CN118026912A - 一种卡龙酰亚胺类化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种卡龙酰亚胺类化合物的制备方法。本发明提供的制备方法，其包括如下步骤，在加热下，将卡龙二酸与胺化试剂直接进行酰胺化环合反应，得到卡龙酰亚胺类化合物；其中，所述的胺化试剂为铵盐，氨或伯胺类化合物；当所述的胺化试剂为铵盐，氨时，得到卡龙酰亚胺；当所述的胺化试剂为伯胺类化合物时，得到相应的N‑取代的卡龙酰亚胺类化合物。本发明的技术路线使用相对廉价、易得的卡龙二酸为原料，成本低，操作简便，收率和纯度高，能耗少和环境友好优势，适用于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成领域，一种制备6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己 烷-2，4-二酮及其类似物的方法，具体的说是涉及一种以卡龙二酸(3,3-二甲 基环丙烷-1，2-二羧酸)为起始物料制备6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己 烷-2，4-二酮(3，R＝H，卡龙酰亚胺)及其类似物的方法。
背景技术
6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2，4-二酮(3，R＝H，卡龙酰亚胺) 是合成口服丙型肝炎蛋白酶抑制剂Boceprevir(Tao Li等，J.Am.Chem.Soc. 2012,134,6467.)和新冠口服抗病毒新药Paxlovid的主要成分Nirmatrelvir (PF-07321332)的重要中间体。Nirmatrelvir分子结构中关键结构单元卡龙酰 亚胺目前的制备方法都是从价格昂贵的卡龙酸酐为原料，在高温下160-200 度左右长时间与氨化试剂反应合成卡龙酰亚胺(W02007075790, W02009073380，IN2010MU02833,CN 200680053332.X，CN202210097234.7。
具体地，制备卡龙酰亚胺文献已知报道使用卡龙二酸，在190～-200度 高温条件，在大量醋酐下，反式二酸异构化转成顺式二酸然后才能脱水成酸 酐制备卡龙酸酐需要耐腐蚀设备，时间长且能耗较大，大量废酸环境污染。
发明内容
针对现有报道的文献合成路线和技术所存在的缺点与不足，本发明的目 的在于提供一种简单实用制备卡龙酰亚胺类化合物的制备方法。本发明的制 备方法突破了现有技术中卡龙二酸原料需先制备卡龙酸酐，再酰胺化才能较 高收率纯度的制备得到卡龙酰亚胺类化合物的技术偏见或技术障碍；而提供 了一种构思不同的制备方法；该方法使用易得的卡龙二酸为原料，不需要使 用文献报道的昂贵的卡龙酸酐为原料，反应条件温和，操作简便，底物适用 范围广，无论使用氨水、氨气、烷基和芳基伯胺以及一般的铵盐等，都能以 良好到优异的收率得到卡龙酰亚胺或N-取代的卡龙酰亚胺，具有很好的工 业化应用前景。
本发明所要解决的技术问题是通过以下具体技术方案实现的。
本发明提供了一种卡龙酰亚胺类化合物的制备方法，其包括如下步骤， 在加热下，将卡龙二酸与胺化试剂直接进行酰胺化环合反应，得到卡龙酰亚 胺类化合物；
其中，所述的胺化试剂为铵盐，氨或伯胺类化合物；
当所述的胺化试剂为铵盐或氨时，得到(未取代的)卡龙酰亚胺；当所 述的胺化试剂为伯胺类化合物时，得到相应的N-取代的卡龙酰亚胺类化合 物。
在某一方案中，其包括如下步骤，在加热下，将如式1所示的二羧酸类 化合物(卡龙二酸)与如式2所示的胺化试剂进行如下所示的酰胺化环合反 应，得到如式I所示的卡龙酰亚胺类化合物；
其中：X-为碳酸氢根阴离子、碳酸根阴离子、羧酸根阴离子或磷酸根阴 离子；
R是指氢、未取代或取代的烷基、未取代或取代的环烷基、或未取代或 取代的芳基。
