WO2012165651A1

WO2012165651A1 - ベンジルアミン化合物を製造する方法

Info

Publication number: WO2012165651A1
Application number: PCT/JP2012/064488
Authority: WO
Inventors: 康司隈本; 一哉氏原
Original assignee: 住友化学株式会社
Priority date: 2011-06-03
Filing date: 2012-05-30
Publication date: 2012-12-06
Also published as: JP2013018767A; IL229491A0; EP2719684A4; EP2719684A1; CN103619808A

Abstract

式（７）〔式中、Ｒ²は１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基またはハロゲン原子を表し、Ｒ³はハロゲン原子または水素原子を表し、ｍは０から５の整数のいずれかを表す（但し、ｍが２から５の整数である場合は、各々のＲ²は互いに異なっていてもよい。）。〕で示されるベンジルアミン化合物を製造しうる新たな方法およびその製造中間体を提供する。

Description

ベンジルアミン化合物を製造する方法

　本発明は、ベンジルアミン化合物を製造する方法およびその製造中間体に関する。

　下式（７）で示されるベンジルアミン化合物が、例えば、農薬の有効成分として有用であることが知られている。また、例えば、国際公開第２０１０／０３２４３７号には、下式（７）で示されるベンジルアミン化合物を合成する方法が開示されている。

　上記従来の方法では、下式（７）で示されるベンジルアミン化合物を製造する上で必ずしも満足できるものではない。
　そこで、本発明の目的は、下式（７）で示されるベンジルアミン化合物を製造しうる新たな方法およびその製造中間体を提供することにある。
　本発明者らは鋭意研究を行った結果、下式（１）で示されるアミド化合物と下式（２）で示されるトリフルオロアセトフェノン化合物とを反応させて下式（３）で示されるアルドール化合物を製造し、
得られた下式（３）で示されるアルドール化合物と下式（４）で示される酸無水物化合物とを反応させて下式（５）で示されるエノン化合物を製造し、
得られた下式（５）で示されるエノン化合物とヒドロキシルアミンとを反応させて下式（６）で示されるイソキサゾリン化合物を製造し、
得られた下式（６）で示されるイソキサゾリン化合物と酸とを反応させて下式（７）で示されるベンジルアミン化合物が製造できることを見出し、本発明を完成するに至った。
　すなわち本発明は、以下のとおりである。
［１］　式（３）

〔式中、Ｒ^１は１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ１２アルキル基、１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ３−Ｃ１２シクロアルキル基または１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ１２アルコキシ基を表し、Ｒ^２は１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基またはハロゲン原子を表し、Ｒ^３はハロゲン原子または水素原子を表し、ｍは０から５の整数のいずれかを表す（但し、ｍが２から５の整数である場合は、各々のＲ^２は互いに異なっていてもよい。）。〕
で示されるアルドール化合物。
［２］　式（５）

〔式中、Ｒ^１は１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ１２アルキル基、１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ３−Ｃ１２シクロアルキル基または１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ１２アルコキシ基を表し、Ｒ^２は１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基またはハロゲン原子を表し、Ｒ^３はハロゲン原子または水素原子を表し、ｍは０から５の整数のいずれかを表す（但し、ｍが２から５の整数である場合は、各々のＲ^２は互いに異なっていてもよい。）。〕
で示されるエノン化合物。
［３］　（５−アセチル−２−クロロ−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル。
［４］　｛２−クロロ−５−［５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル］−ベンジル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル。
［５］　式（１）

〔式中、Ｒ^１は１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ１２アルキル基、１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ３−Ｃ１２シクロアルキル基または１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ１２アルコキシ基を表し、Ｒ^３はハロゲン原子または水素原子を表す。〕
で示されるアミド化合物（以下、アミド化合物（１）と記す。）と、
式（２）

〔式中、Ｒ^２は１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基またはハロゲン原子を表し、ｍは０から５の整数のいずれかを表す（但し、ｍが２から５の整数である場合は、各々のＲ^２は互いに異なっていてもよい。）。〕
で示されるトリフルオロアセトフェノン化合物（以下、トリフルオロアセトフェノン化合物（２）と記す。）とを、反応させることを特徴とする、
式（３）

