BR0006978B1 - processos para preparação de 1,5-diaril-3-pirazóis substituìdos e processo para preparação de intermediário. - Google Patents
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Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PROCESSOSPARA PREPARAÇÃO DE 1,5-DIARIL-3-PIRAZÓIS SUBSTITUÍDOS EPROCESSO PARA PREPARAÇÃO DE INTERMEDIÁRIO".
Este pedido de patente reivindica o benefício do Pedido de Pa-tente U. S. Provisório N0 60/146 997, depositado em 3 de agosto de 1999.
Fundamentos da Invenção
Campo da Invenção
A invenção refere-se a um processo de preparação de 1,5-diaril-3-pirazóis substituídos da fórmula
<formula>formula see original document page 2</formula>
onde
R1, R2· R3 e R4 são idênticos ou diferentes e são individualmenteselecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila inferior, alcóxi infe-rior, amino, acetamido, fenila, halo, hidróxi, alquil sulfonila inferior, alquil tioinferior, nitro, triflúor metila, ômega - triflúor metila, alcóxi inferior, ou ondeR1, R2 ou R3, R4 tomados juntos com o grupo fenila ao qual eles estão liga-dos formam um grupo naftila ou naftila substituído.
Em uma realização preferida, a invenção refere-se a um proces-so de fabricação de 5-(4-cloro fenil)-N-hidróxi-1-(4-metóxi fenil)-N-metil-1H-pirazol-3-propanamida, um composto de fórmula Ia, conhecido como tepoxalina.Os compostos de fórmula I e processo de fabricação e uso decompostos de fórmula I são descritos na patente US 4 826 868, expedida em2 de maio de 1989, aqui incorporada por referência.
Tepoxalina é um potente inibidor de ambos os caminhos cicloooxigenase e Iipoxigenase da cascata de ácido araquidônico (patente US 4826 868 e Robinson, C., Drugs of the Future, 15, 9. 902 (1990)).
Processos conhecidos de síntese de tepoxalina incluem os se-guintes. A patente US 4 826 868 descreve reação de álcool, 5-(4-cloro fenil)-1-(4-metóxi fenil)-1 H-pirazol-3-propanol com reagente de Jones para formaro ácido, ácido 5-(4-cloro fenil)-1-(4-metóxi fenil)-1 H-pirazol-3-propanóico,que é reagido com dimetil formamida e cloreto de oxalila em tetraidrofurano("THF") que é então reagido com cloridrato de metil hidroxil amina e trietilamina em THF.
A patente US 4 898 952 descreve um processo para fabricaçãode tepoxalina que compreende reação de uma hidrazina com um diceto áci-do para formar um ácido pirazol que é reagido com dimetil formamida e clo-reto de oxalila para render o cloreto ácido pirazol que é reagido com cloridra-to de metilhidroxil amina e trietil amina para render tepoxalina. O dicetoácidoé preparado por adição de uma acetofenona apropriadamente substituída auma solução de lítio diisopropil amida (LDA fabricada a partir de diisopropi-Iamina e lítio n-butila em THF em baixa temperatura).
Alternativamente, lítio hexametil di-silazida pode ser empregadacomo a base no lugar de lítio diisopropil amida. Anidrido succínico é entãoadicionado a esta solução para produzir o dicetoácido.
A patente US 5 117 054 descreve um processo onde p-cloro a-cetofenona é reagida com anidrido succínico para formar ácido 4-cloro-y,s-dioxo benzeno hexanóico que é reagido com anidrido acético ou cloreto deacetila para render 5-[2-(4-cloro fenil)-2-oxoetilideno] diidro-2(3H)-furanona.
Este composto é então adicionado a uma mistura de cloridrato de N-metilhidroxil amina e uma base amina tal como trietil amina, base de Hunig, piri-dina ou Iutidina e um solvente tal como cloreto de metileno ou clorofórmiopara formar 4-cloro-N-hidróxi-N-metil-Y,s-dioxo benzeno hexanamida que écombinada com cloridrato de 4-metóxi fenil hidrazina, uma base amina comodescrita acima em um solvente álcool tal como metanol, etanol ou propanol.
A preparação de ácido 4-cloro-y,8-dioxo benzeno hexanóico apartir de p-cloro acetofenona utilizando várias bases selecionadas de lítiodiisopropil amida (LDA); LDA.LiCI; magnésio diisopropil amida (MDA);MDA.ILiBr; MDA.2LiBr ou lítio bis (trimetil silil) amida foi mostrada em Mur-ray et al, Synthesis 1991, p. 18-20.
Devido a custo, toxidez, e considerações de perigo, é desejávelser capaz de sintetizar 1,5-diaril-3-pirazóis substituídos, particularmente te-poxalina, sem os reagentes lítio hexa metil di-silazida, cloreto de oxalila ecloreto de metileno e sem excesso de p-cloro acetofenona.
A presente invenção produz tepoxalina em um rendimento totalmuito maior e em menor custo que os processos conhecidos.
