KR20100015748A - 갈란타민의 제조 방법 - Google Patents

갈란타민의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

5-히드록시-4-메톡시 벤조산 유도체를 N-메틸-N-(2-[4-히드록시페닐]에틸) 아민과 반응시킴을 포함하는, (-)-갈란타민의 합성에 중간체로 유용한 N-메틸-N-(2-[4-히드록시페닐]에틸)-5-히드록시-4-메톡시 벤젠 카르복사미드의 신규한 제조 방법.

Description

갈란타민의 제조 방법{PROCESS FOR MAKING GALANTAMINE}
관련 출원
본 출원은 2007년 4월 12일 출원된 미국 임시특허출원 일련 번호 60/923,191 의 우선권을 주장한다. 미국 임시특허출원 일련 번호 60/923,192의 전체 개시 내용은 본원에 참고로서만 편입된다.
발명의 배경
1. 발명의 분야
본 발명은 알츠하이머 질환용 승인 의약인 (-)-갈란타민 및 (-)-갈란타민 합성의 주요 중간체인 N-메틸-N-(2-[4-히드록시페닐]에틸)-5-히드록시-4-메톡시 벤젠 카르복사미드의 신규한 합성에 관련된다.
2. 관련 기술의 설명
N-메틸-N-(2-[4-히드록시페닐]에틸)-2-브로모-5-히드록시-4-메톡시 벤젠 카르복사미드 (C2)는 (-)-갈란타민 합성을 위한 중요한 중간체이다. 일례로 다음의 문헌들을 참고한다:
(1) Kametani, T.; Yamaki, K.; Yagi, H.; Fukumoto, K. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1969, 425.
(2) Kametani, T.; Yamaki, K.; Yagi, H.; Fukumoto, K. J. Chem. Soc. (C) 1969, 2602.
(3) Kametani, T.; Shishido, K.; Hayashi, E.; Seino, C.; Kohno, T.; Shibuya, S.; Fukumoto, K. J. Org. Chem. 1971, 36, 1295.
(4) Kametani, T.; Yamaki, K.; Terui, T. J. Heterocycl. Chem. 1973, 10, 35.
(5) Kametani, T.; Premila, M. S.; Fukumoto, K. Heterocycles 1976, 4, 111.
(6) Jose' Marco-Contelles, Maria do Carmo Carreiras, Carolina Rodriguez, Mercedes Villarroya, and Antonio G. Garc塤a; Chem. Rev. 2006, 106, 116-133.
상기 문헌 각각의 전체 내용은 본원에 참조로 편입된다.
N-메틸-N-(2-[4-히드록시페닐]에틸)-2-브로모-5-히드록시-4-메톡시 벤젠 카르복사미드 (C2) 제조를 위해 당업계에 알려진 일반적 방법은 2-브로모-5-벤질옥시-4-메톡시 벤조산 (B4) 및 N-메틸-N-2-(4-벤질옥시페닐)에틸 아민 (A3)을 커플링하고, 이어서 브롬화수소산으로 벤질 에테르를 탈보호하는 것에 기초한다 (Kametani 등, J. Chem. Soc. (C) 1969, 2602 참조). 반응식 I에 나타낸 바와 같이, 표제 화합물 합성을 위해서 9 단계가 존재한다.
Figure 112009064273689-PCT00001
구체적으로 반응식 I에 나타낸 9 단계는 다음과 같다:
1) THF 중의 에틸 포르메이트 및 포름산 혼합물로 티라민을 처리하여 아미드 A1을 제조한다.
2) 아미드 A1을 DMF 중에서 벤질 브로마이드 및 탄산칼륨으로 벤질화하여 화합물 A2을 수득한다.
3) 화합물 A2를 THF 중에서 수소화알루미늄리튬으로 환원하여 아민 A3를 제조한다.
4) 메탄올 중 브롬을 사용하여 3,4-디메톡시벤즈알데히드를 브롬화하여 2-브로모-4,5-디메톡시벤즈알데히드 (B1)를 제공한다.
5) 화합물 B1을 농축 황산 중에서 탈메틸화하여 2-브로모-5-히드록시-4-메톡시벤즈알데히드 (B2)를 수득한다.
6) B2를 DMF 중에서 벤질 브로마이드 및 탄산칼륨으로 벤질화하여 5-벤질옥시-2-브로모-4-메톡시벤즈알데히드 (B3)을 제조한다.
7) 화합물 B3를 이소프로판올 중에서 아염소산 나트륨 및 술팜산으로 산화하여 산 B4를 제조한다.
8) 화합물 B4를 디클로로메탄 중에서 티오닐 클로라이드와 반응시켜 그의 해당하는 산 클로라이드를 제조하고, 이를 디클로로메탄 중에서 3 N NaOH 존재하에 화합물 A3와 커플링하여 아미드 C1을 제조한다.
