WO2012165652A1

WO2012165652A1 - イソキサゾリン化合物を製造する方法

Info

Publication number: WO2012165652A1
Application number: PCT/JP2012/064490
Authority: WO
Inventors: 一哉氏原; 康司隈本
Original assignee: 住友化学株式会社
Priority date: 2011-06-03
Filing date: 2012-05-30
Publication date: 2012-12-06
Also published as: EP2716627A4; JP2013010739A; CN103619806A; IL229392A0; EP2716627A1

Abstract

式（８）〔式中、Ｒ¹は１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－Ｃ１２アルキル基、１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ３－Ｃ１２シクロアルキル基または１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－Ｃ１２アルコキシ基を表し、Ｒ²は１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基またはハロゲン原子を表し、Ｒ³はハロゲン原子または水素原子を表し、ＸはＮＨまたはＮＣＨ₃を表し、ｍは０から５の整数のいずれかを表す（但し、ｍが２から５の整数である場合は、各々のＲ²は互いに異なっていてもよい。）。〕で示されるイソキサゾリン化合物を製造しうる新たな方法およびその製造中間体を提供する。

Description

イソキサゾリン化合物を製造する方法

　本発明は、イソキサゾリン化合物を製造する方法およびその製造中間体に関する。

　下式（８）で示されるイソキサゾリン化合物が、例えば、農薬の有効成分として有用であることが知られている。また、例えば、国際公開第２０１０／０３２４３７号には、下式（８）で示されるイソキサゾリン化合物を合成する方法が開示されている。

　上記従来の方法では、下式（８）で示されるイソキサゾリン化合物を製造する上で必ずしも満足できるものではない。
　そこで、本発明の目的は、下式（８）で示されるイソキサゾリン化合物を製造しうる新たな方法およびその製造中間体を提供することにある。
　本発明者らは鋭意研究を行った結果、下式（１）で示されるヒドラジン化合物と、下式（２）で示される酸無水物化合物または式（３）で示される酸塩化物とを反応させて下式（４）で示されるヒドラジド化合物を製造し、
得られた下式（４）で示されるヒドラジド化合物と下式（５）で示されるトリフルオロアセトフェノン化合物とを、塩基存在下に反応させて下式（６）で示されるアルドール化合物を製造し、
得られた下式（６）で示されるアルドール化合物と下式（２）で示される酸無水物化合物とを反応させたのちに、塩基と反応させて下式（７）で示されるエノン化合物を製造し、
得られた下式（７）で示されるエノン化合物とヒドロキシルアミンとを反応させて下式（８）で示されるイソキサゾリン化合物を製造できることを見出し、本発明を完成するに至った。
　すなわち本発明は、以下のとおりである。
［１］　式（４）

〔式中、Ｒ^１は１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ１２アルキル基、１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ３−Ｃ１２シクロアルキル基または１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ１２アルコキシ基を表し、Ｒ^３はハロゲン原子または水素原子を表し、ＸはＮＨまたはＮＣＨ_３を表す。〕
で示されるヒドラジド化合物。
［２］　式（６）

〔式中、Ｒ^１は１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ１２アルキル基、１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ３−Ｃ１２シクロアルキル基または１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ１２アルコキシ基を表し、Ｒ^２は１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基またはハロゲン原子を表し、Ｒ^３はハロゲン原子または水素原子を表し、ＸはＮＨまたはＮＣＨ_３を表し、ｍは０から５の整数のいずれかを表す（但し、ｍが２から５の整数である場合は、各々のＲ^２は互いに異なっていてもよい。）。〕
で示されるアルドール化合物。
［３］　（３−アセチル−６−クロロフェニル）ヒドラジン。
［４］　式（１）

〔式中、Ｒ^３はハロゲン原子または水素原子を表し、ＸはＮＨまたはＮＣＨ_３を表す。〕
で示されるヒドラジン化合物（以下、ヒドラジン化合物（１）と記す。）と、
式（２）

〔式中、Ｒ^１は１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ１２アルキル基、１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ３−Ｃ１２シクロアルキル基または１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ１２アルコキシ基を表す。〕
で示される酸無水物化合物（以下、酸無水物化合物（２）と記す。）
または
式（３）

