CN101674835A - 制备加兰他敏的方法 - Google Patents

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Abstract

一种制备用于作为合成(－)－加兰他敏(galantamine)的中间物的N－甲基－N－(2－(4－羟苯基)乙基)－5－羟基－4－甲氧基苯甲酰胺的新颖方法，其包括使5－羟基－4－甲氧基苯甲酸衍生物与N－甲基－N－(2－(4－羟苯基)乙基)胺反应。

Description

制备加兰他敏的方法
技术领域
本申请请求在2007年4月12日申请的美国临时专利申请60/923,191的优先权，这里引入该申请的全部公开内容作为参考。
本发明涉及(-)-加兰他敏(Galantamine)和N-甲基-N-(2-(4-羟苯基)乙基)-5-羟基-4-甲氧基苯甲酰胺的一种新的合成方法，其中N-甲基-N-(2-(4-羟苯基)乙基)-5-羟基-4-甲氧基苯甲酰胺为合成(-)-加兰他敏的关键中间物，而(-)-加兰他敏已被许可为一种治疗阿尔滋海默病的药物。
背景技术
N-甲基-N-(2-(4-羟苯基)乙基)-2-溴-5-羟基-4-甲氧基苯甲酰胺(C2)是合成(-)-加兰他敏的重要中间物。参阅例如以下文献：
(1)Kametani，T.；Yamaki，K.；Yagi，H.；Fukumoto，K.J.Chem.Soc.，Chem.Commun.1969，425.
(2)Kametani，T.；Yamaki，K.；Yagi，H.；Fukumoto，K.J.Chem.Soc.(C)1969，2602.
(3)Kametani，T.；Shishido，K.；Hayashi，E.；Seino，C.；Kohno，T.；Shibuya，S.；Fukumoto，K.J.Org.Chem.1971，36，1295.
(4)Kametani，T.；Yamaki，K.；Terui，T.J.Heterocycl.Chem.1973，10，35.
(5)Kametani，T.；Premila，M.S.；Fukumoto，K.Heterocycles 1976，4，111.
(6)Jose′Marco-Contelles，Maria do Carmo Carreiras，CarolinaRodr1′guez，Mercedes Villarroya，and Antonio G.Garc1′a；Chem.Rev.2006，106，116-133.
以上各个文献的整体内容以引用的方式并入文本中参考。
现有技术公开的关于制备N-甲基-N-(2-(4-羟苯基)乙基)-2-溴-5-羟基-4-甲氧基苯甲酰胺(C2)的常规方法为基于2-溴-5-苄氧基-4-甲氧基苯甲酸(B4)与N-甲基-N-2-(4-苄氧基苯基)乙基胺(A3)偶合作用，接着使用氢溴酸将苄醚去保护(参阅Kametani，et.al.，J.Chem.Soc.(C)1969，2602)。如同流程I所示，合成标的化合物有九个步骤。
流程I：
Figure G2008800117624D00021
具体地来说，流程I的九个步骤为：
1.将酪胺与甲酸乙酯及甲酸之混合物在THF中调配成酰胺A1；
2.在DMF中以苄基溴及碳酸钾使酰胺A1苄基化得到化合物A2；
3.在THF中用氢化锂铝还原化合物A2得到酰胺A3；
4.在甲醇中以溴溴化3，4-二甲氧基苯甲醛得到2-溴-4，5-二甲氧基苯甲醛(B1)；
5.在浓硫酸中对化合物B1进行去甲基化产生2-溴-5-羟基-4-甲氧基苯甲醛(B2)；
6.在DMF中以苄基溴及碳酸钾苄基化B2得到5-苄氧基-2-溴-4-甲氧基苯甲醛(B3)；
7.在异丙醇中以亚氯酸钠及氨基磺酸氧化化合物B3形成酸B4；
8.在二氯甲烷中使化合物B4与亚硫酰氯反应获得对应的酰基氯，其在3N氢氧化钠、二氯甲烷存在下与A3偶合形成酰胺C1；
