JPH07278182A - コプロスタンジオール誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 リトコール酸を還元して得られるアルコール
体をニトリル体、エステル体などへ変換した後、グリニ
ャール型の反応によりコプロスタンジオールを得るとい
う経路によるコプロスタンジオールの製造方法。 【効果】 本発明の方法は、反応が収率よく進行し、か
つ結晶化などによる簡便な精製が可能である、大量合成
に適した製造方法である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はコプロスタンジオール誘
導体の製造方法に関する。詳しくは、リトコール酸を出
発原料とした、大量合成に適するコプロスタンジオール
誘導体の製造方法に関する。本発明の製造方法により製
造されるコプロスタンジオールは、医薬品として有用
な、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３などの活性
型ビタミンＤ_３誘導体の合成中間体として有用である。

【０００２】

【従来の技術】リトコール酸を出発原料としたコプロス
タンジオールの製造方法としては従来、Ｉｋａｎ等の方
法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３７，１８９２（１９７
２））、Ｏｃｈｉ等の方法（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐ
ｅｒｋｉｎ Ｉ，１６１（１９７９））などが知られて
いるが、大量の取扱いには危険な試薬を使用する、精製
にカラムクロマトグラフィーを要する、収率が低いな
ど、大量合成法として満足できるものはない。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、ビタミンＤ
誘導体の合成中間体として有用なコプロスタンジオール
誘導体の大量合成に適する製造方法を提供することを目
的とする。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、比較的安
価なリトコール酸を出発原料としたコプロスタンジオー
ルの製造方法について鋭意研究を重ねた結果、リトコー
ル酸誘導体を還元して得られるアルコール体を、（１）
ニトリル体へと変換し、これをエステル体とした後、ま
たは（２）メチルチオメチル−ｐ−トリルスルホン（Ｍ
Ｔスルホン）を作用させることにより１炭素増炭した
後、さらにチオエステル体またはケトン体へと変換した
後に、グリニャール型の反応によりコプロスタンジオー
ルを得るという経路による製造方法が、収率よく進行
し、かつ結晶化などによる簡便な精製が可能である、大
量合成に適した製造方法であることを見いだした。

【０００５】さらに本製造方法の最終工程である一般式
（Ｖ）

【化２６】 （式中、Ｒ_１は水素原子または保護基を示し、Ｒ_４は置
換基を有していてもよい低級アルキル基を示す）で示さ
れるエステル体から、一般式（ＩＸ）

【化２７】 （式中、Ｒ_１は水素原子または保護基を示し、Ｒ_６，Ｒ
_７は同一で、置換基を有していてもよい低級アルキル基
を示す）で示されるコプロスタンジオール誘導体を得る
反応において有機セリウム試薬を用いると反応が円滑に
進行することを見いだした。

【０００６】本発明の方法の反応経路を式で示すと次の
ようになる。

【化２８】 （式中、Ｒ_１は水素原子または保護基を示し、Ｒ_２は置
換基を有していてもよい低級アルキル基を示し、Ｒ_３は
脱離基を示し、Ｒ_４は置換基を有していてもよい低級ア
ルキル基を示し、Ｒ_５は置換基を有していてもよい低級
アルキル基またはメチルチオ基を示し、Ｒ_６，Ｒ_７は同
一でも異なっていてもよく、置換基を有していてもよい
低級アルキル基を示す）。

【０００７】本発明において低級アルキル基とは直鎖ま
たは分岐鎖状のアルキル基を示し、たとえばメチル基、
エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチ
ル基、ｉ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基のほ
か、ペンチル基、ヘキシル基などがあげられ、Ｒ_４，Ｒ
_５，Ｒ_６，Ｒ_７の低級アルキル基における好ましい例と
してはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロ
ピル基があげられ、さらに好ましくはメチル基、エチル
基があげられる。Ｒ_６，Ｒ_７としてはメチル基が最も好
ましい。

【０００８】保護基としてはアシル基、３置換されたシ
リル基、アセタール型の保護基、ベンジル基などがあげ
られ、好ましくは３置換されたシリル基またはテトラヒ
ドロピラニル基、メトキシメチル基などであり、さらに
好ましくはｔ−ブチルジフェニルシリル基またはｔ−ブ
チルジメチルシリル基があげられ、最も好ましいものと
してはｔ−ブチルジメチルシリル基である。

【０００９】脱離基としては、たとえばハロゲン原子、
アルキルあるいはアリールスルホニルオキシ基などがあ
げられ、好ましくはヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、
メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホ
ニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基などが
あげられ、さらに好ましくはヨウ素原子、臭素原子、ｐ
−トルエンスルホニルオキシ基などがあげられ、最も好
ましくはヨウ素原子である。

【００１０】Ｒ_２の置換基を有していてもよい低級アル
キル基における置換基としては、たとえば低級アルコキ
シ基などがあげられ、好ましくはメトキシ基があげられ
る。Ｒ_４，Ｒ_５，Ｒ_６，Ｒ_７の置換基を有していてもよ
い低級アルキル基における置換基としては、たとえばア
リール基などのその後の反応に悪影響を及ぼさないもの
であればかまわないが、Ｒ_４に置換し得る置換基の好ま
しい例としてはたとえばフェニル基などがあげられ、Ｒ
_４で置換基を有しているものの例としてはたとえばベン
ジル基などがあげられる。

【００１１】有機金属試薬とは、グリニャール試薬、有
機セリウム試薬、有機サマリウム試薬、有機スズ試薬、
有機亜鉛試薬などがあげられ、好ましくはグリニャール
試薬、有機セリウム試薬であり、一般式（Ｖ）から（Ｉ
Ｘ）への反応においてさらに好ましいものとして有機セ
リウム試薬があげられる。

