JP6719648B2 - アビバクタム中間体の簡便な調製方法 - Google Patents

アビバクタム中間体の簡便な調製方法 Download PDF

Info

Publication number
JP6719648B2
JP6719648B2 JP2019504833A JP2019504833A JP6719648B2 JP 6719648 B2 JP6719648 B2 JP 6719648B2 JP 2019504833 A JP2019504833 A JP 2019504833A JP 2019504833 A JP2019504833 A JP 2019504833A JP 6719648 B2 JP6719648 B2 JP 6719648B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
compound
formula
reaction
solvent
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP2019504833A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2019537550A (ja
Inventor
聿新 戚
聿新 戚
新発 李
新発 李
保林 王
保林 王
欣 徐
欣 徐
銀龍 趙
銀龍 趙
玉奇 騰
玉奇 騰
Original Assignee
新発薬業有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 新発薬業有限公司 filed Critical 新発薬業有限公司
Publication of JP2019537550A publication Critical patent/JP2019537550A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP6719648B2 publication Critical patent/JP6719648B2/ja
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B57/00—Separation of optically-active compounds
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

本出願は、アビバクタム中間体の簡便な調製方法、具体的に（２Ｓ，５Ｒ）−６−ベンジルオキシ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−ホルムアミドの簡便な調製方法に関し、医薬生化学の分野に属する。
アビバクタムはジアザビシクロオクタノン化合物の非β−ラクタム系抑制剤に属する。アビバクタムはＡ型（ＥＳＢＬとＫＰＣを含む）とＣ型のβ−ラクタマーゼを抑制することができる。アビバクタムは各種のセファロスポリンとカルバペネム系抗生物質とともに用いる場合、広域スペクトル抗菌活性を有し、特に、基質特異性拡張型β−ラクタマーゼを含む大腸菌とクレブス肺炎桿菌、過剰なＡｍｐＣ酵素を含む大腸菌及びＡｍｐＣと基質特異性拡張型β−ラクタマーゼを同時に含む大腸菌に対する活性が顕著である。アビバクタム（Ｉ）はＣＡＳ番号が１１９２４９１−６１−４であり、化学名が［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−（アミノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］硫酸ナトリウムであり、構造式が下記の式Ｉのように示される。
Figure 0006719648
特許文献１〜７には、いずれも（２Ｓ，５Ｒ）−６−ベンジルオキシ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−ホルムアミド（ＩＩ）を中間体としてアビバクタム（Ｉ）を調製することが提案されている。（２Ｓ，５Ｒ）−６−ベンジルオキシ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−ホルムアミド（ＩＩ）はそれぞれの還元剤（例えば水素ガス、トリエチルシラン、ギ酸ナトリウム、ヒドラジン水和物）によりパラジウム−カーボンの触媒作用にてベンジルを脱し、三酸化硫黄錯化合物により硫酸エステル化し、アンモニウム塩化し、イオン交換によりアビバクタム（Ｉ）を調製し、反応経路１に示される。
Figure 0006719648
 反応経路１
（２Ｓ，５Ｒ）−６−ベンジルオキシ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−ホルムアミド（ＩＩ）の調製方法にはばらつきがあるが、アミド化が先で環状尿素化が後とする順序と環状尿素化が先でアミド化が後とする順序によって主に二種の反応経路に分けられ、反応経路２に示される。
Figure 0006719648
 反応経路２