〔式中、Ｒ^１は１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ１２アルキル基、１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ３−Ｃ１２シクロアルキル基または１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ１２アルコキシ基を表す。〕
で示される酸塩化物（以下、酸塩化物（３）と記す。）
とを反応させることを特徴とする、
式（４）

〔式中、Ｒ^１は１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ１２アルキル基、１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ３−Ｃ１２シクロアルキル基または１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ１２アルコキシ基を表し、Ｒ^３はハロゲン原子または水素原子を表し、ＸはＮＨまたはＮＣＨ_３を表す。〕
で示されるヒドラジド化合物（以下、ヒドラジド化合物（４）と記す。）を製造する方法。
［５］　ヒドラジド化合物（４）と、
式（５）

〔式中、Ｒ^２は１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基またはハロゲン原子を表し、ｍは０から５の整数のいずれかを表す（但し、ｍが２から５の整数である場合は、各々のＲ^２は互いに異なっていてもよい。）。〕
で示されるトリフルオロアセトフェノン化合物（以下、トリフルオロアセトフェノン化合物（５）と記す。）とを反応させることを特徴とする、
式（６）

〔式中、Ｒ^１は１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ１２アルキル基、１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ３−Ｃ１２シクロアルキル基または１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ１２アルコキシ基を表し、Ｒ^２は１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基またはハロゲン原子を表し、Ｒ^３はハロゲン原子または水素原子を表し、ＸはＮＨまたはＮＣＨ_３を表し、ｍは０から５の整数のいずれかを表す（但し、ｍが２から５の整数である場合は、各々のＲ^２は互いに異なっていてもよい。）。〕
で示されるアルドール化合物（以下、アルドール化合物（６）と記す。）を製造する方法。
［６］　アルドール化合物（６）と、酸無水物化合物（２）とを反応させたのちに、塩基と反応させることを特徴とする、
式（７）

〔式中、Ｒ^１は１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ１２アルキル基、１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ３−Ｃ１２シクロアルキル基または１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ１２アルコキシ基を表し、Ｒ^２は１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基またはハロゲン原子を表し、Ｒ^３はハロゲン原子または水素原子を表し、ＸはＮＨまたはＮＣＨ_３を表し、ｍは０から５の整数のいずれかを表す（但し、ｍが２から５の整数である場合は、各々のＲ^２は互いに異なっていてもよい。）。〕
で示されるエノン化合物（以下、エノン化合物（７）と記す。）を製造する方法。
［７］　ヒドラジン化合物（１）と、酸無水物化合物（２）または酸塩化物（３）とを反応させて、ヒドラジド化合物（４）を製造し、
得られたヒドラジド化合物（４）と、トリフルオロアセトフェノン化合物（５）とを、塩基存在下に反応させて、アルドール化合物（６）を製造し、
得られたアルドール化合物（６）と、酸無水物化合物（２）とを反応させたのちに、塩基と反応させて、エノン化合物（７）を製造し、
得られたエノン化合物（６）とヒドロキシルアミンとを反応させて、
式（８）

〔式中、Ｒ^１は１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ１２アルキル基、１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ３−Ｃ１２シクロアルキル基または１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ１２アルコキシ基を表し、Ｒ^２は１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基またはハロゲン原子を表し、Ｒ^３はハロゲン原子または水素原子を表し、ＸはＮＨまたはＮＣＨ_３を表し、ｍは０から５の整数のいずれかを表す（但し、ｍが２から５の整数である場合は、各々のＲ^２は互いに異なっていてもよい。）。〕
で示されるイソキサゾリン化合物（以下、イソキサゾリン化合物（８）と記す。）を製造する方法。
［８］　式（７）

〔式中、Ｒ^１は１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ１２アルキル基、１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ３−Ｃ１２シクロアルキル基または１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ１２アルコキシ基を表し、Ｒ^２は１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基またはハロゲン原子を表し、Ｒ^３はハロゲン原子または水素原子を表し、ＸはＮＨまたはＮＣＨ_３を表し、ｍは０から５の整数のいずれかを表す（但し、ｍが２から５の整数である場合は、各々のＲ^２は互いに異なっていてもよい。）。〕
で示されるエノン化合物。
［９］　エノン化合物（７）と、ヒドロキシルアミンとを反応させることを特徴とする、イソキサゾリン化合物（８）を製造する方法。