【００１２】すなわち、リトコール酸は必要に応じ常法
により、たとえば酸触媒の存在下、低級アルコールでエ
ステル化される。ここで用いられる酸触媒としては、例
えばハロゲン化チオニル、酸ハロゲン化物、酸性イオン
交換樹脂、塩化水素などが用いられ、好ましくは塩化チ
オニル、塩化アセチル、アンバーリスト（登録商標）塩
化水素などがあげられ、さらに好ましくは、塩化アセチ
ルがあげられる。低級アルコールとしては、たとえばメ
タノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパ
ノール、ブタノールなどがあげられるが、好ましくはメ
タノール、エタノールがあげられ、さらに好ましくはメ
タノールがあげられる。ここでメトキシメチルエステル
や３置換されたシリル基も好ましい例としてあげること
ができる。

【００１３】反応温度は用いる試薬などにより異なるが
−２０から６０℃好ましくは０から４０℃さらに好まし
くは室温付近であり、反応時間は用いる試薬、化合物の
量などにより異なるが１０から３００分好ましくは１０
０から２００分さらに好ましくは約１８０分である。

【００１４】得られたエステル体の３位の水酸基は必要
に応じ保護基で保護される。ここで用いられる保護基の
好ましい例としては、３置換されたシリル基の保護基
や、アセタール型の保護基、ベンジル基、ｔ−ブチルオ
キシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基などが
あげられ、さらに好ましくは３置換されたシリル基また
はテトラヒドロピラニル基、メトキシメチル基などであ
り、さらに好ましくはｔ−ブチルジフェニルシリル基ま
たはｔ−ブチルジメチルシリル基があげられ、最も好ま
しいものとしてはｔ−ブチルジメチルシリル基である。

【００１５】ここで行われたエステル化反応および水酸
基の保護反応の一方または両方の反応を行うことなく次
の反応に進むこともできる。

【００１６】一般式（Ｉ）で示される化合物を還元する
ことにより一般式（ＩＩ）で示される化合物を得ること
ができる。ここで用いられる還元剤としては、例えば金
属水素化物や金属水素錯化合物が用いられ、金属水素錯
化合物が好ましい。金属水素錯化合物としては、水素化
ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウムなどの
還元剤が用いられ、好ましくは活性化剤としてメタノー
ル、酢酸などを用いた水素化ホウ素ナトリウムがあげら
れる。ここで用いられる溶媒としては、還元剤の種類に
より異なるが反応に不活性なものであればよく、アセト
ニトリルなどのニトリル系溶媒、テトラヒドロフラン、
ジエチエルエーテルなどのエーテル系溶媒、メタノー
ル、エタノールなどのアルコール系溶媒などがあげられ
るが、還元剤として水素化ホウ素ナトリウムを用いる場
合には、テトラヒドロフランまたはメタノールが最も好
ましい。

【００１７】反応温度は用いる試薬などにより異なるが
還元剤として水素化ホウ素ナトリウムを用いる場合に
は、−２０から１００℃好ましくは還流温度付近であ
り、反応時間は用いる試薬、化合物の量などにより異な
るが１０から３００分好ましくは１００から２００分さ
らに好ましく約１８０分である。

【００１８】次に得られたアルコール体（ＩＩ）の水酸
基を脱離基へと変換する。脱離基としては、ハロゲン原
子、アルキルあるいはアリールスルホニルオキシ基など
があげられ、好ましくはヨウ素原子、臭素原子、ｐ−ト
ルエンスルホニルオキシ基などがあげられ、さらに好ま
しくはヨウ素原子である。水酸基の脱離基への変換反応
は常法により行われる。たとえばヨウ素原子への変換反
応の好ましい例としてはトリフェニルホスフィン、イミ
ダゾール、ヨウ素の存在下でのヨウ素化反応などがあげ
られる。ここで用いられる溶媒としてはハロゲン系溶
媒、芳香族炭化水素系溶媒などの非プロトン性溶媒があ
げられ、好ましくはハロゲン系溶媒があげられ、さらに
好ましくはジクロロメタンがあげられる。

【００１９】反応温度は用いる試薬などにより異なるが
トリフェニルホスフィン、イミダゾール、ヨウ素の存在
下でのヨウ素化反応の場合には０から６０℃好ましくは
室温付近であり、反応時間は用いる試薬、化合物の量な
どにより異なるが１から１５０分好ましくは約６０分で
ある。

【００２０】以下、まず一般式（ＩＶ），（Ｖ）を経由
する合成経路について述べる。得られた一般式（ＩＩ
Ｉ）で示される化合物に金属シアン化物を作用させ一般
式（ＩＶ）で示される化合物を得る。ここで用いられる
金属シアン化物としては、シアン化ナトリウム、シアン
化カリウムなどがあげられ、好ましくはシアン化ナトリ
ウムである。反応溶媒としては、たとえば、ジメチルス
ルホキシド、ジメチルイミダゾリジノン、ジメチルホル
ムアミドなどとテトラヒドロフラン、ジエチルエーテ
ル、ジオキサンなどの混合溶媒または単一溶媒などがあ
げられ、好ましくはジメチルスルホキシドとテトラヒド
ロフランとの混合溶媒である。

【００２１】反応温度は用いる試薬などにより異なるが
０から１００℃、好ましくは４０から８０℃さらに好ま
しくは６０℃付近であり、反応時間は用いる試薬、化合
物の量などにより異なるが１０から６００分好ましくは
３０から２００分さらに好ましくは約１２０分である。

【００２２】次に得られた一般式（ＩＶ）で示される化
合物のシアノ基をエステル基へと変換し、一般式（Ｖ）
で示される化合物を得る。この反応は一般的なアルコリ
シスの反応であり、通常酸性条件下、低級アルコール中
で行われ、ここでの好ましい条件としてたとえば塩酸−
エタノール系などがあげられる。