Breve Resumo da Invenção
A invenção refere-se a um processo para preparação de umcomposto da fórmula I
<formula>formula see original document page 4</formula>
onde
R1, R2, R3 e R4 são idênticos ou diferentes e são selecionadosindividualmente do grupo consistindo em hidrogênio, alquila inferior, alcóxiinferior, amino, acetamido, fenila, halo, hidróxi, alquilsulfonila inferior, alquiltio inferior, nitro, triflúor metila, ômega-triflúor metila alcóxi inferior, ou ondeR1, R2 ou R3, R4 tomados juntos com o grupo fenila ao qual eles estão liga-dos formam um grupo naftila ou naftila substituído;compreendendo reação de um composto de fórmula Il<formula>formula see original document page 5</formula>
onde R3 e R4 são como descritos acima, com anidrido succínico e uma basealcóxido para formar o correspondente composto de fórmula Ill
<formula>formula see original document page 5</formula>
onde R3 e R4 são como descritos acima, que é reagido com um composto defórmula IV
<formula>formula see original document page 5</formula>
onde R1 e R2 são como descritos acima, para formação de um correspon-dente composto de fórmula V
<formula>formula see original document page 5</formula>
onde R1, R2, R3 e R4 são como descritos acima, reagindo o composto defórmula V com um álcool para formar o correspondente éster de fórmula Vlonde Ri, R2, R3 e R4 são como descritos acima e R é alquila inferior ou cicloalquila, e reagindo o éster de fórmula Vl com cloridrato de N-metil hidroxilamina e uma base para formar o correspondente composto de fórmula I.
Descrição Detalhada da Invenção
Na fórmula acima, Ri, R2, R3 e R4 são substituintes sobre anéisfenila, onde anéis fenila substituem átomos de hidrogênio em posições 1 e 5do anel pirazol. É preferido que pelo menos um de Ri e R2, e um de R3 e R4seja substituído nas posições 4 de seus respectivos anéis fenila.
Radicais alquila inferior incluem, por exemplo, metila, etila, pro-pila, isopropila, n-butila, sec-butila, t-butila, n-pentila, 2-metil-3-butila, 1-metilbutila, 2-metil butila, neopentila, n-hexila, 1-metil pentila, 3-metil pentila, 1-etilbutila, 2-etil butila, 2-hexila, 3-hexila, octila e semelhantes.
Alcóxi inferior significa oxigênio éteres formados de um grupoalquila inferior descrito anteriormente. Radicais exemplares incluem metóxi,etóxi, propóxi, isopropóxi, n-butóxi, e semelhantes.
Radicais alquil tio inferiores de Ri, R2, R3 e R4 são tio éteres esão assim análogos aos éteres descritos acima.
Radicais halo preferivelmente incluem cloro e bromo, assimcomo flúor e iodo.
Radicais alquil sulfonila inferior contêm um radical alquila inferiordescrito anteriormente ligado a uma porção SO2 que está ela própria tam-bém ligada a um anel fenila. Radicais alquil sulfonila inferior exemplares as-sim incluem metil sulfonila, etil sulfonila, 2-etil butil sulfonila e semelhantes.
Um radical ômega-triflúor metil alcóxi inferior é um radical alcóxiinferior como descrito anteriormente que adicionalmente inclui um grupo tri-flúor metila em uma posição mais distante sobre a cadeia alquila a partir dolocal de ligação ao anel fenila. Exemplares de tais radicais são 2,2,2-triflúoretóxi.
Radicais naftila e naftila substituídos podem substituir um grupoarila aqui em posições 1- ou 2- para prover substituintes 1-naftila ou 2-naftila,respectivamente. Substituintes sobre os radicais naftila podem ser quaisquerdaqueles aqui descritos como sendo substituintes arila úteis. Naftilas substi-tuídas 1- e 2- exemplares incluem 6-metóxi-2-naftila e semelhantes.
Como aqui usado, à menos que de outro modo notado, o termo"inferior" quando usado com alquila ou alcóxi significa uma composição decadeia carbono de 1 -6 átomos de carbono.
O termo "base alcóxido" refere-se a um alcóxido primário inferi-or, alcóxido secundário, ou alcóxido terciário tal como metóxido, etóxido, 2-propóxido, terc-butóxido e semelhantes. A base preferida é um alcóxido ter-ciário e preferivelmente terc-butóxido de potássio.
A invenção refere-se a um processo de preparação de um com-posto da fórmula I
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compreendendo reação de um composto de fórmula Il
<formula>formula see original document page 7</formula>
com anidrido succínico e uma base alcóxido para formar um correspondentecomposto de fórmula Ill<formula>formula see original document page 8</formula>
que é reagido com um composto de fórmula IV
<formula>formula see original document page 8</formula>
para formar um correspondente composto de fórmula V
<formula>formula see original document page 8</formula>
reagindo o composto de fórmula V com um álcool para formar o correspon-dente éster de fórmula Vl
<formula>formula see original document page 8</formula>
onde R é alquila inferior, tal como metila, etila, isopropila, preferivelmenteetila, ou arila, e reagindo o éster de fórmula Vl com cloridrato de N-metil hi-droxil amina e uma base apropriada, tal como uma base alcoxido, base ami-na ou base inorgânica tal como NaOH ou KOH1 é preferido etóxido de sódioem etanol, para formar o correspondente composto de fórmula I.
