CN111592467B - 尼拉帕尼中间体及其制备方法和用途和尼拉帕尼的合成方法 - Google Patents

尼拉帕尼中间体及其制备方法和用途和尼拉帕尼的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及化合物α‑(3‑氨基丙基)‑对溴苯乙酸及其制备方法和用途及(S)‑3‑(4‑溴苯基)‑哌啶‑2‑酮及其制备方法和用途及(S)‑3‑(4‑溴苯基)‑哌啶))对甲苯磺酸盐、N‑Boc‑(3S)‑(4‑溴苯基)哌啶及尼拉帕尼的合成方法，以4‑溴苯乙酸酯5为原料，在碱作用下与氮源试剂4亲核反应生成化合物6，化合物6脱保护及水解后得到氨基酸化合物7，氨基酸化合物7通过手性柱分离或化学拆分等手段得到化合物8和9，其中分离后的对映异构体8可以消旋化再拆分转化(或手性柱分离)得到9，大大降低工艺物料成本。得到9后通过常规缩合反应关环，还原及上BOC可以得到化合物1。本发明将拆分操作提前，并对映异构体8消旋化回收处理进行反复套用于不同拆分批次不断得到产品9，工艺物料成本更低。

Description

尼拉帕尼中间体及其制备方法和用途和尼拉帕尼的合成方法
技术领域
本发明属于医药化工技术领域，涉及尼拉帕尼中间体及其制备方法和用途和尼拉帕尼的合成方法，具体涉及新化合物α-(3-氨基丙基)-对溴苯乙酸及其制备方法和用途，还涉及(S)-3-(4-溴苯基)-哌啶-2-酮及其制备方法和用途、(S)-3-(4-溴苯基)-哌啶))对甲苯磺酸盐、N-Boc-(3S)-(4-溴苯基)哌啶及尼拉帕尼的合成方法。
背景技术
Niraparib(尼拉帕尼，MK-4827)的化学名为2-{4-[(3S)-3-哌啶基]苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺，其化学结构如下：
Figure BDA0002501141980000011
Niraparib是一种口服PARP-1和PARP-2抑制剂，最先由默沙东公司研究开发，后转让给Tesaro.S构型化合物细胞活性和BRCA选择性更好，很显然，化合物(S)-3-(4-溴苯基)-哌啶))对甲苯磺酸盐(化合物11)和N-Boc-(3S)-(4-溴苯基)哌啶(化合物1)都是尼拉帕尼药物的关键性中间体，含有药物分子的手性单元，目前涉及化合物11及其相关中间体拆分和酶法的合成文献主要如下：
文献WO2014088983和WO2014088984报道的路线中使用丁内酸酐为原料经过多步反应制备(3S)-(4-溴苯基)哌啶，整体路线中涉及特殊转氨酶的使用，价格昂贵，工艺成本上升，而且工艺策略中涉及锌试剂使用，无水条件要求苛刻。
Figure BDA0002501141980000012
文献CN108203404和CN108409638分别报道了3-苯基哌啶和3-对溴苯基哌啶的合成方法，然后利用哌啶的碱性进行手性拆分。
Figure BDA0002501141980000021
上述化学法拆分工艺中，拆分的核心均是哌啶环，理论收率只有50％，且哌啶另一半对映异构体均不能被继续消旋化回收再利用。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明提供一种通过化学拆分或手性分离α-(3-氨基丙基)-对溴苯乙酸(化合物7)制备(S)-3-(4-溴苯基)-哌啶-2-酮(化合物10)从而制备(S)-3-(4-溴苯基)-哌啶))对甲苯磺酸盐(化合物10)、N-Boc-(3S)-(4-溴苯基)哌啶及尼拉帕尼的方法，其中化合物7和化合物10为全新化合物，化合物7的拆分也未见相关文献报道。
第一方面，本发明提供新化合物α-(3-氨基丙基)-对溴苯乙酸，具有如下结构：
Figure BDA0002501141980000022
第二方面，本发明提供所述新化合物α-(3-氨基丙基)-对溴苯乙酸的制备方法：以4-溴苯乙酸酯5为原料，在碱作用下与氮源试剂4亲核反应生成化合物6，化合物6脱保护及水解后得到氨基酸化合物7α-(3-氨基丙基)-对溴苯乙酸。