【００２３】反応温度は用いる試薬などにより異なるが
０から１００℃好ましくは還流温度付近であり、反応時
間は用いる試薬、化合物の量などにより異なるが１０か
ら３００分好ましく２０から１００分さらに好ましくは
約５５分である。

【００２４】次に得られた一般式（Ｖ）で示される化合
物を有機金属試薬と反応し、一般式（ＶＩ）で示される
化合物を得る。一般式（Ｖ）を得るまでの反応におい
て、３位の水酸基の保護基が脱保護されている場合（Ｒ
_１が水酸基である場合）には、有機金属試薬との反応に
付す前に常法により水酸基の保護を行ってもよい。

【００２５】一般式（Ｖ）で示される化合物から一般式
（ＩＸ）で示される化合物を得るこのような型の反応で
は通常グリニャール試薬が用いられるが本反応ではグリ
ニャール試薬を用いると反応が途中で進行しなくなる場
合が存在する。本発明者らは各種反応剤を検討した結
果、有機セリウム試薬を用いると反応が円滑に進行し好
収率で一般式（ＩＸ）で示される化合物が得られること
を見いだした。すなわちここで用いられる反応剤として
は、各種グリニャール試薬、有機セリウム試薬などがあ
げられるが、好ましくは有機セリウム試薬である。好ま
しい有機セリウム試薬の例として、メチルセリウムハラ
イドなどがあげられ、さらに好ましくはメチルセリウム
ジクロライドがあげられる。反応に用いられる溶媒とし
ては、エーテル系溶媒などがあげられ、好ましい例とし
てはテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテ
ルなどがあげられ、さらに好ましくは、テトラヒドロフ
ランがあげられる。

【００２６】反応温度は用いる試薬などにより異なるが
−７８から１０℃好ましくは−７８から０℃さらに好ま
しくは−２０から０℃であり、反応時間は用いる試薬、
化合物の量などにより異なるが１から３００分好ましく
は１０から１００分さらに好ましくは約６０分である。

【００２７】次に一般式（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）（式
中のＲ_５が置換基を有していてもよいアルキル基を示す
場合）を経由する合成経路について述べる。得られた一
般式（ＩＩＩ）で示される化合物に塩基の存在下、ＭＴ
スルホンを作用させ一般式（ＶＩＩ）に示される化合物
を得る。ここで用いられる塩基としては、たとえば金属
水素化物、金属アルコキシドなどが通常用いられ、好ま
しくは水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナト
リウムエトキシドなどがあげられ、さらに好ましくは水
素化ナトリウムがあげられる。反応溶媒としては、たと
えば、非プロトン性極性溶媒、芳香族炭化水素、エーテ
ル系溶媒などが用いられ、具体的にはジメチルホルムア
ミド、ジメチルイミダゾリジノン、トルエン、テトラヒ
ドロフランなどの混合溶媒または単一溶媒などがあげら
れ、好ましくはトルエン、テトラヒドロフラン、ジメチ
ルイミダゾリジノンがあげられ、さらに好ましくはジメ
チルイミダゾリジノンがあげられる。

【００２８】反応温度は用いる試薬により異なるが、室
温から１００℃、好ましくは５０℃から８０℃付近であ
る。反応時間は用いる試薬の種類、当量により異なる
が、１０分から５時間好ましくは３０分から２時間であ
る。

【００２９】得られた一般式（ＶＩＩ）で示される化合
物に塩基の存在下、アルキル化剤を作用させた後に酸の
存在化加水分解を行い一般式（ＶＩＩＩ）に示される化
合物を得る。ここで用いられる塩基としては、たとえば
金属水素化物、金属アルコキシドなどが通常用いられ、
水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウム
エトキシドなどがあげられ、好ましくは水素化ナトリウ
ムがあげられる。アルキル化剤としてはジアルキル硫
酸、トシル酸アルキル、ハロゲン化アルキルなどがあげ
られ、ここでアルキル部分としては特にメチルのものが
好ましい。メチル化剤としては、たとえば、ジメチル硫
酸、トシル酸メチル、よう化メチルなどがあげられ、好
ましくはトシル酸メチル、よう化メチルがあげられる。
反応溶媒としては、たとえば、非プロトン性極性溶媒、
芳香族炭化水素、エーテル系溶媒などが用いられ、具体
的にはたとえば、ジメチルホルムアミド、ジメチルイミ
タゾリジノン、トルエン、テトラヒドロフランなどの混
合溶媒または単一溶媒などがあげられ、好ましくはテト
ラヒドロフラン、ジメチルイミダゾリジノンがあげら
れ、さらに好ましくはジメチルイミタゾリジノンがあげ
られる。

【００３０】反応温度は用いる試薬により異なるが、室
温から１００℃、好ましくは室温から７０℃付近であ
る。反応時間は用いる試薬の種類、当量により異なる
が、１０分から５時間好ましくは１０分から３０分間で
ある。

【００３１】加水分解に用いる酸としては、たとえば、
塩酸、硫酸、臭化水素酸などがあげられ、好ましくは塩
酸があげられる。反応溶媒としては、含水のメタノー
ル、エタノール、テトラヒドロフランなどがあげられ、
好ましくは含水のメタノールがあげられる。

【００３２】加水分解の反応温度は用いる試薬により異
なるが、室温から８０℃、好ましくは５０℃から７０℃
付近である。反応時間は用いる試薬の種類、当量により
異なるが、１０分から２時間好ましくは３０分から１時
間である。

【００３３】なお、一般式（ＶＩＩＩ）で示される化合
物は、一般式（ＶＩＩ）で示される化合物を単離するこ
となく、ＭＴスルホン化後、直ちに同一溶媒でメチル化
した後に加水分解して得ることもできる。