そのうち、特許文献１〜２には、アミド化が先で環状尿素化が後とする反応経路を用いることが開示されており、５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸エステルシュウ酸塩（ＩＩＩ）を原料とし、アンモニアガスのメタノール溶液又はアンモニア水のアルコール溶液によりアミド化させ、濾過してシュウ酸アンモニウムを除去し、メタノールでシュウ酸アンモニウム濾過ケークを洗浄し、得られたメタノール溶液を濃縮し、トルエンで生成物を抽出し、好適な溶液で再結晶し、収率が６８〜９９％である（２Ｓ，５Ｒ）−５−ベンジルオキシアミノピペリジン−２−ホルムアミドを得る。得られた（２Ｓ，５Ｒ）−５−ベンジルオキシアミノピペリジン−２−ホルムアミドのピペリジン環のアミノを９−フルオレニルクロロギ酸メチル（ＦＭОＣ−Ｃｌ）により保護し、カルボニルジイミダゾールがベンジルオキシアミンとカルボニル化反応し、ジエチルアミンでピペリジン環の保護剤を脱することにより環状尿素化して収率が９０％で且つ総収率が６１．２〜８９．１％である（２Ｓ，５Ｒ）−６−ベンジルオキシ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−ホルムアミド（ＩＩ）を得る。そのうち、アミド化反応後の処理が煩雑であり、環状尿素化に用いられる保護剤である９−フルオレニルクロロギ酸メチルが高価なだけでなく、９−フルオレニルクロロギ酸メチルとカルボニルジイミダゾールがカルボニル基を一つのみ供給するため、反応する原子は経済性が劣り、環境への保護にもコストダウンにも有利ではない。また、（２Ｓ，５Ｒ）−５−ベンジルオキシアミノピペリジン−２−ホルムアミドを利用し、ピペリジン環のアミノへの保護なしにトリホスゲン、カルボニルジイミダゾールと直接に環状尿素化するのは収率が低い（５０〜５６％）ため、産業上の価値がない。
また、特許文献１、６〜１１には、いずれも環状尿素化が先でアミド化が後とする方法が開示されており、５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸エステルシュウ酸塩（ＩＩＩ）を原料とし、トリホスゲン−有機アルカリ、カルボニルジイミダゾール又は他のカルボニル化試薬により環状尿素化させ、水酸化リチウム水溶液などのアルカリ性条件下にてエステル基への加水分解により（２Ｓ，５Ｒ）−６−ベンジルオキシ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−ギ酸を得、トリメチル塩化アセチル又は他の試薬によりカルボキシル基を酸無水物に活性化させ、アンモニア水によりアミド化させて総収率が３４．５〜６５．５％である（２Ｓ，５Ｒ）−６−ベンジルオキシ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−ホルムアミド（ＩＩ）を得る。環状尿素化されて得られた（２Ｓ，５Ｒ）−６−ベンジルオキシ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−ギ酸エステルは活性が低く、アンモニアガスのメタノール溶液を直接に用いてアミド化することが不可能であるため、エステル基をカルボキシル基に加水分解してからカルボキシル基を酸無水物に活性化させない限り、その後有効にアミド化することができない。この操作手順が煩雑であり、原子は経済性が劣り、環境への保護にも産業上の生産にも有利ではない。
ＣＮ１０３６４９０５１Ａ ＣＮ１０５２９４６９０Ａ ＣＮ１０６８６６６６８Ａ ＷО２０１２０８６２４１ ＵＳ８１４８５４０ ＵＳ９２８４２７３ ＵＳ９５６７３３５ ＣＮ１０２８３４３９５Ａ、 ＣＮ１０３３２８４７６Ａ ＣＮ１０６２７９１６３Ａ ＣＮ１０６５６５７１２Ａ
本発明は、前記従来技術における問題点に鑑みてなされたものであり、アビバクタム中間体、即ち（２Ｓ，５Ｒ）−６−ベンジルオキシ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−ホルムアミド（ＩＩ）の簡便な調製方法を提供する。本発明で用いられる原料は安価で入手しやすく、プロセスが簡潔であり、操作性が高く、特殊な保護剤とカルボニル化試薬が不要であるため、反応する原子は経済性が高く、コストが低く、生産プロセスにおいて環境に優しく、得られる生成物（ＩＩ）は純度も収率も高く、得られる（２Ｓ，５Ｒ）−６−ベンジルオキシ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−ホルムアミド（ＩＩ）によってアビバクタム（Ｉ）を調製することができる。
本明細書で用いられる用語「式ＩＩＩ化合物」は、５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸エステルシュウ酸塩を指し、そのうち式中に示される「−Ｂｎ」はベンジルを指す。
本明細書で用いられる用語「式ＩＶ化合物」は、５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸を指し、そのうち式中に示される「−Ｂｎ」はベンジルを指す。
本明細書で用いられる用語「式Ｖ化合物」は、（２Ｓ，５Ｒ）−６−ベンジルオキシ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−塩化ホルミルを指し、そのうち式中に示される「−Ｂｎ」はベンジルを指す。