〔式中、Ｒ^１は１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ１２アルキル基、１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ３−Ｃ１２シクロアルキル基または１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ１２アルコキシ基を表し、Ｒ^２は１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基またはハロゲン原子を表し、Ｒ^３はハロゲン原子または水素原子を表し、ｍは０から５の整数のいずれかを表す（但し、ｍが２から５の整数である場合は、各々のＲ^２は互いに異なっていてもよい。）。〕
で示されるアルドール化合物（以下、アルドール化合物（３）と記す。）を製造する方法。
［６］　アルドール化合物（３）と、
式（４）

〔式中、Ｒ^４は１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ１２アルキル基または１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ１２アルコキシ基を表す。〕
で示される酸無水物化合物（以下、酸無水物化合物（４）と記す。）とを反応させることを特徴とする、
式（５）

〔式中、Ｒ^１は１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ１２アルキル基、１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ３−Ｃ１２シクロアルキル基または１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ１２アルコキシ基を表し、Ｒ^２は１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基またはハロゲン原子を表し、Ｒ^３はハロゲン原子または水素原子を表し、ｍは０から５の整数のいずれかを表す（但し、ｍが２から５の整数である場合は、各々のＲ^２は互いに異なっていてもよい。）。〕
で示されるエノン化合物（以下、エノン化合物（５）と記す。）を製造する方法。
［７］　エノン化合物（５）と、ヒドロキシルアミンとを反応させることを特徴とする、
式（６）

〔式中、Ｒ^１は１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ１２アルキル基、１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ３−Ｃ１２シクロアルキル基または１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ１２アルコキシ基を表し、Ｒ^２は１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基またはハロゲン原子を表し、Ｒ^３はハロゲン原子または水素原子を表し、ｍは０から５の整数のいずれかを表す（但し、ｍが２から５の整数である場合は、各々のＲ^２は互いに異なっていてもよい。）。〕
で示されるイソキサゾリン化合物（以下、イソキサゾリン化合物（６）と記す。）を製造する方法。
［８］　イソキサゾリン化合物（６）と酸とを反応させることを特徴とする、
式（７）

〔式中、Ｒ^２は１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基またはハロゲン原子を表し、Ｒ^３はハロゲン原子または水素原子を表し、ｍは０から５の整数のいずれかを表す（但し、ｍが２から５の整数である場合は、各々のＲ^２は互いに異なっていてもよい。）。〕
で示されるベンジルアミン化合物（以下、ベンジルアミン化合物（７）と記す。）を製造する方法。
［９］　アミド化合物（１）と、トリフルオロアセトフェノン化合物（２）とを、反応させて、アルドール化合物（３）を製造し、
得られたアルドール化合物（３）と、酸無水物化合物（４）とを、反応させて、エノン化合物（５）を製造し、
得られたエノン化合物（５）とヒドロキシルアミンとを反応させて、イソキサゾリン化合物（６）を製造し、
得られたイソキサゾリン化合物（６）と酸とを反応させて、ベンジルアミン化合物（７）を製造する方法。