9.以乙醇氢溴酸使化合物C1去苄基化获得期望的产物C2。
如流程I所示C2的合成需要许多步骤，并且期望产物的产率相对低而且不一致。以氢溴酸移除两苄基醚保护基产生主要的杂质C3(化学式如下所示)，其源于苄基迁移至苯酚环。此杂质已被证明非常难以从产物中移除。
Figure G2008800117624D00031
因此，需要发展通过一种简单、简短、相对便宜及高效率的合成方法用以制备N-甲基-N-(2-(4-羟苯基)乙基)-2-溴-5-羟基-4-甲氧基苯甲酰胺(C2)。
发明内容
相应的，本发明提供一种实用且经济之制备式I之N-甲基-N-(2-[4-羟苯基]乙基)-2-溴-5-羟基-4-甲氧基苯甲酰胺衍生物之方法：
Figure G2008800117624D00041
式I
其中Z为保护基，例如为卤素或叔丁基。Z较佳地为溴或是氯。式I的化合物可作为制备(-)-加兰他敏的中间物。
当Z为溴时，式I的化合物为N-甲基-N-(2-(4-羟苯基)乙基)-2-溴-5-羟基-4-甲氧基苯甲酰胺(C2)。
依照本发明，式I的化合物通过直接偶合式III的化合物和N-甲基-N-(2-(4-羟苯基)乙基)胺或其酸盐制备，
式III
其中X为一离去基团。
式III化合物可通过活化式II的化合物制备：
Figure G2008800117624D00043
式II
其中Z如上所定义，用一偶合剂对式II的化合物进行活化以产生式III的活化化合物：
Figure G2008800117624D00051
式III
其中X为一离去基团，其来自于使用的偶合剂。
此方法可以毫无困难地按比例扩大，使用具有成本效益且随手可得的试剂，因此能够实际应用于大量生产。依照本发明，式I化合物可以相对的高产量与纯度被制得。
式I化合物可作为制备(-)-加兰他敏的中间物，其可通过任何合适的方法，包含那些已知技术进行(参照前述的参考文献或美国专利第6,271,371号，所有专利内容以引用的方式并入文本中)。
本发明的关于新颖性的各种特征在所附的权利要求书中被特别地指出，其为本申请公开的一部分。为了更好了解本发明、其操作优点与使用其所得的特殊产物，应必须参考流程图及描述，其已例示及描述于本发明较佳的实施例内。
具体实施方式
作为一个实施例，下面描述制备N-甲基-N-(2-(4-羟苯基)乙基)-2-溴-5-羟基-4-甲氧基苯甲酰胺(C2)的方法：
应注意在上式C2的溴可被任何其它合适的保护基所取代，例如氯和叔丁基。
N-甲基-N-(2-(4-羟苯基)乙基)-2-溴-5-羟基-4-甲氧基苯甲酰胺(C2)的一般制备方法的一实施例包含：
1.以偶合剂活化下式化合物2-溴-5-羟基-4-甲氧基苯甲酸(B13)：
Figure G2008800117624D00061
产生如下式的化合物：
Figure G2008800117624D00062
其中在式B13X中的X代表一离去基团；及
2.将此活化化合物与如下式的N-甲基-N-(2-(4-羟苯基)乙基)胺(A12)或其酸盐
Figure G2008800117624D00063
在碱存在下偶合，产生如下式的化合物：
Figure G2008800117624D00064
化合物A12的酸盐较佳为HCl或HBr盐。
较佳地，B13化合物的羧基通过其与卤化剂反应而被活化以提供其被F、Cl、Br或I取代德衍生物；或者其与三氯乙腈反应以提供对应的三氯亚胺酯基(trichloroimidate)(-C(NH)CCl3)；或其与可选的被取代的烷基或芳基酸卤化物或酸酐反应，以提供对应的可选的被取代的酐，例如-O-CO-R或-O-COCF3或-O-COCCl3，其中R为经取代或未经取代的C1-C6烷基、经取代或未经取代的苯基；或者其与可选的被取代的烷基或芳基烷氧化物反应，以提供对应的可选的被取代的酯-O-R，其中R为C1-C6烷基、被取代的C1-C16烷基、经取代或未经取代的苯基；或者其与N-羟酰胺反应或与羟基苯并三唑反应，这常被用于肽的合成而提供对应的N-羟基酰胺酯，N-羟酰胺例如为N-羟基丁二酰亚胺(HOSu)，羟基苯并三唑例如为N-羟基苯并三唑(HOBt)及1-羟基-7-偶氮苯并三唑(HOAt)。同样地，离去基团X较佳为卤素、三氯亚胺酯基(-C(NH)CCl3)、-O-CO-R、-O-COCF3、-O-COCCl3、-O-R、-OSu、-OBt或-OAt，其中R为被取代或未被取代的C1-C6烷基、被取代或未被取代的苯基。