在某一方案中，所述的反应可以在无有机溶剂或有机溶剂中进行，所述 的有机溶剂可为醚类溶剂、烷烃类溶剂、卤代烃类溶剂、亚砜类溶剂、酰胺 类溶剂、卤代芳烃类溶剂和芳烃类溶剂中的一种或多种；所述的醚类溶剂可 为石油醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、四乙二醇二甲醚和四氢呋喃中 的一种或多种；所述的烷烃类溶剂可为正己烷和/或正庚烷；卤代烃类溶剂可 为1，2-二氯乙烷；亚砜类溶剂可为二甲亚砜；所述的酰胺类溶剂可为N， N-二甲基甲酰(DMF)；所述的卤代芳烃类溶剂可为三氟甲苯、氯苯和二氯 苯中的一种或多种；芳烃类溶剂可为苯、甲苯、二甲苯(包括邻、对、间二 甲苯)和三甲苯(包括均三甲苯、1，2，4-三甲苯、1，2，3-三甲苯)中的一 种或多种。
在某一方案中，当所述的胺化试剂为氨时，可为氨气、氨水或有机溶剂 的溶液形式使用。
在某一方案中，当所述的胺化试剂为伯胺类化合物时，所述反应较佳地 在所述的有机溶剂中进行。
在某一方案中，所述反应的温度为80-165℃；优选100-160℃；例如120℃、 130℃、148℃、150℃或155℃。
在某一方案中，所述的反应可在压力下进行。
在某一方案中，所述反应的原料为所述的卡龙二酸与所述的胺化试剂， 或者所述的卡龙二酸与所述的胺化试剂及所述的有机溶剂。
在某一方案中，所述反应的原料为所述的如式1所示的二羧酸类化合物 (卡龙二酸)与所述的式2所示的胺化试剂，或者所述的如式1所示的二羧 酸类化合物(卡龙二酸)与所述的式2所示的胺化试剂及所述的有机溶剂。
在某一方案中，所述的卡龙二酸与所述的胺化试剂的投料的摩尔比1:1- 1:30，优选投料的摩尔比1:1-1:1.5、1:3±0.5、1:5±0.5、1:7±0.5、1:29-1:30。 较佳地，当所述的胺化试剂为氨气时，所述的卡龙二酸和所述的胺化试剂的 投料的摩尔比为1:29-1:30；或当所述的胺化试剂为氨水时，所述的卡龙二酸 和所述的胺化试剂的投料的摩尔比为1:6-1:7；或当所述的胺化试剂为铵盐时， 所述的卡龙二酸和所述的胺化试剂的投料的摩尔比为1:1.5-1:3；或当所述的 胺化试剂为伯胺类化合物时，所述的卡龙二酸和所述的胺化试剂的投料的摩 尔比为1:1-1:5。
在某一方案中，所述的式1所示的二羧酸类化合物(卡龙二酸)和式2 所示的胺化试剂的投料的摩尔比1:1-1:30，优选投料的摩尔比1:1-1:1.5；1:3 ±0.5；1:5±0.5；1:7±0.5；1:29-1:30。较佳地，当所述的式2所示的胺化试 剂为氨气时，所述的式1所示的二羧酸类化合物(卡龙二酸)和式2所示的 胺化试剂的投料的摩尔比为1：29-1：30；当所述的式2所示的胺化试剂为 氨水时，所述的式1所示的二羧酸类化合物(卡龙二酸)和式2所示的胺化试剂的投料的摩尔比为1：6-1：7；所述的式2所示的胺化试剂为铵盐时， 所述的式1所示的二羧酸类化合物(卡龙二酸)和式2所示的胺化试剂的投 料的摩尔比为1：1.5-1：3；当所述的式2所示的胺化试剂为伯胺时，所述 的式1所示的二羧酸类化合物(卡龙二酸)和式2所示的胺化试剂的投料的 摩尔比为1：1-1：5。
在某一方案中，所述的酰胺化环合反应的进程可以采用本领域中的常规 监测方法(例如TLC、GC-MS或NMR)进行监测，一般以原料消失或不再 反应，或者产物不再增加为反应终点；例如3-24小时；优选5-48小时。
在某一方案中，所述的制备方法还包括如下后处理步骤：所述反应结束 后，加水和有机溶剂萃取，有机相干燥、浓缩，得到所述的卡龙酰亚胺类化 合物的粗品。或所述的后处理结束后，所述的制备方法还可包括重结晶。所 述结晶的溶剂可为石油醚/乙酸乙酯的混合溶剂，例如体积比为1：5。
在某一方案中，所述的未取代或取代的烷基中的烷基可为C1-C10烷基； 例如C1-C6烷基，又例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、 异丁基或仲丁基。
在某一方案中，所述的未取代或取代的环烷基中的环烷基可为C3-C6环 烷基；例如环戊基或环己基。
在某一方案中，所述的未取代或取代的芳基中的芳基可为C6-C14芳基； 例如苯基或萘基(例如2-萘基或1-萘基)。
在某一方案中，R是指氢、未取代或取代的C1-C12烷基、未取代或取代 的C3-C15环烷基、或未取代或取代的C6-C18芳基；所述的取代任选为给电子 或吸电子取代基。
