KR20010094618A - 아제티디논 유도체, 그 제조방법 및 이를 이용한1-β-알킬아제티디논의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 화학식 2로 표시되는 신규한 아제티디논 유도체, 그 제조방법 및 이를 이용한 1-β-알킬아제티디논의 제조방법에 관한 것이다.
상기 식에서, X는 염소, 브롬, 요오드 등의 할로겐원소이고, R1은 수소 또는 t-부틸디메틸실릴기이다. 본 발명에 의한 아제티디논 유도체를 이용한 1-BAA의 합성방법을 이용하면 보호기를 추가적으로 사용하지 않아도 되고, 통상의 염기 및 반응물질을 사용하여 고수율로 1-BAA를 합성할 수 있다.
Description
본 발명은 아제티디논 유도체, 그 제조방법 및 이를 이용한 1-β-알킬아제티디논의 제조방법에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 1-β-알킬아제티디논의 합성에 유용하게 사용되는 신규한 아제티디논 유도체, 그의 신규한 제조방법 및 이를 이용한 1-β-알킬아제티디논의 신규한 제조방법에 관한 것이다.
하기 화학식 5로 표시되는 1-β-알킬아제티디논(이하, "1-BAA"라 함)은 카바페넴계 항생제(carbapenem antibiotics)의 합성시 중간체로 유용하게 사용되는 물질로 알려져 있다.
상기 식에서, R1은 수소 또는 t-부틸디메틸실릴기이고, R4는 수소 또는 탄소수 1 내지 4개의 알킬기이다.
종래, 상기 1-BAA, 특히 1-β-메틸아제티디논(이하, "1-BMA"라 함) 또는 1-H-아제티디논(이하, "1-HA"라 함)의 합성시, 핵심 중간체로서 4-아세톡시-2-아제티디논(이하, "4-AA"라 함)의 사용이 필수적이라고 알려져 있다. 공지된 4-AA의 합성방법은 다음과 같이 나누어 볼 수 있다.
첫번째로, 유럽 특허공개공보 제371875호, 369691호 및 509821호에 개시된 바와 같이, 루테늄 촉매를 사용하여 합성하는 방법이다. 그러나, 이러한 방법은, 촉매로서 고가의 루테늄을 사용한다는 점과 사용한 루테늄의 재활용을 위해 복잡한 재처리과정을 거쳐야 한다는 점 그리고 독성 및 폭발성이 강한 아세트알데히드 또는 퍼옥사이드가 사용된다는 점이 문제점으로서 지적되고 있다.
두번째로, 유럽 특허공개공보 제167154호, 제280962호 및 제372699호에 개시된 바와 같이, 클로로설포닉 이소시아네이트를 사용하여 합성하는 방법이 있다. 이 방법 역시 클로로설포닉 이소시아네이트가 고가이고 독성이 강하며 안정성이 떨어지는 물질이라는 점이 문제로서 지적되고 있으며, 또한 이 방법에 의하면 이성질체가 혼합된 상태의 생성물중에서 목적하는 이성질체의 수득비율을 극대화하기 위해서는 반응을 극저온에서 실시하여야 하고, 수율도 낮으며, 목적하는 이성질체의 분리단계가 추가적으로 실행되어야 한다는 단점을 지니고 있다.
세번째로, 유럽 특허공개공보 제259268호 및 290385호에 개시된 바와 같이, 효소 또는 키랄 보란, 보로하이드라이드, 키랄 알루미늄 하이드라이드, 라니 니켈 또는 백금 등을 이용하여 키랄 중간체를 만들고, 이것을 고리화한 후, 이성질체화반응을 거쳐 4-AA를 합성하는 방법이다. 이 방법 역시, 사용되는 효소 또는 조효소가 고가임과 아울러 수분 또는 공기에 만감하여 안정성이 떨어진다는 결점이 있고, 또한 고리화된 중간체를 특정한 염기로 이성질체화하여 4-AA를 합성하기 때문에 공정이 매우 길고 수율이 낮다는 단점을 내포하고 있다.
한편, 이러한 4-AA를 이용하여 1-BAA, 특히 1-BMA 또는 1-HA를 합성하는 방법에 관해서도 널리 알려져 있다. 그 합성방법은 다음과 같이 세가지로 분류할 수 있다.