优选的是，合成路线为
Figure BDA0002501141980000031
上述任一方案优选的是，化合物5的R3为CH3-、C2H5-、CH3CH2CH2-、(CH3)2CH-、n-C4H9-、(CH3CH2)CH3CH-、(CH3)3C-、或PhCH2-中的一种(Ph＝苯基)。
上述任一方案优选的是，甲基和乙基优选。所述的X易离去基团，所述易离去基团包括但不限于卤原子和磺酸酯基，其中卤原子包括氯溴碘，磺酸酯基包括甲磺酸酯基和对甲苯磺酸酯基。
上述任一方案优选的是，化合物6制备亲核反应所涉及的碱主要是钠氢，烷基醇钠，烷基醇钾，其中叔丁醇钾优选，用量是1.00～1.05eq优选。
上述任一方案优选的是，化合物3制备中所述的氮源试剂中R1和R2可以相同，也可以不相同；R1，R2可以是烷基类或酰基类，其中邻苯二甲酰基优选，N源物料4摩尔用量是原料5摩尔数的1～3倍，其中1.2倍优选；所用反应溶剂为DMF、DMA、DMSO、HMPA(N,N,N-六甲基磷酰三胺)、丙酮、甲苯、二甲苯、氯代苯中的一种或几种，其中DMSO溶剂优选，溶剂体积用量是原料质量的2～20倍，其中12～14倍优选，反应温度为0～60度，其中25～35度优选，反应时间是2～60h，其中15～24h优选。
第三方面，本发明还提供所述α-(3-氨基丙基)-对溴苯乙酸用于制备尼拉帕尼中间体及尼拉帕尼的用途。
优选的是，尼拉帕尼中间体包括但不限于(S)-3-(4-溴苯基)-哌啶))对甲苯磺酸盐、N-Boc-(3S)-(4-溴苯基)哌啶。
第四方面，本发明提供(S)-3-(4-溴苯基)-哌啶-2-酮，其结构如下：
Figure BDA0002501141980000041
第五方面，本发明提供一种(S)-3-(4-溴苯基)-哌啶-2-酮的合成方法，对新化合物7(α-(3-氨基丙基)-对溴苯乙酸)进行拆分，拆分母液中的对映异构体可以被消旋化回收处理，可以在其他拆分批次中套用继续得到产品9，反复循环套用，避免物料的浪费。完全符合原子经济学的原理,且文献检索发现对该化合物进行拆分目前未有相关文献进行报道。
为了达到以上目的，采用如下技术方案：对新化合物7α-(3-氨基丙基)-对溴苯乙酸通过手性柱分离或化学拆分等手段得到化合物8和9，其中拆分后的对映异构体化合物8可以发生消旋生成化合物7后再拆分转化为化合物9，不同批次间反复循环套用，化合物9通过常规缩合反应关环，得到(S)-3-(4-溴苯基)-哌啶-2-酮。
优选的是，(S)-3-(4-溴苯基)-哌啶-2-酮的合成方法，具体合成路线为
Figure BDA0002501141980000042
上述任一方案优选的是，实现化合物7的制备其特征在于使用以下一种方法制备：
(1)以钯或铂催化高压加氢脱去烷基类如苄基保护基R1和R2，然后碱性如氢氧化钠，氢氧化钾条件下进行水解；
(2)本发明第二方面的制备方法：在水合肼体系中脱去酰基类如邻苯二甲酰基的保护，然后碱性如氢氧化钠，氢氧化钾条件下进行水解；其中该方法优选。
上述任一方案优选的是，所述化合物7的手性分离主要通过手性柱分离或者化学拆分分离，其中化学拆分的特征在于化合物7于醋酸体系中利用D-酒石酸在合适温度环境中成盐结晶拆分,醋酸用量3～5V优选，酒石酸用量为1当量优选，拆分温度是75～85度优选；
上述任一方案优选的是，所述化合物8的消旋主要通过强碱性溶液中进行回流所得。反应溶剂是水，强碱是氢氧化钠或氢氧化钾，反应温度100度，反应时间是5～48h，其中15～24h优选。化合物8消旋化回收得到的7与非回收的化合物7混批利用权利6的方法进行手性分离。
上述任一方案优选的是，所述化合物10的制备主要利用中间体9在常规缩合剂体系中反应得到，常用缩合剂体系主要有DCC/DMAP,EDC/HOBT。
第六方面，本发明还提供所述(S)-3-(4-溴苯基)-哌啶-2-酮用于制备尼拉帕尼中间体及尼拉帕尼的用途。
优选的是，尼拉帕尼中间体包括但不限于(S)-3-(4-溴苯基)-哌啶))对甲苯磺酸盐、N-Boc-(3S)-(4-溴苯基)哌啶。