【００３４】次に得られた一般式（ＶＩＩＩ）で示され
る化合物を有機金属試薬と反応し、一般式（ＩＸ）で示
される化合物を得る。一般式（ＶＩＩＩ）を得るまでの
反応において、３位の水酸基の保護基が脱保護されてい
る場合（式中のＲ_１が水素原子である場合）には、有機
金属試薬との反応に付す前に常法により水酸基の保護を
行っていい。有機金属試薬としては、たとえば、各種グ
リニャール試薬、有機アルミニウム試薬、有機リチウム
試薬などがあげられ、好ましくはグリニャール試薬さら
に好ましくはメチルマグネシウムブロマイドがある。反
応溶媒としては、非プロトン系溶媒、好ましくはエーテ
ル系溶媒のテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジ
オキサンなどがあげられ、さらに好ましくはテトラヒド
ロフランがあげられる。

【００３５】反応温度は用いる試薬などにより異なる
が、−７８℃から室温、好ましくは−２０から０℃であ
り、反応時間は用いる試薬の種類、当量により異なる
が、１から１２０分好ましくは１０から３０分である。

【００３６】次に一般式（ＶＩＩＩ）（式中のＲ_５がメ
チルチオ基である場合）を経由する合成経路について述
べる。得られた一般式（ＶＩＩ）で示される化合物を酸
化してスルホキシド体を得て、さらにプンメラー型の反
応に付し、一般式（ＶＩＩＩ）で示される化合物を得
る。スルフィドの酸化に使用する酸化剤としは、メタク
ロロ過安息香酸、過酢酸、過酸化水素、ｔ−ブチルペル
オキシド等があげられ、好ましくはメタクロロ過安息香
酸、過酢酸がさらに好ましくはメタクロロ過安息香酸が
あげられる。反応溶媒としては、塩素系の有機溶媒など
があげられ、好ましくは塩化メチレン、クロロホルムが
さらに好ましくは塩化メチレンがあげられる。

【００３７】反応溶媒は使用する試薬により異なるが、
−２０から５０℃、好ましくは０から１０℃付近であ
る。反応時間は用いる試薬の種類、当量により異なる
が、３０分から５時間好ましくは３０分から１時間であ
る。

【００３８】プンメラー型の反応に使用する酸無水物と
しては、無水トリフルオロ酢酸、無水酢酸などがあげら
れ、好ましくは無水トリフルオロ酢酸があげられる。ま
た、使用する塩基としては、有機アミン系の塩基があげ
られ、好ましくはトリエチルアミン、ピリジン、メチル
ピペリジン、メチルモルホリンなどがあげられ、好まし
くはトリエチルアミン、ピリジンがあげられる。反応溶
媒としては、たとえば、塩素系の有機溶媒などがあげら
れ、好ましくは塩化メチレン、クロロホルムがさらに好
ましくは塩化メチレンがあげられる。

【００３９】反応温度は用いる試薬により異なるが、−
７８℃から室温、好ましくは−２０から０℃付近であ
る。反応時間は用いる試薬の種類、当量により異なる
が、３０分から５時間好ましくは２から３時間である。

【００４０】次に得られた一般式（ＶＩＩＩ）で示され
る化合物を有機金属試薬と反応し、一般式（ＩＸ）で示
される化合物を得る。一般式（ＶＩＩＩ）を得るまでの
反応において、３位の水酸基の保護基が脱保護されてい
る場合（式中のＲ_１が水素原子である場合）には、有機
金属試薬との反応に付す前に常法により水酸基の保護を
行っていい。有機金属試薬としては、たとえば、各種グ
リニャール試薬、有機アルミニウム試薬、有機リチウム
試薬などがあげられ、好ましくはグリニャール試薬さら
に好ましくはメチルマグネシウムブロマイドがある。反
応溶媒としては、非プロトン系溶媒があげられ、好まし
くはエーテル系のテトラヒドロフラン、ジエチルエーテ
ル、ジオキサンなどがあげられ、さらに好ましくはテト
ラヒドロフランがあげられる。

【００４１】反応温度は用いる試薬などにより異なる
が、−２０℃から５０℃、好ましくは０から３０℃であ
り、さらに好ましくは２５℃である。反応時間は用いる
試薬の種類、当量により異なるが、２０から２時間好ま
しくは１０から３０分である。

【００４２】なお、本反応で生成するメチルメルカプタ
ンは悪臭のため、取り扱いにくいが、過剰の金属試薬を
分解後、反応系に次亜塩素酸塩を添加し、生成したメル
カプタンを酸化する事により、悪臭を回避することがで
きる。

【００４３】以上の方法により得られた一般式（ＩＸ）
で示される化合物は、越智等の方法（特開昭５３−７１
０５６号公報、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ
Ｉ，１６１（１９７９）など）によりビタミンＤ誘導体
へと導くことができる。

【００４４】

【実施例】以下に実施例により本発明をさらに詳細に説
明する。

【００４５】

【実施例１】３α−ヒドロキシコラン酸メチルの合成 ７０ｌポリバット中でリトコール酸２．５３ｋｇをメタ
ノール２５ｌに懸濁し、攪拌下、塩化アセチル２４０ｍ
ｌを徐々に加えた。３時間２０分攪拌後、水、２５ｌを
徐々に加えた。析出してきた結晶を１８インチ遠心分離
機で２分割して分離、５０℃で通気乾燥して、標記化合
物を２．６８ｋｇ（収率１０２．５％）得た。 ｍ．ｐ．１２９℃（アセトニトリル）． ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^−１：３５１９，２９３３，２８６
１，１７２２，１７１４，１３０２^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．６６（３Ｈ，ｓ，
ＣＯ_２Ｍｅ），３．５８−３６６（１Ｈ，ｍ，Ｈ_３），
２．１５−２．４１（１Ｈ，ｍ，Ｈ_２３），０．９１
（３Ｈ，ｓ，Ｈ_１９），０．９０（３Ｈ，ｄ，Ｈ_２１，
Ｊ_{２０，２１}＝５．３Ｈｚ），０．６４（３Ｈ，Ｓ，Ｈ
_１８）