첫번째는, 유럽 특허공개공보 제546742호, 573667호, 78026호, 미국특허 제5654424호, 5340927호, 5493018호, 5442055호, 5075437호, 5104984호, 일본 특허공개공보 제9316071호, 63284176호, 2292269호, 63170377호, 62158277호, WO 공개 제52908호 등에 기재되어 있는 직접알킬화 방법으로서, 알킬화 시약을 소디움 하이드라이드와 같은 메탈 하이드라이드를 이용하거나 또는 루이스산을 이용하여 엔올 타입의 중간체로 형성시킨 후, 그 중간체에 4-AA를 첨가하여 합성하는 방법이다. 그런데, 이러한 직접 알킬화 방법은, 보호기를 추가적으로 사용해야 하고, 사용되는 루이스산에 따라 선택성(β/α의 비율)이 크게 좌우되고, 키랄 보조기를 합성하여 추가적으로 사용하여야 한다는 문제점이 있으며, 키랄 보조기와 루이스 산과의 상관관계가 명확치 않다는 점이 결점으로서 지적되고 있다. 게다가, 메탈 하이드라이드, 루이스 산, 키랄 보조기 등의 물질은 취급이 어렵고 고가이기 때문에 산업적 적용이 곤란함은 물론, 수율이 낮아서 경제성이 떨어진다는 결점도 있다.
두번째는 유럽 특허공개공보 제516486호, 미국특허 제5081238호, 5075436호,제4595750호, 4873324호, 6287197호, 일본 특허공개공보 제4368365호 및 WO 공개 제10323호 등에 개시된 바와 같은 비대칭 촉매환원반응을 이용하는 방법인데, 수율이 높다는 장점은 있으나, 선택성(β/α의 비율)이 낮고, 고가의 루테늄, 로듐 등의 촉매가 사용된다는 점 및 고압, 고온의 가혹한 반응조건이 요구된다는 점 등으로 인해서 산업적 적용이 곤란하다는 단점을 지니고 있다.
세번째는, 일본 특허공개공보 제238066호에 개시된 클라이슨 타입의 반응을 이용하는 방법인데, 이 역시 수율은 높으나, 반응의 전구체로 사용되는 부테니클로로실란의 합성을 위해서 오토클레이브를 사용하여야 하기 때문에 산업적 적용이 곤란하다는 점이 지적되고 있다.
이렇듯, 종래 1-BAA의 합성에 있어서, 4-AA를 중간체로서 사용하는 방법은 그 방법에 사용되는 시약 및 반응물 등이 취급하기 곤란하다거나 또는 산업적 적용에 문제가 있다거나 등의 제반 문제점으로 인해 개선의 요구가 점증되고 있었다.
이에 본 발명자들은 1-BAA의 합성시 중간체로서 4-AA를 대체할 수 있는 신규한 화합물을 합성하기 위하여 많은 연구와 시험을 실시한 결과, 본 발명에 이르게 되었다.
본 발명이 이루고자 하는 첫번째 기술적 과제는, 1-BAA의 합성에 있어서 핵심 중간체로서 4-AA를 대체할 수 있는 신규한 화합물을 제공하고자 하는 것이다.
본 발명이 이루고자 하는 두번째 기술적 과제는 상기 신규한 화합물의 제조방법을 제공하고자 하는 것이다.
본 발명이 이루고자 하는 세번째 기술적 과제는 상기 신규한 화합물을 이용하여 1-BAA를 합성하는 신규한 방법을 제공하고자 하는 것이다.
본 발명의 상기 첫번째 기술적 과제는 화학식 2로 표시되는 아제티디논 유도체를 통해 달성된다.
[화학식 2]
상기 식에서, X는 할로겐원소이고, R1은 수소 또는 t-부틸디메틸실릴기이다.
본 발명에 있어서, 상기 할로겐원소 X로는 구체적으로 염소, 브롬, 요오드가 사용되는 것이 바람직하다.
본 발명의 상기 두번째 기술적 과제는, 화학식 1로 표시되는 화합물에 할로겐화 시약 및 염기를 반응시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 화학식 2로 표시되는 아제티디논 유도체의 제조방법을 통해 달성된다.
상기 식에서, X는 할로겐원소이고, R1은 수소 또는 t-부틸디메틸실릴기이다.
본 발명에 있어서, 상기 할로겐원소 X로는 염소, 브롬, 요오드가 바람직하다.
또한, 상기 반응은 -30 내지 100℃에서 수행되는 것이 바람직하다. 온도가 -30℃ 미만이면 반응이 일어나기 어렵고, 한편 반응온도가 100℃를 초과할 경우에는 β-락탐 고리가 끊어질 우려가 있어 바람직하지 못하다.
상기 방법에 사용되는 할로겐화 시약으로는, 예를 들어, N-클로로숙신이미드, 염소, 1,3-디클로로-5,5-디메틸하이단토인, 1-클로로벤조트리아졸, N-클로로몰포린, N-클로로숙신이미드-디메틸설파이드, 디메틸설파이드-클로린, 트리클로로이소시아누릭산, 트리클로로메틸 클로로포메이트, 옥살릭 클로라이드, 포스포로스(Ⅲ) 클로라이드, 옥살릭 클로라이드-알루미늄 클로라이드 복합체, 포스포로스(Ⅴ) 클로라이드, 티오닐 클로라이드, 옥살릭 클로라이드-디메틸포름아미드, 포스포로스 옥시클로라이드 등의 클로로화 시약 등을 들 수 있으며, 이중 바람직하기로는 N-클로로숙신이미드, 염소 또는 1,3-디클로로-5,5-디메틸하이단토인이 사용되는 것이 좋다.