発明の効果

　本発明によれば、イソキサゾリン化合物（８）を製造するための新たな方法等を提供することができる。

　Ｒ^１で示される「１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ１２アルキル基」としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、イソブチル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ドデシル基、トリフルオロメチル基、３，３，３−トリフルオロプロピル基が挙げられる。
　Ｒ^１で示される「１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ３−Ｃ１２シクロアルキル基」としては、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基が挙げられる。
Ｒ^１で示される「１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ１２アルコキシ基」としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基が挙げられる。
　Ｒ^２で示される「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
　Ｒ^２で示される「１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基」としては、例えばメチル基、トリフルオロメチル基が挙げられる。
　Ｒ^３で示される「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
　ヒドラジン化合物（１）からヒドラジド化合物（４）を製造するには、ヒドラジン化合物（１）と、酸無水物化合物（２）または酸塩化物（３）とを反応させることによりヒドラジド化合物（４）を製造する。
　該反応に用いられる酸無水物化合物（２）または酸塩化物（３）の量は、ヒドラジン化合物（１）１モルに対して、通常１~１０モルである。
　該反応は溶媒の存在下で行うこともできる。反応に用いられる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン等のエーテル類、トルエン等の炭化水素類、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類が挙げられ、これらはそれぞれ単独で、または２種以上を組合せて用いることができる。
　該反応を溶媒の存在下で行う場合に用いられる溶媒の量は、ヒドラジン化合物（１）１モルに対して１００Ｌ以下である。
　該反応は塩基の存在下で行うこともできる。反応に用いられる塩基としては、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジアザビシクロウンデセン（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン）等が挙げられる。
　該反応を塩基存在下に行う場合に用いられる塩基の量は、ヒドラジン化合物（１）１モルに対して、通常、１０モル以下である。
　該反応の反応温度は、通常、−２０~１００℃または反応に用いられる溶媒の沸点以下の範囲である。
　該反応の反応時間は、通常、０．１~１００時間の範囲である。
　かくして、ヒドラジド化合物（４）を製造することができる。更に、必要に応じて、分液抽出、濾別、再結晶やカラムクロマトグラフィー等の手段により精製することも可能である。
　ヒドラジド化合物（４）とトリフルオロアセトフェノン化合物（５）からアルドール化合物（６）を製造するには、ヒドラジド化合物（４）とトリフルオロアセトフェノン化合物（５）とを反応させることにより、アルドール化合物（６）を製造する。
　該反応に用いられるトリフルオロアセトフェノン化合物（５）の量は、ヒドラジド化合物（４）１モルに対して、通常０．１~１０モルである。
　該反応は通常塩基の存在下で行われる。
　該反応に用いられる塩基としては、例えば、ジアザビシクロウンデセン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］−５−ノネン等の有機塩基類が挙げられる。これらはそれぞれ単独で、または２種以上を組合せて用いることができる。
　該反応に用いられる塩基の量は、ヒドラジド化合物（４）１モルに対して、通常０．１モル~１０モルである。
　該反応は通常溶媒の存在下で行われる。反応に用いられる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン等のエーテル類、トルエン等の炭化水素類が挙げられ、これらはそれぞれ単独で、または２種以上を組合せて用いることができる。
　該反応に用いられる溶媒の量は、ヒドラジド化合物（４）１モルに対して１００Ｌ以下である。
　該反応の反応温度は、通常、−２０~２００℃または反応に用いられる溶媒の沸点以下の範囲である。
　該反応の反応時間は、通常、０．１~１００時間の範囲である。
　かくして、アルドール化合物（６）を製造することができる。更に、必要に応じて、分液抽出、濾別、再結晶やカラムクロマトグラフィー等の手段により精製することも可能である。
　アルドール化合物（６）からエノン化合物（７）を製造するには、アルドール化合物（６）と酸無水物化合物（２）とを反応させたのちに、塩基と反応させることにより、エノン化合物（７）を製造する。
　該反応では、通常、アルドール化合物（６）と酸無水物化合物（２）とを反応させる工程１と、工程１ののち、塩基と反応させる工程２とに分けられる。