9) 화합물 C1을 에탄올성 브롬화수소산으로 탈벤질화하여 목적 생성물 C2를 제조한다.
반응식 I에 나타낸 C2의 합성은, 다수의 단계가 필요하고 목적 생성물 수율이 상대적으로 낮고 불규칙하다. 브롬화수소산에 의한 양쪽 벤질 에테르 보호기의 제거는, 페놀환으로의 벤질 이동에 따른 주요 불순물인 C3를 초래한다 (식은 하기에 명시). 이러한 불순물은 생성물로부터의 제거가 매우 어려운 것으로 밝혀졌다.
Figure 112009064273689-PCT00002
따라서, 간편하고 짧고 상대적으로 저렴하고 고효율 합성으로 N-메틸-N-(2-[4-히드록시페닐]에틸)-2-브로모-5 히드록시-4-메톡시 벤젠 카르복사미드 (C2)를 제조하는 방법의 개발이 필요하였다.
발명의 개요
따라서, 본 발명은 식 I의 N-메틸-N-(2-[4-히드록시페닐]에틸)-5-히드록시-4-메톡시 벤젠 카르복사미드 유도체 제조를 위한 현실적이면서도 경제적인 방법을 제공한다.
Figure 112009064273689-PCT00003
식 중 Z는 할로겐 또는 t-부틸과 같은 차단기이다. 바람직하게, Z는 브로모 또는 클로로이다. 식 I의 화합물은 (-)-갈란타민 제조용 중간체로 사용 가능하다.
Z 가 브로모인 경우, 식 I의 화합물은 N-메틸-N-(2-[4-히드록시페닐]에틸)-2-브로모-5-히드록시-4-메톡시 벤젠 카르복사미드 (C2)이다.
본 발명에 따라, 식 I의 화합물은 하기 식 III 화합물과 N-메틸-N-(2-[4-히 드록시페닐]에틸) 아민 또는 그 산 염의 직접적인 커플링으로 제조된다.
Figure 112009064273689-PCT00004
식 중, X는 이탈기임.
식 III 의 화합물은, 하기 식 II의 화합물을 커플링제로 활성화하여:
Figure 112009064273689-PCT00005
(식 중, Z는 상기에 정의한 바와 동일함)
하기 식 III의 활성화된 화합물을 수득함에 따라 제조 가능하다:
Figure 112009064273689-PCT00006
(식 중, X는 커플링제 사용에 따른 이탈기임).
본 방법은 큰 스케일에 바로 적용 가능하고, 비용면에서 효과적이면서 쉽게 구할 수 있는 시약을 사용함으로써, 대규모 제조에 실질적으로 적용할 수 있다. 본 발명에 따라, 식 I의 화합물을 상대적으로 고수율 및 순도로 제조할 수 있다.
식 I의 화합물은 당업계 공지의 방법을 포함한 임의의 적절한 방법으로 (-)-갈란타민을 제조하기 위한 중간체로 사용 가능하다 (상기한 참조 문헌들 또는 미국 특허 6,271,371 호를 참조하며, 그 특허의 전체 개시내용은 본원에 참고로서 편입된다 ).
본 발명을 특징짓는 신규성의 각종 양태는 본원의 일부를 형성하면서 첨부되어 있는 청구항에 특별히 개시된다. 본 발명, 그의 조작 상 유리한 점, 및 그 사용에 따른 특이한 목적의 보다 나은 이해를 위해, 본 발명의 바람직한 구현들을 예시 및 개시한 도면 및 기재된 설명을 참조하여야 한다.
현재 바람직한 실시 상태의 자세한 설명
한 실시 상태로서, 하기 식의 N-메틸-N-(2-[4-히드록시페닐]에틸)-2-브로모-5-히드록시-4-메톡시 벤젠 카르복사미드 (C2)를 제조하는 방법을 설명하기 위해 다음을 제공한다:
Figure 112009064273689-PCT00007
상기 식 C2의 Br은 클로로 및 t-부틸과 같은 임의의 다른 적절한 차단기로 대체 가능함을 인지하여야 한다.
N-메틸-N-(2-[4-히드록시페닐]에틸)-2-브로모-5-히드록시-4-메톡시 벤젠 카르복사미드 (C2)의 일반적 제조 방법의 한 실시 상태는 다음을 포함한다:
(1) 하기 식의 2-브로모-5-히드록시-4-메톡시 벤조산 (B13)을:
Figure 112009064273689-PCT00008
커플링제로 활성화하여 하기 식의 화합물을 제공하고,
Figure 112009064273689-PCT00009
(B13X 식 중 X는 이탈기를 나타냄) 그리고
(2) 상기 활성화된 화합물과 하기 식의 N-메틸-N-(2-[4-히드록시페닐]에틸) 아민 (A12) 화합물:
Figure 112009064273689-PCT00010
또는 그 산 염을 염기 존재하에 커플링시켜 하기 식의 화합물을 제공한다:
Figure 112009064273689-PCT00011
화합물 A12의 산 염은 바람직하게는 HCl 또는 HBr 염이다.