第七方面，本发明还提供(S)-3-(4-溴苯基)-哌啶))对甲苯磺酸盐的合成方法，采用化合物10作为原料，制备得到(S)-3-(4-溴苯基)-哌啶))对甲苯磺酸盐(化合物11)；或者采用化合物的7或所述化合物7的制备方法制备得到化合物7，然后采用第五方面的合成方法制备化合物10，然后再由化合物10制备得到(S)-3-(4-溴苯基)-哌啶))对甲苯磺酸盐(化合物11)。
第八方面，本发明还提供N-Boc-(3S)-(4-溴苯基)哌啶的合成方法，采用化合物10，制备得到(S)-3-(4-溴苯基)-哌啶))对甲苯磺酸盐(化合物11)，然后制备化合物1；或采用上述化合物的7的制备方法制备得到化合物7，然后采用第五方面的合成方法制备化合物10，然后再由化合物10制备得到(S)-3-(4-溴苯基)-哌啶))对甲苯磺酸盐(化合物11)，再由化合物11制备得到N-Boc-(3S)-(4-溴苯基)哌啶(化合物1)。所述化合物1的合成路线如下：
Figure BDA0002501141980000051
第九方面，尼拉帕尼的合成方法，采用化合物10，制备得到(S)-3-(4-溴苯基)-哌啶))对甲苯磺酸盐(化合物11)，然后制备化合物1；或采用第一方面所述或第二方面所述方法得到的化合物的7，第五方面所述的制备方法制备化合物10，然后再由化合物10制备得到N-Boc-(3S)-(4-溴苯基)哌啶(化合物1)；然后再由化合物1合成尼拉帕尼。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
1)本发明中对中间体化合物7进行化学拆分或手性柱分离后，母液中对映异构体8可以通过强碱进行消旋回收，在其他拆分批次中进行反复套用，大幅度减少物料的浪费，拆分过程中物料整体利用率明显提高，目前未检索到尼拉帕尼制备策略中通过拆分氨基酸化合物7进行制备的文献报道。
2)本发明中哌啶环的构筑优选通过常规普通反应实现，避免利用贵金属和高压对吡啶环进行还原，工艺更安全。
3)利用本发明尼拉帕尼关键中间体化合物1通过工艺合成可以得到合格的最终化合物尼拉帕尼。
综上对比表明，该策略中反应无高压高温反应，条件温和，避免贵金属使用同时拆分对映异构体消旋化回收处理可以多次套用，成本更低，更符合原子经济学的原理。
附图说明
图1是按照本发明的化合物7α-(3-氨基丙基)-对溴苯乙酸的合成方法的一优选实施例中的的合成路线。
图2是图1所示化合物7的氢谱图谱。
图3是图1所示化合物7的氢谱重水交换图谱。
图4是图1所示化合物7的碳谱图。
图5是图1所示化合物7的质谱图。
图6是按照本发明的化合物1N-Boc-(3S)-(4-溴苯基)哌啶的合成方法的一优选实施例中的的合成路线
图7是利用图1所示化合物7合成的化合物9的氢谱图谱。
图8是图7所示化合物9的氢谱重水交换图谱。
图9是图7所示化合物9的碳谱图。
图10是图7所示化合物9的质谱图。
图11是利用图7所示化合物9合成的化合物10的氢谱图谱。
图12是图11所示化合物10的氢谱重水交换图谱。
图13是图11所示化合物10的碳谱图。
图14是图11所示化合物10的质谱图。
图15是利用图11所示化合物10合成的化合物11的氢谱图谱。
图16是图15所示化合物11的氢谱重水交换图谱。
图17是图15所示化合物11的质谱图。
图18是利用化合物11制备得到的化合物1的氢谱图。
具体实施方式
为了更加正确、清楚地理解本发明的内容，下面结合具体实施例和附图进行进一步的说明、解释。实施例只对本发明具有示例性的作用，而不具有任何限制性的作用，本领域的技术人员在本发明的基础上作出的任何非实质性的修改，都应属于本发明的保护范围。
实施例1
尼拉帕尼关键体N-Boc-(3S)-(4-溴苯基)哌啶的合成方法，首先制备化合物7(α-(3-氨基丙基)-对溴苯乙酸)，合成路线如图1所示，包括如下步骤：
(1)中间体化合物3(N-(3-羟基丙基)邻苯二甲酰亚胺)的制备