在某一方案中，所述的取代的烷基、取代的环烷基和取代的芳基中的取 代基可独立地为给电子或吸电子取代基，例如独立地选自：卤素、硝基、C1- C6烷基、C1-C6烷基-O-、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基-O-和C6-C14芳 基中的一个或多个。
其中，所述的卤素、卤代C1-C6烷基中的卤素和卤代C1-C6烷基-O-中的 卤素(卤)独立地为氯、氟。
所述的C1-C6烷基、C1-C6烷基-O-里的C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基里的 C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基-O-里的C1-C6烷基独立地为甲基、乙基、丙基、 丁基。
所述的C6-C14芳基为苯基或萘基。
例如，所述的取代的烷基为苄基。
所述的取代的芳基为4-甲氧基苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、3,5-二甲基苯 基，3,5-二氯苯基、4-硝基苯基、3,5-双三氟甲基苯基。
在某一方案中，所述的如式2所示的胺化试剂可为氨水、氨气、尿素、 有机伯胺(包括烷基胺、芳香胺)、铵盐是指甲酸铵、乙酸铵、碳酸氢铵、碳 酸铵、磷酸铵等；例如碳酸氢铵、碳酸铵、氨水、氨气、苯胺、苄胺、对甲 氧基苯胺、对硝基苯胺、正丙胺。
除非另外说明，应当应用本文所使用的下列定义。出于本发明的目的， 化学元素与元素周期表CAS版，和《化学和物理手册》，第75版，1994一 致。此外，有机化学一般原理可参考"Organic Chemistry",Thomas Sorrell, University Science Books,Sausalito:1999,和"March's Advanced Organic Chemistry”by Michael B.Smith and JerryMarch,John Wiley&Sons,New York: 2007中的描述，其全部内容通过引用并入本文。
在本说明书中，可由本领域技术人员选择基团及其取代基以提供稳定的 结构部分和化合物。当通过从左向右书写的常规化学式描述取代基时，该取 代基也同样包括从右向左书写结构式时所得到的在化学上等同的取代基。
在本文中定义的某些化学基团前面通过简化符号来表示该基团中存在 的碳原子总数。例如，C1-C4烷基或C1-4烷基是指具有总共1、2、3或4个 碳原子的如下文所定义的烷基。简化符号中的碳原子总数不包括可能存在于 所述基团的取代基中的碳。
在本文中，取代基中定义的数值范围如0至10、1-6、1-3等表明该范围 内的整数，如1-6为1、2、3、4、5、6。
术语“包括”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其 他方面的内容。
术语“被……取代的”或“被……取代”是指特定原子上的任意一个或多个 氢原子被取代基取代，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是 稳定的。
一般而言，术语“取代的”或“取代”表示所给结构中的一个或多个氢原子 被具体取代基所取代。进一步地，当该基团被1个以上所述取代基取代时， 所述取代基之间是相互独立的，即，所述的1个以上的取代基可以是互不相 同的，也可以是相同的。除非其他方面表明，一个取代基团可以在被取代基 团的各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不只一个位置能被选 自具体基团中的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在 各个位置取代。
在本说明书的各部分，本发明公开化合物的取代基按照基团种类或范围 公开。特别指出，本发明包括这些基团种类和范围的各个成员的每一个独立 的次级组合。术语“Cx-Cy烷基"或“Cx-y烷基"是指含有x至y个碳原子的直链 或支链饱和烃。例如，术语“C1-C6烷基”或“C1-6烷基”特别指独立公开的甲基、 乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基；“C1-4烷基”特指独立公开的甲 基、乙基、C3烷基(即丙基，包括正丙基和异丙基)、C4烷基(即丁基，包 括正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基)。