또한, 본 발명에서는 상기 할로겐화 시약으로서, 예를 들어 N-요오도숙신이미드, 요오드, 1,3-디요오도-5,5-디메틸하이단토인, 요오딘 모노브로마이드, 요오딘 모노클로라이드 또는 메틸트리페녹시 포스포늄 요오다이드 등의 요오드화 시약이 사용되는 것이 바람직하며, 이중 특히 바람직하기로는 N-요오도숙신이미드, 요오드 또는 1,3-디요오도-5,5-디메틸하이단토인을 사용하는 것이 좋다.
또한, 본 발명에서는 상기 할로겐화 시약으로서, 예를 들어 N-브로모숙신이미드, 브롬, 1,3-디브로모-5,5-디메틸하이단토인, 트리페닐포스핀-N-브로모숙신이미드, 옥살릭 브로마이드, 1,3-디브로모이소시아누릭산, 5,5-디브로모-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온, 티오닐 브로마이드, 포스포로스(Ⅲ) 브로마이드, N-브로모숙신이미드-디메틸포름아미드 또는 N-브로모숙신이미드-디메틸설파이드 등의 브롬화 시약이 사용되는 것이 바람직하며, 이중 특히 바람직하기로는 N-브로모숙신이미드, 브롬, 1,3-디브로모-5,5-디메틸하이단토인을 사용하는 것이 좋다.
화학식 2로 표시되는 아제티디논 유도체의 제조방법에 있어서, 할로겐화 반응이 가장 활발하게 일어나는 반응온도는 -30 내지 100℃인데, 보다 바람직하기로는 클로로화 및 요오드화는 -10 내지 40℃에서, 그리고 브롬화는 -30 내지 20℃에서 반응이 수행되는 것이 좋다.
또한, 상기 방법에 있어서는 염기를 사용하는 것이 특징인데, 바람직한 염기의 일례를 들면, 무기염기로서 리튬 아세테이트, 소디움 아세테이트, 포타슘 아세테이트, 루비듐 아세테이트, 세슘 아세테이트 등의 알칼리 메탈 아세테이트, 리튬 카보네이트, 소디움 카보네이트, 포타슘 카보네이트, 루비듐 카보네이트, 세슘 카보네이트 등의 알칼리 메탈 카보네이트 또는 소디움 바이카보네이트, 포타슘 바이카보네이트 등의 알칼리 메탈 바이카보네이트 등을 들 수 있고, 유기염기로서는 트리에틸아민과 같은 트리알킬아민, 피리딘, 루티딘, 피콜린 등의 피리딘 화합물, 퀴놀린 또는 이미다졸 등을 들 수 있다.
상기 반응에 있어서는, 기질 1당량을 기준으로 하여 상기 할로겐화 시약을 1당량 또한 염기를 1 내지 5당량 첨가하는 것이 바람직하다.
이상과 같이, 본 발명에서는 통상의 염기 및 할로겐화 시약을 화학식 1로 표시되는 아제티디논과 반응시킴으로써 종래의 4-AA를 대체할 수 있는 신규한 아제티디논 유도체를 합성하였다.
한편, 이상과 같이 하여 합성된 본 발명의 화학식 2로 표시되는 아제티디논 유도체는 상기 화학식 5로 표시되는 1-β-알킬아제티디논의 합성에 이용된다.
[화학식 5]
상기 식에서, R1은 수소 또는 t-부틸디메틸실릴기이고, R4는 수소 또는 탄소수 1 내지 4개의 알킬기이다. 본 발명에 있어서, 상기 알킬기의 바람직한 일례로는 메틸, 에틸, 노르말 프로필 또는 부틸 등을 들 수 있다.
본 발명에서는 상기 세번째 과제를 달성하기 위하여, 상기 화학식 2로 표시되는 아제티디논 유도체에 염기 및 화학식 6으로 표시되는 말로닉산 유도체를 첨가, 반응시켜 화학식 3으로 표시되는 아제티디논 유도체를 합성하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 상기 화학식 5로 표시되는 1-β-알킬아제티디논의 제조방법을 제공한다.
상기 식에서, X는 할로겐원소이고, R1은 수소 또는 t-부틸디메틸실릴기이고, R2및 R3는 같거나 서로 다른, 탄소수 1 내지 4개의 알킬기, 모노 또는 폴리시클릭알킬기, 탄소수 2 내지 4개의 알케닐기 또는 아랄킬기이고, R4는 수소 또는 탄소수 1 내지 4개의 알킬기이다.