発明の効果

　本発明によれば、ベンジルアミン化合物（７）を製造するための新たな方法およびその製造中間体等を提供することができる。

　Ｒ^１で示される「１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ１２アルキル基」としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ドデシル基、トリフルオロメチル基、３，３，３−トリフルオロプロピル基が挙げられる。
　Ｒ^１で示される「１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ３−Ｃ１２シクロアルキル基」としては、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基が挙げられる。
　Ｒ^１で示される「１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ１２アルコキシ基」としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基が挙げられる。
　Ｒ^２で示される「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
　Ｒ^２で示される「１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基」としては、例えばメチル基、トリフルオロメチル基が挙げられる。
　Ｒ^３で示される「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
　Ｒ^４で示される「１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ１２アルキル基」としては、例えばメチル基、トリフルオロメチル基が挙げられる。
　Ｒ^４で示される「１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ１２アルコキシ基」としては、例えばメトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基が挙げられる。
　アミド化合物（１）とトリフルオロアセトフェノン化合物（２）からアルドール化合物（３）を製造するには、アミド化合物（１）とトリフルオロアセトフェノン化合物（２）とを反応させることにより、アルドール化合物（３）を製造する。
　該反応に用いられるトリフルオロアセトフェノン化合物（２）の使用量は、アミド化合物（１）１モルに対して、通常０．１~１０モルである。
　該反応は通常塩基の存在下で行われる。
　該反応に用いられる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジアザビシクロウンデセン（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン）等の有機塩基類が挙げられる。これらはそれぞれ単独で、または２種以上を組合せて用いることができる。
　該反応に用いられる塩基の量は、アミド化合物（１）１モルに対して、通常０．１~１０モルである。
　該反応は通常溶媒の存在下で行われる。反応に用いられる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン等のエーテル類、トルエン等の炭化水素類が挙げられ、これらはそれぞれ単独で、または２種以上を組合せて用いることができる。
　該反応を溶媒中で行う場合に用いられる溶媒の量は、アミド化合物（１）１モルに対して１００Ｌ以下である。
　該反応の反応温度は、通常、−２０~２００℃または反応に用いられる溶媒の沸点以下の範囲である。
　該反応の反応時間は、通常、０．１~１００時間の範囲である。
　かくして、アルドール化合物（３）を製造することができる。更に、必要に応じて、分液抽出、濾別、再結晶やカラムクロマトグラフィー等の手段により精製することも可能である。
　アルドール化合物（３）からエノン化合物（５）を製造するには、アルドール化合物（３）と酸無水物化合物（４）とを反応させることにより、エノン化合物（５）を製造する。
　該反応に用いられる酸無水物化合物（４）の量は、アルドール化合物（３）１モルに対して、通常１~１０モルである。
　該反応は通常塩基の存在下で行われる。
　該反応に用いられる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン等の有機塩基類が挙げられる。これらはそれぞれ単独で、または２種以上を組合せて用いることができる。
　該反応に用いられる塩基の量は、アルドール化合物（３）１モルに対して、通常０．１~１０モルである。
　該反応は通常溶媒の存在下で行われる。反応に用いられる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフランの等のエーテル類、トルエン等の炭化水素類、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類が挙げられ、これらはそれぞれ単独で、または２種以上を組合せて用いることができる。
　該反応を溶媒中で行う場合に用いられる溶媒の量は、アルドール化合物（３）１モルに対して１００Ｌ以下である。
　該反応の反応温度は、通常、−２０~２００℃または反応に用いられる溶媒の沸点以下の範囲である。
　該反応の反応時間は、通常、０．１~１００時間の範囲である。
　該反応を行った後に、ナトリウムメトキシドと反応させることもできる。該工程に用いられる溶媒としては、例えばメタノールが挙げられる。
　かくして、エノン化合物（５）を製造することができる。更に、必要に応じて、分液抽出、濾別、再結晶やカラムクロマトグラフィー等の手段により精製することも可能である。
　エノン化合物（５）からイソキサゾリン化合物（６）を製造するには、エノン化合物（５）とヒドロキシルアミンとを反応させることにより、イソキサゾリン化合物（６）を製造する。
　該反応は通常塩基の存在下で行われる。
　該反応に用いられる塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム等の金属水酸化物、ジアザビシクロウンデセン等の有機塩基類が挙げられる。これらはそれぞれ単独で、または２種以上を組合せて用いることができる。
　該反応に用いられる塩基の量は、エノン化合物（５）１モルに対して、通常０．０１~１０モルである。
　該反応は通常溶媒の存在下で行われる。反応に用いられる溶媒としては、例えば、トルエン等の炭化水素類、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル等のエーテル類、水が挙げられ、これらはそれぞれ単独で、または２種以上を組合せて用いることができる。
　該反応を溶媒中で行う場合に用いられる溶媒の量は、エノン化合物（５）１モルに対して１００Ｌ以下である。
　該反応に用いられるヒドロキシルアミンとしては、水溶液、または、ヒドロシキルアミン塩酸塩等の塩の形態のヒドロキシルアミンを用いることができる。これらはそれぞれ単独で、または２種以上を組合せて用いることができる。
　該反応に用いられるヒドロキシルアミンの量は、エノン化合物（５）１モルに対して、通常１~１０モルである。
　該反応は相関移動触媒の存在下で行うこともできる。反応に用いられる相関移動触媒としては、例えば、テトラブチルアンモニウムブロミド、テトラオクチルアンモニウムクロライドが挙げられる。これらはそれぞれ単独で、または２種以上を組合せて用いることができる。
　該反応に用いられる相関移動触媒の量は、エノン化合物（５）１モルに対して、通常０．００１~１モルである。
　該反応の反応温度は、通常、−２０~２００℃または反応に用いられる溶媒の沸点の範囲である。
　該反応の反応時間は、通常、０．１~１００時間の範囲である。
　かくして、イソキサゾリン化合物（６）を製造することができる。更に、必要に応じて、分液抽出、濾別、再結晶やカラムクロマトグラフィー等の手段により精製することも可能である。
　イソキサゾリン化合物（６）と酸からベンジルアミン化合物（７）を製造するには、イソキサゾリン化合物（６）と酸とを反応させることにより、ベンジルアミン化合物（７）を製造する。
　該反応に用いられる酸の使用量は、イソキサゾリン化合物（６）１モルに対して、通常０．１~１００モルである。
　該反応に用いられる酸としては、例えば、トリフルオロ酢酸等のカルボン酸、塩酸等の鉱酸が挙げられる。これらはそれぞれ単独で、または２種以上を組合せて用いることができる。
　該反応は溶媒の存在下で行うこともできる。該反応に用いられる溶媒としては、例えば、エタノールが挙げられる。
　該反応の反応温度は、通常、−２０~２００℃または反応に用いられる酸の沸点の範囲である。
　該反応の反応時間は、通常、０．１~１００時間の範囲である。
　かくして、ベンジルアミン化合物（７）を製造することができる。更に、必要に応じて、分液抽出、濾別、再結晶やカラムクロマトグラフィー等の手段により精製することも可能である。
　アミド化合物（１）は、国際公開第２００４／０５８６８１号、国際公開第２００８／１３４０３６号、または、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｌａｂｅｌｌｅｄ　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ　ａｎｄ　Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ　５１巻，ｐ．７２（２００８年）に記載の方法により製造し得る。
　トリフルオロアセトフェノン化合物（２）の一部は市販されており、それ以外の化合物は、例えば、Ｃａｎａｄｉａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　５８巻，ｐ．２４９１（１９８０年）、または、Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ　Ｃｈｅｍｉｅ　Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｅｄｉｔｉｏｎ　３７巻，ｐ．８２０（１９９８年）に記載の方法により製造し得る。
　以下にアルドール化合物（３）の具体例を示す。
式（３）