바람직하게, 화합물 B13의 카르복시기는 할로겐화제와의 반응을 통해 활성화되어 F, Cl, Br, 또는 I로 치환된 유도체를 제공하거나; 또는 이와 다르게는 트리클로로아세토니트릴과의 반응을 통해 해당 트리클로로이미데이트 (=C(NH)CCl3)를 제공하거나; 또는 임의로 치환된 알킬 또는 아릴 산 할라이드 또는 산 무수물과의 반응을 통해 -O-CO-R 또는 -O-COCF3 또는 -O-COCCl3 (식 중 R은 치환 또는 무치환 C1-C6 알킬, 치환 또는 무치환 페닐임)와 같은 해당하는 임의로 치환된 무수물을 제공하거나; 또는 이와 다르게는 임의로 치환된 알킬 또는 아릴 알콕시드와의 반응을 통해 해당하는 임의로 치환된 에스테르 -O-R (식 중 R은 C1-C6 알킬, 치환 C1-C16 알킬, 치환 또는 무치환 페닐기임)을 제공하거나; 또는 이와 다르게는 펩티드 합성에서 통상 사용되는 N-히드록시 숙신이미드 (HOSu)와 같은 N-히드록시 아미드 또는 N-히드록시-벤조트리아졸 (HOBt) 및 1-히드록시-7-아바벤조트리아졸 (HOAt)과 같은 히드록시벤조트리아졸과의 반응을 통해 해당 N-히드록시 아미드 에스테르를 제공한다. 유사하게, 이탈기 X는 바람직하게는 할로겐, 트리클로로이미데이트 (-C(NH)CCl3), -O-CO-R, -O-COCF3, -O-COCCl3; -O-R, -OSU, -OBt, 또는 -OAt이고, 이때 R은 치환 또는 무치환 C1-C6 알킬기, 치환 또는 무치환 페닐기이다.
더욱 바람직하게, 단계 (1)의 커플링제는 티오닐 클로라이드로서 B13의 화합물의 해당하는 산 클로라이드를 제공한다.
바람직하게, 단계 (1)은 유기 용매중에서 실시한다. 유기용매는 바람직하게 에틸 아세테이트 (EtOAc), 메틸이소부틸 케톤 (MIBK), 톨루엔, 테트라히드로퓨란 (THF), 디에틸 에테르, 디글라임, 메틸 t-부틸 에테르 (MTBE), 메틸렌 클로라이드 (CH2Cl2) 또는 임의의 그 혼합물이다. 더욱 바람직하게, 단계 (1)에서 사용되는 유기 용매는 에틸 아세테이트 (EtOAc)이다.
바람직하게, 활성화 단계 (1)은 약 45 내지 50℃의 온도에서 실시하며, 후속하는 진공 증류에 따라 티오닐 클로라이드와 같은 과량의 미반응 커플링제를 제거한다.
단계 (2)에서, 활성화된 B13X의 커플링은 염기 존재하에서 용매 중의 A12와 반응시키도록 하는 것이 바람직하다. 식 I의 화합물 중 차단기가 브로모와 같은 할로겐이 아니면 염기를 사용할 필요가 없다는 점에 주목하여야 한다. 용매는 보통 메틸렌 클로라이드 (CH2Cl2), 메탄올 (MeOH), 에탄올 (EtOH), 이소프로판올 (IPA), 메틸이소부틸 케톤 (MIBK), 톨루엔, 테트라히드로퓨란 (THF), 디에틸 에테르, 디글라임, 및 메틸 t-부틸 에테르 (MTBE), 및 그 혼합물로부터 바람직하게 선택되는 유기 용매이다. 메틸렌 클로라이드 (CH2Cl2) 및 메탄올 (MeOH)의 혼합물이 바람직한 용매 시스템이다. 보통, 염기는 알칼리 수산화물이다. 이와 다르게는, 염기는 3차 아민일 수 있다. 또한, 커플링은 유기 용매 및 알칼리 수산화물 또는 알칼리 탄산물의 수성 염기와 함께 2상 시스템에서 수행 가능하다. 염기로 수산화나트륨과 함께 메틸렌 클로라이드 (CH2Cl2) 및 메탄올 (MeOH)의 혼합물 중에서 반응을 수행하는 것이 더욱 바람직하다. 반응은 약 0-50℃의 온도에서 보통 수행한다. 메틸렌 클로라이드 및 메탄올 혼합물을 용매로 사용하고 수산화나트륨을 염기로 사용시, 바람직한 반응 온도는 약 0-5℃이다.