125.4ml 3-氯丙醇(化合物2),邻苯二甲酰胺钾盐287.5g,369ml DMF混合后保温于120～125度反应，搅拌4～5小时，检测反应完成，减压蒸去绝大部分DMF,加水540ml,EA700ml，搅拌分层，水相用150ml EA反萃一次，合并有机相，饱和盐水洗涤200ml*4,有机相脱水，蒸干，得粗品后加入1200ml MTBE加热至回流溶清，自然降至室温后冰水冷却到0～5度过滤，湿品干燥后得干品228.3g,即化合物3(N-(3-羟基丙基)邻苯二甲酰亚胺)，收率74.3％，熔点:73.9～75.4.(与CN107540647报道数据一致)。
(2)中间体化合物4(N-(3-溴丙基)邻苯二甲酰亚胺)的制备
276.4g化合物3与2770ml DCM混合搅拌，投入甲磺酰氯125.1ml,冷却到0～5度，滴加280.1ml TEA,完毕后自然室温搅拌约2h,TLC显示转化完成，缓慢加入2000ml 5％盐酸搅拌15分钟，分层，有机相再用2000ml饱和碳酸氢钠洗涤一次，脱水，减压蒸去DCM至得固体375.8g,加入丙酮2200ml,溴化锂137.7g,回流过夜后，次日TLC检测反应完全，减压蒸干丙酮，加入1400ml EA,700ml水搅拌15分钟，分层，700ml饱和盐水洗涤一次后，有机相脱水，浓缩至恒重345.2g,加入860ml甲醇回流结晶后冰水冷却到0～5度搅拌半小时过滤，干燥后得干品302.9g,总收率85.6％熔点：73.0～74.4(与CN107540647报道数据一致)。
(3)中间体化合物5(对溴苯乙酸甲酯)的制备
128.4g对溴苯乙酸混合于256ml二氯甲烷中，加入催化量DMF,套上干燥管，缓慢滴加60ml草酰氯,滴加完毕后室温搅拌，约1～2小时后TLC检测原料消失，减压蒸去溶剂后加入200ml THF,开启搅拌，套上干燥管，缓慢滴加甲醇50ml,冰水冷却到0～5度，滴加TEA99.7ml,完毕后体系很稠，回流半小时，点板确认终点，减压蒸去甲醇，加入DCM 900ml,10％盐酸450ml,调体系PH至酸性，搅拌分层，有机相饱和碳酸氢钠450ml洗涤一次，有机相脱水，浓缩，得产品133.5g,收率97％。
(4)关键中间体化合物7(α-(3-氨基丙基)-对溴苯乙酸)的制备
合成路线如图1所示，反应瓶中投入DMSO 1250ml,缓慢加入叔丁醇钾75.9g,两个滴液漏斗中分别装步骤(3)所得化合物5 144.4g,的DMSO(145ml)溶液和步骤(2)所得化合物4 182g的DMSO(435ml)溶液,体系真空置换氩气保护后，先滴加化合物5溶液，滴加完毕后搅拌半小时，滴加溴代物4溶液，体系室温(25～35度)搅拌过夜，次日TLC检测反应完成，体系缓慢滴加2000ml 20％氯化铵水溶液，再加入1000ml甲叔醚，水相再用1000ml甲叔醚反萃一次，合并有机相，饱和盐水1000ml洗涤三次，干燥，蒸干，得粗油279.5g(粗品化合物6),加入无水乙醇3900ml,80％水合肼113g,加热至回流半小时后，过滤，减压蒸干滤液乙醇，加入2000ml水和2000ml DCM搅拌分层，脱水，蒸干得143.9g浅黄色固体，加入异丙醇719.5ml,加热至回流溶清，自然降温至室温后搅拌1小时过滤，约用144ml异丙醇洗涤滤饼，湿品130.1g，真空干燥后得干品(内酰胺)101.6g(145.6-149.3℃),混合于456ml乙醇中，加入32.4g氢氧化钠，128ml水，体系升温至回流，搅拌2h,TLC检测内酰胺消失，减压蒸干乙醇，加入128ml水，冷却到30度，加入380ml DCM,保温于30度搅拌分层，弃去有机相，水相保温于25～30度，滴加浓盐酸至PH＝7.0，冷却到0～5度，过滤，所得湿品用水打浆一次，所得湿品真空干燥后得干品93.8g,总收率是54.4％.熔点：206.3～207.1℃,H-NMR(DMSO+TFA,400MHz)δ:7.55(d,J＝8.4Hz,2H),7.31(d,J＝8.4Hz,2H),3.61(m,1H),2.82(m,2H),2.04(m,1H),1.77(m,1H),1.53(m,2H)；C-NMR(DMSO+TFA)δ:174.45,138.99,131.69,130.38,120.58,49.99,29.75,25.24,25.19；HRMS calcd for C11H15BrNO2[M+H]+272.0286,found 272.0105(以上核磁和质谱图谱详见图2-5)。