Em uma realização preferida, a invenção refere-se a um proces-so de fabricação de um composto de fórmula I onde
<formula>formula see original document page 9</formula>
Em uma realização particularmente preferida, a invenção refere-se a um processo para fabricação de tepoxalina (Ia), onde R1 é 4-OMe e R3é 4-CI, R2 é H e R4 é H.Esquema 1
<formula>formula see original document page 10</formula>
Como mostrado no Esquema 1, um composto de fórmula II, umcomposto conhecido ou composto preparado através de processos conheci-dos, é reagido com anidrido succínico e uma base alcóxido tal como Li, Na,ou K terc-alcóxido, preferivelmente K-terc-alcóxido, em um solvente apróticopolar tal como dimetil formamida (DMF) ou THF, preferivelmente DMF, prefe-rivelmente em uma temperatura inicial de cerca de -5 a 20°C, mais pieferi-velmente em 0-5°C, particularmente preferido em 0°C, então aquecendopara uma temperatura de 45-50°C, preferivelmente a 45°C para formar ocorrespondente composto de fórmula III.
Preferivelmente, 1 equivalente de cada um de um composto defórmula II, e anidrido succínico é reagido com 2 equivalentes de uma basealcóxido.
O composto de fórmula Ill é tratado com um composto de fór-mula IV, um composto conhecido ou composto preparado através de pro-cessos conhecidos, ou preferivelmente seu sal HCI e uma base tal comoKHCO3, NaHCO3, KOH, ou NaOH, preferivelmente NaHCO3, em um sol-vente álcool inferior tal como metanol, etanol ou 2-propanol, preferivelmentemetanol, preferivelmente em uma temperatura de cerca de 45 a 55°C, paraformar o correspondente composto de fórmula V. O composto de fórmula V éisolado por processos conhecidos preferivelmente fi!tração para removerNaCI, semeadura e resfriamento do filtrado, e filtração para isolar o com-posto de fórmula V.
O composto de fórmula V é reagido em um solvente álcool talcomo metanol, etanol, 2-propanol, ou álcool benzílico, preferivelmente eta-nol, com uma quantidade catalítica de um ácido, tal como ácido sulfúrico,ácido clorídrico, ou ácido p-tolueno sulfônico em temperatura de refluxo paraproduzir o correspondente éster de fórmula Vl (metila, etila, isopropila, oubenzila com etila sendo preferida).
O éster de fórmula Vl é isolado por meios convencionais talcomo concentração, semeadura, e filtração do sólido resultante. O éster defórmula Vl é tratado com cloridrato de N-metil hidroxil amina (como um sólidoou como uma solução alcoólica que foi preparada a partir de uma soluçãoaquosa) e uma base tal como metóxido de sódio, etóxido de sódio, benziIóxido de sódio ou, isopropóxido de sódio (preferivelmente etóxido de sódio)ou base livre N-metil hidroxil amina (um composto conhecido) em um sol-vente alcoólico tal como metanol, etanol, 2-propanol, ou álcool benzílico(preferivelmente etanol) para formar o produto de fórmula I. O produto é iso-lado através de processos conhecidos, preferível mente rápido resfriamentoaquoso seguido por filtração.
Alternativamente, o éster de fórmula Vl não é isolado. Nestecaso, o composto de fórmula V é tratado com um álcool tal como metanol,etanol, isopropanol, ou álcool benzílico, preferível mente etanol, e uma quan-tidade cataiítica de um ácido tal como ácido sulfúrico, ácido clorídrico, ouácido p-tolueno sulfônico e aquecido à refluxo para formar o éster de fórmulaVl e a reação resfriada. A resultante solução do éster de fórmula Vl é reagi-da diretamente com cloridrato de N-metil hidroxil amina (como um sólido oucomo uma solução alcoólica que foi preparada a partir de uma soluçãoaquosa) e basificada com uma base apropriada tal como metóxido de sódio,etóxido de sódio, benzil óxido de sódio ou, isopropóxido de sódio, preferi-velmente etóxido de sódio, para produzir o produto de fórmula I. O produto éisolado através de processos conhecidos, preferível mente rápido resfria-mento aquoso seguido por filtração.