단계 (1)에서 사용되는 2-브로모-5-히드록시-4-메톡시 벤조산 (B13)은, 당업계 공지의 방법을 포함한 임의의 적절한 방법으로 제조 가능하다. 일례로, 화합물은 하기 합성 반응식 II에 따라 수득 가능하다.
Figure 112009064273689-PCT00012
문헌에 기재된 방법으로 얻을 수 있는 2-브로모-5-히드록시-4-메톡시 벤즈알데히드 (B2)를, 술팜산 존재하에 아염소산 나트륨에 의해 해당 카르복시산으로 고수율로 산화 가능하다.
유사하게, 단계 (2)에서 사용되는 N-메틸-N-(2-[4-히드록시페닐]에틸) 아민 (A12)은, 당업계 공지의 방법과 같은 임의의 적절한 방법으로 제조 가능하다. 일례로, A12 화합물은 합성 반응식 III에 따라 제조 가능하다.
Figure 112009064273689-PCT00013
2-(4-히드록시페닐) 에탄올을 농축 수성 염산 또는 브롬화수소산과 각각 반응시켜 해당하는 2-(4-히드록시페닐)에틸 클로라이드 또는 브로마이드로 각각 전환한다. 2-(4-히드록시페닐)에틸 클로라이드 또는 브로마이드의 아민화는, 수성 메틸아민 용액 또는 메틸아민 유기 용액 과량으로 효과적으로 수행된다. 아민화에 불활성인 유기 용매를 반응에 사용 가능하다. 바람직한 유기 용매는 메탄올 (MeOH), 에탄올 (EtOH), 이소프로판올 (IPA), n-부탄올, 및 sec-부탄올과 같은 저비점 알코올 용매이다.
본원의 방법을 위한 출발물질 및 시약은 당업계 공지로 시판되거나 유사 화합물에 대해 기술된 문헌상 방법으로 제조가능하다. 본 방법에 관련된 중간체 또는 최종 생성물은 결정화, 증류, 일반상 또는 역상 크로마토그래피, 또는 이들 기법의 임의의 조합으로 정제 가능하다.
하기 실시예는 추가의 예시 목적을 위한 것일 뿐으로서, 개시된 발명을 제한하고자하는 것이 아니다.
실시예 1
(2-[4-히드록시페닐]에틸) 브로마이드 (A11)
Figure 112009064273689-PCT00014
A11
2-(4-히드록시페닐) 에탄올 500g을 5L 둥근 바닥 플라스크에 가하고, 여기에 48% 수성 HBr 2960g을 교반하며 첨가하였다. 반응 혼합물을 75℃의 배쓰(bath)에 위치시켰다. 2.5 시간 교반 후, A11 종자 결정 5g을 첨가하였다. 반응 혼합물을 상기 온도에서 추가로 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 20℃로 서서히 냉각하였다. 침전물을 여과로 분리하고 10% 수성 중탄산나트륨 용액으로 세척하여 700g의 표제 화합물을 수득하였다 (96% 수율). 1H NMR (CDCl3); δ 3.10 (2H, t, J=7.8 Hz), 3.53 (2H, t, J=7.5 Hz), 6.80 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.09 (2H, d, J=8.4 Hz).
(2-[4-히드록시페닐]에틸) 클로라이드
Figure 112009064273689-PCT00015
12N HCl을 이용한 유사한 방법으로, 2-(4-히드록시페닐) 에탄올로 70% 단리 수율의 (2-[4-히드록시페닐]에틸) 클로라이드를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 2.96 (2H, t, J=7.8 Hz), 3.67 (2H, t, J=7.2 Hz), 6.79 (2H, d, J=8.4 Hz), 6.94 (2H, d, J=8.1 Hz)
실시예 2
N-메틸-N-(2-[4-히드록시페닐]에틸) 아민 HBr (A12 HBr)
Figure 112009064273689-PCT00016
1000mL의 IPA를 3L 플라스크에 가하고 0℃로 냉각하였다. 일정 흐름의 메틸아민 기체를, 전체 부피가 1750ml이 될 때까지 실린더를 통해 서서히 IPA로 통과시켰다. 냉각된 메틸아민 IPA 용액에 100g의 (2-[4-히드록시페닐]에틸) 브로마이드 (A11)를 수회에 나누어 첨가하였다. 모든 A11이 첨가된 이후 냉각 배쓰를 제거하였다. 반응 혼합물을 이후 실온으로 상승하도록 하여 추가로 10-12시간 동안 교반하였다. 초과의 메틸아민은, 50℃로 반응 혼합물을 가열함에 의해 0℃로 예비 냉각된 별도의 1000mL의 IPA로 증류해내었다. 메틸아민 대부분이 증류되었을 때, 배쓰 온도를 100℃로 올리고 IPA를 증류해 버린다. IPA 대부분이 증류되어 버린 이후, 약 300mL의 IPA를 반응 혼합물에 첨가하고 메틸아민 제거를 돕기 위해 증류를 계속한다. 부피가 250mL로 줄어든 이후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 한다. 침전물을 여과로 수합하고 톨루엔으로 세척하여 104g (90% 수율)의 N-메틸-N- (2-[4-히드록시페닐]에틸) 아민을 HBr 염으로 수득하였다 (A12 HBr). 1H NMR (CDCl3) δ 2.69 (3H, s, CH3), 2.90 (2H, t, J=7.2 Hz), 3.18 (2H, t, J=6.3 Hz), 6.76 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.11 (2H, d, J=8.7 Hz)