根据上述谱图数据，可确定新化合物7的结构为：
Figure BDA0002501141980000081
按照聚合物命名规则，新化合物7即为：α-(3-氨基丙基)-对溴苯乙酸。
然后按照图6所示的合成路线，首先按照上述方法合成化合物7或者是直接利用化合物7，进行拆分等步骤，从而制备尼拉帕尼关键中间体，包括但不限于化合物10((S)-3-(4-溴苯基)-哌啶-2-酮)、(S)-3-(4-溴苯基)-哌啶))对甲苯磺酸盐和化合物1(N-Boc-(3S)-(4-溴苯基)哌啶)，并且可进一步合成尼拉帕尼。
(5)中间体化合物9((S)-α-(3-氨基丙基)-对溴苯乙酸)的制备
1000ml反应瓶中投入115g化合物7,D-酒石酸64.4g,1.5ml水杨醛，460ml醋酸，升温至70～80度，保温搅拌8小时后，自然降温降温至室温，搅拌半小时过滤，用醋酸洗涤滤饼，所得湿品再与460ml醋酸混合升温至70～80度搅拌过夜，自然降温至室温，搅拌半小时后过滤，用醋酸洗涤滤饼，真空干燥得干品66.1g,收率36.1％，手性ee:95.9％.
上述拆分盐如想继续提高光学纯度或ee值低于95％可以继续重复利用醋酸体系精制。
取拆分后的固体酒石酸盐32.8g混合于164ml水，滴加20％液碱，调体系PH中性，搅拌半小时后复测体系PH无变化，降温至0～5度搅拌半小时后过滤，湿品24.6g,干燥后得干品17.5g，收率82.9％。熔点：203.5～204.2℃；[α]22 D 72.4(c 0.24AcOH)；H-NMR(DMSO+TFA,400MHz)δ:7.56(d,J＝8.4Hz,2H),7.30(d,J＝8.4Hz,2H),3.60(m,1H),2.81(m,2H),2.02(m,1H),1.75(m,1H),1.50(m,2H)；C-NMR(DMSO+TFA)δ:174.51,139.07,131.76,130.48,120.62,49.97,29.81,25.31,25.25；HRMS calcd C11H15BrNO2[M+H]+272.0286,found272.0102(以上核磁和质谱图谱详见图7-图10)。
(6)对映异构体8((R)-α-(3-氨基丙基)-对溴苯乙酸)的消旋处理，以实现新化合物7(α-(3-氨基丙基)-对溴苯乙酸)拆分的母液的循环利用
拆分母液产品回收：步骤(5)结晶母液全部混合后减压蒸干回收醋酸，加入500ml甲苯带蒸三次，得固体137.7g,取其中128g混合于640ml水中，滴加20％氢氧化钠水溶液调PH至中性。搅拌半小时复测，PH无变化。降温至0～5度搅拌半小时过滤，得湿品122g,干燥后得干品65.2g,该固体加水130ml,氢氧化钠86g,升温回流搅拌17h,中控消旋完全得7,体系冷到15～20度后加水140ml，滴加浓盐酸调PH中性，降温至0～5度搅拌半小时后过滤，湿品用300ml水升温至70～80度后自然降温至室温，搅拌半小时过滤，湿品145g,50度真空干燥后得干品70.3g,该固体与非回收的化合物7混批进行步骤(5)的拆分操作。
(7)中间体化合物10((S)-3-(4-溴苯基)-哌啶-2-酮))的制备
36g化合物9混合于261ml DCM中,缓慢加入16.3ml TEA,搅拌15分钟后，加入25gEDC盐酸盐，冷却到0～5度，分批加入17.5g HOBT,完毕后于室温搅拌2小时，体系加入150ml水，过滤，DCM洗涤滤饼至无产品，分层，有机相脱水，过滤，减压蒸干粗品22.9g,加入180ml异丙醇，加热至回流，冷却到0～5度搅拌半小时过滤，湿品27g,干品18.8g,收率63.5％；手性ee:99.5％.熔点：130.2～131.3℃,[α]22 D 8.1(c 1.38CHCl3),H-NMR(CDCl3,400MHz)δ:7.45(m,2H),7.11(m,2H),3.59(m,1H),3.41(m,2H),2.16(m,1H),1.85(m,3H)；C-NMR(CDCl3)δ:172.62,140.13,131.65,130.08,120.68,47.86,42.69,30.37,20.89；HRMScalcd C11H13BrNO[M+H]+254.0181,found 254.0188(以上核磁和质谱图谱详见图11-14)。