　まず、工程１について説明する。
　工程１に用いられる酸無水物化合物（２）の量は、アルドール化合物（６）１モルに対して、通常１~１０モルである。
　該工程は通常塩基の存在下で行われる。
　該工程に用いられる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン等の有機塩基類が挙げられる。これらはそれぞれ単独で、または２種以上を組合せて用いることができる。
　該工程に用いられる塩基の量は、アルドール化合物（６）１モルに対して、通常０．１~１０モルである。
　該工程は通常溶媒の存在下で行われる。該工程に用いられる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフランの等のエーテル類、トルエン等の炭化水素類、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類が挙げられ、これらはそれぞれ単独で、または２種以上を組合せて用いることができる。
　該工程に用いられる溶媒の量は、アルドール化合物（６）１モルに対して１００Ｌ以下である。
　該工程の反応温度は、通常、−２０~２００℃または反応に用いられる溶媒の沸点以下の範囲である。
　該工程の反応時間は、通常、０．１~１００時間の範囲である。
　次に、工程２について説明する。
　工程２は通常溶媒の存在下で行われる。工程２に用いられる溶媒としては、例えば、メタノールが挙げられる。
　該工程に用いられる塩基としては、例えばアルカリ金属の水酸化物、ナトリウムメトキシド等のアルカリ金属のアルコキシド、アルカリ金属炭酸塩が挙げられる。
　該工程に用いられる塩基の量は、アルドール化合物（６）１モルに対して、通常０．０１~１０モルである。
　該工程は通常溶媒の存在下で行われる。該工程に用いられる溶媒としては、例えば、メタノール等のアルコール類が挙げられる。
　該工程に用いられる溶媒の量は、アルドール化合物（６）１モルに対して１００Ｌ以下である。
　該工程の反応温度は、通常、−２０~１００℃または反応に用いられる溶媒の沸点以下の範囲である。
　該工程の反応時間は、通常、１分~１００時間の範囲である。
　かくして、エノン化合物（７）を製造することができる。更に、必要に応じて、分液抽出、濾別、再結晶やカラムクロマトグラフィー等の手段により精製することも可能である。
　エノン化合物（７）からイソキサゾリン化合物（８）を製造するには、エノン化合物（７）とヒドロキシルアミンとを反応させることにより、イソキサゾリン化合物（８）を製造する。
　該反応は通常塩基の存在下で行われる。
　該反応に用いられる塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム等の金属水酸化物、ジアザビシクロウンデセン等の有機塩基類が挙げられる。これらはそれぞれ単独で、または２種以上を組合せて用いることができる。
　該反応に用いられる塩基の量は、エノン化合物（７）１モルに対して、通常０．０１~１０モルである。
　該反応は通常溶媒の存在下で行われる。反応に用いられる溶媒としては、例えば、トルエン等の炭化水素類、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル等のエーテル類、水が挙げられ、これらはそれぞれ単独で、または２種以上を組合せて用いることができる。
　該反応に用いられる溶媒の量は、エノン化合物（７）１モルに対して１００Ｌ以下である。
　該反応に用いられるヒドロキシルアミンとしては、水溶液、または、ヒドロシキルアミン塩酸塩等の塩の形態のヒドロキシルアミンを用いることができる。これらはそれぞれ単独で、または２種以上を組合せて用いることができる。
　該反応に用いられるヒドロキシルアミンの量は、エノン化合物（７）１モルに対して、通常１~１０モルである。
　該反応は相関移動触媒の存在下で行うこともできる。反応に用いられる相関移動触媒としては、例えば、テトラブチルアンモニウムブロミド、テトラオクチルアンモニウムクロライドが挙げられる。これらはそれぞれ単独で、または２種以上を組合せて用いることができる。
　該反応に用いられる相関移動触媒の量は、エノン化合物（７）１モルに対して、通常０．００１~１モルである。
　該反応の反応温度は、通常、−２０~２００℃または反応に用いられる溶媒の沸点の範囲である。
　該反応の反応時間は、通常、０．１~１００時間の範囲である。
　かくして、イソキサゾリン化合物（８）を製造することができる。更に、必要に応じて、分液抽出、濾別、再結晶やカラムクロマトグラフィー等の手段により精製することも可能である。
　ヒドラジン化合物（１）の一部は市販されており、それ以外の化合物は、ＸがＮＨである場合は、例えば、第四版実験化学講座（丸善）２０巻ｐ．３３８に記載の方法により製造し得る。
　トリフルオロアセトフェノン化合物（５）の一部は市販されており、それ以外の化合物は、例えば、Ｃａｎａｄｉａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　５８，２４９１（１９８０）、または、Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ　Ｃｈｅｍｉｅ　Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｅｄｉｔｉｏｎ　３７，８２０（１９９８）に記載の方法により製造し得る。
　以下にヒドラジド化合物（４）の具体例を示す。本発明はこれらのみに限定されるものではない。
式（４）