Alternativamente, nem o ácido de fórmula V ou o éster de fór-mula Vl é isolado, e o composto de fórmula Ill é convertido (sem isolamentode V ou VI) no produto de fórmula I. Neste caso, o composto de fórmula Ill étratado com um composto de fórmula IV, um composto conhecido ou com-posto preparado por processos conhecidos, ou preferivelmente seu sal HCI euma base tal como KHCO3, NaHC03, KOH, ou NaOH1 preferivelmenteNaOH, em um solvente álcool inferior tal como MeOH1EtOH, ou 2-propanol,preferivelmente etanol, preferivelmente em uma temperatura de cerca de 20a 55°C (preferivelmente em temperatura ambiente, aproximadamente 25°C)para formar o correspondente composto de fórmula V. A mistura resultantedo composto de fórmula V é então tratada com um ácido, tal como ácidosulfúrico, ácido clorídrico, ou ácido p-tolueno sulfônico e aquecido a refluxopara produzir o correspondente éster de fórmula VI. A resultante mistura dereação do éster de fórmula Vl é então diretamente tratada com cloridrato deN-metil hidroxil amina (como um sólido ou como uma solução alcoólica quefoi preparada a partir de uma solução aquosa) e basificada com uma baseapropriada tal como metóxido de sódio, etóxido de sódio, benzil óxido desódio ou, isopropóxido de sódio, preferível mente etoxido de sódio, para pro-duzir o correspondente produto de fórmula I. O produto é isolado por proces-sos conhecidos, preferivelmente rápido resfriamento aquoso seguido porfiltração.
compreendendo reação de um composto de fórmula Il com anidrido succíni-co em uma base alcóxido.
Em adição, a invenção reivindicada refere-se a um processopara preparação de 1,5-diaril-3-pirazóis substituídos de fórmula I, particular-mente tepoxalina, compreendendo reação de um composto de fórmula Vcom um álcool para formar o correspondente éster de fórmula Vl (onde porexemplo R = Me, Et, iPr,preferivelmente Et) e reagindo o correspondenteéster de fórmula Vl com cloridrato de N-metil hidroxil amina.
Esta invenção também refere-se ao novo intermediário de fór-mula Vl (onde, por exemplo, R é meti Ia, etila ou isopropila, preferivelmenteetila).
Os exemplos que se seguem descrevem a invenção em maioresdetalhes e são pretendidos ilustrarem a invenção, mas não limitá-la.
Exemplo 1
Em uma outra realização, a invenção reivindicada refere-se a umprocesso de fabricação de um intermediário de fórmula III
<formula>formula see original document page 13</formula>tert-butóxido de potássio (112,2g, 1 mo:) foi dissolvido em DMF(250ml) e resfriado para O0C sob uma atmosfera de nitrogênio. P-cloro ace-tofenona (77,3g, 0,5 mol) em DMF (5ml) foi adicionado a 0°C por cerca de30minutos então agitado a 0°C por 30 minutos. Anidrido succínico (50,Og,0,5 mol) foi dissolvido em DMF (170ml) em temperatura ambiente (aqueci-mento pode ser necessário para dissolver anidrido succínico em DMF. Asolução deve ser resfriada para temperatura ambiente antes de ser adicio-nada à solução de enolato) e foi adicionado à solução de enolato acima a 0-5°C por 80 minutos. A mistura de reação foi agitada a 0-5°C por 25 minutos,então aquecida a 55°C por 30 minutos. A mistura de reação foi rapidamenteresfriada através de adição de água (400ml) sem resfriamento externo; tem-peratura final foi cerca de 52-55°C. Imediatamente seguindo resfriamento, amistura de reação foi acidulada para pH 5 com HCI concentrando; tempera-tura final foi cerca de 55-56°C. A mistura de reação tornou-se uma soluçãoturva marrom claro. A mistura foi agitada e resfriada para 5-10°C. O produtosólido amarelo começou a formar-se em cerca de 30°C. O resultante sólidoamarelo foi coletado por filtração e lavado com água (300ml). Após maiorparte da água ter sido drenada, o sólido foi lavado com tolueno (250ml) pararemoção de qualquer p-cloro acetofenona residual e maior parte da cor. Osólido foi seco a ar por toda a noite. Rendimento: 68,8g (53%).
Exemplo 2
Ácido 5-(4-cloro fenil)-1-(4-metóxi fenil)-1H-pirazol-3-propanóico(300g, 840 mmoles) e etanol (3L) foram colocados em um frasco. H2SO4concentrado (2,4ml, 86,4 meq.) foi adicionado com agitação. A reação foientão aquecida a refluxo. Após aproximadamente 30 minutos, a suspensãodissolveu. A reação foi monitorada por TLC (sílica gel; hexano : acetato deetila : metanol, 70:20:10). Após refluxo por 9 horas, todo material de partidase foi e 2 litros de etanol foram removidos por destilação. A solução restantefoi resfriada com agitação para O0C e semeada com 5-(4-cloro fenil)-1-(4-metóxi fenil)-1H-pirazol-3-propanoato de etila conhecido. A suspensão re-sultante foi agitada a 0°C por 30 minutos e então filtrada, lavada com etanolfrio (100ml) e seca à vácuo (temperatura ambiente, aproximadamente 5 mmde Hg) para render 5-(4-cloro fenil)-1-(4-metóxi fenil)-1 H-pirazol-3-propa-noato de etila (275,0g, 85% de rendimento) como um pulverizado brancolimpo (pf = 80-81 °C). 27,9g adicionais de 5-(4-cloro fenil)-1-(4-metóxi fenil)-1 H-pirazol-3-propanoato de etila foram obtidos como um pulverizado cas-tanho após redução de volume do licor mãe para aproximadamente 100ml esemeando com 5-(4-cloro fenil)-1-(4-metóxi fenil)-1H-pirazol-3-propanoato deetila.