바람직하기로는, 상기 알킬기는, 메틸, 에틸, 노르말 프로필, 이소 프로필, 노르말 부틸 또는 t-부틸과 같은 직쇄형 또는 분지형 알킬기이고, 상기 모노 또는 폴리시클릭 알킬기는 시클로펜틸, 시클로헥실, 멘틸, 펜실 또는 보닐이고, 상기 알케닐기는 비닐, 알릴, 2-부테닐, 2-메틸-2-프로페닐과 같은 직쇄형 또는 분지형 알케닐기이며 상기 아랄킬기는 벤질 또는 벤즈히드릴이다.
상기 방법에 사용되는 염기로서는, 리튬메톡사이드, 리튬에톡사이드, 소디움메톡사이드, 소디움에톡사이드, 소디움노르말프로폭사이드, 포타슘메톡사이드, 포타슘에톡사이드 또는 포타슘노르말프로폭사이드 등이 바람직하다.
또한, 본 발명에 있어서, 화학식 2로 표시되는 아제티디논 유도체부터 화학식 3으로 표시되는 아제티디논 유도체를 합성하는 단계에 있어서, 염기와 함께 화학식 6으로 표시되는 말로닉산 유도체를 반응물질로서 첨가하는 것이 바람직하다. 화학식 6으로 표시되는 말로닉산 유도체의 바람직한 일례로는, 디에틸말로네이트, 디에틸메틸말로네이트, 디벤질메틸말로네이트, t-부틸에틸메틸말로네이트 또는 디알릴메틸말로네이트 등을 들 수 있다.
또한 필요에 따라 용매를 사용할 수 있으며, 이 때 사용되는 용매로서는 에탄올 또는 테트라하이드로퓨란이 바람직하며, 더욱 바람직하기로는 테트라하이드로퓨란을 첨가하는 것이 좋다.
상기 반응에 있어서는, 화학식 2로 표시되는 아제티디논 유도체 1당량 기준으로, 상기 화학식 6으로 표시되는 말로닉산 유도체를 1 내지 12당량 및 염기를 3 내지 12당량 첨가하여 반응시키는 것이 바람직하며, 보다 바람직하기로는 화학식 2로 표시되는 아제티디논 유도체 1당량 기준으로, 화학식 6으로 표시되는 말로닉산 유도체를 10당량 및 염기를 5당량 첨가하여 반응시키는 것이 좋다.
또한, 본 발명에 있어서 상기한 화학식 2로 표시되는 아제티디논 유도체로부터 화학식 3으로 표시되는 아제티디논 유도체로의 반응온도는 -78 내지 50℃의 범위, 보다 바람직하기로는 0 내지 30℃의 범위를 선택한다.
상기 방법에 의해 합성된 상기 화학식 3으로 표시되는 아제티디논 유도체는 가수분해과정을 거쳐 화학식 4로 표시되는 아제티디논 유도체로 되고, 다음으로 탈탄산반응을 거쳐 화학식 5로 표시되는 1-BAA로 합성된다.
[화학식 5]
상기 식에서, R1은 수소 또는 t-부틸디메틸실릴기이고, R2및 R3는 같거나 서로 다른, 탄소수 1 내지 4개의 알킬기, 모노 또는 폴리시클릭알킬기, 탄소수 2 내지 4개의 알케닐기 또는 아랄킬기이고, R4는 수소 또는 탄소수 1 내지 4개의 알킬기이다.
이상, 설명한 바와 같이, 본 발명에서는 β-락탐의 N원자에 전기음성도가 크고 이탈기의 성격이 아세테이트보다 강한 할로겐기(X기)를 도입함에 의해, N원자에 인접한 탄소의 수소가 보다 활성화, 즉 산도(acidity)가 증가되어 반드시 강염기가 아니더라도 후속반응을 쉽게 진행시킬 수 있는 중간체를 용이하게 제조해낼 수 있게 된다.
즉, β-락탐의 N원자가 보호기 없이 반응을 하다보면 여러가지 부산물을 만드는 문제 때문에, β-락탐의 N원자는 반드시 보호기를 붙여 반응을 시키고 반응완결후 보호기를 다시 떼어내어야 한다는 문제를 지니고 있었다. 이에 비해, 본 발명에 있어서는, 할로겐원자가 N원자에 붙어 일종의 이탈기 또는 보호기의 역할을 담당하기 때문에 별도의 보조기가 요구되지 않아서 보호기의 도입 및 제거라는 두가지 공정을 생략할 수 있게 된다.