で示されるヒドラジド化合物。
　式中のＲ^１およびＲ^３は下記の表１に記載の組み合わせを表す。

　以下にアルドール化合物（６）の具体例を示す。
式（６）

で示されるアルドール化合物。
　式中のＲ^１、（Ｒ^２）_ｍ、およびＲ^３は下記の表２に記載の組み合わせを表す。

　以下にエノン化合物（７）の具体例を示す。
式（７）

で示されるエノン化合物。
　式中のＲ^１、（Ｒ^２）_ｍ、およびＲ^３は下記の表３に記載の組み合わせを表す。

　なお、上記表の（Ｒ^２）_ｍにおいて、例えば「３−Ｃｌ，５−Ｃｌ」との記載は、（Ｒ^２）_ｍが３位および５位の置換基であり、ｍが２であり、Ｒ^２が各々塩素原子であることを意味する。

　以下、本発明の実施例を示すが、本発明はこれによって限定されるものではない。
実施例１

　３−アセチル−６−クロロアニリン（５．０ｇ）および濃塩酸（２５ｍｌ）の混合物を氷冷下で攪拌し、ここに亜硝酸ナトリウム（２．１ｇ）および水（３ｍｌ）の混合溶液を１０分間かけて加えた。室温で３０分間攪拌後、塩化スズ（ＩＩ）（１１．２ｇ）および濃塩酸（１０ｍｌ）の混合物を加えた。室温で３時間攪拌後、生じた固体をろ過により集めた。この固体をヘキサンで洗浄し、１０ｇの固体を得た。得られた固体（０．５ｇ）およびメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（５ｍｌ）の混合物を攪拌し、アンモニア水（８ｍｌ）を加えた。油層を分離し、水層をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（５ｍｌ）で４回抽出した。油層あわせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮し、（３−アセチル−６−クロロフェニル）ヒドラジン（０．１３ｇ，収率４８％）を結晶として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ　２．６０（３Ｈ，ｓ），３．６７（２Ｈ，ｂｒ　ｓ），５．８２（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），７．３１−７．３２（２Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｄ）．
実施例２

　（３−アセチル−６−クロロフェニル）ヒドラジン（０．１３ｇ）およびクロロホルム（２ｍｌ）の混合溶液に、無水酢酸（０．１ｍｌ）を加えた。室温で３日間放置した後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム＝１：１０）に付し、Ｎ’−（５−アセチル−２−クロロフェニル）アセトヒドラジド（表１−番号１の化合物、１２３ｍｇ，収率７７％）を結晶として得た。
　^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、回転異性体の混合物として観測されたが、ここでは主異性体のピークを記す。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ　２．１３（３Ｈ，ｓ），２．５６（３Ｈ，ｓ），６．４７（１Ｈ，ｂｒ　ｄ），７．３８−７．４１（３Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｂｒ　ｄ）．
実施例３