Exemplo 3
<formula>formula see original document page 15</formula>
a) Um frasco de fundo redondo, 3-gargalos, 1000ml, seco emforno foi equipado com uma barra de agitação magnética seca em forno,entrada de argônio, tubo de secagem, termômetro, e um funil de adição de250ml seco em forno. O frasco foi resfriado para temperatura ambiente en-quanto suprindo uma corrente de argônio seco. O frasco foi carregado cometanol seco (160ml) (etanol desnaturado grau 200 seco com peneiras mole-culares 4A foi usado) via o funil de adição, e cloridrato de N-metil hidroxilamina (16,3g; 0,195 mol) foi adicionado ao solvente em agitação para pro-duzir uma solução incolor clara. A mistura resultante foi resfriada com umbanho de água - gelo (1,0°C) com agitação, e o funil de adição foi carregadocom NaOEt (21% em peso, 170ml; 0,46 mol). Todo o NaOEt foi adicionadoem gotas à solução agitada resfriada de cloridrato de N-metil hidroxil aminaem um período de 30 minutos (NaCI precipitou durante o curso da adição, ea temperatura elevou-se a 6,00C). Após agitação da pasta fluida resultantepor aproximadamente 15 minutos, o etil éster (5-(4-cloro fenil)-1-(4-metóxifenil)-1H-pirazol-3-propanoato de etila)(50,0g; 0,13 mol) foi adicionado comboa agitação. A mistura resultante foi deixada agitar aproximadamente 10minutos, e então a reação foi deixada aquecer para temperatura ambiente. Areação foi monitorada por TLC (MeOH 10% em CH2CI2 para produto, 50%EtOAc em hexano para material de partida).
b) A reação foi deixada agitar por 16 horas. A barra de agitaçãomagnética foi removida, e o frasco foi equipado com um agitador mecânico eum funil de adição de 500ml. A reação foi resfriada (2,5°C) usando-se umbanho de água - gelo. O funil de adição foi carregado com uma mistura res-friada (banho de água - gelo) de ácido acético glacial (15ml; 0,26 mol) e330ml de água destilada. A mistura aquosa de ácido acético foi adicionadaem gotas à mistura de reação com boa agitação em um período de 30 mi-nutos. A temperatura subiu para 7,8°C durante o curso do resfriamentoaquoso. Após a adição de 155ml da mistura aquosa de ácido acético, amistura de reação tornou-se uma solução marrom clara. Produto começou aprecipitar lentamente durante o resto da adição da mistura aquosa de ácidoacético, e agitação e resfriamento continuados após término da adição re-sultaram em precipitação de mais material. O pH no fim do resfriamento es-tava entre 6,4-6,8 como determinado por papel de tornassol. A mistura mar-rom leitosa resultante foi agitada com resfriamento continuado a partir dobanho de água - gelo para permitir inteira precipitação do produto sólido. Obanho de água - gelo foi removido. O etanol foi removido da reação por des-tilação sob vácuo (80 mm Hg) com aquecimento para 34,4°C usando-se umbanho de água quente. A mistura foi resfriada com um banho de água - gelo,e o pH foi ajustado de 6,0 para entre 6,4-6,8 com a adição de 21 ml de NaOH1 Ν. A mistura resultante foi agitada por 30 minutos com resfriamento a partirdo banho de água - gelo, e o produto foi isolado por filtração através de umfunil de vidro sinterizado classificado grosso. Os sólidos isolados foram Iava-dos com água destilada resfriada com gelo (2x75ml).0 produto foi seco a are então colocado em um forno a vácuo a 60°C por 14,5 horas para provertepoxalina bruta como um sólido castanho claro (48,38g; 96,5% de rendi-mento).
c) Um frasco de 3 gargalos, de fundo redondo, de IOOOmI foiequipado com um agitador mecânico, condensador, e termômetro. O frascofoi carregado com tepoxalina bruta (48,18g; 0,125 mol) e 190ml de acetatode etila. A mistura foi aquecida a refluxo com boa agitação para produziruma solução âmbar. A solução foi filtrada quente através de celite em umoutro frasco de 10OOmI (produto cristalizado com resfriamento durante filtra-ção). O filtrado foi aquecido a refluxo para produzir uma solução âmbar cla-ra. A solução foi resfriada para temperatura ambiente com agitação paraefetuar cristalização. Após agitação 2 horas em temperatura ambiente,amistura foi resfriada usando-se um banho água- - gelo e agitada por 3 horas.A mistura foi filtrada, e os sólidos coletados foram lavados com acetato deetila resfriado - gelo (2x50ml). O produto foi seco a ar, e colocado em um for-no a vácuo. O produto foi seco no vácuo a 60°C por 15 horas para prover oproduto final (45,08g; 89,9% rendimento, >99% HPLC % em peso de pureza).