실시예 3
2-브로모-5-히드록시-4-메톡시 벤조산 (B13)
Figure 112009064273689-PCT00017
1Kg의 2-브로모-5-히드록시-4-메톡시 벤즈알데히드 (B2) 및 1.255Kg의 술팜산을 4.473Kg의 EtOAc 및 8L 물의 혼합물에 교반하며 첨가하였다. 모든 고체가 용해될 때까지 반응 혼합물을 교반하였다. 반응 혼합물을 -10 내지 0℃로 냉각하였다. 3L 물에 505g 아염소산 나트륨을 용해시켜 아염소산 나트륨 수용액을 준비하였다. 아염소산 나트륨 용액을, 5℃ 미만으로 반응 온도를 유지하는 속도로, 미리 냉각된 B2 용액에 첨가하였다. 아염소산 나트륨 용액 첨가 완료 이후, 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 추가로 교반하고 이후 실온으로 승온하였다. 반응을 TLC로 모니터링하였다. TLC 분석으로 반응 종결을 보인 이후, 수층을 분리하였다. 수층을 EtOAc (1.789Kg)로 추출하고, 수합된 유기층을 다른 플라스크로 옮기고 EtOAc를 40℃에서 진공 증류로 제거하였다. 30 내지 40℃에서 6.92Kg의 톨루엔을 첨가하고, 슬러리를 -10 내지 0℃로 냉각하고 침전을 여과로 수합하여 약 950g (89% (중량?)수율)의 2-브로모-5-히드록시-4-메톡시 벤조산 (B13)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 3.95 (3H, s, CH3), 7.22 (1H, s, CH), 7.46 (1H, s, CH).
실시예 4
N-메틸-N-(2-[4-히드록시페닐]에틸)-2-브로모-5-히드록시-4-메톡시 벤젠 카르복사미드 (C2)
Figure 112009064273689-PCT00018
방법 1
2-브로모-5-히드록시-4-메톡시 벤조산 (B13) (1.49kg 순도), DMF (0.071kg) 및 EtOAc (6.712kg)의 혼합물을 질소 대기하에서 교반하고 약 45 내지 50℃로 가열하였다. 45 내지 50℃의 온도로 유지하면서 티오닐 클로라이드 (1.29Kg)를 서서히 혼합물에 첨가하였다. 이를 약 1시간 동안 교반하였다. 따라서 형성된 2-브로모-5-히드록시-4-메톡시 벤조일 클로라이드 용액을 진공하에서 농축하고, 약 30℃로 냉각하고, 이후 디클로로메탄 (9.95kg)으로 질소 대기하에서 희석하였다.
별도의 반응 용기에서, 수산화 나트륨이 완전 용해할 때까지 수산화 나트륨 (0.603Kg) 및 메탄올 (3.18Kg)의 혼합물을 교반하고, 이후 질소 대기하에서 메탄올 (1.58Kg) 중의 N-메틸-N-(2-[4-히드록시페닐]에틸) 아민 HBr 염 (A12 HBr) (1kg, 어세이에 따름)을 첨가하였다. 교반 후, 상기 혼합물을 농축하여 N-메틸-N-(2-[4-히드록시페닐]에틸) 아민을 슬러리로 수득하였다. 용액을 질소 대기하에서 약 5℃로 냉각하고 이후 약 0.5 시간 동안 교반하였다.
앞서 준비한 디클로로메탄 용액 중의 2-브로모-5-히드록시-4-메톡시 벤조일 클로라이드 (B13-Cl)을 약 5℃에서 N-메틸-N-(2-[4-히드록시페닐]에틸) 아민 슬러리로 옮기고, 이후 질소 대기하에서 약 0.5시간 동안 교반하였다. 용액을 진공하에서 농축하고 25 내지 35℃로 냉각하였다. 여기에, 메탄올 중 NaOH 15% w/v 용액 (메탄올 0.910Kg 중 0.173Kg의 수산화 나트륨)을 가하고, 25 내지 35℃로 가열하였다. 용액을 약 8시간 교반하고, 이후 32% 염산 (~0.6 Kg)을 이용하여 pH를 2 내지 5로 조절하였다. 용액을 농축하고 잔류물을 약 30℃로 냉각하였다. 디클로로메탄 (6.628 Kg) 및 물 (15 Kg)을 상기 혼합물에 첨가하고, 이후 약 5℃로 냉각하고 이후 약 2시간 교반하였다. 고체화 생성물을 여과하고 디클로로메탄으로 2회 세척 (각각 0.663Kg)하여 N-메틸-N-(2-[4-히드록시페닐]에틸)-2-브로모-5-히드록시-4-메톡시 벤젠 카르복사미드 (C2)의 조생물을 수득하였다.