本文所用术语“部分”、“结构部分”、“化学部分”、“基团”、“化学基团”是 指分子中的特定片段或官能团。化学部分通常被认为是嵌入或附加到分子上 的化学实体。
当所列举的取代基中没有指明其通过哪一个原子连接到化学结构通式 (包括但未具体提及的化合物)中时，这种取代基可以通过其任何原子相键 合。取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况 下才是被允许的。
当任意变量(例如R1-a)在化合物的定义中多次出现时，该变量每一位 置出现的定义与其余位置出现的定义无关，它们的含义互相独立、互不影响。 因此，若某基团被1个、2个或3个R1-a基团取代，也就是说，该基团可能 会被最多3个R1-a取代，其中某一位置R1-a的定义与其余位置R1-a的定义是 互相独立的。另外，取代基和/或变量的组合只有在该组合产生稳定的化合物 时才被允许。
当所列举的基团中没有明确指明其具有取代基时，这种基团仅指未被取 代。例如当“C1-6烷基”没有“取代或未取代的”的限定时，仅指“C1-6烷基”本身 或“未取代的C1-4烷基”。
在本发明的各部分，描述了连接取代基。当该结构清楚地需要连接基团 时，针对该基团所列举的马库什变量应理解为连接基团。例如，如果该结构 需要连接基团并且针对该变量的马库什基团定义列举了“烷基”，则应该理解， 该“烷基”代表连接的亚烷基基团。
在一些具体的结构中，当烷基基团清楚地表示为连接基团时，则该烷基 基团代表连接的亚烷基基团，例如，基团“卤代-C1-6烷基-”中的C1-6烷基应当 理解为C1-6亚烷基。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“烷基”是指包括具 有指定碳原子数目的支链和直链的饱和脂族烃基，仅由碳原子和氢原子组成、 具有例如1至12个(优选1至8个，更优选1至6个，最优选1至4个)碳原 子，且通过单键与分子的其余部分连接，其中，丙基为C3烷基(包括同分异 构体，例如正丙基或异丙基)；丁基为C4烷基(包括同分异构体，例如正丁 基、仲丁基、异丁基或叔丁基)；戊基为C5烷基(包括同分异构体，例如正 戊基、1-甲基-丁基、1-乙基-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、异戊基、 叔戊基或新戊基)；己基为C6烷基(包括同分异构体，例如正己基、1-乙基 -2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、 2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、 4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基)。例如包括但不限于甲基、乙基、正丙基、 异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-甲基丁基、2,2-二甲 基丙基、正己基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、正辛基、壬基和癸基 等其类似烷基。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“环烷基”意指饱和 的单环或多环(例如双环、三环或更多环的桥环、并环(稠环)或螺环体系)的碳 环取代基，且其可经由任何适宜的碳原子通过单键与分子的其余部分连接； 如具有3至15个碳原子的3～15元环烷基，优选具有3至12个碳原子3～12 元环烷基，更优选具有3至8个碳原子的3～8元环烷基，最优选具有3至6 个碳原子的3～6元环烷基。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环 戊基、环己基、环庚基、环辛基、金刚烷基等。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“芳基”是指由碳原 子组成的满足4n+2规则的共轭烃环体系的芳香基团，每个环均具有芳香性。 