根据图谱信息，可确定化合物10的结构为
Figure BDA0002501141980000101
(8)中间体化合物11((S)-3-(4-溴苯基)-哌啶))对甲苯磺酸盐的制备(参考Org.Process.Res.Dev.,2014,18/1,215，化合物25到化合物29·TsOH的合成过程)，验证本发明的化合物10能用来成功制备尼拉帕尼关键中间体N-Boc-(3S)-(4-溴苯基)哌啶。
8.3g化合物10与83ml THF混合，加入3.6g硼氢化钠，冷却到0～5度，滴加乙醇5.6ml,约10min滴完，保温于0～5度搅拌1小时，滴加11ml三氟化硼四氢呋喃络合物11ml,滴完，于0～5度搅拌1小时，撤去冰水，室温10度搅拌过夜，次日TLC显示反应完全，缓慢滴加6.5ml甲醇，产生大量气泡，滴完体系升至15度，搅拌十分钟后滴加7.8ml浓盐酸，滴完升温至45度搅拌2小时，自然冷却到室温，加入65ml醋酸异丙酯和水65ml,滴加15.8ml 22％氨水调PH＝8，于25度搅拌1小时，分层，有机相加水60ml,滴加10％液碱调PH＝10，分层，有机相再用65ml 10％盐水洗涤一次，有机相蒸干得7.7g粗品，加入60ml醋酸异丙酯，升温至40度，加入6.6g一水对甲苯磺酸，升温至50度搅拌2小时，降温至25度搅拌过夜，次日过滤，15ml醋酸异丙酯洗涤三次，湿品13.1g,收率81.5％.熔点：153.2～156.3℃,[α]22 D 7.8(c0.24DMSO),H-NMR(DMSO,400MHz)δ:7.53(m,4H),7.25(d,J＝8.4Hz,2H),7.14(d,J＝8Hz,2H),3.28(m,2H),2.88(m,3H),2.29(s,3H),1.67(m,4H)HRMS calcd C11H15BrN[M+H]+240.0388,found 240.0389(上述氢谱和质谱详见图15-17)，由此可确定其结构与参考文献的化合物29.TsOH一致。
同样按照Org.Process.Res.Dev.,2014,18/1,215由化合物11合成化合物1((S)-N-Boc-3-(4-溴苯基)-哌啶)(化合物29到化合物31的合成过程)，收率79.1％，手性ee:96.3％，熔点：45.0～47.1℃,[α]22 D-59.5(c 0.37CHCl3),H-NMR(CDCl3,400MHz)δ:7.43(d,J＝8.4Hz,2H),7.10(d,J＝8.4Hz,2H),4.14(m,2H),2.69(m,3H),1.99(m,1H),1.76(m,1H),1.56(m,2H),1.47(s,9H)(氢谱图如图18所示)。然后可以参考现有的方法化合物1合成尼拉帕尼。
实施例2
新化合物7(α-(3-氨基丙基)-对溴苯乙酸)的制备方法，及与实施例1不同的是，步骤(2)中，中间体化合物4(N-(3-溴丙基)邻苯二甲酰亚胺)的制备如下：245.3g化合物3混合于1141.5ml DCM中，套干燥管，冷却到0～5度，缓慢滴加125ml三溴化磷(FW：270.7,2.85,1.1eq)，滴加完毕后撤去冰水，室温搅拌1h，TLC检测转化完成，滴加1000ml半饱和盐水，搅拌十分钟分层，有机相用900ml饱和碳酸氢钠洗涤且水相PH不低于7，有机相干燥，减压蒸干，得粗品，加781ml无水甲醇，加热至58度溶清，冰水冷却到0～5度搅拌半小时过滤，得湿品211.8g,鼓风干燥后得干品182.8g,即得中间体化合物4(N-(3-溴丙基)邻苯二甲酰亚胺)，收率57％.熔点:73.2～74.4(与CN107540647报道数据一致)。
本实施例的中间体化合物4(N-(3-溴丙基)邻苯二甲酰亚胺)用来制备新化合物7(α-(3-氨基丙基)-对溴苯乙酸)时，得到的化合物7结构实施例1相同。