　Ｎ’−（５−アセチル−２−クロロフェニル）アセトヒドラジド（１０３ｍｇ）、α，α，α−トリフルオロ−３，５−ジクロロアセトフェノン（１２７ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（２ｍｌ）の混合溶液に、ジアザビシクロウンデセン（２２ｍｇ）を加えた。室温で１６時間放置後、反応溶液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、Ｎ’−｛２−クロロ−５−［３−（３，５−ジクロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタノイル］フェニル｝アセトヒドラジド（表２−番号１の化合物、９７ｍｇ，収率４５％）を得た。
　^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、回転異性体の混合物として観測されたが、ここでは主異性体のピークを記す。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ　２．１３（３Ｈ，ｓ），３．６３（１Ｈ，ｄ），３．８０（１Ｈ，ｄ），５．６５（１Ｈ，ｓ），６．５４（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），７．２３−７．５２（６Ｈ，ｍ）．
実施例４

　Ｎ’−｛２−クロロ−５−［３−（３，５−ジクロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタノイル］フェニル｝アセトヒドラジド（１３ｍｇ）およびクロロホルム（０．５ｍｌ）の混合溶液に、室温でＮ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン（１９ｍｇ）を加え、ついで無水酢酸（１０ｍｇ）を加えた。室温で１５分間放置後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで抽出した。得られた油層を濃縮した後、メタノール（１ｍｌ）で希釈し、ナトリウムメトキシド（２８％のメタノール溶液）（１０ｍｇ）を加えた。１分後に、水を加え、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで抽出した。油層を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）に付し、Ｎ’−｛２−クロロ−５−［３−（３，５−ジクロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−２−ブテノイル］フェニル｝アセトヒドラジド（表３−番号１の化合物、４ｍｇ，収率３２％）を得た。
　^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、回転異性体、または二重結合のジアステレオマーに起因する混合物として観測されたが、ここでは主異性体のピークを記す。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ　２．１２（３Ｈ，ｓ），３．４７（１Ｈ，ｓ），６．５１（１Ｈ，ｓ），７．１５−７．４０（Ｈ，ｍ）．
実施例５

　Ｎ’−｛２−クロロ−５−［３−（３，５−ジクロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−２−ブテノイル］フェニル｝アセトヒドラジド（２ｍｇ）、ジアザビシクロウンデセン（３０ｍｇ）およびトルエン（１ｍｌ）の混合溶液を攪拌し、ここに室温でヒドロキシルアミン塩酸塩（１０ｍｇ）の水溶液（０．２ｍｌ）を加えた。室温で１６時間放置後、水を加え、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで抽出した。油層を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）に付し、Ｎ’−｛２−クロロ−５−［５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル］フェニル｝−アセトヒドラジド（０．７ｍｇ，収率３１％）を得た。
　^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、回転異性体の混合物として観測されたが、ここでは主異性体のピークを記す。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ　２．１４（３Ｈ，ｓ），３．６４（１Ｈ），４．０３（１Ｈ，ｄ），７．２６−７．５２（６Ｈ，ｍ）．
実施例６

　（３−アセチル−６−クロロフェニル）ヒドラジン（０．４３ｇ）およびクロロホルム（３０ｍｌ）、ピリジン（１．７ｇ）の混合溶液を攪拌し、氷冷下でシクロプロパンカルボン酸塩化物（０．５８ｇ）を加えた。３０分後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）に付し、Ｎ’−（５−アセチル−２−クロロフェニル）シクロプロパンカルボヒドラジド（表１−番号１６の化合物、１２３ｍｇ，収率５６％）を結晶として得た。
　^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、回転異性体の混合物として観測されたが、ここでは主異性体のピークを記す。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ　０．８７（２Ｈ，ｍ），１．０６（２Ｈ，ｍ），１．５４（１Ｈ，ｍ），２．５６（３Ｈ，ｓ），６．５５（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），７．３４−７．４０（２Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｓ），７．５９（１Ｈ，ｂｒ，ｓ）．
実施例７