更佳地，在步骤(1)的偶合剂为亚硫酰氯以提供对应的B13化合物之酰基氯。
步骤(1)较佳的为在有机溶剂中执行。有机溶剂较佳为乙酸乙酯(EtOAc)、甲异丁酮(MIBK)、甲苯、四氢呋喃(THF)、二乙醚、二甘醇二甲醚、甲基叔丁基醚(MTBE)、二氯甲烷(CH2Cl2)或上述的任意混合物。更佳地，使用于步骤(1)的有机溶剂为乙酸乙酯(EtOAc)。
较佳的，步骤(1)的活化在45到50℃下进行，并随后以真空蒸馏去除过量未反应的偶合剂，例如亚硫酰氯。
在步骤(2)中的被活化B13X的偶合较佳地被允许在溶剂内在碱存在下与A12反应。应注意的是，当式I化合物中的保护基不是卤素例如溴时，不必使用碱。溶剂为传统上有机溶剂，较佳的为选自二氯甲烷(CH2Cl2)、甲醇(MeOH)、乙醇(EtOH)、异丙醇(IPA)、甲异丁酮(MIBK)、甲苯、四氢呋喃(THF)、二乙醚、二甘醇二甲醚、甲基叔丁基醚(MTBE)及上述的混合物。二氯甲烷(CH2Cl2)与甲醇(MeOH)的混合物为优选的溶剂系统。典型的碱为碱金属氢氧化物。或者，碱也可为叔胺碱。偶合作用也可在具有有机溶剂与碱金属氢氧化物或碱金属碳酸盐的水基溶液的二相系统中进行。反应可更佳地在二氯甲烷(CH2Cl2)与甲醇(MeOH)的混合物中以氢氧化钠为碱进行。典型的反应在温度约0-50℃下进行。当以二氯甲烷与甲醇的混合物作为溶剂且氢氧化钠作为碱时，较佳地反应温度大约为0-5℃。
在步骤(1)使用的2-溴-5-羟基-4-甲氧基苯甲酸(B13)可以以任何适当方法制备，其包含已知技艺。例如，此化合物可以依照如下的流程II获得：
流程II
可由文献中之方法获得的2-溴-5-羟基-4-甲氧基苯甲醛(B2)可通过亚氯酸钠在氨基磺酸存在下氧化成高产量的对应羧酸。
同样地，在步骤(2)中使用的N-甲基-N-(2-(4-羟苯基)乙基)胺(A12)可以以任何适当方法制备，例如现有技术中的已知方法。例如，化合物A12可依照合成流程III而制得：
Figure G2008800117624D00082
流程III
2-(4-羟苯基)乙醇与浓缩氢氯酸或氢溴酸水溶液反应而分别被转换成对应的2-(4-羟苯基)乙基氯或溴。2-(4-羟苯基)乙基氯或溴的胺化作用可有效地与过量的甲胺水溶液或甲胺有机溶液进行。对胺化作用呈惰性的有机溶剂可使用于此反应。较佳的有机溶剂为低沸点醇溶剂，譬如甲醇(MeOH)、乙醇(EtOH)、异丙醇(IPA)、正丁醇及仲丁醇。
本方法的起始物质和试剂为商业上可获得、在文献中已知亦或可按文献方法上制备类似化合物的方法而制备。关于本方法的中间物与产物可通过结晶、蒸馏、正相或逆相层析法、或这些技术的任意结合而纯化。
以下的实施例仅作为提供更进一步例示用途，并非用于限制本发明。
实施例1：
(2-(4-羟苯基)乙基)溴(A11)
Figure G2008800117624D00091
置放500g 2-(4-羟苯基)乙醇于5L圆底烧杯，加入2960g 48％HBr水溶液并搅拌。反应混合物置放于75℃水浴槽，经2.5小时搅拌后加入5gA11结晶种。反应混合物在此温度下继续搅拌24小时。反应混合物慢慢地冷却至20℃。通过过滤及以10％重碳酸钠水溶液冲洗而分离出沉淀物，得到700g(96％产率)的标题产物。1H NMR(CDCl3)；3.10(2H、t、J＝7.8Hz)，3.53(2H、t、J＝7.5Hz)，6.80(2H、d、J＝8.4Hz)，7.09(2H、d、J＝8.4Hz)。