で示されるアルドール化合物。
式中のＲ^１、（Ｒ^２）_ｍ、及びＲ^３は下記の表１に記載の組み合わせを表す。

　以下にエノン化合物（５）の具体例を示す。
式（５）

で示されるエノン化合物。
式中のＲ^１、（Ｒ^２）_ｍ、及びＲ^３は下記の表２に記載の組み合わせを表す。

　なお、上記［表１］及び［表２］の（Ｒ^２）_ｍにおいて、例えば「３−Ｃｌ，５−Ｃｌ」との記載は、（Ｒ^２）_ｍが３位および５位の置換基であり、ｍが２であり、Ｒ^２が各々塩素原子であることを意味する。

　以下、本発明の実施例を示すが、本発明はこれによって限定されるものではない。
実施例１
（５−アセチル−２−クロロ−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造

　１−（３−アミノメチル−４−クロロフェニル）−エタノン（１３．５８ｇ）をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶解し、ここに室温で二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１５．９０ｇ）を加えた。室温で１時間攪拌後、この反応混合液を減圧下濃縮し、得られた残渣をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルに溶解させ、１Ｍ塩酸及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、（５−アセチル−２−クロロ−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６．３１ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．９５（１Ｈ，ｄ），７．７９（１Ｈ，ｄｄ），７．４４（１Ｈ，ｄ），５．１５（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），４．４４（２Ｈ，ｄ），２．５８（３Ｈ，ｓ），１．４６（９Ｈ，ｓ）．
実施例２

｛２−クロロ−５−［３−（３，５−ジクロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブチリル］−ベンジル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
　実施例１により得られた（５−アセチル−２−クロロベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５２１ｍｇ）、α，α，α−トリフルオロ−３，５−ジクロロアセトフェノン（４４６ｍｇ）及びトリエチルアミン（１８６ｍｇ）をトルエン（４ｍｌ）に溶解し、８０℃で２時間攪拌した。この室温まで放冷した反応混合液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、｛２−クロロ−５−［３−（３，５−ジクロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブチリル］−ベンジル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４８６ｍｇ、表１−番号１２の化合物）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．９４（１Ｈ，ｄ），７．７８（１Ｈ，ｄｄ），７．５３−７．４６（３Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｔ），５．６７（１Ｈ，ｓ），５．０８（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），４．４６（２Ｈ，ｄ），３．８１（１Ｈ，ｄ），３．６６（１Ｈ，ｄ），１．４７（９Ｈ，ｓ）．
実施例３
｛２−クロロ−５−［３−（３，５−ジクロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−２−ブテノイル］−ベンジル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造