　Ｎ’−（５−アセチル−２−クロロフェニル）シクロプロパンカルボヒドラジド（２３１ｍｇ）、α，α，α−トリフルオロ−３，５−ジクロロアセトフェノン（３３３ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）の混合溶液に、ジアザビシクロウンデセン（１４ｍｇ）を加えた。室温で１６時間放置後、反応溶液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、Ｎ’−｛２−クロロ−５−［３−（３，５−ジクロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタノイル］フェニル｝シクロプロパンカルボヒドラジド（表２−番号１６の化合物、２３６ｍｇ，収率５２％）を得た。
　^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、回転異性体の混合物として観測されたが、ここでは主異性体のピークを記す。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ　０．８９（２Ｈ，ｍ），１．０３（２Ｈ，ｍ），１．５２（１Ｈ，ｍ），３．６３（１Ｈ，ｄ），３．７９（１Ｈ，ｄ），５．６９（１Ｈ，ｓ），６．５５（１Ｈ，ｓ），７．３５−７．５１（５Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｓ）．
実施例８

　Ｎ’−｛２−クロロ−５−［３−（３，５−ジクロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタノイル］フェニル｝シクロプロパンカルボヒドラジド（１６ｍｇ）およびクロロホルム（２ｍｌ）の混合溶液に、室温でＮ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン（１００ｍｇ）を加え、ついで無水酢酸（６０ｍｇ）を加えた。室温で１６時間放置後、水を加え、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで抽出した。得られた油層を濃縮した後、メタノール（１ｍｌ）で希釈し、ナトリウムメトキシド（２８％のメタノール溶液）（２００ｍｇ）を加えた。３分後に、水を加え、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで抽出した。油層を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）に付し、Ｎ’−｛２−クロロ−５−［３−（３，５−ジクロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−２−ブテノイル］フェニル｝シクロプロパンカルボヒドラジド（表３−番号１６の化合物、３．５ｍｇ，収率２３％）を得た。
　^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、回転異性体、または二重結合のジアステレオマーに起因する混合物として観測されたが、ここでは主異性体のピークを記す。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ　０．９２（２Ｈ，ｍ），１．０６（２Ｈ，ｍ），１．２４（１Ｈ，ｍ），３．２３（１Ｈ，ｓ），６．５３（１Ｈ，ｓ），７．１５−７．４８（７Ｈ，ｍ）．
実施例９

　水酸化ナトリウム（４４ｍｇ）および水（０．５ｍｌ）の混合溶液を室温で攪拌し、ここにヒドロキシルアミン塩酸塩（３８ｍｇ）、Ｎ’−｛２−クロロ−５−［３−（３，５−ジクロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−２−ブテノイル］フェニル｝シクロプロパンカルボヒドラジド（３．２ｍｇ）およびメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（０．５ｍｌ）の混合溶液、並びにテトラブチルアンモニウムブロミド（３ｍｇ）を順次加えた。室温で３日間放置後、水を加え、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで抽出した。油層を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）に付し、Ｎ’−｛２−クロロ−５−［５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル］フェニル｝−シクロプロパンカルボヒドラジド（１．５ｍｇ，収率４５％）を得た。
　^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、回転異性体の混合物として観測されたが、ここでは主異性体のピークを記す。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ　０．９２（２Ｈ，ｍ），１．０７（２Ｈ，ｍ），１．５３（１Ｈ，ｍ），３．６５（１Ｈ，ｄ），４．０４（１Ｈ，ｄ），６．５３（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），６．９４−７．４９（７Ｈ，ｍ）．

Claims

　式（４）

〔式中、Ｒ^１は１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ１２アルキル基、１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ３−Ｃ１２シクロアルキル基または１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ１２アルコキシ基を表し、Ｒ^３はハロゲン原子または水素原子を表し、ＸはＮＨまたはＮＣＨ_３を表す。〕
で示されるヒドラジド化合物。
　式（６）

〔式中、Ｒ^１は１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ１２アルキル基、１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ３−Ｃ１２シクロアルキル基または１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ１２アルコキシ基を表し、Ｒ^２は１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基またはハロゲン原子を表し、Ｒ^３はハロゲン原子または水素原子を表し、ＸはＮＨまたはＮＣＨ_３を表し、ｍは０から５の整数のいずれかを表す（但し、ｍが２から５の整数である場合は、各々のＲ^２は互いに異なっていてもよい。）。〕
で示されるアルドール化合物。
　（３−アセチル−６−クロロフェニル）ヒドラジン。
　式（１）