(2-(4-羟苯基)乙基)氯
Figure G2008800117624D00092
以类似的方法使用12N HCl、2-(4-羟苯基)乙醇产生70％产量的分离的(2-(4-羟苯基)乙基)氯。1H NMR(CDCl3)2.96(2H、t、J＝7.8Hz)，3.67(2H、t、J＝7.2Hz)，6.79(2H、d、J＝8.4Hz)，6.94(2H、d、J＝8.1Hz)。
实施例2：
N-甲基-N-(2-(4-羟苯基)乙基)胺HBr(A12HBr)
Figure G2008800117624D00093
置放1000mL的IPA于3L烧杯并冷却至0℃。以持续流动的甲胺气体从钢瓶中缓慢通过IPA直到全部体积达到1750ml。分几部份将100g(2-(4-羟苯基)乙基)溴(A11)加至冷却的甲胺IPA溶液。加入所有A11后，移开冷却槽，允许反应混合物加热至室温，并持续搅拌10-12小时。通过在50℃下加热反应的混合物以蒸馏出过量的甲胺至另一1000mL事先冷却至0℃的IPA。当大多数的甲胺被蒸馏掉后，提高水浴温度至100℃使IPA被蒸馏出。当大多数的IPA被蒸馏掉后，大约300mL的IPA被加入至反应混合物且持续进行蒸馏以帮助移除甲胺。当体积缩减至250mL后，将反应混合物冷却至室温。通过过滤收集沉淀物并且使用甲苯冲洗产生104g(90％产量)的N-甲基-N-(2(4-羟苯基)乙基)胺，呈HBr盐(A12HBr)之形式。1HNMR(CDCl3)2.69(3H、s、CH3)，2.90(2H、t、J＝7.2Hz)，3.18(2H、t、J＝6.3Hz)，6.76(2H、d、J＝8.7Hz)，7.11(2H、d、J＝8.7Hz)
实施例3：
2-溴-5-羟基-4-甲氧基苯甲酸(B13)
Figure G2008800117624D00101
伴随搅拌将1公斤的2-溴-5-羟基-4-甲氧基苯甲醛(B2)及1.255公斤之胺基磺酸加至4.473公斤EtOAc与8L水的混合物中。搅拌反应混合物直至所有的固体溶解。冷却反应混合物至-10℃及0℃之间。溶解505g亚氯酸钠至3L水中以制备成亚氯酸钠水溶液。以使反应温度维持在低于5℃的速率将亚氯酸钠水溶液加至事先冷却的B2溶液。在完成加入亚氯酸钠水溶液后，于0℃下搅拌反应混合物一小时，随后升高温度至室温。反应由TLC监控。在TLC分析显示反应完全后，分离水层。以EtOAc(1.789Kg)萃取水层，并转移结合的有机层至另一烧瓶，且在40℃下通过真空蒸馏移除EtOAc。在30-40℃之间加入6.92Kg甲苯，冷却悬浮液至-10至0℃之间，并通过过滤收集沉淀得到约950g(89％产量)的2-溴-5-羟基-4-甲氧基苯甲酸(B13)。1H NMR(CDCl3)3.95(3H、s、CH3)，7.22(1H、s、CH)，7.46(1H、s、CH)。
实施例4：
N-甲基-N-(2-(4-羟苯基)乙基)-2-溴-5-羟基-4-甲氧基苯甲酰胺(C2)
Figure G2008800117624D00111
方法一：
在氮氛围下搅拌2-溴-5-羟基-4-甲氧基苯甲酸(B13)(1.49kg，依纯度)、DMF(0.071kg)及EtOAc(6.712kg)的混合物并加热至约45至50℃。维持温度在45-50℃之间而缓慢加入亚硫酰氯(1.29kg)，随后搅拌约一小时。因此形成的2-溴-5-羟基-4-甲氧基苯甲酰氯溶液在真空下被浓缩，冷却至约30℃，然后在氮氛围下以二氯甲烷(9.95kg)稀释。
在一单独的反应容器内，搅拌氢氧化钠(0.603kg)与甲醇(3.18kg)的混合物直至氢氧化钠完全溶解，随后在氮氛围下将在甲醇(1.58kg)内的N-甲基-N-(2-(4-羟苯基)乙基)胺HBr盐(A12HBr)(1kg，通过化验)加入。搅拌之后，浓缩前述的混合物以提供呈悬浮状的N-甲基-N-(2-[4-羟苯基]乙基)胺。在氮氛围下冷却溶液至约5℃并接着搅拌约0.5小时。