实施例3
N-Boc-(3S)-(4-溴苯基)哌啶(化合物1)的合成方法，其中化合物7中的氮是通过二苄基胺引入实现。
(1)中间体化合物(N-(3-羟基丙基)二苄基胺)的制备
我们参考实施例1中第一步的方法进行(N-(3-羟基丙基)二苄基胺)的合成，产品收率81.2％。
(2)中间体化合物(N-(3-溴丙基)二苄胺)的制备
我们参考实施例1中第二步方法进行溴代，产品收率82.3％
(3)中间体化合物7(对溴苯乙酸甲酯)的制备
反应瓶中投入DMSO 1250ml,缓慢加入叔丁醇钾75.9g,两个滴液漏斗中分别装实施例1步骤(3)所得化合物5 144.4g,的DMSO(145ml)溶液和实施例3步骤(2)所得化合物N-(3-溴丙基)二苄胺216g的DMSO(480ml)溶液,体系真空置换氩气保护后，先滴加化合物5溶液，滴加完毕后搅拌半小时，滴加溴代物溶液，体系室温(25～35度)搅拌过夜，次日TLC检测反应完成，体系缓慢滴加2000ml 20％氯化铵水溶液，再加入1000ml甲叔醚，水相再用1000ml甲叔醚反萃一次，合并有机相，饱和盐水1000ml洗涤三次，干燥，蒸干，得粗品,加入甲醇3900ml和催化量10％Pd/C,,催化氢解反应完成后减压过滤，减压蒸干滤液，加入2000ml水和2000ml DCM搅拌分层，脱水，蒸干得粗品，精制所得固体与456ml乙醇混合，加入32.4g氢氧化钠，128ml水，体系升温至回流，搅拌2h,TLC检测原料消失，减压蒸干乙醇，加入128ml水，冷却到30度，加入380ml DCM,保温于30度搅拌分层，弃去有机相，水相滴加浓盐酸至PH中性，冷却到0～5度，过滤，所得湿品用水打浆一次，所得湿品真空干燥后得干品90.9g,总收率是52.7％.
本实施例的化合物7与实施例1所得化合物7一致。
实施例4.1
与实施例1不同的是，化合物5中的R3为正丙基，我们参考实施例1中第三步操作制备对溴苯乙酸正丙酯，收率96.4％，再利用对溴苯乙酸正丙酯参考实施例第四步与N-(3-溴丙基)邻苯二甲酰亚胺反应制备化合物7，收率49.7％。
实施例4.2
与实施例1不同的是，化合物5中的R3为叔丁基。我们参考实施例1中第三步操作制备对溴苯乙酸叔丁酯，收率97.4％，再利用对溴苯乙酸叔丁酯参考实施例第四步与N-(3-溴丙基)邻苯二甲酰亚胺反应制备化合物7，收率46.3％
实施例4.3
与实施例1不同的是，化合物5中的R3为苄基。我们参考实施例1中第三步操作制备对溴苯乙酸苄酯，减压精馏产品收率94.2％，再利用对溴苯乙酸苄酯参考实施例第四步与N-(3-溴丙基)邻苯二甲酰亚胺反应制备化合物7，收率48.5％
实施例5.1
与实施例1不同的是，化合物2中的X为甲磺酸酯基，我们参考实施例1中第一步反应操作制备N-(3-羟基丙基)邻苯二甲酰亚胺，收率75.6％。
实施例5.2
与实施例1不同的是，化合物2中的X为对甲苯磺酸酯基，我们参考实施例1中第一步反应操作制备N-(3-羟基丙基)邻苯二甲酰亚胺，收率72.3％。
实施例5.3
与实施例1不同的是，化合物2中的X为溴，我们参考实施例1中第一步反应操作制备N-(3-羟基丙基)邻苯二甲酰亚胺，收率75.7％。
实施例5.4
与实施例1不同的是，化合物2中的X为碘，我们参考实施例1中第一步反应操作制备N-(3-羟基丙基)邻苯二甲酰亚胺，收率72.3％。
实验证明，图1所示合成路线中，R1、R2可以是烷基类或酰基类，其中邻苯二甲酰基优选，X是易离去基团，所述易离去基团包括但不限于卤原子和磺酸酯基，卤原子包括氯溴碘，磺酸酯基包括甲磺酸酯基和对甲苯磺酸酯基，R3可以是CH3-、C2H5-、CH3CH2CH2-、(CH3)2CH-、n-C4H9-、(CH3CH2)CH3CH-、(CH3)3C-、或PhCH2-中的一种(Ph＝苯基)，R1、R2、X、R3选择上述不同基团，即使中间过程或中间体可能会有不同，但是最终均能得到化合物7。
需要说明的是，以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。

