JP2010523658A - ガランタミンの製造方法 - Google Patents
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Abstract
【選択図】 なし
Description
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上記の各参考文献の全体の内容は、参照としてここに組み込まれる。
1)チラミンを、THF中、ギ酸エチルおよびギ酸の混合物と混合して、アミドA1を得る。
2)アミドA1を、DMF中、臭化ベンジルおよび炭酸カリウムでベンジル化して、化合物A2を得る。
3)化合物A2を、THF中、水素化アルミニウムリチウムにより還元して、アミンA3を得る。
5)化合物B1を、濃硫酸中、脱メチル化して、2−ブロモ−5−ヒドロキシ−4−メトキシベンズアルデヒド(B2)を得る。
6)B2をDMF中、臭化ベンジルおよび炭酸カリウムでベンジル化して、5−ベンジルオキシ−2−ブロモ−4−メトキシベンズアルデヒド(B3)を得る。
8)化合物B4を、ジクロロメタン中、塩化チオニルと反応させて対応する酸クロライドを得、これをジクロロメタン中、3N NaOHの存在下にA3とカップリングさせてアミドC1を形成する。
9)化合物C1を、エタノール性臭化水素酸で脱ベンジル化して、目的とする物質C2を得る。
の化合物を、N−メチル−N−(2−[4−ヒドロキシフェニル]エチル)アミンまたはその酸塩と、直接カップリングさせることにより製造される。
の化合物を、カップリング剤で活性化させて、式III:
の活性化された化合物を得ることにより、製造され得る。
本発明によれば、式Iの化合物を比較的高い収率および純度で製造できる。
実施形態の一つとして、式:
(1)式:
の化合物を得、そして
化合物A12の酸塩は、好ましくはHClまたはHBr塩である。
典型的な塩基は水酸化アルカリである。あるいは、該塩基は第三級アミン塩基でもあり得る。
以下の実施例は、さらに説明することだけを目的としており、開示された本発明を限定することは意図していない。
1H NMR (CDCl3); δ3.10 (2H, t, J=7.8 Hz), 3.53 (2H, t, J=7.5 Hz), 6.80 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.09 (2H, d, J=8.4 Hz).
1H NMR (CDCl3) δ2.96 (2H, t, J=7.8 Hz), 3.67 (2H, t, J=7.2 Hz), 6.79 (2H, d, J=8.4 Hz), 6.94 (2H, d, J=8.1 Hz)
1H NMR (CDCl3) δ 2.69 (3H, s, CH3), 2.90 (2H, t, J=7.2 Hz), 3.18 (2H, t, J=6.3 Hz), 6.76 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.11 (2H, d, J=8.7 Hz)
1H NMR (CDCl3) δ 3.95 (3H, s, CH3), 7.22 (1H, s, CH), 7.46 (1H, s, CH).
2−ブロモ−5−ヒドロキシ−4−メトキシ安息香酸(B13) (精製により1.49 kg)、DMF (0.071 kg)およびEtOAc(6.712 kg)の混合物を撹拌し、窒素雰囲気下に約45〜50℃に加熱した。これに塩化チオニル(1.29 Kg)をゆっくりと加え、その間、温度を45〜50℃に保った。次いで、これを約1時間撹拌した。このようにして形成された2−ブロモ−5−ヒドロキシ−4−メトキシベンゾイルクロライドの溶液を真空下に濃縮し、約30℃に冷却し、次いで窒素雰囲気下にジクロロメタン(9.95 kg)で希釈した。
1H NMR (d6-DMSO) δ 2.56 (2H, t, J=7.5 Hz), 2.75 (1.5H, NCH3, s), 2.99 (1H, NCH2, t, J=6.0 Hz), 3.13 (1.5H, NCH3, s), 3.36 (1H, NCH2, t, J=6.9 Hz), 3.60 (1.5H, s), 3.61 (1.5H, s), 6.32 (0.5H, s), 6.39 (0.5H, s), 6.42 (1H, d, J=8.7 Hz), 6.50 (1H, d, J=8.7 Hz), 6.58 (1H, d, J=8.1 Hz), 6.87 (1H, d, J=8.4 Hz), 6.91 (0.5H, s), 6.92 (0.5H, s), 9.00 (1H, s), 9.31 (0.5H, s), 9.37 (0.5H, s).