将预先制备的含2-溴-5-羟基-4-甲氧基苯甲酰氯(B13-Cl)的二氯甲烷溶液在约5℃下转移至N-甲基-N-(2-(4-羟苯基)乙基)胺的悬浮液中，接着在氮氛围下搅拌约0.5小时。在真空下浓缩溶液，之后冷却至25-35℃。再加入氢氧化钠15％w/v甲醇溶液(0.173kg氢氧化钠在甲醇0.910kg内)，随后加热至25-35℃之间。搅拌溶液大约八小时，然后以32％氢氯酸(约0.6kg)调整pH在2到5之间。浓缩此溶液并冷却残余物至约30℃。加入二氯甲烷(6.628kg)及水(15kg)至前述混合物中，接着冷却至约5℃，然后搅拌约2小时。过滤固体化的产物并以二氯甲烷冲洗两次(每次0.663kg)，产生粗制的N-甲基-N-(2-(4-羟苯基)乙基)-2-溴-5羟基-4-甲氧基苯酰胺(C2)。
在甲醇(3.164kg)回流下伴随活化碳(0.05kg)加热粗制产物(1kg)约一小时。通过硅藻土过滤混合物，接着以甲醇冲洗。在真空下浓缩溶液并冷却至约25℃。加入二氯甲烷(6.628kg)，随后搅拌约15分钟。加入水(15kg)并搅拌混合物0.5小时，接着冷却至0-10℃之间并搅拌约二小时。过滤悬浮液并以二氯甲烷(1.326kg)冲洗，在真空80℃下干燥12小时，以产生经纯化的N-甲基-N-(2-(4-羟苯基)乙基)-2-溴-5-羟基-4-甲氧基苯甲酰胺(C2)，其可用于转换成(-)-加兰他敏。1H NMR(d6-DMSO)δ2.56(2H、t、J＝7.5Hz)，2.75(1.5H，NCH3，s)，2.99(1H、NCH2、t、J＝6.0Hz)，3.13(1.5H、NCH3、s)，3.36(1H、NCH2、t、J＝6.9Hz)，3.60(1.5H、s)，3.61(1.5H、s)，6.32(0.5H、s)，6.39(0.5H、s)，6.42(1H、d、J＝8.7Hz)，6.50(1H、d、J＝8.7Hz)，6.58(1H、d、J＝8.1Hz)，6.87(1H、d、J＝8.4Hz)，6.91(0.5H、s)，6.92(0.5H、s)，9.00(1H、s)，9.31(0.5H、s)，9.37(0.5H、s)。
方法二：
将亚硫酰氯(106g)及DMF(13mL)加入到含138g 2-溴-5-羟基-4-甲氧基苯甲酸(B13)的MIBK(690mL)溶液，加热反应混合物至80℃并在此温度搅拌直到TLC分析指出B13完全消失。对产生的混合物进行蒸馏以去除过量的亚硫酰氯。在蒸馏出亚硫酰氯之后，将产生的酰基氯溶液冷却至室温，并加入预冷至0℃的含100g N-甲基-N-(2-(4-羟苯基)乙基)胺HBr(A12HBr)及94g Na2CO3在1000mL MIBK与600mL H2O中的溶液。缓慢加入165mL H2O含NaOH(82.5g)的溶液以保持温度于5℃下。在此温度下搅拌反应混合物直到TLC分析显示B13酰基氯完全消失。通过加入更多NaOH以提高反应混合物之pH值至10-11，并加热产生的混合物至50℃且在此温度下再搅拌一小时。冷却反应混合物至室温并分离水溶液层。浓缩有机层至其五分之一的体积，加入500mL的庚烷。通过过滤收集沉淀物而产生163g(65％产量)的N-甲基-N-(2-(4-羟苯基)乙基)-2-溴-5-羟基-4-甲氧基苯甲酰胺(C2)。
方法三：
将DMF(6.9mL)加入到含138g 2-溴-5-羟基-4-甲氧基苯甲酸(B13)的EA(690mL)溶液，并加热反应混合物至45-50℃。加入亚硫酰氯(120g)至溶液内并于此温度下搅拌直到TLC分析指出B13完全消失。通过在大气压下蒸馏移除过量的亚硫酰氯及EA而产生液态残余物。冷却残余物至30℃并用二氯甲烷(690ml)稀释产生B13-Cl溶液。