Claims (12)

1.α-(3-氨基丙基)-对溴苯乙酸的制备方法：以4-溴苯乙酸酯5为原料，在碱作用下与氮源试剂4亲核反应生成化合物6，化合物6脱保护及水解后得到氨基酸化合物7 α-(3-氨基丙基)-对溴苯乙酸；其合成路线为
Figure 596196DEST_PATH_IMAGE001
；
其中，化合物5的R3为CH3-、C2H5-、CH3CH2CH2-、(CH3)2CH-、n-C4H9-、(CH3CH2)CH3CH-、(CH3)3C-、或PhCH2-中的一种；所述的X是易离去基团，所述易离去基团为卤原子或磺酸酯基，其中卤原子包括氯溴碘，磺酸酯基包括甲磺酸酯基和对甲苯磺酸酯基；制备化合物6的亲核反应所涉及的碱为钠氢、烷基醇钠或烷基醇钾，用量是1.00~1.05 eq；制备化合物3过程中所述的氮源试剂中R1和R2相同或不同；R1，R2为烷基类或酰基类，N源物料4的摩尔用量是原料5摩尔数的1~3倍；所用反应溶剂为DMF、DMA、 DMSO、HMPA、丙酮、甲苯、二甲苯、氯代苯中的一种或几种，溶剂体积用量是原料质量的2~20倍，反应温度为0~60度，反应时间是2~60 h。
2.如权利要求1所述的α-(3-氨基丙基)-对溴苯乙酸的制备方法，其特征在于，制备化合物6的亲核反应所涉及的碱为叔丁醇钾。
3.如权利要求1所述的α-(3-氨基丙基)-对溴苯乙酸的制备方法，其特征在于，制备化合物3过程中所述的氮源试剂中R1和R2为邻苯二甲酰基。
4.如权利要求3所述的α-(3-氨基丙基)-对溴苯乙酸的制备方法，其特征在于，N源物料4摩尔用量是原料5摩尔数的1.2倍。
5.如权利要求1所述的α-(3-氨基丙基)-对溴苯乙酸的制备方法，其特征在于，所用反应溶剂为DMSO溶剂。
6.如权利要求1所述的α-(3-氨基丙基)-对溴苯乙酸的制备方法，其特征在于，溶剂体积用量是原料质量的12~14倍。
7.如权利要求1所述的α-(3-氨基丙基)-对溴苯乙酸的制备方法，其特征在于，反应温度为25~35度。
8.如权利要求1所述的α-(3-氨基丙基)-对溴苯乙酸的制备方法，其特征在于，反应时间是15~24 h。
9.如权利要求1-8任一项所述的α-(3-氨基丙基)-对溴苯乙酸的制备方法，其特征在于，由化合物6实现化合物7的制备采用以下任一种方法制备：
(1) 以钯或铂催化高压加氢脱去烷基类苄基保护基R1和R2，然后碱性氢氧化钠或氢氧化钾条件下进行水解；
(2)在水合肼体系中脱去酰基类邻苯二甲酰基的保护，然后碱性氢氧化钠或氢氧化钾条件下进行水解。
10.(S)-3-(4-溴苯基)-哌啶-2-酮的合成方法，其特征在于，采用权利要求1-9任一项所述的方法得到的化合物7α-(3-氨基丙基)-对溴苯乙酸通过拆分得到化合物8和9，其中拆分后的对映异构体化合物8发生消旋生成化合物7后再拆分转化为化合物9，不同批次间反复循环套用，化合物9通过常规缩合反应关环得化合物10，还原接上BOC即得到尼拉帕尼关键中间体N-Boc-(3S)-(4-溴苯基)哌啶；所述化合物7的拆分通过手性柱分离或者化学拆分分离，其中化学拆分是将化合物7于醋酸体系中利用D-酒石酸在合适温度环境中成盐结晶拆分, 醋酸的体积用量是化合物7质量的3~5倍，酒石酸用量为1摩尔当量，拆分温度是75~85度；具体合成路线为
Figure 132351DEST_PATH_IMAGE002
。
11.如权利要求10所述的(S)-3-(4-溴苯基)-哌啶-2-酮的合成方法，其特征在于，所述化合物8的消旋主要通过强碱性溶液中进行回流所得；反应溶剂是水，强碱是氢氧化钠或氢氧化钾，反应温度100度，反应时间是5~48 h；化合物8消旋化回收得到的7与非回收的化合物7混批进行拆分；所述化合物10利用中间体9在常规缩合剂体系中反应得到，常规缩合剂体系为DCC/DMAP、EDC/HOBT。
12.如权利要求11所述的(S)-3-(4-溴苯基)-哌啶-2-酮的合成方法，其特征在于，反应时间是15-24 h。
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