MIBK(690 mL)中の2−ブロモ−5−ヒドロキシ−4−メトキシ安息香酸(B13)(138g)の溶液に、塩化チオニル(106 g)およびDMF(13 mL)を加え、この反応混合物を80℃に加熱し、TLC分析がB13の完全な消失を示すまで、この温度で撹拌した。得られた混合物を蒸留して、過剰の塩化チオニルを除去した。塩化チオニルを留去した後、得られた酸クロライドの溶液を室温に冷却し、予め0℃に冷却されたMIBK(1000mL)およびH2O(600mL)中のN−メチル−N−(2−[4−ヒドロキシフェニル]エチル)アミンHBr(A12 HBr) (100g)およびNa2CO3(94g)の溶液に加えた。
EA(690 mL)中の2−ブロモ−5−ヒドロキシ−4−メトキシ安息香酸(B13)(138g)の溶液に、DMF(6.9 mL)を加え、反応混合物を45〜50℃に加熱した。この溶液に塩化チオニル(120g)を加え、TLC分析がB13の完全な消失を示すまで、この温度で撹拌した。過剰の塩化チオニルおよびEAを大気圧下で留去し、液状の残留物を得た。この残留物を30℃に冷却し、塩化メチレン(690mL)で希釈して、B13-Clの溶液を得た。
Claims (26)
- 保護基Zがハロゲンであり、工程(2)が塩基の存在下に行われる、請求項1に記載の方法。
- 化合物A12の酸塩が、HCl塩またはHBr塩である、請求項1に記載の方法。
- カップリング剤が、ハロゲン化剤、トリクロロアセトニトリル、任意に置換されていてもよいアルキルもしくはアリール酸ハライド、任意に置換されていてもよいアルキルもしくはアリール酸ハライド酸無水物、任意に置換されていてもよいアルキルもしくはアリールアルコキサイド、N−ヒドロキシアミド、ヒドロキシベンゾトリアゾールまたはそれらの混合物からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- ヒドロキシアミドがN−ヒドロキシスクシンイミド(HOSu)であり、ヒドロキシベンゾトリアゾールがN−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール(HOBt)または1−ヒドロキシ−7−アバベンゾトリアゾール(HOAt)である、請求項4に記載の方法。
- 脱離基が、−F、−Cl、−Br、−I、−C(NH)CCl3、−O−COCF3、−O−COCCl3、-O−CO−R、−OR、−OSu、−OBtおよび−OAt(ここで、Rは置換もしくは非置換のC1〜C6のアルキル基または置換もしくは非置換のフェニル基である)からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 工程(1)が、メチルイソブチルケトン(MIBK)、トルエン、テトラヒドロフラン(THF)、ジエチルエーテル、ジグライム、メチル−t−ブチルエーテル、塩化メチレン、酢酸エチルおよびそれらの混合物からなる群から選択される有機溶媒中で行われる、請求項1に記載の方法。
- 工程(1)がEtOAc中で行われる、請求項1に記載の方法。
- 工程(1)が約45〜50℃で行われ、次いで真空下に蒸留することにより過剰の未反応のカップリング剤が除去される、請求項1に記載の方法。
- カップリング剤が塩化チオニルであり、化合物IIIにおける脱離基Xがクロロであり、工程(2)が塩基の存在下に行われる、請求項1に記載の方法。
- カップリング反応が、水酸化アルカリ、第三級アミン塩基、炭酸アルカリおよびこれらの混合物からなる群から選択される塩基中で行われる、請求項1に記載の方法。
- 塩基が水酸化ナトリウムである、請求項11に記載の方法。
- 塩基がNa2CO3およびNaOHの混合物である、請求項11に記載の方法。
- 塩基がトリエチルアミンである、請求項11に記載の方法。
- 工程(2)が、塩化メチレン(CH2Cl2)、メタノール(MeOH)、エタノール(EtOH)、イソプロパノール(IPA)、MIBK、トルエン、THF、ジエチルエーテル、ジグライム、メチル−t−ブチルエーテルおよびこれらの混合物からなる群から選択される溶媒中で行われる、請求項1に記載の方法。
- 工程(2)が、塩化メチレン(CH2Cl2)、メタノール(MeOH)および水酸化ナトリウムの混合物中で行われる、請求項1に記載の方法。
- 工程(2)が、MIBK、ならびに炭酸水素ナトリウムおよび水酸化ナトリウムの少なくとも一つの水溶液を含む2相系で行われる、請求項1に記載の方法。
- 工程(2)が塩化メチレン(CH2Cl2)およびトリエチルアミン中で行われる、請求項1に記載の方法。
- 工程(2)が約0〜50℃の温度で行われる、請求項1に記載の方法。
- 式Iの化合物を(−)−ガランタミンに変換することをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- カップリング剤が、トリクロロアセトニトリル、ハロゲン化剤、任意に置換されていてもよいアルキルもしくはアリール酸ハライド、任意に置換されていてもよいアルキルもしくはアリール酸ハライド酸無水物、任意に置換されていてもよいアルキルもしくはアリールアルコキサイド、N−ヒドロキシルアミド、ヒドロキシルベンゾトリアゾールおよびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項21に記載の方法。
- 式IIIの脱離基Xが、−F、−Cl、−Br、−I、−C(NH)CCl3、−O−COCF3、−O−COCCl3、−O−CO−R、−OR、−OSu、−OBtおよび−OAt(ここで、Rは置換もしくは非置換のC1〜C6のアルキル基または置換もしくは非置換のフェニル基である)からなる群から選択される、請求項21に記載の方法。
- 工程(1)が、MIBK、トルエン、THF、ジエチルエーテル、ジグライム、メチル−t−ブチルエーテル、塩化メチレン、酢酸エチルおよびそれらの混合物からなる群から選択される有機溶媒中で行われる、請求項21に記載の方法。
- 工程(2)が、水酸化アルカリ、第三級アミン塩基、炭酸アルカリ、およびこれらの混合物からなる群から選択される塩基中で行われる、請求項21に記載の方法。
- 工程(2)が、塩化メチレン(CH2Cl2)、メタノール(MeOH)、エタノール(EtOH)、イソプロパノール(IPA)、メチルイソブチルケトン(MIBK)、トルエン、テトラヒドロフラン(THF)、ジエチルエーテル、ジグライム、メチル−t−ブチルエーテル(MTBE)およびそれらの混合物からなる群から選択される溶媒中で行われる、請求項21に記載の方法。
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