〔式中、Ｒ^３はハロゲン原子または水素原子を表し、ＸはＮＨまたはＮＣＨ_３を表す。〕
で示されるヒドラジン化合物と、
式（２）

〔式中、Ｒ^１は１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ１２アルキル基、１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ３−Ｃ１２シクロアルキル基または１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ１２アルコキシ基を表す。〕
で示される酸無水物化合物
または
式（３）

〔式中、Ｒ^１は前記と同じ意味を表す。〕
で示される酸塩化物とを反応させることを特徴とする、
式（４）

〔式中、Ｒ^１、Ｒ^３およびＸは、前記と同じ意味を表す。〕
で示されるヒドラジド化合物を製造する方法。
　式（４）

〔式中、Ｒ^１は１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ１２アルキル基、１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ３−Ｃ１２シクロアルキル基または１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ１２アルコキシ基を表し、Ｒ^３はハロゲン原子または水素原子を表し、ＸはＮＨまたはＮＣＨ_３を表す。〕
で示されるヒドラジド化合物と、
式（５）

〔式中、Ｒ^２は１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基またはハロゲン原子を表し、ｍは０から５の整数のいずれかを表す（但し、ｍが２から５の整数である場合は、各々のＲ^２は互いに異なっていてもよい。）。〕
で示されるトリフルオロアセトフェノン化合物とを反応させることを特徴とする、
式（６）

〔式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｘおよびｍは、前記と同じ意味を表す。〕
で示されるアルドール化合物を製造する方法。
　式（６）

〔式中、Ｒ^１は１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ１２アルキル基、１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ３−Ｃ１２シクロアルキル基または１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ１２アルコキシ基を表し、Ｒ^２は１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基またはハロゲン原子を表し、Ｒ^３はハロゲン原子または水素原子を表し、ＸはＮＨまたはＮＣＨ_３を表し、ｍは０から５の整数のいずれかを表す（但し、ｍが２から５の整数である場合は、各々のＲ^２は互いに異なっていてもよい。）。〕
で示されるアルドール化合物と、
式（２）

〔式中、Ｒ^１は前記と同じ意味を表す。〕
で示される酸無水物化合物とを反応させたのちに、塩基と反応させることを特徴とする、
式（７）

〔式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｘおよびｍは、前記と同じ意味を表す。〕
で示されるエノン化合物を製造する方法。
　式（１）

〔式中、Ｒ^３はハロゲン原子または水素原子を表し、ＸはＮＨまたはＮＣＨ_３を表す。〕
で示されるヒドラジン化合物と、
式（２）

〔式中、Ｒ^１は１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ１２アルキル基、１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ３−Ｃ１２シクロアルキル基または１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ１２アルコキシ基を表す。〕
で示される酸無水物化合物
または
式（３）

〔式中、Ｒ^１は前記と同じ意味を表す。〕
で示される酸塩化物とを反応させて、式（４）

〔式中、Ｒ^１、Ｒ^３およびＸは、前記と同じ意味を表す。〕
で示されるヒドラジド化合物を製造し、
得られた前記式（４）で示されるヒドラジド化合物と、式（５）

〔式中、Ｒ^２は１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基またはハロゲン原子を表し、ｍは０から５の整数のいずれかを表す（但し、ｍが２から５の整数である場合は、各々のＲ^２は互いに異なっていてもよい。）。〕
で示されるトリフルオロアセトフェノン化合物とを反応させて、式（６）

〔式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｘおよびｍは、前記と同じ意味を表す。〕
で示されるアルドール化合物を製造し、
得られた前記式（６）で示されるアルドール化合物と、前記式（２）で示される酸無水物化合物とを反応させたのちに、塩基と反応させて、式（７）

〔式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｘおよびｍは、前記と同じ意味を表す。〕
で示されるエノン化合物を製造し、
得られた前記式（７）で示されるエノン化合物と、ヒドロキシルアミンとを反応させて、式（８）

〔式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｘおよびｍは、前記と同じ意味を表す。〕
で示されるイソキサゾリン化合物を製造する方法。