조생성물 (1kg)을 활성화 탄소 (0.05kg)와 함께 메탄올 (3.164 Kg) 중에서 환류하에 약 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 셀라이트로 여과하고 메탄올로 세척하였다. 용액을 진공하에 농축하고 약 25℃로 냉각하였다. 여기에, 디클로로메탄 (6.628 Kg)을 첨가하고, 약 15 분간 교반하였다. 물 (15kg)을 가하고, 혼합물을 약 0.5시간 교반한 이후 0 내지 10℃로 냉각하고 약 2시간 동안 교반하였다. 슬러리를 여과하여 디클로로메탄 (1.326 Kg)으로 세척하고, 진공하에 12 시간 동안 약 80℃에서 건조하여 (-)-갈란타민으로의 전환에 유용한 정제된 N-메틸-N-(2-[4-히드록시페닐]에틸)-2-브로모-5-히드록시-4-메톡시 벤젠 카르복사미드 (C2)를 수득하였다. 1H NMR (d6-DMSO)δ 2.56 (2H, t, J=7.5 Hz), 2.75 (1.5H, NCH3, s), 2.99 (1H, NCH2, t, J=6.0 Hz), 3.13 (1.5H, NCH3, s), 3.36 (1H, NCH2, t, J=6.9 Hz), 3.60 (1.5H, s), 3.61 (1.5H, s), 6.32 (0.5H, s), 6.39 (0.5H, s), 6.42 (1H, d, J=8.7 Hz), 6.50 (1H, d, J=8.7 Hz), 6.58 (1H, d, J=8.1 Hz), 6.87 (1H, d, J=8.4 Hz), 6.91 (0.5H, s), 6.92 (0.5H, s), 9.00 (1H, s), 9.31 (0.5H, s), 9.37 (0.5H, s).
방법 2
MIBK (690mL) 중 138g의 2-브로모-5-히드록시-4-메톡시 벤조산 (B13)의 용액에 티오닐 클로라이드 (106g) 및 DMF (13mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃로 가열하고 TLC 분석상 화합물 B13이 완전히 사라질 때까지 동일 온도에서 교반하였다. 얻어진 혼합물을 증류하여 과량의 티오닐 클로라이드를 제거하였다. 티오닐 클로라이드의 증류 이후, 얻어진 산 클로라이드 용액을 실온으로 냉각하고, 0℃로 미리 냉각한 1000mL MIBK 및 600mL H2O 중의 100g 의 N-메틸-N-(2-[4-히드록시페닐]에틸) 아민 HBr (A12 HBr) 및 94g의 Na2CO3의 용액에 첨가하였다. 165mL의 H2O 중 NaOH (82.5g) 용액을 5℃ 미만의 온도를 유지하도록 서서히 첨가하였다. 상기 온도에서, TLC 분석상 B13 산 클로라이드가 완전히 사라질 때까지 반응 혼합물을 동 일 온도에서 교반하였다. 추가의 NaOH를 첨가하여 반응 혼합물의 pH를 10-11로 조절하고, 얻어진 혼합물을 50℃로 가열하여 추가로 1시간 동안 동일 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 수층을 분리하였다. 유기층을 그 부피의 1/5로 농축하였다. 500mL의 헵탄을 첨가하였다. 침전물을 여과로 수합하여 163g (65% 수율)의 N-메틸-N-(2-[4-히드록시페닐]에틸)-2-브로모-5-히드록시-4-메톡시 벤젠 카르복사미드 (C2)를 수득하였다.
방법 3
EA (690mL) 중 138g의 2-브로모-5-히드록시-4-메톡시 벤조산 (B13) 용액에, DMF (6.9mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 45-50℃로 가열하였다. 티오닐 클로라이드 (120g)를 용액에 첨가하고, TLC 분석상 B13이 완전히 사라질 때까지 동일 온도에서 교반하였다. 과량의 티오닐 클로라이드 및 EA를 대기압에서 증류로 제거하여 액체 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 30℃로 냉각하고 메틸렌 클로라이드 (690mL)로 희석하여 B-13-Cl 용액을 수득하였다.