　実施例２により得られた｛２−クロロ−５−［３−（３，５−ジクロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブチリル］−ベンジル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４８９ｍｇ）、トリエチルアミン（１８８ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン（１４ｍｇ）をテトラヒドロフラン（４ｍｌ）に溶かし、ここに室温で無水酢酸（９５ｍｇ）を滴下した。室温で２４時間撹拌後、この反応混合液をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルに溶解させ、１Ｍ塩酸及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮し、クルードの｛２−クロロ−５−［３−（３，５−ジクロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−２−ブテノイル］−ベンジル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４０４ｍｇ、表２−番号１２の化合物）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．８１（１Ｈ，ｓ），７．６６（１Ｈ，ｄ），７．４６−７．４１（１Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），７．３２（１Ｈ，ｄ），７．１５（２Ｈ，ｂｒ　ｓ），５．１７（１Ｈ，ｓ），４．４１（２Ｈ，ｄ），１．４７（９Ｈ，ｓ）．
実施例４
｛２−クロロ−５−［５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル］−ベンジル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造

　実施例３により得られたクルードの｛２−クロロ−５−［３−（３，５−ジクロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−２−ブテノイル］−ベンジル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４０４ｍｇ）及びテトラブチルアンモニウムブロミド（７７ｍｇ）をトルエン（１．６ｍｌ）に溶かし、ここに氷冷下でヒドロキシルアミン塩酸塩（１１２ｍｇ）及び水酸化ナトリウム（１３４ｍｇ）を水（０．６ｍｌ）に溶かした溶液を滴下し、氷冷下で２時間攪拌した後、室温で３時間攪拌した。反応混合物に２Ｍ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、｛２−クロロ−５−［５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル］−ベンジル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２９５ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．５５−７．４８（６Ｈ，ｍ），５．０６（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），４．４１（２Ｈ，ｄ），４．０６（１Ｈ，ｄ），３．６８（１Ｈ，ｄ），１．４６（９Ｈ，ｓ）．
実施例５
２−クロロ−５−［５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル］−ベンジルアミンの製造

　実施例４により得られた｛２−クロロ−５−［５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル］−ベンジル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０．１７ｇ）に室温でトリフルオロ酢酸（４０ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。この反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮し、２−クロロ−５−［５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル］−ベンジルアミン（１５．４９ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．７２（１Ｈ，ｄ），７．５２−７．４２（５Ｈ，ｍ），４．０９（１Ｈ，ｄ），３．９８（２Ｈ，ｓ），３．７１（１Ｈ，ｄ），１．９６（２Ｈ，ｂｒ　ｓ）．
実施例６
Ｎ−｛２−クロロ−５−［３−（３，５−ジクロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブチリル］−ベンジル｝−アセトアミドの製造

　Ｎ−（５−アセチル−２−クロロベンジル）−アセトアミド（１１２８ｍｇ）、α，α，α−トリフルオロ−３，５−ジクロロアセトフェノン（１８２２ｍｇ）及びトリエチルアミン（１０１９ｍｇ）をトルエン（５ｍｌ）に溶解し、８０℃で４時間攪拌した。室温まで放冷したこの反応混合液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、Ｎ−｛２−クロロ−５−［３−（３，５−ジクロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブチリル］−ベンジル｝−アセトアミド（１４９０ｍｇ、表１−番号１の化合物）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．９６（１Ｈ，ｄ），７．７９（１Ｈ，ｄｄ），７．５１（１Ｈ，ｄ），７．４８（２Ｈ，ｄ），７．３５（１Ｈ，ｔ），６．０３−６．００（１Ｈ，ｂｒ　ｍ），５．６４（１Ｈ，ｓ），４．５６（２Ｈ，ｄ），３．８１（１Ｈ，ｄ），３．６６（１Ｈ，ｄ），２．０５（３Ｈ，ｓ）．
実施例７
Ｎ−｛２−クロロ−５−［３−（３，５−ジクロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−２−ブテノイル］−ベンジル｝−アセトアミドの製造