在某一方案中，“芳基”是指具有6至18个(优选6至10个)碳原子的芳香 基团。芳基的实例包括但不限于苯基或萘基等。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本 发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极技术进步效果在于：本发明的技术路线使用相对廉价、易 得的卡龙二酸为原料，直接和不同的氨化试剂，如氨水、氨气、一般有机伯 胺、以及无机铵盐，如甲酸铵、乙酸铵、碳酸氢胺、碳酸铵等，在无溶剂或 有机溶剂中，加热反应，一般温度在100-160度之间，实现了一步以良好和 优异的收率合成卡龙酰亚胺或N-取代的卡龙酰亚胺，一般只需要重结晶得 到产物，最高收率达98％，最高纯度达99％具有成本、能耗少和环境友好优势。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在 所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常 规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1：
向装有球型回流管的500mL的三颈中依次加入250mL二乙二醇二甲 醚，卡龙二酸(1)31.64g(0.2mol),碳酸氢铵47.44g(0.6mol)。然后将反 应体系置于油浴锅中从室温开始加热到150度搅拌，反应5小时，TLC检测 至反应物完全消失，将反应体系冷却到室温，加入500mL水中，使用3× 100mL乙酸乙酯萃取，合并有机层，加入无水硫酸钠干燥，过滤得到有机 相，蒸除溶剂，得到粗产物26.50g(收率95％),纯度88％(GC-MS)；在石 油醚/乙酸乙酯的混合溶剂(体积比为1：5)中重结晶得到卡龙酰亚胺(3a,R ＝H)，白色固体22.55g，收率81％，纯度99％(GC-MS)。mp 114–115℃； 1H NMR(400MHz,CDCI3)δ8.20(bs,1H),2.33(d,J＝1.12Hz,2H),1.37(s, 3H),1.25(s,3H)。
实施例2：
向装有球型回流管的500mL的三颈中依次加入250mL甲苯，卡龙二 酸(1)31.64g(0.2mol),碳酸铵28.82g(0.3mol)。然后将反应体系置于油 浴锅中从室温开始加热到120度搅拌，反应6小时，TLC检测至反应物完全 消失，将反应体系冷却到室温，加入300mL水中，使用3×100mL乙酸乙 酯萃取，合并有机层，加入无水硫酸钠干燥，过滤得到有机相，蒸除溶剂， 在石油醚/乙酸乙酯的混合溶剂中重结晶得到卡龙酰亚胺(3a,R＝H)，白色 固体21.99g，收率79％。mp 114–115℃；1H NMR(400MHz,CDCI3)δ8.20 (bs,1H),2.33(d,J＝1.12Hz,2H),1.37(s,3H),1.25(s,3H)。
实施例3：
向500mL的高压釜中依次加入氨水100mL(25％)，卡龙二酸(1) 31.64g(0.2mol)。然后将反应体系置于油浴锅中从室温开始加热到160度搅 拌，反应8小时，TLC检测至反应物完全消失，将反应体系冷却到室温，通 空气排出氨气，使用3×100mL乙酸乙酯萃取，合并有机层，加入无水硫酸 钠干燥，过滤得到有机相，蒸除溶剂，在石油醚/乙酸乙酯的混合溶剂中重结 晶得到卡龙酰亚胺(3a,R＝H)，白色固体22.27g，收率80％。mp 114–115 ℃；1HNMR(400MHz,CDCI3)δ8.20(bs,1H),2.33(d,J＝1.12Hz,2H),1.37 (s,3H),1.25(s,3H)。
实施例4：
向500mL的高压釜中依次加入卡龙二酸(1)31.64g(0.2mol),然后冷 却至-20度，通氨气100.0g。然后将反应体系置于油浴锅中从室温开始加热 到160度搅拌，反应8小时，将反应体系冷却到室温，通空气排出氨气，使 用3×100mL乙酸乙酯萃取，合并有机层，加入无水硫酸钠干燥，过滤得到 有机相，蒸除溶剂，在石油醚/乙酸乙酯的混合溶剂中重结晶得到卡龙酰亚胺 (3a,R＝H)，白色固体22.82g，收率82％。mp 114–115℃；1H NMR(400 MHz,CDCI3)δ8.20(bs,1H),2.33(d,J＝1.12Hz,2H),1.37(s,3H),1.25(s,3H)。