Exemplo 4
<formula>formula see original document page 17</formula>
a) Um frasco de fundo redondo de 3-gargalos, de 300ml, secoem forno foi equipado com uma barra de agitação magnética, entrada deargônio, e tubo de secagem. O frasco foi carregado com ácido 5-(4-clorofenil)-1-(4-metóxi fenil)-1H-pirazol-3-propanóico (10g, 28,03mmoles) seguidopor etanol (100ml). A resultante solução foi resfriada usando-se um banhode água - gelo, a solução agitada foi tratada com H2SO4 concentrado(0,07ml, 2,52 meq.). O frasco foi então removido do banho de água - gelo, aentrada de argônio e tubo de secagem foram removidos, e o frasco foi equi-pado com um condensador e termopar. A mistura de reação foi aquecida arefluxo e monitorada por TLC (usando um sistema solvente MeOH:EtOAc :hexano 1:2:6). Após agitação em refluxo por 5 horas, o frasco de reação foiadaptado com um aparelho de destilação de caminho curto e etanol fci des-tilado (70ml). O resultante resíduo foi resfriado para 10°C e tratado em gotascom NaOEt (21% em peso, 37,7ml,101,04 mmoles). A resultante mistura foientão tratada com cloridrato de N-metil hidroxil amina (3,51 g; 42,05 mmo-les). O frasco de reação foi então reequipado com um tubo de secagem eentrada de argônio, e a reação foi agitada em temperatura ambiente.
b) A reação foi deixada agitar por 18 horas em temperatura am-biente. Análises TLC (usando-se 50% EtOAc em hexano e 10% metanol emCH2Cb) mostraram término da reação. O frasco de reação foi colocado emum banho de água - gelo, e a mistura de reação foi tratada em gotas comuma mistura resfriada (banho de água - gelo) de ácido acético glacial (3,3ml;57,4 mmoles) e 33 ml de água destilada. Após término da adição da soluçãoaquosa de ácido acético, o pH da mistura foi ajustado para entre 6,4 a 6,8com NaOH 1N (tornassol). A mistura foi então tratada com adição de águadestilada (5ml) com o que sólido começou a precipitar. O frasco de reaçãofoi então equipado com um aparelho de destilação de caminho curto, e apro-ximadamente 27ml de solvente foram removidos (80 mm de Hg de vácuo a30-35°C). O pH da mistura resultante foi reajustado para entre 6,4 a 6,8, e amistura foi deixada agitar com resfriamento de um banho de água - gelo por30 minutos. O sólido foi coletado por filtração, e o produto sólido foi lavadocom água destilada resfriada com gelo. O produto seco - ar foi então coloca-do em um forno a vácuo e seco por 18 horas a 60°C sob vácuo para render9,51 g de tepoxalina (87,9% rendimento, HPLC % em peso pureza de98,6%).
Exemplo 5
<formula>formula see original document page 18</formula>a) O frasco de fundo redondo de 3-garga:os, 250ml, seco emforno foi equipado com uma entrada de argônio, tubo de secagem, e barrade agitação magnética. Uma corrente de argônio seco foi suprida, e o frascofoi carregado com ácido 4-cloro^y,s-dioxo benzeno hexanóico (1 Og; 39,27mmoles), cloridrato de p-metóxi fenil hidrazina (11,32g; 42,78 mmoles e eta-nol anidro (80ml, desnaturado com tolueno). A pasta fluida resultante foi res-friada com agitação usando-se um banho de água - gelo. A mistura foi trata-da com NaOH pulverizado (1,73g; 43,25mmoles). A mistura foi agitada emtemperatura ambiente por 14 horas para efetuar término da reação (monito-rar a reação por cromatografia de camada fina usando-se MeOH 5% em clo-reto de metileno desenvolvendo a placa 4-5 vezes com deteção de UV). Ofrasco de reação foi adaptado com um aparelho de destilação de caminhocurto, e solvente foi removido sob pressão reduzida. (Um vácuo de aproxi-madamente 40 mm de Hg foi usado para a destilação a vácuo). O resíduo dadestilação a vácuo foi seco azeotropicamente com tolueno (2x40ml). (Umvácuo de aproximadamente 40 mm de Hg foi usado para azeótropo). Etanol(66ml) foi adicionado ao resíduo, e a mistura foi agitada para produzir umasuspensão fina. A suspensão foi tratada com ácido sulfúrico concentrado(0,1 ml; 3,6 meq), e a mistura foi aquecida a refluxo. A reação foi agitada emrefluxo por 16 horas (a mistura de reação torna-se muito escura com a adi-ção do ácido sulfúrico). Monitorar a reação por TLC (MeOH 10% em cloretode metileno). O solvente foi então removido sob pressão reduzida via umaparelho de destilação de caminho curto para produzir um resíduo oleoso.(Um vácuo de aproximadamente 40 mm de Hg foi usado para a destilação avácuo).