【００４６】

【実施例２】３α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシコ
ラン酸メチルの合成 ５０ｌ計装釜中３α−ヒドロキシコラン酸メチル２．６
８ｋｇをジメチルホルムアミド１３ｌに懸濁した。攪拌
下、イミダゾール１．４９ｋｇ，ｔ−ブチルジメチルシ
リルクロリド１．６５ｋｇを順次加えた。３０分後メタ
ノール２６ｌを３０分で加えた。反応液をブラインで０
℃以下（−４℃）まで冷却し晶析した。結晶を１８イン
チ遠心分離機で分離、メタノール１３ｌで洗浄、５０℃
で通気乾燥して、標記化合物２．８５ｋｇ（収率８２．
８％）を得た。 ｍ．ｐ．９４−９５℃（アセトニトリル）． ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^−１：２９３５，２８６２，１７３
４，１０９７．８７３，８３５^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．６６（３Ｈ，ｓ，
ＣＯ_２Ｍｅ），３．５−３．７（１Ｈ，ｍ，Ｈ_３），
２．２０−２．３５（１Ｈ，ｍ，Ｈ_２３），０．９１
（３Ｈ，ｓ，Ｈ_１９），０．９０（３Ｈ，ｄ，Ｈ_２１，
Ｊ_{２０，２１}＝５．３Ｈｚ），０．８９（９Ｈ，ｓ，ｔ
Ｂｕ），０．６３（３Ｈ，Ｓ，Ｈ_１８），０．０６（６
Ｈ，ｓ，ＳｉＭｅ_２）

【００４７】

【実施例３】３α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシコ
ラン−２４−オールの合成 ５０ｌ計装釜中の３α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シコラン酸メチル２．８４ｋｇ、水素化ホウ素ナトリウ
ム１．４２ｋｇ、テトラヒドロフラン２８ｌの混合物に
加熱還下メタノール／テトラヒドロフラン（６．１５ｌ
／１０ｌ）を１ｌ／分の速さで滴下した。冷却後、水１
４ｌとｎ−ヘキサン１４ｌを加え、有機層を分取した。
得られた有機層を水７ｌで洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後濃縮乾固した。濃縮残渣にメタノール１４ｌ
を加えて懸濁し、更にアセトニトリル２８ｌを加えて懸
濁し、ブラインで−１８℃に冷却した。結晶を１４イン
チ遠心分離機で分離、５０℃で通気乾燥して、標記化合
物を２．２３ｋｇ（収率８３．３％）得た。 ｍ．ｐ．７５℃（アセトニトリル）． ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^−１：３３２５，２９２６，２８６
６，２８６２，１４６８，１４４８，１３７７，１０５
３，１０５１，１０１６^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．５−３．７（３
Ｈ，ｍ，Ｈ_３，２４），０．９０（３Ｈ，ｓ，
Ｈ_１９），０．８９（３Ｈ，ｄ，Ｈ_２１，Ｊ_{２０，２１}
＝５．３Ｈｚ），０．８９（９Ｈ，ｓ，ｔＢｕ），０．
６３（３Ｈ，Ｓ，Ｈ_１８），０．０６（６Ｈ，ｓ，Ｓｉ
Ｍｅ_２）

【００４８】

【実施例４】３α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシコ
ラン−２４−イルヨージドの合成 ３α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシコラン−２４−
オール２．２３Ｋｇ、トリフェニルホスフィン１．５３
ｋｇ、イミダゾール０．４０ｋｇを５０ｌ計装釜でジク
ロロメタン２２．３ｌに溶解し、攪拌下、ヨウ素１．３
１ｋｇを加えた。反応液を濾過後、濃縮乾固した。残渣
をメタノーノレ２２ｌで懸濁、結晶を１４インチ遠心分
離基で分離、５０℃で通気乾燥して標記化合物２．６３
Ｋｇ（収率９５．８％）を得た。 ｍ．ｐ．８２−８５℃（アセトニトリル）． ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^−１：２９５１，２９２４，２８６
２，２８５４，１４７０，１４６４，１４６２，１３７
３，１２４８，１０９７，１０７８，８７２，８３３，
７７５^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．５３−３．６０
（１Ｈ，ｍ，Ｈ_３），３．１０−３．２２（２Ｈ，ｍ，
Ｈ_２４），０．９２（３Ｈ，ｓ，Ｈ_１９），０．９０
（３Ｈ，ｄ，Ｈ_２１，Ｊ_{２０，２１}＝７．３Ｈｚ），
０．８９（９Ｈ，ｓ，ｔＢｕ），０．６３（３Ｈ，Ｓ，
Ｈ_１８），０．０６（６Ｈ，ｓ，ＳｉＭｅ_２）

【００４９】

【実施例５】３α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシコ
ラン−２４−イルシアニドの合成 ５０ｌ計装釜中で３α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シコラン−２４−イルヨージド２．００Ｋｇ、シアン化
ナトリウム１８３．３ｇ（純度９５％以上）、ジメチル
スルホキシド１５ｌ、テトラヒドロフラン５ｌの混合物
を６０℃、２時間攪拌した。冷却後反応液に、ｎ−ヘキ
サン１０ｌ、水１０ｌを加え液々分離した。分取した有
機層を水１０ｌで２回洗浄した。有機層を濃縮乾固しメ
タノール１０ｌを加えて懸濁、結晶を１８インチ遠心分
離機で分離、５０℃で通風乾燥して、標記化合物１．５
３Ｋｇ（収率９５．４％）を得た。 ｍ．ｐ．１４８−１４９℃（アセトニトリル）． ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^−１：２９２９，２８６４，２２４
３，１４７１，１４６２，１３８７，１３８３，１２５
２，１１７６，１１０６，１１０１，１０５７，１００
７，９５３，９３１，９０１，８７４，８３７，７７
５，６６８^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．５３−３．５９
（１Ｈ，ｍ，Ｈ_３），２．３０（２Ｈ，ｔ，Ｈ_２４，Ｊ
_{２３，２４}＝６．９Ｈｚ），０．８８−０．９３（１５
Ｈ，ｓ，ｓ，ｄ，１９，２１，ｔＢｕ），０．６３（３
Ｈ，Ｓ，Ｈ_１８），０．０６（６Ｈ，ｓ，ＳｉＭｅ_２）