이하, 실시예를 들어 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기로 하되, 본 발명이 하기 실시예에 의해 한정되는 것이 아님은 물론이다.
<실시예 1>
N-클로로-3-(1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸)-2-아제티디논의 합성
3-(1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸)-2-아제티디논 60g(0.26mol)과 소디움 아세테이트 23g(0.28mol)을 100㎖의 에탄올에 녹였다. 여기에 N-클로로숙신이미드 38g(0.28mol)을 실온에서 천천이 가하여 6시간 동안 교반하였다. 그 다음, 100㎖의 물을 넣고 300㎖ 헥산으로 추출하였다(300㎖×3). 추출된 용액으로부터 헥산을 감압하에서 제거하여 오일 생성물을 수득한 후, 용매로서 에틸 아세테이트와 헥산이1:1의 부피비인 혼합용액을 사용하는, 실리카겔-충진 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 분리, 정제하였다. 투명한 오일 생성물의 형태로 얻어진 N-클로로-3-(1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸)-2-아제티디논은 68g이었고, 수율은 98%였다.
1H NMR(CDCl3,300MHz): δ 0.08(s,6H), 0.86(s,9H), 1.20(d,3H,J=6.2Hz), 3.36(q,1H,J=3.0Hz), 3.56(m,1H), 3.66(m,1H), 4.26(m,1H)
13C NMR(CDCl3): δ -5.18, -4.31, 17.76, 22.55, 25.59, 49.11, 59.31, 64.54, 168.02
질량분석자료(분자량: 263.83): 206.1(M-C(CH3)3), 171.1(M-C(CH3)3-Cl), 143.0(M-TBDMS-Cl), 99.0, 92.9, 75.0
C11H22NO2ClSi에 대한 원소 분석:
계산치: C;50.07, H;8.40, N;5.31 Cl;13.43, Si;10.64
실측치: C;49.80, H;8.43, N;5.45, Cl;12.90, Si;9.69
UV-Visible: λmax= 230.0, ε= 537(n-헥산)
IR(neat, ㎝-1): 2950, 2872, 1807
[α]25d = -63.2(c = 1.0, CHCl3)
<실시예 2>
N-브로모-3-(1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸)-2-아제티디논의 합성
3-(1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸)-2-아제티디논 22.9g(0.1mol)과 소디움 아세테이트 10.4g(0.2mol)을 100㎖의 에탄올에 녹인 후, 0℃로 냉각하였다. 여기에 브롬 16g(0.1mol)을 0℃에서 천천이 적가하여 30분 동안 교반하였다. 그 다음, 100㎖의 물을 넣고 300㎖ 헥산으로 추출하였다(300㎖×3). 추출된 용액으로부터 헥산을 감압하에서 제거하여 N-브로모-3-(1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸)-2-아제티디논 30g을 97%의 수율로 수득하였다.
1H NMR(CDCl3,300MHz): δ 0.15(s,6H), 0.95(s,9H), 1.26(d,3H,J=6.2Hz), 3.53(q,1H,J=3.0Hz), 3.59(m,1H), 3.69(m,1H), 4.33(m,1H)
13C NMR(CDCl3): δ -5.08, -4.30, 17.79, 22.51, 25.65, 49.10, 60.98, 64.69, 169.45
UV-Visible: λmax= 295.0, ε= 323(n-헥산)
λmax= 235.0, ε= 2007(n-헥산)
IR(neat, ㎝-1): 2955, 2892, 2857,1775
[α]25d = -68.8(c = 0.2, CHCl3)
<실시예 3>
N-클로로-3-(1-하이드록시에틸)-2-아제티디논의 합성
3-(1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸)-2-아제티디논 대신에3-(1-하이드록시에틸)-2-아제티디논을 첨가하는 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법을 통해 N-클로로-3-(1-하이드록시에틸)-2-아제티디논을 얻었다.
1H NMR(CDCl3,300MHz): δ 1.32(dd,3H,J=3.6, 6.2Hz), 1.96(d,1H,J=4.0Hz), 3.45(q,1H,J=4.2Hz), 3.67(d,2H,J=3.8Hz), 4.28(m,1H)
<실시예 4>
N-브로모-3-(1-하이드록시에틸)-2-아제티디논의 합성
3-(1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸)-2-아제티디논 대신에 3-(1-하이드록시에틸)-2-아제티디논을 첨가하는 것을 제외하고는, 실시예 2와 동일한 방법을 통해 N-브로모-3-(1-하이드록시에틸)-2-아제티디논을 얻었다.