通过混合A12HBr(100g)及三乙胺(360mL)在二氯甲烷(1000mL)内以制备另外的N-甲基-N(2-(4-羟苯基)乙基)胺(A12)溶液。于室温下伴随搅拌将前述的B13-Cl溶液缓慢加入此A12溶液。在添加结束后，于室温下再搅拌反应混合物一小时。通过过滤移除固体沉淀物，以二氯甲烷冲洗滤饼。蒸馏此组合的二氯甲烷溶液直至釜温达到55℃。将甲醇(198g)加入此残余物。通过蒸馏移除所得溶液中的甲醇，直至釜温达到70℃。冷却剩余物至室温并加入15％NaOH/MeOH溶液(460mL)。在室温搅拌产生的溶液12小时。以36％盐酸酸化反应混合物直至pH值在3至5之间。蒸馏此溶液直到釜温达到75℃。添加二氯甲烷(200mL)及1N HCl(1500mL)至剩余物并于0℃下搅拌4小时。通过过滤收集沉淀物，得到100g(56％产量)得N-甲基-N-(2-(4-羟苯基)乙基)-2-溴-5-羟基-4-甲氧基苯甲酰胺(C2)。
虽然本发明以其特别的实施例被描述或例示，本领域技术人员会认知将步骤及方案以不同的改编、改变、修正、替代、删除或添加可能并不脱离本发明的精神与范围。例如，与前述提出的特别条件不同的反应条件也许为可实施的，因其为将如前述本发明提及的方法的试剂或方法做变化以制备化合物的必然结果。因此，本发明由后附的申请专利范围的范围所定义，且将申请专利范围作广范围的解读为合理的。

Claims (26)

1.一种制备式I化合物的方法：
Figure A2008800117620002C1
式I
其中Z为保护基团，
该方法包括：
(1)以一偶合剂活化式II化合物：
Figure A2008800117620002C2
式II
Z为如上定义，以产生式III的活化化合物
Figure A2008800117620002C3
式III
其中X为源于所使用的偶合剂的离去基团；及
(2)以下式的N-甲基-N-(2-(4-羟苯基)乙基)胺(A12)：
A12
或A12化合物的酸盐与式III的活化化合物偶合，以产生式I化合物：
式I。
2.如权利要求1所述的方法，其中保护基团Z为卤素，且步骤(2)是在碱存在下进行的。
3.如权利要求1所述的方法，其中化合物A12的酸盐为HCl或HBr盐。
4.如权利要求1所述的方法，其中偶合剂选自由卤化剂、三氯乙腈、可选择被取代的烷基或芳基酰卤、可选择被取代的烷基或芳基酰卤酸酐、可选择被取代的烷基或芳基烷氧化物、N-羟基酰胺、羟基苯并三唑及上述偶合剂的组合所组成的组。
5.如权利要求4所述的方法，其中所述羟基酰胺为N-羟基丁二酰亚胺(HOSU)，且所述羟基苯并三唑为N-羟基苯并三唑(HOBt)或1-羟基-7-偶氮苯并三唑(HOAt)。
6.如权利要求1所述的方法，其中所述离去基团选自由-F、-Cl、-Br、-I、-C(NH)CCl3、-O-COCF3、-O-COCCl3、-O-CO-R、-OR、-OSU、-OBt及-OAt所组成的组，其中R为经取代或未经取代的C1-C6烷基或经取代或未经取代的苯基。
7.如权利要求1所述的方法，其中步骤(1)在有机溶剂中进行，该有机溶剂选自由甲基异丁酮(MIBK)、甲苯、四氢呋喃(THF)、二乙醚、二甘醇二甲醚、甲基叔丁基醚(MTBE)、二氯甲烷(CH2Cl2)、乙酸乙酯及上述有机溶剂的混合物所组成的组。
8.如权利要求1所述的方法，其中步骤(1)为在EtOAc中进行。
9.如权利要求1所述的方法，其中步骤(1)为于约45～50℃下进行，接着通过真空蒸馏以移除过量的未反应的偶合剂。
10.如权利要求1所述的方法，其中所述偶合剂为亚硫酰氯，式III化合物中的离去基团X为氯，且步骤(2)在碱存在下进行。
11.如权利要求1所述的方法，其中偶合反应于碱存在下进行，该碱选自由碱金属氢氧化物、叔胺碱、碱金属碳酸盐及上述碱的组合所组成的组。
12.如权利要求11所述的方法，其中该碱为氢氧化钠。