【００５０】

【実施例６】２４−ホモリトコール酸エチルの合成 １０ｌフラスコ中にエタノールを８ｌ加え、氷水冷下、
塩化水素ガス２．３ｋｇを吹き込み、塩酸−エタノール
を９．６ｌ得た。こうして得られた塩酸−エタノール
４．８ｌに３α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシコラ
ン−２４−イルシアニド７６５ｇを加え１０ｌフラスコ
中で５５分還流した。残りの塩酸−エタノール４．８ｌ
にも３α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシコラン−２
４−イルシアニド７６５ｇを加え１０ｌフラスコ中で５
５分還流した。反応液を合わせ濃縮した。濃縮残渣に酢
酸エチル５ｌ、テトラヒドロフラン２．５ｌを加えて溶
解し、水、及び、重曹水で洗浄した。有機層を無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、濃縮乾固して、標記化合物１．
５２Ｋｇ（１１５％残留テトラヒドロフランを含む）を
得た。 ｍ．ｐ．１０５−１０８℃（アセトニトリル）． ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^−１：３５００，２９８０，２９３
９，２８６４，２８６２，１７０７，１４６６，１４６
４，１４６２，１３７７，１２８８，１２５７，１２５
５^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：４．１１（２Ｈ，ｑ，
−ＣＯ_２ＣＨ_２−，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．５４−３．
６５（１Ｈ，ｍ，Ｈ_３），２．１７−２．２８（２Ｈ，
ｍ，Ｈ_２４），０．９０（３Ｈ，ｄ，Ｈ_２１，Ｊ
_{２０，２１}＝６．２Ｈｚ），０．９０（３Ｈ，ｓ，Ｈ
_１９），０．６２（３Ｈ，Ｓ，Ｈ_１８）

【００５１】

【実施例７】１，２５−コプロスタンジオール まず、メチルセリウムハライドを以下の方法で調整し
た。５０ｌ計装釜に、２５０℃、３時間予備乾燥し、細
粉化した塩化セリウム（ＩＩＩ）５．６３ｋｇを加え、
アルゴン置換後、加熱（１２０℃）、攪拌下、エゼクタ
ーポンプで減圧（７３ｍｍＨｇ）にした。アルゴン気流
下常圧に戻し、放冷後、テトラヒドロフラン１２ｌを加
え、室温で１時間攪拌した。ブラインで−１４℃まで冷
却し、メチルマグネシウムブロミド（１ｍｏｌ／ｌテト
ラヒドロフラン溶液）を２２．１ｌ加え、１時間撹拌し
た。次に２４−ホモリトコール酸エチル１．５２Ｋｇの
テトラヒドロフラン１．５ｌ溶液を、メチルセリウムハ
ライドの懸濁液中に１時間で添加した。反応液を塩化ア
ンモニウム水溶液に展開した。有機層を分取、無水硫酸
マグネシウムで乾燥後濃縮乾固した。残渣はｎ−ヘキサ
ン７．５１で懸濁、結晶を１０インチ遠心分離機で分
離、ｎ−ヘキサン３．０ｌで洗浄、５０℃で通気乾燥し
て、標記化合物１．１７Ｋｇ（９１．８％３α−ｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシコラン−２４−イルシアニド
より）得た。 ｍ．ｐ．１８０−１８２℃（アセトニトリル）． ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^−１：３３４６，２９３８，２８６
６，２８６４，１４６８，１４４６，１３８１，１３７
９，１１５１，１０６８，１０３９，９４５^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．５８−３．６３
（１Ｈ，ｍ，Ｈ_３），０，９２（３Ｈ，ｓ，Ｈ_１９），
０．９１（３Ｈ，ｄ，Ｈ_２１，Ｊ_{２０，２１}＝６．３Ｈ
ｚ），０．６４（３Ｈ，Ｓ，Ｈ_１８）

【００５２】

【実施例８】３α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシコ
ラン−２４−イル（メチルチオ）メチル ｐ−トリル
スルホンの合成（化合物ＶＩＩ；Ｒ_１がｔ−ブチルジメ
チルシリル基） ３α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシコラン−２４−
イルヨージド２．６０ｋｇ、ＭＴスルホン １．０４ｋ
ｇ、５０％−水素化ナトリウム ０．５２ｋｇをジメチ
ルイミタゾリジノン ２６ｌに懸濁し、５０℃で１時間
攪拌した。反応液を１０℃に冷却し、水 ５０ｌにゆっ
くりと展開した。析出した結晶を分離し、メタノール
１６ｌに室温で２時間懸濁後、分離した。５０℃で乾燥
し標記化合物 ３．３５ｋｇ（定量的）を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ：７．７７（２Ｈ，
ｄ），７．２９（２Ｈ，ｄ），３．５−３．８（１Ｈ，
ｍ），３．５５（１Ｈ，ｄｄ），２．４０（３Ｈ，
ｓ），２．１７（１Ｈ，ｓ），０．８３（９Ｈ，ｓ），
０．０５（６Ｈ，ｓ）