O resíduo da destilação a vácuo foi seco azeotropicamente comtolueno usando-se um aparelho de destilação de caminho curto (2x40ml).(Um vácuo de aproximadamente 40 mm de Hg foi usado para obter azeótro-po. O produto cristalizou durante o processo de obtenção de azeótropo). Oresultante resíduo foi diluído em etanol (66ml), e a mistura foi agitada emrefluxo por 1 hora. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente e entãopara 5°C usando um banho de água - gelo. A reação foi tratada com N-metilhidroxil amina HCI (4,92g; 58,91 mmoles) seguido imediatamente comNaOMe (33ml de uma solução 25% em peso; 144,21 mmoles) com adiçãoem gotas via um funil de gotejamento seco em forno em 20 minutos com boaagitação.
b) A resultante mistura de reação foi agitada em temperaturaambiente por 16 horas (monitorar a reação com TLC 50% EtOAc em hexa-no). Solvente foi removido da reação via um aparelho de destilação de cami-nho curto sob pressão reduzida. (Um vácuo de aproximadamente 40 mm deHg foi usado para a destilação a vácuo). Etanol (20ml) foi adicionado à mis-tura de reação espessa para permitir agitação. A reação foi resfriada para5°C usando-se um banho de água - gelo e uma solução aquosa de ácidoacético (4,6ml de ácido acético glacial; 80,04 mmoles, em 66ml de água) foilentamente adicionada. A mistura de reação foi tornada clara, e a mistura foisemeada com tepoxalina pura. Rápido resfriamento da reação com lentaadição da solução aquosa de ácido acético com semeadura (tempo de adi-ção total de aproximadamente 20 minutos) foi continuada. No final da adi-ção, produto sólido precipitou-se. O pH da reação foi ajustado para entre6,8-7,0, e a mistura resultante foi aquecida para temperatura ambiente comagitação. (O pH da reação foi ajustado de pH 9 para entre 6,8-7,0 usando-seácido acético glacial).
A pasta fluida resultante foi agitada em temperatura ambientepor 1 h, e etanol foi removido da reação em pressão reduzida via um apare-lho de destilação de caminho curto. (Um vácuo de aproximadamente 40 mmde Hg foi usado para a destilação à vácuo com a temperatura máxima de28°C sendo obtida). O pH da reação foi ajustado para entre 6,8-7,0, e amistura resultante foi agitada por 2 horas em um banho de água - gelo. Amistura foi filtrada atrav's de um funil de vidro sinterizado classificado grossoe o sólido lavado com água destilada (5x60ml). O sólido coletado foi seco aar, e então o sólido foi seco sob vácuo a 65°C por 12 horas para obter-setepoxalin bruto (13,09g; 86,39% rendimento bruto; HPLC % em peso purezade 95,26%) como um sólido marrom.
c) Um frasco de três gargalos de fundo redondo, de 250ml equi-pado com barra de agitação magnética e condensadcr foi carregado comtepoxalina bruta (12,90g). O produto bruto foi tratado com EtOAc (50ml), e apasta fluida resultante foi aquecida a refluxo para produzir uma solução mar-rom - escura transparente. A solução quente foi filtrada através de celite, e acelite foi lavada com EtOAc quente (5ml). (Produto cristalizado durante filtra-ção). O filtrado foi aquecido em refluxo para dissolver produto que se cristali-zou, e a mistura foi lentamente resfriada para temperatura ambiente. A mis-tura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora e então com resfria-mento de um banho de água - gelo por 2 horas. O sólido resultante foi cole-tado por filtração e o produto foi lavado com EtOAc resfriado com gelo(3x13ml). Após secagem a ar, o produto foi seco em forno a 70°C por 42horas para produzir tepoxalina purificada (11,25g) como um sólido leve-mente marrom (87,21% recuperação, >99,9% HPLC % em peso pureza).
Exemplo 6
Preparação de Uma Solução Alcoólica de N-metil hidroxil amina HCI
Um frasco de fundo redondo de um gargalo, de 500ml foi carre-gado com com uma solução aquosa de N-metil hidroxil amina HCI (30ml) etolueno (250ml). 0 frasco foi adaptado com um sifão de Dean-Stark, e apro-ximadamente 15ml de água foram destilados. O sifão de Dean-Stark foisubstituído com um aparelho de destilação de caminho curto, e o toluenorestante foi destilado. O resíduo resultante foi então dissolvido em etanolanidro (250ml). Análises de 1H NMR renderam uma molaridade de aproxi-madamente 0,83M.
Claims (8)
1. Processo para preparação de um composto da fórmula I<formula>formula see original document page 22</formula>na qual R1, R2, R3 e R4 são idênticos ou diferentes e são individualmenteselecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila inferior, alcóxi infe-rior, amino, acetamido, fenila, halo, hidróxi, alquil sulfonila inferior, alquil tioinferior, nitro, triflúor metila, ômega triflúor metil alcóxi inferior, ou na qual R1,R2 ou R3, R4 tomados juntos com o grupo fenila ao qual eles estão ligados,formam um grupo naftila ou naftila substituído;caracterizado pelo fato de que compreende a reação de umcomposto de fórmula II<formula>formula see original document page 22</formula>na qual R3 e R4 são como descritos acima, com anidrido succínico e umabase alcóxido para formar um composto de fórmula III<formula>formula see original document page 22</formula>na qual R3 e R4 são como descritos acima, reagindo o composto de fórmulaIII com um composto de fórmula IV<formula>formula see original document page 22</formula>na qual Ri e R2 são como descritos acima, para formar um composto defórmula V que é isolado<formula>formula see original document page 23</formula>reagindo o composto de fórmula V com um álcool para formar o correspon-dete éster de fórmula Vl<formula>formula see original document page 23</formula>na qual R é alquila inferior, que é isolado e reagindo o éster isolado com clo-ridrato de N-metil hidroxil amina para formar o composto de fórmula I.