13.如权利要求11所述的方法，其中该碱为Na2CO3与NaOH的混合物。
14.如权利要求11所述的方法，其中该碱为三乙胺。
15.如权利要求1所述的方法，其中步骤(2)为在溶剂中进行，该溶剂选自由二氯甲烷(CH2Cl2)、甲醇(MeOH)、乙醇(EtOH)、异丙醇(IPA)、MIBK、甲苯、THF、二乙醚、二甘醇二甲醚、甲基叔丁基醚及上述溶剂的混合物所组成的组。
16.如权利要求1所述的方法，其中步骤(2)在二氯甲烷(CH2Cl2)、甲醇(MeOH)与氢氧化钠的混合物中进行。
17.如权利要求1所述的方法，其中步骤(2)为在一两相系统中进行，该两相系统包含MIBK，和碳酸氢钠水溶液与氢氧化钠水溶液两者中的至少一种。
18.如权利要求1所述的方法，其中步骤(2)于二氯甲烷(CH2Cl2)及三乙胺中进行。
19.如权利要求1所述的方法，其中步骤(2)于温度约0-50℃下进行。
20.权利要求1所述的方法，其进一步包括转换式I化合物为(-)-加兰他敏。
21.一种制造(-)-加兰他敏的方法，其包括：
(1)以一偶合剂活化式II化合物
式II
其中Z为保护基团，以得到式III的活化化合物：
Figure A2008800117620005C2
式III
其中X为源自于所使用的偶合剂的离去基团；及
(2)以下式的化合物N-甲基-N-(2-(4-羟苯基)乙基)胺(A12)：
Figure A2008800117620005C3
A12
或其酸盐与式III的活化化合物偶合，以产生式I化合物：
式I；
及
(3)转换式I化合物为(-)-加兰他敏。
22.如权利要求21所述的方法，其中偶合剂选自由三氯乙腈、卤化剂、可选择被取代的烷基或芳基酰卤、可选择被取代的烷基或芳基酰卤酸酐、可选择被取代的烷基或芳基烷氧化物、N-羟基酰胺、羟基苯并三唑及上述偶合剂的组合所组成的组。
23.如权利要求21所述的方法，其中式III中的离去基团X选自由-F、-Cl、-Br、-I、-C(NH)CCl3、-O-COCF3、-O-COCCl3、-O-CO-R、-OR、-OSU、-OBt及-OAt所组成的组，其中R为被取代或未被取代的C1-C6烷基或被取代或未被取代的苯基。
24.如权利要求21所述的方法，其中步骤(1)在有机溶剂中进行，该有机溶剂选自由MIBK、甲苯、THF、二乙醚、二甘醇二甲醚、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、乙酸乙酯及上述有机溶剂的混合物所组成的组。
25.如权利要求21所述的方法，其中步骤(2)为在碱存在下进行，该碱选自由碱金属氢氧化物、叔胺碱、碱金属碳酸盐及上述碱的组合所组成的组。
26.如权利要求21所述的方法，其中步骤(2)于溶剂中进行，该溶剂选自由二氯甲烷(CH2Cl2)、甲醇(MeOH)、乙醇(EtOH)、异丙醇(IPA)、甲异丁酮(MIBK)、甲苯、四氢呋喃(THF)、二乙醚、二甘醇二甲醚及甲基叔丁基醚(MTBE)及上述溶剂的混合物所组成的组。
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Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102532149A (zh) * 2011-12-14 2012-07-04 南开大学 加兰他敏和力可拉敏的不对称合成方法
CN113292420A (zh) * 2021-05-27 2021-08-24 神隆医药（常熟）有限公司 加兰他敏中间体原料2-溴-5-羟基-4-甲氧基苯甲酸回收方法
CN113620821A (zh) * 2021-09-01 2021-11-09 广汉市派瑞林科技有限责任公司 一种大麦芽碱盐酸盐的制备方法
CN113683491A (zh) * 2021-09-01 2021-11-23 王传良 一种4-(2-溴乙基)苯酚的制备方法