　実施例６により得られたＮ−｛２−クロロ−５−［３−（３，５−ジクロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブチリル］−ベンジル｝−アセトアミド（４６９ｍｇ）、トリエチルアミン（１２１ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン（１２ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２ｍｌ）に溶かし、ここに室温で無水酢酸（１２３ｍｇ）を滴下した。室温で３時間撹拌後、５０℃で２時間撹拌した。室温まで放冷したこの反応混合液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、Ｎ−｛２−クロロ−５−［３−（３，５−ジクロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−２−ブテノイル］−ベンジル｝−アセトアミド（４１０ｍｇ、表２−番号１の化合物）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．８２（１Ｈ，ｄ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ），７．４５（１Ｈ，ｄ），７．３４−７．３３（２Ｈ，ｍ），７．１５（２Ｈ，ｄ），５．９２（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），４．５３（２Ｈ，ｄ），２．０６（３Ｈ，ｓ）．
実施例８
Ｎ−｛２−クロロ−５−［５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル］−ベンジル｝−アセトアミドの製造

　実施例７により得られたクルードのＮ−｛２−クロロ−５−［３−（３，５−ジクロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−２−ブテノイル］−ベンジル｝−アセトアミド（４１０ｍｇ）及びテトラブチルアンモニウムブロミド（８８ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１．８ｍｌ）に溶かし、ここに氷冷下でヒドロキシルアミン塩酸塩（１２６ｍｇ）及び水酸化ナトリウム（１５４ｍｇ）を水（０．７ｍｌ）に溶かした溶液を滴下し、氷冷下で１時間攪拌した後、室温で２時間攪拌した。反応混合物に２Ｍ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、Ｎ−｛２−クロロ−５−［５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル］−ベンジル｝−アセトアミド（３６９ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．６４（１Ｈ，ｄ），７．５９（１Ｈ，ｄｄ），７．５０（２Ｈ，ｓ），７．４３−７．４２（２Ｈ，ｍ），６．００−５．９７（１Ｈ，ｂｒ　ｍ），４．５３（２ｈ，ｄ），４．０７（１Ｈ，ｄ），３．６８（１Ｈ，ｄ），２．０４（３Ｈ，ｓ）．
実施例９
２−クロロ−５−［５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル］−ベンジルアミンの製造

　実施例８により得られたＮ−｛２−クロロ−５−［５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル］−ベンジル｝−アセトアミド（２００ｍｇ）をエタノール（６ｍＬ）に溶かし、ここに室温で濃塩酸（２ｍｌ）を加え、還流下４０時間攪拌した。室温まで放冷したこの反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮し、２−クロロ−５−［５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル］−ベンジルアミン（１６０ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．７２（１Ｈ，ｄ），７．５２−７．４２（５Ｈ，ｍ），４．０９（１Ｈ，ｄ），３．９８（２Ｈ，ｓ），３．７１（１Ｈ，ｄ），１．９６（２Ｈ，ｂｒ　ｓ）．

Claims

　式（３）

〔式中、Ｒ^１は１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ１２アルキル基、１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ３−Ｃ１２シクロアルキル基または１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ１２アルコキシ基を表し、Ｒ^２は１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基またはハロゲン原子を表し、Ｒ^３はハロゲン原子または水素原子を表し、ｍは０から５の整数のいずれかを表す（但し、ｍが２から５の整数である場合は、各々のＲ^２は互いに異なっていてもよい。）。〕
で示されるアルドール化合物。
　式（５）

〔式中、Ｒ^１は１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ１２アルキル基、１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ３−Ｃ１２シクロアルキル基または１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ１２アルコキシ基を表し、Ｒ^２は１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基またはハロゲン原子を表し、Ｒ^３はハロゲン原子または水素原子を表し、ｍは０から５の整数のいずれかを表す（但し、ｍが２から５の整数である場合は、各々のＲ^２は互いに異なっていてもよい。）。〕
で示されるエノン化合物。
　（５−アセチル−２−クロロ−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル。
　｛２−クロロ−５−［５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル］−ベンジル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル。
　式（１）