实施例5：
向装有球型回流管的500mL的三颈中依次加入260mL二甲苯，卡龙 二酸(1)31.64g(0.2mol),苄胺23.58g(0.22mol)。然后将反应体系置于油 浴锅中从室温开始加热到155度搅拌，反应8小时，TLC检测至反应物完全 消失，将反应体系冷却到室温，加入100mL水中，使用3×100mL乙酸乙 酯萃取，合并有机层，加入无水硫酸钠干燥，过滤得到有机相，蒸除溶剂， 在石油醚/乙酸乙酯的混合溶剂中重结晶得到卡龙酰亚胺(3b,R＝Bn)，白色 固体43.57g，收率95％。mp 83–85℃；1H NMR(400MHz,CDCI3)δ7.39- 7.46(m,5H),4.03(s,2H),1.49(s,2H),1.18(s,3H),1.17(s,3H)。
实施例6：
向装有球型回流管的500mL的三颈中依次加入260mL N，N-二甲基甲 酰胺(DMF)，卡龙二酸(1)31.64g(0.2mol),苯胺22.35g(0.24mol)。然 后将反应体系置于油浴锅中从室温开始加热到148度搅拌，反应7小时， TLC检测至反应物完全消失，将反应体系冷却到室温，加入100mL水中， 使用3×100mL乙酸乙酯萃取，合并有机层，加入无水硫酸钠干燥，过滤得 到有机相，蒸除溶剂，得到白色固体43.57g粗产物，在石油醚/乙酸乙酯的 混合溶剂中重结晶得到卡龙酰亚胺(3c,R＝Ph)，白色固体42.06g，收率 97.7％。mp 140–142℃；1H NMR(400MHz,CDCI3)δ7.20-7.46(m,5H),2.48 (s,2H),1.41(s,3H),1.30(s,3H)。
实施例7：
向装有球型回流管的500mL的三颈中依次加入240mL二甲苯，卡龙 二酸(1)31.64g(0.2mol),对甲氧基苯胺27.09g(0.22mol)。然后将反应体 系置于油浴锅中从室温开始加热到155度搅拌，反应8小时，TLC检测至反 应物完全消失，将反应体系冷却到室温，加入100mL水中，使用3×100mL 乙酸乙酯萃取，合并有机层，加入无水硫酸钠干燥，过滤得到有机相，蒸除 溶剂，在石油醚/乙酸乙酯的混合溶剂中重结晶得到卡龙酰亚胺(3d,R＝p-CH3OC6H4)，白色固体43.57g，收率89％。mp 111–113℃；1H NMR(400 MHz,CDCI3)δ7.16(d,J＝8.4Hz,2H),6.88(d,J＝8.4Hz,2H),3.84(s,3H, OCH3),2.43(s,2H),1.36(s,3H),1.29(s,3H)。
实施例8：
向装有球型回流管的500mL的三颈中依次加入100mL二甲苯和120 mL三甲苯，卡龙二酸(1)31.64g(0.2mol),对硝基苯胺30.38g(0.22mol)。 然后将反应体系置于油浴锅中从室温开始加热到150度搅拌，反应6小时， TLC检测至反应物完全消失，将反应体系冷却到室温，加入100mL水中， 使用3×100mL乙酸乙酯萃取，合并有机层，加入无水硫酸钠干燥，过滤得 到有机相，蒸除溶剂，得到粗产物白色固体60.0g，在石油醚/乙酸乙酯的混 合溶剂中重结晶得到卡龙酰亚胺(3e,R＝p-NO2C6H4)，白色固体50.9g，收 率97.8％。mp 145–146℃；1HNMR(400MHz,CDCI3)δ8.08(d,J＝9.0Hz, 2H),7.39(d,J＝9.0Hz,2H),2.35(s,2H),1.23(s,3H),1.14(s,3H)。
实施例9：
向500mL的高压釜中依次加入120mL甲苯和120mL二甲苯，卡龙二 酸(1)31.64g(0.2mol),正丙胺59.11g(1.0mol)。然后将反应体系置于油 浴锅中从室温开始加热到130度，反应48小时，TLC检测至反应物完全消 失，将反应体系冷却到室温，加入100mL水中，使用3×100mL乙酸乙酯 萃取，合并有机层，加入无水硫酸钠干燥，过滤得到有机相，蒸除溶剂，在 石油醚/乙酸乙酯(V/V＝1:1)的混合溶剂中柱层析到卡龙酰亚胺(3e,R＝n- C3H7)，无色液体32.59g，收率90％。1H NMR(400MHz,CDCI3)δ3.23(t,J ＝6.0Hz,2H),2.00(d,J＝8.0Hz,1H),1.86(d,J＝8Hz,1H),1.55(m,2H),1.32 (s,3H),1.30(s,3H),0.91(t,7.2Hz,3H)。