CN113683522A (zh) * 2021-09-01 2021-11-23 广汉市派瑞林科技有限责任公司 一种n-甲基酪胺盐酸盐的制备方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8514679D0 (en) * 1985-06-11 1985-07-10 Beecham Group Plc Compounds
US5831002A (en) * 1992-05-20 1998-11-03 Basf Aktiengesellschaft Antitumor peptides
RO118419B1 (ro) * 1994-10-21 2003-05-30 Waldheim Pharmazeutika Gmbh Procedeu de obtinere a derivatilor de 4a, 5, 9, 10, 11, 12-hexahidro-6h-benzofuro 3a, 3, 2- ef 2 benzazepina si intermediari care intervin in procedeu
GB9506843D0 (en) 1995-04-03 1995-05-24 Chiroscience Ltd Oxidative process and products thereof
CN1875004B (zh) * 2003-09-26 2010-06-23 台湾神隆股份有限公司 那维啶酰胺衍生物的拆分
US20060009640A1 (en) * 2004-07-08 2006-01-12 Bolugoddu Vijaya B Preparation of (-)-galantamine hydrobromide
JP2007039466A (ja) * 2004-11-29 2007-02-15 Japan Tobacco Inc 窒素含有縮合環化合物及びその用途
WO2006072818A2 (en) * 2005-01-04 2006-07-13 Emcure Pharmaceuticals Limited Process for preparation of galanthamine
AR054753A1 (es) * 2005-05-03 2007-07-11 Medichem Sa Sintesis y preparaciones de narwedina galantamina y compuestos relacionados

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102532149A (zh) * 2011-12-14 2012-07-04 南开大学 加兰他敏和力可拉敏的不对称合成方法
CN102532149B (zh) * 2011-12-14 2015-05-13 南开大学 加兰他敏和力可拉敏的不对称合成方法
CN113292420A (zh) * 2021-05-27 2021-08-24 神隆医药（常熟）有限公司 加兰他敏中间体原料2-溴-5-羟基-4-甲氧基苯甲酸回收方法
CN113620821A (zh) * 2021-09-01 2021-11-09 广汉市派瑞林科技有限责任公司 一种大麦芽碱盐酸盐的制备方法
CN113683491A (zh) * 2021-09-01 2021-11-23 王传良 一种4-(2-溴乙基)苯酚的制备方法
CN113683522A (zh) * 2021-09-01 2021-11-23 广汉市派瑞林科技有限责任公司 一种n-甲基酪胺盐酸盐的制备方法

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