〔式中、Ｒ^１は１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ１２アルキル基、１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ３−Ｃ１２シクロアルキル基または１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ１２アルコキシ基を表し、Ｒ^３はハロゲン原子または水素原子を表す。〕
で示されるアミド化合物と、
式（２）

〔式中、Ｒ^２は１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基またはハロゲン原子を表し、ｍは０から５の整数のいずれかを表す（但し、ｍが２から５の整数である場合は、各々のＲ^２は互いに異なっていてもよい。）。〕
で示されるトリフルオロアセトフェノン化合物とを反応させることを特徴とする、
式（３）

〔式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびｍは、前記と同じ意味を表す。〕
で示されるアルドール化合物を製造する方法。
　式（３）

〔式中、Ｒ^１は１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ１２アルキル基、１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ３−Ｃ１２シクロアルキル基または１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ１２アルコキシ基を表し、Ｒ^２は１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基またはハロゲン原子を表し、Ｒ^３はハロゲン原子または水素原子を表し、ｍは０から５の整数のいずれかを表す（但し、ｍが２から５の整数である場合は、各々のＲ^２は互いに異なっていてもよい。）。〕
で示されるアルドール化合物と、
式（４）

〔式中、Ｒ^４は１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ１２アルキル基または１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ１２アルコキシ基を表す。〕
で示される酸無水物化合物とを、反応させることを特徴とする、
式（５）

〔式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびｍは、前記と同じ意味を表す。〕
で示されるエノン化合物を製造する方法。
　式（５）

〔式中、Ｒ^１は１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ１２アルキル基、１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ３−Ｃ１２シクロアルキル基または１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ１２アルコキシ基を表し、Ｒ^２は１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基またはハロゲン原子を表し、Ｒ^３はハロゲン原子または水素原子を表し、ｍは０から５の整数のいずれかを表す（但し、ｍが２から５の整数である場合は、各々のＲ^２は互いに異なっていてもよい。）。〕
で示されるエノン化合物と、ヒドロキシルアミンとを反応させることを特徴とする、
式（６）

〔式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびｍは、前記と同じ意味を表す。〕
で示されるイソキサゾリン化合物を製造する方法。
　式（６）

〔式中、Ｒ^１は１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ１２アルキル基、１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ３−Ｃ１２シクロアルキル基または１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ１２アルコキシ基を表し、Ｒ^２は１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基またはハロゲン原子を表し、Ｒ^３はハロゲン原子または水素原子を表し、ｍは０から５の整数のいずれかを表す（但し、ｍが２から５の整数である場合は、各々のＲ^２は互いに異なっていてもよい。）。〕
で示されるイソキサゾリン化合物と酸とを反応させることを特徴とする、
式（７）

〔式中、Ｒ^２、Ｒ^３およびｍは、前記と同じ意味を表す。〕
で示されるベンジルアミン化合物を製造する方法。
　式（１）

〔式中、Ｒ^１は１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ１２アルキル基、１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ３−Ｃ１２シクロアルキル基または１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ１２アルコキシ基を表し、Ｒ^３はハロゲン原子または水素原子を表す。〕
で示されるアミド化合物と、式（２）

〔式中、Ｒ^２は１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基またはハロゲン原子を表し、ｍは０から５の整数のいずれかを表す（但し、ｍが２から５の整数である場合は、各々のＲ^２は互いに異なっていてもよい。）。〕
で示されるトリフルオロアセトフェノン化合物とを、反応させて、式（３）

〔式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびｍは、前記と同じ意味を表す。〕
で示されるアルドール化合物を製造し、
得られた前記式（３）で示されるアルドール化合物と、
式（４）

〔式中、Ｒ^４は１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ１２アルキル基または１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ１２アルコキシ基を表す。〕
で示される酸無水物化合物とを、反応させて、
式（５）

〔式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびｍは、前記と同じ意味を表す。〕
で示されるエノン化合物を製造し、
得られた前記式（５）で示されるエノン化合物と、ヒドロキシルアミンとを反応させて、
式（６）

〔式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびｍは、前記と同じ意味を表す。〕
で示されるイソキサゾリン化合物を製造し、
得られた前記式（６）で示されるイソキサゾリン化合物と、酸とを反応させて、
式（７）

〔式中、Ｒ^２、Ｒ^３およびｍは、前記と同じ意味を表す。〕
で示されるベンジルアミン化合物を製造する方法。