1H NMR(CDCl3,300MHz): δ 1.35(dd,3H,J=3.6, 6.2Hz), 1.98(d,1H,J=4.0Hz), 3.49(q,1H,J=4.2Hz), 3.72(d,2H,J=3.8Hz), 4.34(m,1H)
<실시예 5>
3-(1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸)-4-(1,1-디에톡시카르보닐메틸)-2-아제티디논의 합성
N-클로로-3-(1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸)-2-아제티디논 10g(37.7mmol)을 50㎖의 에탄올에 녹인 후, 빙수조(ice bath)를 이용하여 0℃로 냉각하였다. 여기에 에탄올에 40% 농도로 녹아 있는 소디움 에톡사이드 71㎖(188.5mmol)을 넣은 후, 디에틸메틸말로네이트 105㎖(377mmol)를 넣었다. 0℃에서 1시간 30분 동안 격렬하게 교반한 후, 50㎖의 포화 암모늄 클로라이드 수용액으로 반응을 종결시켰다. 여기에, 50㎖의 물을 가하고, 200㎖의 메틸렌 클로라이드로 2번 추출(200㎖ ×2)하고, 메틸렌 클로라이드 용액을 무수 마그네슘 설페이트로 건조시킨 후, 용매를 감압농축하여 크루드(crude) 생성물을 얻었다. 이 크루드 생성물을, 용매로서 에틸 아세테이트와 헥산이 1:2의 부피비인 혼합용액을 사용하는, 실리카겔-충진 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 분리, 정제하였다. 얻어진 3-(1-t-부틸디메틸실릴옥시메틸)-4-(1,1-디에톡시카르보닐메틸)-2-아제티디논은 12.8g이었고, 수율은 85%였다.
1H NMR(CDCl3,300MHz): δ 0.08(s,6H), 0.86(s,9H), 1.15(d,3H,J=6.2Hz), 1.25, 1.27(t,6H,J=7.1Hz), 1.47(s,3H), 3.0(m,1H), 4.14(d,1H,J=2.2Hz), 4.20(m,5H), 5.95(brs, 1H)
융점: 100 ~ 101℃
<실시예 6>
3-(1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸)-4-(1,1-디에톡시카르보닐메틸)-2-아제티디논의 합성
에탄올 대신에, 테트라하이드로퓨란을 용매로서 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 5와 동일한 방법을 통해, 3-(1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸)-4-(1,1-디에톡시카르보닐메틸)-2-아제티디논 13.5g을 88%의 수율로 얻었다.
<실시예 7>
3-(1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸)-4-(1,1-디벤질옥시카르보닐메틸)-2-아제티디논의 합성
디에틸메틸말로네이트 105㎖(377mmol) 대신에, 디벤질 메틸말로네이트 112.3g(377mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 6과 동일한 방법을 통해, 3-(1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸)-4-(1,1-디벤질옥시카르보닐메틸)-2-아제티디논은 16.4g을 80%의 수율로 얻었다.
1H NMR(CDCl3,300MHz): δ 0.08(s,6H), 0.86(s,9H), 1.15(d,3H,J=6.2Hz), 1.47(s,3H), 3.0(m,1H), 4.14(d,1H,J=2.2Hz), 4.20(m,1H), 4.21(d,1H,J=2.1Hz), 5.12(m,1H), 5.95(br s, 1H), 7.20(m,4H), 7.35(m,6H)
융점: 93 ~ 94℃
<실시예 8>
3-(1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸)-4-(1-(t-부틸옥시)-1-(에톡시)카르보닐메틸)-2-아제티디논의 합성
디에틸메틸말로네이트 105㎖(377mmol) 대신에, t-부틸에틸 메틸말로네이트 76.1g(377mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 6과 동일한 방법을 통해, 3-(1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸)-4-(1-(t-부틸옥시)-1-(에톡시)카르보닐메틸)-2-아제티디논을 13.1g을 83%의 수율로 얻었다.
1H NMR(CDCl3,300MHz): δ 0.07(s,6H), 0.86(s,9H), 1.15, 1.20(dd,3H,J=6.2Hz), 1.27, 1.29(dd,3H,J=7.1MHz), 1.45, 1.47(s,9H), 3.0(m,1H), 4.04, 4.09(d,1H,J=2.1Hz), 4.21(m,5H), 5.95(br s, 1H)
융점: 73 ~ 74℃
<실시예 9>
3-(1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸)-4-(1,1-디알릴옥시카르보닐메틸)-2-아제티디논의 합성
디에틸메틸말로네이트 105㎖(377mmol) 대신에, 디알릴 메틸말로네이트 74.6g(377mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 6과 동일한 방법을 통해, 3-(1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸)-4-(1,1-디알릴옥시카르보닐메틸)-2-아제티디논은 12.5g을 80%의 수율로 얻었다.