实施例10：
向500mL的高压釜中依次加入160mL 1，2-二氯乙烷，卡龙二酸(1) 31.64g(0.2mol),甲酸铵37.84g(0.6mol)。然后将反应体系置于油浴锅中从 室温开始加热到150度搅拌，反应8小时，TLC检测至反应物完全消失，将 反应体系冷却到室温，加入300mL水中，分出二氯乙烷，使用3×100mL 乙酸乙酯萃取，合并有机层，加入无水硫酸钠干燥，过滤得到有机相，蒸除 溶剂，得到粗产物23.60g(收率84.7％),纯度88％(GC-MS)；在石油醚/乙 酸乙酯的混合溶剂中重结晶得到卡龙酰亚胺(3a,R＝H)，白色固体20.05g， 收率72％，纯度99％(GC-MS)。mp 114–115℃；1H NMR(400MHz,CDCI3) δ8.20(bs,1H),2.33(d,J＝1.12Hz,2H),1.37(s,3H),1.25(s,3H)。
Claims (10)
1.一种卡龙酰亚胺类化合物的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤，在加热下，将卡龙二酸与胺化试剂直接进行酰胺化环合反应，得到卡龙酰亚胺类化合物；
其中，所述的胺化试剂为铵盐，氨或伯胺类化合物；
当所述的胺化试剂为铵盐或氨时，得到卡龙酰亚胺；当所述的胺化试剂为伯胺类化合物时，得到相应的N-取代的卡龙酰亚胺类化合物。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其满足如下条件的一个或多个：
(1)所述的反应在无有机溶剂或有机溶剂中进行；
(2)所述反应的温度为80-165℃；
(3)所述的反应在压力下进行；
(4)所述的卡龙二酸与所述的胺化试剂的投料的摩尔比1:1-1:30；
(5)所述的制备方法还包括如下后处理步骤：所述反应结束后，加水和有机溶剂萃取，有机相干燥、浓缩，得到所述的卡龙酰亚胺类化合物的粗品。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，其满足如下条件的一个或多个：
(1)所述的有机溶剂为醚类溶剂、烷烃类溶剂、卤代烃类溶剂、亚砜类溶剂、酰胺类溶剂、卤代芳烃类溶剂和芳烃类溶剂中的一种或多种；
(2)当所述的胺化试剂为氨时，所述的氨为氨气、氨水或有机溶剂的溶液形式使用；
(3)当所述的胺化试剂为伯胺类化合物时，所述反应在所述的有机溶剂中进行；
(4)所述反应的温度为100-160℃；
(5)所述反应的原料为所述的卡龙二酸与所述的胺化试剂，或者所述的卡龙二酸与所述的胺化试剂及所述的有机溶剂；
(6)所述的后处理结束后，所述的制备方法还包括重结晶。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，其满足如下条件的一个或多个：
(1)当所述的有机溶剂为醚类溶剂时，所述的醚类溶剂为石油醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、四乙二醇二甲醚和四氢呋喃中的一种或多种；
(2)当所述的有机溶剂为烷烃类溶剂时，所述的烷烃类溶剂为正己烷和/或正庚烷；
(3)当所述的有机溶剂为卤代烃类溶剂时，所述的卤代烃类溶剂为1，2-二氯乙烷；
(4)当所述的有机溶剂为亚砜类溶剂时，所述的亚砜类溶剂为二甲亚砜；
(5)当所述的有机溶剂为酰胺类溶剂时，所述的酰胺类溶剂为N，N-二甲基甲酰；
(6)当所述的有机溶剂为卤代芳烃类溶剂时，所述的卤代芳烃类溶剂为三氟甲苯、氯苯和二氯苯中的一种或多种；
(7)当所述的有机溶剂为芳烃类溶剂时，所述的芳烃类溶剂为苯、甲苯、二甲苯和三甲苯中的一种或多种；
(8)所述反应的温度为120℃、130℃、148℃、150℃或155℃；