【００５３】

【実施例９】３α−オキシコラン−２４−イル メチル
ケトン（化合物ＶＩＩＩ；Ｒ_５がメチル基、Ｒ_１が水
素原子）の合成 ３α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシコラン−２４−
イル（メチルチオ）メチル スルホン ５００ｇ、トシ
ル酸メチル ２７６ｇ、５０％−水素化ナトリウム ８
９ｇをジメチルイミタゾリジノン ２．５ｌに懸濁し、
５０℃で１５分間攪拌した。反応液を室温に冷却し、水
１０ｌにゆっくりと展開した。析出した結晶を分離し
た。得られた結晶を濃塩酸 ０．２ｌとメタノール
１．８ｌの混合物に加え、６０℃で２時間加熱した。減
圧でメタノールを留去後、水 ０．８ｌを加え析出した
結晶を分離した。さらに得られた結晶をヘキサン １．
０ｌで洗浄し、５０℃で真空乾燥し標記化合物 ２３０
ｇ（８０％）を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ：３．６２（１Ｈ，
ｍ），２．３８（２Ｈ，ｍ），２．１３（３Ｈ，ｓ），
０．９２（６Ｈ，ｓ），０．６３（３Ｈ，ｓ），０．０
５（６Ｈ，ｓ）

【００５４】

【実施例１０】１，２５−コプロスタンジオール（化合
物ＩＸ；Ｒ_１が水素原子、Ｒ_６，Ｒ_７がメチル基）の合
成 １Ｍ−メチルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラ
ン溶液 ５ｌを窒素雰囲気下、−１０℃に冷却し、オキ
シコラン−２４−イル メチル ケトン ３３６ｇのテ
トラヒドロフラン溶液 ２ｌを５分間かけて添加した。
４０分間同温度で攪拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液
２ｌを加え、過剰の試薬を分解した。酢酸エチル７ｌ
で抽出し、有機層を６Ｎ−塩酸、飽和食塩水で順次洗浄
する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を
留去した。残渣を酢酸エチル、ヘキサンで結晶化し、標
記化合物 ２３６ｇ（７１％）を得た。

【００５５】

【実施例１１】３α−ｔ−ブチルジメチルシリル−２４
−ホモリトコール酸チオメチルエステル（化合物ＶＩＩ
Ｉ；Ｒ_１がｔ−ブチルジメチルシリル基、Ｒ_５がメチル
チオ基）の合成 ３α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシコラン−２４−
イル（メチルチオ）メチル スルホン １．０７ｋｇを
塩化メチレン ５．５ｌに溶解し、０℃にて６０％−メ
タクロロ過安息香酸 ４５７ｇを添加した。同温度で３
０分間反応後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
２ｌを加え、更に亜硫酸ナトリウム１４２ｇを加え、
過剰の試薬を分解した。水層を分離し、有機層を水洗
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、スルホキシドの塩
化メチレン溶液を得た。窒素雰囲気下、この溶液にピリ
ジン １．２６ｋｇを加え、−１５℃に冷却した。無水
トリフルオロ酢酸 １．２４ｋｇを１０分間かけて滴下
し同温度で３０分反応した。水 ４ｌ、２Ｎ−塩酸
２．５ｌを添加し、水層を分離した。有機層を水洗後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、塩化メチレンを留去し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキ
サン）で精製し、標記化合物 ４１１ｇ（４８％）を得
た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．５−３．７（１
Ｈ，ｍ），３．４−２．６（２Ｈ，ｍ），２．２８（３
Ｈ，ｓ），０．８８（９Ｈ，ｓ），０．６２（３Ｈ，
ｓ），０．０５（６Ｈ，ｓ）

【００５６】

【実施例１２】１，２５−コプロスタンジオール（化合
物ＩＸ；Ｒ_１が水素原子、Ｒ_６，Ｒ_７がメチル基））の
合成 １Ｍ−メチルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラ
ン溶液 ９．２ｌを窒素雰囲気下、６℃に冷却し、 ３
α−ｔ−ブチルジメチルシリル−２４−ホモリトコール
酸チオメチルエステル ４１０ｇのテトラヒドロフラン
溶液 ２ｌを５分間かけて添加した。２３℃で３時間攪
拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液 ７．７ｌを加え
た。さらに次亜塩素酸ナトリウム水溶液（有効塩素濃度
５％） ２ｌを加え、生成したメチルメルカプタンを酸
化した。酢酸エチル １５ｌで抽出し、有機層を飽和食
塩水で洗浄する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を留去した。残渣を１Ｍ−テトラブチルアンモ
ニウムフロリドのテトラヒドロフラン溶液 １．６ｌに
溶解し、６０℃で４時間反応した。酢酸エチル ８ｌを
加え、有機層を水洗し、有機層を無水硫酸マグネシウム
で乾燥後、溶媒を留去した。析出した結晶を酢酸エチル
４００ｍｌで洗浄し、５０℃で乾燥し、標記化合物
２６２ｇ（８０％）を得た。

【００５７】

【発明の効果】本発明の方法は、比較的安価なリトコー
ル酸を出発原料とした医薬として有用なビタミンＤの製
造中間体であるコプロスタンジオールの製造方法であ
り、反応が収率よく進行し、かつ結晶化などによる簡便
な精製が可能である、大量合成に適した製造方法であ
る。