2. Processo para preparação de um composto de fórmula Ina qual R1, R2, R3 e R4 são idênticos ou diferentes e são individualmenteselecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila inferior, alcóxi infe-rior, amino, acetamido, fenila, halo, hidróxi, alquil sulfonila inferior, alquil tioinferior, nitro, triflúor metila.ômega-triflúor metil alcóxi inferior, amino, aceta-mido, carboxi, ácido alquil hidroxâmico, ou na qual R1, R2 ou R3, R4 tomadosjuntos com o grupo fenila ao qual eles estão ligados, formam um grupo nafti-la ou naftila substituído;<formula>formula see original document page 23</formula>caracterizado pelo fato de que compreende a reação de umcomposto de fórmula V <formula>formula see original document page 24</formula> com um álcool para formar uma mistura de reação compreendendo o cor-respondente éster de fórmula Vl <formula>formula see original document page 24</formula> sem isolamento de éster de fórmula VI, e reagindo a mistura de reação doéster de fórmula Vl com cloridrato de N-metil hidroxil amina para formar ocomposto de fórmula I.
3.Processo para preparação de um composto de fórmula I <formula>formula see original document page 24</formula> na qual R1, R2, R3 e R4 são idênticos ou diferentes e são individualmenteselecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila inferior, alcóxi infe-rior, amino, acetamido, fenila, halo, hidróxi, alquil sulfonila inferior, alquil tioinferior, nitro, triflúor metila, ômega triflúor metil alcóxi inferior, ou na qual Ri,R2 ou R3, R4 tomados juntos com o grupo fenila ao qual eles estão ligados,formam um grupo naftila ou naftila substituído; <formula>formula see original document page 24</formula> caracterizado pelo fato de que compreende a reação de com-posto de fórmula Ill<formula>formula see original document page 25</formula>na qual R3 e R4 são como descritos acima, com um composto de fórmula IV<formula>formula see original document page 25</formula>na qual R1 e R2 são como descritos acima, para formar um composto defórmula V que não é isolado<formula>formula see original document page 25</formula>na qual Ri, R2, R3 e R4 são como descritos acima, reagindo a mistura de re-ação de composto de fórmula V com um álcool para formar uma mistura dereação compreendendo o correspondente éster de fórmula Vl<formula>formula see original document page 25</formula>na qual R1, R2, R3 e R4 são como descritos acima, e sem isolamento de és-ter de fórmula Vl reagindo a mistura de reação de éster de fórmula Vl comcloridrato de N-metil hidroxil amina e uma base para formar o composto defórmula I.
4. Processo para preparação de um composto de fórmula III,como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreen-de a reação de um composto de fórmula II, como definido na reivindicação 1,com anidrido succínico e uma base alcóxido.
5. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe-Io fato de que Ri e R2 são independentemente selecionados do grupo con-sistindo em hidrogênio, 4-etóxi, 3,4-dimetóxi, 2-metóxi, 4-metóxi, e 4-cloro.
6. Processo, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pe-lo fato de que R3 e R4 são independentemente selecionados de hidrogênio,-4-cloro, 4-metila, 3,4-dimetila, 2,4,6-trimetila, 2-metila, 4-etila, 4CF3, 4-flúor e-4-metóxi.
7. Processo, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pe-lo fato de que Ri é 4-metóxi, e R3 é 4-CI, R4 é H e R2 é H.
8. Processo para preparação de um composto de fórmula I <formula>formula see original document page 26</formula> na qual R1, R2, R3 e R4 são idênticos ou diferentes e são individualmenteselecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila inferior, alcóxi infe-rior, amino, acetamido, fenila, halo, hidróxi, alquil sulfonila inferior, alquil tioinferior, nitro, triflúor metila, ômega triflúor metil alcóxi inferior, ou na qual Ri,R2 ou R3, R4 tomados junto com o grupo fenila ao qual eles estão ligados,formam um grupo naftila ou naftila substituído;caracterizado pelo fato de que compreende a reação de umcomposto de fórmula Ill <formula>formula see original document page 26</formula>com um composto de fórmula IV<formula>formula see original document page 27</formula>para formar um composto de fórmula V<formula>formula see original document page 27</formula>isolando um composto de fórmula V e reagindo o composto de fórmula Vcom um álcool para formar uma mistura de reação compreendendo o cor-respondente éster de fórmula Vl<formula>formula see original document page 27</formula>sem isolamento de éster de fórmula Vl e reagindo a mistura de reação deéster de fórmula Vl com cloridrato de N-metil hidroxil amina e uma base a-propriada para formar o composto de fórmula I.
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