(9)当所述的胺化试剂为氨气时，所述的卡龙二酸和所述的胺化试剂的投料的摩尔比为1:29-1:30；或，当所述的胺化试剂为氨水时，所述的卡龙二酸和所述的胺化试剂的投料的摩尔比为1:6-1:7；或当所述的胺化试剂为铵盐时，所述的卡龙二酸和所述的胺化试剂的投料的摩尔比为1:1.5-1:3；或当所述的胺化试剂为伯胺类化合物时，所述的卡龙二酸和所述的胺化试剂的投料的摩尔比为1:1-1:5；
(10)当所述的后处理结束后，所述的制备方法还包括重结晶时，所述的结晶的溶剂为石油醚/乙酸乙酯的混合溶剂。
5.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤，在加热下，将如式1所示的二羧酸类化合物与如式2所示的胺化试剂进行如下所示的酰胺化环合反应，得到如式I所示的卡龙酰亚胺类化合物；
其中：X-为碳酸氢根阴离子、碳酸根阴离子、羧酸根阴离子或磷酸根阴离子；
R是指氢、未取代或取代的烷基、未取代或取代的环烷基、或未取代或取代的芳基。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，其满足如下条件的一个或多个：
(1)所述的未取代或取代的烷基中的烷基为C1-C10烷基；
(2)所述的未取代或取代的环烷基中的环烷基为C3-C6环烷基；
(3)所述的未取代或取代的芳基中的芳基为C6-C14芳基；
(4)所述的取代的烷基、取代的环烷基和取代的芳基中的取代基为给电子或吸电子取代基。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，其满足如下条件的一个或多个：
(1)所述的未取代或取代的烷基中的烷基为C1-C6烷基，又例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基或仲丁基；
(2)所述的未取代或取代的环烷基中的环烷基为环戊基或环己基；
(3)所述的未取代或取代的芳基中的芳基为苯基或萘基；
(4)所述的取代的烷基、取代的环烷基和取代的芳基中的取代基独立地选自：为卤素、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷基-O-、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基-O-和C6-C14芳基中的一个或多个。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，其满足如下条件的一个或多个：
(1)所述的未取代或取代的烷基中的烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基或仲丁基；
(2)所述的未取代或取代的芳基中的芳基为苯基、2-萘基或1-萘基。
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，其满足如下条件的一个或多个：
(1)所述的取代的烷基、取代的环烷基和取代的芳基中的取代基为卤素、卤代C1-C6烷基或卤代C1-C6烷基-O-时，其中的卤素、卤代C1-C6烷基中的卤素和卤代C1-C6烷基-O-中的卤素独立地为氯、氟；
(2)所述的取代的烷基、取代的环烷基和取代的芳基中的取代基为C1-C6烷基、C1-C6烷基-O-、卤代C1-C6烷基或卤代C1-C6烷基-O-时，所述的C1-C6烷基、C1-C6烷基-O-里的C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基里的C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基-O-里的C1-C6烷基独立地为甲基、乙基、丙基、丁基；
(3)所述的取代的烷基、取代的环烷基和取代的芳基中的取代基为C6-C14芳基时，所述的C6-C14芳基为苯基或萘基。
10.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的胺化试剂为氨水、氨气、尿素、甲酸铵、乙酸铵、碳酸氢铵、碳酸铵、磷酸铵、苯胺、苄胺、对甲氧基苯胺、对硝基苯胺或正丙胺。
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