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 （式中Ｒ_１は水素原子または保護基を示し、Ｒ_２は置換
   基を有していてもよい低級アルキル基を示す）で示され
   る化合物を還元し、得られた一般式（ＩＩ） 【化２】 （式中、Ｒ_１は水素原子または保護基を示す）で示され
   る化合物を一般式（ＩＩＩ） 【化３】 （式中、Ｒ_１は水素原子または保護基を示し、Ｒ_３脱離
   基を示す）で示される化合物に変換した後、（１）金属
   シアン化物を作用させ、一般式（ＩＶ） 【化４】 （式中、Ｒ_１は水素原子または保護基を示す）で示され
   る化合物へと変換し、これを酸性条件下アルコールと反
   応させ、得られる一般式（Ｖ） 【化５】 （式中、Ｒ_１は水素原子または保護基を示し、Ｒ_４は置
   換基を有していてもよい低級アルキル基を示す）で示さ
   れる化合物に、または（２）式（ＶＩ） 【化６】 で表される化合物を作用させ、得られる一般式（ＶＩ
   Ｉ） 【化７】 （式中、Ｒ_１は水素原子または保護基を示す）で示され
   る化合物を一般式（ＶＩＩＩ） 【化８】 （式中、Ｒ_１は水素原子または保護基を示し、Ｒ_５は置
   換基を有していてもよい低級アルキル基またはメチルチ
   オ基を示す）で示される化合物に変換し、この化合物
   に、有機金属試薬を作用させることを特徴とする、一般
   式（ＩＸ） 【化９】 （式中、Ｒ_１は水素原子または保護基を示し、Ｒ_６，Ｒ
   _７は同一でも異なっていてもよく置換基を有していても
   よい低級アルキル基を示す）で示される化合物の製造方
   法。
2. 【請求項２】 一般式（Ｉ） 【化１０】 （式中Ｒ_１は水素原子または保護基を示し、Ｒ_２は置換
   基を有していてもよい低級アルキル基を示す）で示され
   る化合物を還元し、得られた一般式（ＩＩ） 【化１１】 （式中、Ｒ_１は水素原子または保護基を示す）で示され
   る化合物を一般式（ＩＩＩ） 【化１２】 （式中、Ｒ_１は水素原子または保護基を示し、Ｒ_３は脱
   離基を示す）で示される化合物に変換した後、金属シア
   ン化物を作用させ、一般式（ＩＶ） 【化１３】 （式中、Ｒ_１は水素原子または保護基を示す）で示され
   る化合物へと変換し、これを酸性条件下アルコールと反
   応させ、得られる一般式（Ｖ） 【化１４】 （式中、Ｒ_１は水素原子または保護基を示し、Ｒ_４は置
   換基を有していてもよい低級アルキル基を示す）で示さ
   れる化合物に有機金属試薬を作用させることを特徴とす
   る、請求項１記載の一般式（ＩＸ） 【化１５】 （式中、Ｒ_１は水素原子または保護基を示し、Ｒ_６，Ｒ
   _７は同一で、置換基を有していてもよい低級アルキル基
   を示す）で示される化合物の製造方法。
3. 【請求項３】 Ｒ_１が水素原子または３置換されたシリ
   ル基であることを特徴とする請求項２記載の製造方法。
4. 【請求項４】 Ｒ_１が水素原子、ｔ−ブチルジフェニル
   シリル基またはｔ−ブチルジメチルシリル基であること
   を特徴とする請求項３記載の製造方法。
5. 【請求項５】 Ｒ_６，Ｒ_７がメチル基であることを特徴
   とする請求項２記載の製造方法。
6. 【請求項６】 Ｒ_１が水素原子または３置換されたシリ
   ル基であることを特徴とする請求項５記載の製造方法。
7. 【請求項７】 Ｒ_１が水素原子、ｔ−ブチルジフェニル
   シリル基またはｔ−ブチルジメチルシリル基であること
   を特徴とする請求項６記載の製造方法。
8. 【請求項８】 一般式（Ｖ） 【化１６】 （式中、Ｒ_１は水素原子または保護基を示し、Ｒ_４は置
   換基を有していてもよい低級アルキル基を示す）で示さ
   れる化合物に有機セリウム試薬を作用させることを特徴
   とする請求項２記載の製造方法。
9. 【請求項９】 一般式（Ｖ） 【化１７】 （式中、Ｒ_１は水素原子または保護基を示し、Ｒ_４は置
   換基を有していてもよい低級アルキル基を示す）で示さ
   れる化合物に有機セリウム試薬を作用させることを特徴
   とする、一般式（ＩＸ） 【化１８】 （式中、Ｒ_１は水素原子または保護基を示し、Ｒ_６，Ｒ
   _７は同一で、置換基を有していてもよい低級アルキル基
   を示す）で示される化合物の製造方法。
10. 【請求項１０】 Ｒ_６，Ｒ_７がメチル基であることを特
    徴とする請求項９記載の製造方法。
11. 【請求項１１】 一般式（Ｉ） 【化１９】 （式中Ｒ_１は水素原子または保護基を示し、Ｒ_２は置換
    基を有していてもよい低級アルキル基を示す）で示され
    る化合物を還元し、得られた一般式（ＩＩ） 【化２０】 （式中、Ｒ_１は水素原子または保護基を示す）で示され
    る化合物を一般式（ＩＩＩ） 【化２１】 （式中、Ｒ_１は水素原子または保護基を示し、Ｒ_３は脱
    離基を示す）で示される化合物に変換した後、式（Ｖ
    Ｉ） 【化２２】 で表される化合物を作用させ、得られる一般式（ＶＩ
    Ｉ） 【化２３】 （式中、Ｒ_１は水素原子または保護基を示す）で示され
    る化合物を一般式（ＶＩＩＩ） 【化２４】 （式中、Ｒ_１は水素原子または保護基を示し、Ｒ_５は置
    換基を有していてもよい低級アルキル基またはメチルチ
    オ基を示す）で示される化合物に変換し、この化合物
    に、有機金属試薬を作用させることを特徴とする、請求
    項１記載の一般式（ＩＸ） 【化２５】 （式中、Ｒ_１は水素原子または保護基を示し、Ｒ_６，Ｒ
    _７は同一でも異なっていてもよく置換基を有していても
    よい低級アルキル基を示す）で示される化合物の製造方
    法。