메틸렌 클로라이드 (1000mL) 중에서 A12 HBr (100g), 트리에틸아민 (360mL)을 혼합함에 의해 N-메틸-N-(2-[4-히드록시페닐]에틸) 아민 (A12)의 별도의 용액을 제조하였다. 이러한 A12 용액에 상기한 B13-Cl 용액을 실온에서 교반하며 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을, 첨가 종료 이후 실온에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 고체 침전물을 여과로 분리하고, 여과된 케이크를 메틸렌 클로라이드로 세척하였다. 수합된 메틸렌 클로라이드 용액을, 용기 온도가 55℃에 이를 때까지 증류하였다. 그 잔류물에 메탄올 (198g)을 첨가하였다. 얻어진 용액의 메탄올을 용기 온도가 70℃에 이를 때까지 증류하여 제거하였다. 잔류물을 실온으로 냉각하고 15% NaOH/MeOH 용액 (460mL)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 36% 염산으로, pH가 3 내지 5가 될 때까지 산성화하였다. 용기 온도가 75℃에 이를 때까지 용액을 증류하였다. 잔류물에 메틸렌 클로라이드 (200mL) 및 1N HCl (1500mL)를 첨가하고, 0℃에서 4시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과로 수합하여 100g (56% 수율)의 N-메틸-N-(2-[4-히드록시페닐]에틸)-2-브로모-5-히드록시-4-메톡시 벤젠 카르복사미드 (C2)를 수득하였다.
본 발명을 발명의 특정의 특별한 실시 상태를 참조하여 기술 및 예시하였으나, 당업자는 발명의 사상 및 범위에서 벗어남 없이, 방법 및 프로토콜의 각종 적용, 변화, 변용, 치환, 삭제 또는 첨가를 수행할 수 있음을 인지할 것이다. 일례로, 상기 본원에 기재된 특정 조건 이외의 반응 조건은, 상기한 본 발명의 방법으로부터 화합물을 제조하기 위한 시약 또는 방법의 변경의 결과로써 적용 가능하다. 따라서, 다음의 청구항 범위에 따라 발명이 정의되며, 이들 청구항은 가능한 넓게 해석되는 것이 합당하다.

Claims (26)

  1. 하기 식 I의 화합물의 제조 방법으로서,
    Figure 112009064273689-PCT00019
    [식 중 Z는 차단기임]
    (1) 하기 식 II의 화합물을 커플링제로 활성화하여
    Figure 112009064273689-PCT00020
    [식 중 Z는 상기에 정의한 바와 동일함]
    하기 식 III의 활성화된 화합물을 제공하는 단계, 및
    Figure 112009064273689-PCT00021
    [식 중 X는 커플링제의 사용에 따른 이탈기임]
    (2) 상기 식 III의 활성화된 화합물을 하기 식의 N-메틸-N-(2-[4-히드록시페닐]에틸) 아민 화합물 (A12) 또는 이러한 화합물 A12의 산 염과 커플링시켜
    Figure 112009064273689-PCT00022
    하기 식 I의 화합물을 제공하는 단계를 포함하는 제조방법:
    Figure 112009064273689-PCT00023
  2. 제1항에 있어서, 상기 차단기 Z는 할로겐이고 단계 (2)는 염기 존재하에 수행되는 것인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 화합물 A12의 산 염은 HCl 또는 HBr 염인 것인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 커플링제는 할로겐화제, 트리클로로아세토니트릴, 임의로 치환된 알킬 또는 아릴 산 할라이드, 임의로 치환된 알킬 또는 아릴 산 할라이드 산 무수물, 임의로 치환된 알킬 또는 아릴 알콕시드, N-히드록시 아미드, 히드록시벤조트리아졸 및 그 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  5. 제4항에 있어서, 상기 히드록시 아미드는, N-히드록시 숙신이미드 (HOSU)이 고, 히드록시벤조트리아졸은 N-히드록시-벤조트리아졸 (HOBt) 또는 1-히드록시-7-아바벤조트리아졸 (HOAt)인 것인 방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 이탈기는 -F, -Cl, -Br, -I, -C(NH)CCl3, -O-COCF3, -O-COCCl3, -O-CO-R, -OR, -OSU, -OBt 및 -OAt로 이루어지는 군에서 선택되며, R은 치환 또는 무치환 C1-C16 알킬기 또는, 치환 또는 무치환 페닐기인 것인 방법.
  7. 제1항에 있어서, 상기 단계 (1)은 메틸이소부틸 케톤 (MIBK), 톨루엔, 테트라히드로퓨란 (THF), 디에틸 에테르, 디글라임, 메틸 t-부틸 에테르, 메틸렌 클로라이드, 에틸아세테이트 및 그 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 유기 용매 내에서 수행되는 것인 방법.
  8. 제1항에 있어서, 상기 단계 (1)은 EtOAc 내에서 수행되는 것인 방법.
  9. 제1항에 있어서, 상기 단계 (1)은 약 45-50℃에서 수행되고 이어서 진공 증류로 과량의 미반응 커플링제를 제거하는 것인 방법.