1H NMR(CDCl3,300MHz): δ 0.07(s,6H), 0.11(s,3H), 0.29(s,3H), 0.90, 0.95(s,9H), 1.22(d,3H,J=6.2Hz), 1.50(s,3H), 3.07(m,1H), 4.09(m,1H), 4.35(d,1H,J=2.6Hz), 4.64(m,4H), 5.30(m,4H), 5.90(m,2H)
<실시예 10>
3-(1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸)-4-(1,1-디카르복시에틸)-2-아제티디논의 합성
에탄올 20㎖와 물 5㎖의 혼합액에 3-(1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸)-4-(1,1-디에톡시카르보닐메틸)-2-아제티디논 1.0g(2.49mmol)을 녹인 후에, 3㎖의 물에 1g(7.6mmol)의 포타슘 하이드록사이드를 녹인 용액을 첨가하였다. 이 혼합액을 50℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합액을 실온으로 냉각한 후, 30㎖의 물에 넣었다. 반응 혼합물을 2N 염산으로 산성화하여 하얀 고체를 생성시킨 후, 그 고체를 여과하고 물로 씻어낸 다음, 감압하에 건조시킴으로써 3-(1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸)-4-(1,1-디카르복시에틸)-2-아제티디논 0.55g을 65%의 수율로 얻었다.
1H NMR(CDCl3,300MHz): δ 0.02(s,3H), 0.04(s,3H), 0.87(s,9H), 1.14(d,3H,J=6.4Hz), 1.34(s,3H), 3.03(dd,1H,J=2.7,2.1Hz), 4.19(d,1H,J=2.1Hz), 4.22(m,1H)
융점: 110 ~ 111℃
<실시예 11>
3-(1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸)-4-(1-카르복시에틸)-2-아제티디논의 합성
상기 실시예 10에서 얻은 3-(1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸)-4-(1,1-디카르복시에틸)-2-아제티디논 1.0g(2.9mmol)을 15㎖의 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르에 녹인 후, 이 용액을 120℃에서 3시간 동안 가열하였다. 그 다음, 반응혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 5%의 소디움 바이카보네이트 15㎖를 넣고 20㎖의 디에틸에테르로 추출하였다. 수용액층을 10㎖의 디에틸에테르로 씻어주고, 2N 염산으로 용액의 pH를 2로 조절한 후, 30㎖의 디에틸에테르로 추출하였다. 얻어진 디에틸 에테르층을 포화소금용액 10㎖로 씻은 후, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, 감압 농축함으로써 3-(1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸)-4-(1-카르복시에틸)-2-아제티디논 0.7g을 80%의 수율로 얻었다.
α-이성체와 β-이성체의 몰비는 5:95였고, β-이성체의 NMR 데이터는 다음과 같았다.
1H NMR(CDCl3,300MHz): δ 0.08(s,6H), 0.87(s,9H), 1.21(d,3H,J=6.21Hz),1.27(d,3H,J=7.03Hz), 2.75(m,1H), 3.04(m,1H), 3.95(m,1H), 4.21(m,1H), 6.49(brs,1H)
융점: 143 ~ 144℃
본 발명에서는 이상과 같은 신규한 아제티디논 유도체를 합성함으로써, 이를 핵심 중간체로 하여 카바페넴계 항생제의 핵심 중간체인 1-BAA, 특히 1-BMA 또는 1-HA를 경제적이면서 산업적으로 유용하게 합성할 수 있는 방법을 제안할 수 있게되었다. 본 발명에 의한 신규한 아제티디논 유도체를 이용한 1-BAA의 합성방법을 이용하면 보호기를 추가적으로 사용하지 않아도 되고, 통상의 염기 및 반응물질을 사용하여 고수율로 1-BAA를 합성할 수 있다.
Claims (20)
- 화학식 2로 표시되는 아제티디논 유도체:[화학식 2]상기 식에서, X는 염소, 브롬, 요오드 등의 할로겐원소이고, R1은 수소 또는 t-부틸디메틸실릴기이다.
- 화학식 1로 표시되는 화합물에 할로겐화 시약 및 염기를 반응시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 제1항에 정의된 화학식 2로 표시되는 아제티디논 유도체의 제조방법:[화학식 1]상기 식에서, R1은 수소 또는 t-부틸디메틸실릴기이다.
