０．０５（６Ｈ，ｓ）
【００５６】
【実施例１２】
１，２５−コプロスタンジオール（化合物ＩＸ；Ｒ_１が水素原子、Ｒ_６，Ｒ_７がメチル基））の合成
１Ｍ−メチルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液９．２ｌを窒素雰囲気下、６℃に冷却し、３α−ｔ−ブチルジメチルシリル−２４−ホモリトコール酸チオメチルエステル４１０ｇのテトラヒドロフラン溶液２ｌを５分間かけて添加した。２３℃で３時間攪拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液７．７ｌを加えた。さらに次亜塩素酸ナトリウム水溶液（有効塩素濃度５％）２ｌを加え、生成したメチルメルカプタンを酸化した。酢酸エチル１５ｌで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣を１Ｍ−テトラブチルアンモニウムフロリドのテトラヒドロフラン溶液１．６ｌに溶解し、６０℃で４時間反応した。酢酸エチル８ｌを加え、有機層を水洗し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。析出した結晶を酢酸エチル４００ｍｌで洗浄し、５０℃で乾燥し、標記化合物２６２ｇ（８０％）を得た。
【００５７】
【発明の効果】
本発明の方法は、比較的安価なリトコール酸を出発原料とした医薬として有用なビタミンＤの製造中間体であるコプロスタンジオールの製造方法であり、反応が収率よく進行し、かつ結晶化などによる簡便な精製が可能である、大量合成に適した製造方法である。

Claims

一般式（Ｉ）

（式中Ｒ₁は水素原子または保護基を示し、Ｒ₂は置換基を有していてもよい低級アルキル基を示す）で示される化合物を還元し、得られた一般式（ＩＩ）

（式中、Ｒ₁は水素原子または保護基を示す）で示される化合物を一般式（ＩＩＩ）

（式中、Ｒ₁は水素原子または保護基を示し、Ｒ₃ は脱離基を示す）で示される化合物に変換する工程を含むことを特徴とする、一般式（ＩＸ）

（式中、Ｒ₁は水素原子または保護基を示し、Ｒ₆，Ｒ₇は同一でも異なっていてもよく置換基を有していてもよい低級アルキル基を示す）で示される化合物の製造方法。
（１）一般式（ＩＩＩ）で示される化合物に、金属シアン化物を作用させ、一般式（ＩＶ）

（式中、Ｒ ₁ は水素原子または保護基を示す）で示される化合物へと変換し、これを酸性条件下アルコールと反応させ、一般式（Ｖ）

（式中、Ｒ ₁ は水素原子または保護基を示し、Ｒ ₄ は置換基を有していてもよい低級アルキル基を示す）で示される化合物に変換する工程を含む、請求項１記載の方法。
一般式（Ｖ）で示される化合物に有機金属試薬を作用させて、一般式（ＩＸ）
で示される化合物に変換する工程を含む、請求項２記載の方法。
（２）一般式（ＩＩＩ）で示される化合物に、式（ＶＩ）

で表される化合物を作用させ、得られる一般式（ＶＩＩ）

（式中、Ｒ ₁ は水素原子または保護基を示す）で示される化合物を一般式（ＶＩＩＩ）

（式中、Ｒ ₁ は水素原子または保護基を示し、Ｒ ₅ は置換基を有していてもよい低級アルキル基またはメチルチオ基を示す）で示される化合物に変換し、この化合物に、有機金属試薬を作用させ、一般式（ＩＸ）で示される化合物に変換する工程を含む、請求項１に記載の方法。
Ｒ₁が水素原子または３置換されたシリル基であることを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の製造方法。
Ｒ₁が水素原子、ｔ−ブチルジフェニルシリル基またはｔ−ブチルジメチルシリル基であることを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の製造方法。
Ｒ₆，Ｒ₇がメチル基であることを特徴とする請求項１〜６のいずれかに記載の製造方法。