  10. 제1항에 있어서, 상기 커플링제는 티오닐 클로라이드이고, 식 III 화합물의 이탈기 X는 클로로이며, 상기 단계 (2)는 염기 존재하에 수행되는 것인 방법.
  11. 제1항에 있어서, 상기 커플링 반응은 알칼리 수산화물, 3차 아민 염기, 알칼리 탄산물 및 그 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 염기 내에서 수행되는 것인 방법.
  12. 제11항에 있어서, 상기 염기는 수산화나트륨인 것인 방법.
  13. 제11항에 있어서, 상기 염기는 Na2CO3 및 NaOH의 혼합물인 것인 방법.
  14. 제11항에 있어서, 상기 염기는 트리에틸아민인 것인방법.
  15. 제1항에 있어서, 상기 단계 (2)는 메틸렌 클로라이드 (CH2Cl2), 메탄올 (MeOH), 에탄올 (EtOH), 이소프로판올 (IPA), MIBK, 톨루엔, THF, 디에틸 에테르, 디글라임, 메틸 t-부틸 에테르, 및 그 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 용매 내에서 수행되는 것인 방법.
  16. 제1항에 있어서, 상기 단계 (2)는 메틸렌 클로라이드 (CH2Cl2), 메탄올 (MeOH) 및 수산화나트륨의 혼합물 내에서 수행되는 것인 방법.
  17. 제1항에 있어서, 상기 단계 (2)는 수성 중탄산나트륨 및 수산화나트륨 중 1종 이상과 MIBK를 포함하는 2상 시스템 내에서 수행되는 것인 방법.
  18. 제1항에 있어서, 상기 단계 (2)는 메틸렌 클로라이드 (CH2Cl2) 및 트리에틸아민 내에서 수행되는 것인 방법.
  19. 제1항에 있어서, 상기 단계 (2)는 약 0-50℃의 온도에서 수행되는 것인 방법.
  20. 제1항에 있어서, 상기 식 I의 화합물을 (-)-갈란타민으로 전환하는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법.
  21. (-)-갈란타민의 제조 방법으로서,
    (1) 하기 식 II의 화합물을 커플링제로 활성화하여
    Figure 112009064273689-PCT00024
    [식 중 Z는 차단기임]
    하기 식 III의 활성화된 화합물을 제공하는 단계,
    Figure 112009064273689-PCT00025
    [식 중 X는 커플링제의 사용에 따른 이탈기임]
    (2) 상기 식 III의 활성화된 화합물을 하기 식의 N-메틸-N-(2-[4-히드록시페닐]에틸) 아민 화합물(A12) 또는 그 산 염과 커플링시켜
    Figure 112009064273689-PCT00026
    하기 식 I의 화합물을 제공하는 단계; 및
    Figure 112009064273689-PCT00027
    (3) 상기 식 I의 화합물을 (-)-갈란타민으로 전환하는 단계를 포함하는 제조 방법.
  22. 제21항에 있어서, 상기 커플링제는 트리클로로아세토니트릴, 할로겐화제, 임 의로 치환된 알킬 또는 아릴 산 할라이드, 임의로 치환된 알킬 또는 아릴 산 할라이드 산 무수물, 임의로 치환된 알킬 또는 아릴 알콕시드, N-히드록시 아미드, 히드록시벤조트리아졸 및 그 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  23. 제21항에 있어서, 상기 식 III의 이탈기는 -F, -Br, -Cl, -I, -C(NH)CCl3, -O-COCF3, -O-COCCl3, -O-CO-R, -OR, -OSU, -OBt, -OAt로 이루어지는 군에서 선택되며; R은 치환 또는 무치환 C1-C16 알킬기 또는, 치환 또는 무치환 페닐기인 것인 방법.
  24. 제21항에 있어서, 상기 단계 (1)은 MIBK, 톨루엔, THF, 디에틸 에테르, 디글라임, 메틸 t-부틸 에테르, 메틸렌 클로라이드, 에틸 아세테이트 및 그 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 유기 용매 내에서 수행되는 것인 방법.
  25. 제21항에 있어서, 상기 단계 (2)는 알칼리 수산화물, 3차 아민 염기, 알칼리 탄산물 및 그 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 염기 내에서 수행되는 것인 방법.
  26. 제21항에 있어서, 상기 단계 (2)는 메틸렌 클로라이드 (CH2Cl2), 메탄올 (MeOH), 에탄올 (EtOH), 이소프로판올 (IPA), 메틸이소부틸 케톤 (MIBK), 톨루엔, 테트라히드로퓨란 (THF), 디에틸 에테르, 디글라임, 및 메틸 t-부틸 에테르 (MTBE) 및 그 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 용매 내에서 수행되는 것인 방법.
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