- 제2항에 있어서, 상기 반응을 -30 내지 100℃에서 수행하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제2항에 있어서, 상기 할로겐화 시약은, N-클로로숙신이미드, 염소, 1,3-디클로로-5,5-디메틸하이단토인, 1-클로로벤조트리아졸, N-클로로몰포린, N-클로로숙신이미드-디메틸설파이드, 디메틸설파이드-클로린, 트리클로로이소시아누릭산, 트리클로로메틸 클로로포메이트, 옥살릭 클로라이드, 포스포로스(Ⅲ) 클로라이드, 옥살릭 클로라이드-알루미늄 클로라이드 복합체, 포스포로스(Ⅴ) 클로라이드, 티오닐 클로라이드, 옥살릭 클로라이드-디메틸포름아미드, 포스포로스 및 옥시클로라이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 어느 하나의 클로로화 시약인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제2항에 있어서, 상기 할로겐화 시약은, N-요오도숙신이미드, 요오드, 1,3-디요오도-5,5-디메틸하이단토인, 요오딘 모노브로마이드, 요오딘 모노클로라이드 및 메틸트리페녹시 포스포늄 요오다이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 어느 하나의 요오드화 시약인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제4항 또는 5항에 있어서, 반응을 -10 내지 40℃에서 수행하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제2항에 있어서, 상기 할로겐화 시약은, N-브로모숙신이미드, 브롬, 1,3-디브로모-5,5-디메틸하이단토인, 트리페닐포스핀-N-브로모숙신이미드, 옥살릭 브로마이드, 1,3-디브로모이소시아누릭산, 5,5-디브로모-2-2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온, 티오닐 브로마이드, 포스포로스(Ⅲ) 브로마이드, N-브로모숙신이미드-디메틸포름아미드 및 N-브로모숙신이미드-디메틸설파이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 어느 하나의 브롬화 시약인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제7항에 있어서, 상기 반응을 -30 내지 20℃에서 수행하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제2항에 있어서, 상기 염기는, 리튬 아세테이트, 소디움 아세테이트, 포타슘 아세테이트, 루비듐 아세테이트, 세슘 아세테이트 등의 알칼리 메탈 아세테이트, 리튬 카보네이트, 소디움 카보네이트, 포타슘 카보네이트, 루비듐 카보네이트, 세슘 카보네이트 등의 알칼리 메탈 카보네이트 및 소디움 바이카보네이트, 포타슘 바이카보네이트 등의 알칼리 메탈 바이카보네이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 어느 하나의 무기염기인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제2항에 있어서, 상기 염기는 트리에틸아민과 같은 트리알킬아민, 피리딘, 루티딘, 피콜린 등의 피리딘 화합물, 퀴놀린 및 이미다졸로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 어느 하나의 유기염기인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제2항에 있어서, 기질 1당량을 기준으로 하여 할로겐화 시약을 1당량 또한염기를 1 내지 5당량 첨가하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 화학식 5로 표시되는 1-β-알킬아제티디논의 합성에 제1항에 정의된 화학식 2로 표시되는 아제티디논 유도체를 이용하는 방법.[화학식 5]상기 식에서, R1은 수소 또는 t-부틸디메틸실릴기이고, R4는 수소 또는 탄소수 1 내지 4개의 알킬기이다.
- 제1항에 정의된 화학식 2로 표시되는 아제티디논 유도체에 염기 및 화학식 6으로 표시되는 말로닉산 유도체를 첨가, 반응시켜 화학식 3으로 표시되는 아제티디논 유도체를 합성하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 상기 화학식 5로 표시되는 1-β-알킬아제티디논의 제조방법[화학식 3][화학식 6]상기 식에서, R1은 수소 또는 t-부틸디메틸실릴기이고, R2및 R3는 같거나 서로 다른, 탄소수 1 내지 4개의 알킬기, 모노 또는 폴리시클릭알킬기, 탄소수 2 내지 4개의 알케닐기 또는 아랄킬기이고, R4는 수소 또는 탄소수 1 내지 4개의 알킬기이다.
- 제13항에 있어서, 상기 반응을 -78 내지 50℃에서 수행하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제13항에 있어서, 상기 염기는 리튬메톡사이드, 리튬메톡사이드, 소디움에톡사이드, 소디움노르말프로폭사이드, 포타슘메톡사이드, 포타슘에톡사이드 및 포타슘노르말프로폭사이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 어느 하나인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제13항에 있어서, 상기 화학식 6으로 표시되는 말로닉산 유도체는 디에틸말로네이트, 디에틸 메틸말로네이트, 디벤질 메틸말로네이트, t-부틸에틸메틸말로네이트 및 디알릴 메틸말로네이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 어느 하나인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제13항에 있어서, 용매로서 에탄올 또는 테트라하이드로퓨란을 첨가하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제17항에 있어서, 용매로서 테트라하이드로퓨란을 첨가하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제13항 내지 18항중 어느 한 항에 있어서,화학식 2로 표시되는 아제티디논 유도체 1당량 기준으로, 화학식 6으로 표시되는 말로닉산 유도체를 1 내지 12당량 및 염기를 3 내지 12당량 첨가하여 반응시키는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제19항에 있어서, 화학식 2로 표시되는 아제티디논 유도체 1당량 기준으로, 화학식 6으로 표시되는 말로닉산 유도체를 10당량 및 염기를 5당량 첨가하여 반응시키는 것을 특징으로 하는 방법.
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