本明細書で用いられる化合物の番号は構造式の番号と完全に一致しており、いずれも同じ化合物を指す。
本願に係る発明は以下のとおりである。
溶媒Ａの中では、式ＩＩＩ化合物がアルカリＡの存在下にて加水分解され、酸性化により式ＩＶ化合物を得るという工程（１）と、
Figure 0006719648
（そのうち、式ＩＩＩ化合物に示されるＲはＣ１−６脂肪族基又はアルキル化フェニルである；好ましくは、前記Ｒはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｔ−ペンチル、ヘキシル、ベンジル、オルト−メチルベンジル、パラ−メチルベンジルからなる群より選ばれた１種である。）
溶媒Ｂの中では、有機アルカリＢと触媒との共存下にて式ＩＶ化合物をトリホスゲン又はジホスゲンと共に同時に環状尿素化と塩化アシル化をさせ、式Ｖ化合物を得、分離せずに次の反応を直接に行うという工程（２）と、
Figure 0006719648
式Ｖ化合物とアンモニアをアミド化反応させて（２Ｓ，５Ｒ）−６−ベンジルオキシ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−ホルムアミド（ＩＩ）を得るという工程（３）と、
を含む、アビバクタム中間体の簡便な調製方法。
好ましくは、工程（１）における式ＩＩＩ化合物はアルカリ性条件下にて加水分解し、酸性化された後、抽出剤で抽出して式ＩＶ化合物を含む抽出液を得る；前記式ＩＶ化合物を含む抽出液を蒸留することにより抽出剤を除去して式ＩＶ化合物を得るか、或いは蒸留せずに次の反応を直接に行う。
好ましくは、工程（１）において、前記溶媒Ａはジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、メトキシシクロペンタン又はトルエンからなる群より選ばれた１種又は２種以上の組み合わせである。
好ましくは、工程（１）において、前記溶媒Ａと式ＩＩＩ化合物との質量比が３〜４．５：１である。
好ましくは、工程（１）において、前記アルカリＡは、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム又は重炭酸ナトリウムからなる群より選ばれた１種又は２種以上の混合物である；好ましくは、前記アルカリＡは質量濃度が５〜１５％のアルカリの水溶液である。
好ましくは、工程（１）において、前記アルカリＡと式ＩＩＩ化合物とのモル比が２．０〜５．０：１である。
好ましくは、工程（１）において、前記加水分解の反応温度は０〜８０℃であり、好ましくは、工程（１）において、前記加水分解の反応温度は１０〜４０℃である。反応時間は２〜５時間である。
好ましくは、工程（１）において、前記酸性化の温度は２０〜２５℃である。酸性化の時間は１〜２時間である。
好ましくは、工程（１）において、前記酸性化は酸性化試薬を用いて系のｐＨを２〜３まで調整するものであり、前記酸性化試薬は質量濃度が１０〜４０％の塩酸、硫酸又は硝酸の水溶液である。
好ましくは、工程（２）において、前記溶媒Ｂはジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、メトキシシクロペンタン又はトルエンからなる群より選ばれた１種又は２種以上の組み合わせである。
好ましくは、工程（２）において、前記溶媒Ｂと式ＩＶ化合物との質量比が４〜２０：１である。
好ましくは、工程（２）において、前記有機アルカリＢはトリエチルアミン、トリｎ−ブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンからなる群より選ばれた１種又は２種以上の組み合わせである。
好ましくは、工程（２）において、前記有機アルカリＢと式ＩＶ化合物とのモル比が３．０〜８．０：１である。
好ましくは、工程（２）において、前記触媒はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジン又は４−ジメチルアミノピリジンからなる群より選ばれた１種又は２種以上の組み合わせである。
好ましくは、工程（２）において、前記触媒の質量は式ＩＶ化合物の質量の０．１〜５．０％である。
好ましくは、工程（２）において、前記トリホスゲン又はジホスゲンと式ＩＶ化合物とのモル比が０．６〜２．５：１である。
好ましくは、前記トリホスゲンと式ＩＶ化合物とのモル比が０．６〜２．０：１である。
好ましくは、前記ジホスゲンと式ＩＶ化合物とのモル比が１．０〜２．５：１である。
好ましくは、工程（２）において、前記環状尿素化反応の温度と塩化アシル化反応の温度はいずれも−２０〜６０℃であり、好ましくは、前記環状尿素化反応の温度と塩化アシル化反応の温度はいずれも０〜４０℃である。反応時間はいずれも１〜８時間である。
好ましくは、工程（３）で用いられる前記アンモニアはアンモニアガス、アンモニアガスのメタノール溶液又はアンモニア水からなる群より選ばれた１種である。
好ましくは、工程（３）において、前記アンモニアと式ＩＶ化合物とのモル比が１．０〜５．０：１である。
好ましくは、工程（３）において、前記アミド化反応の温度が−２０〜８０℃であり、好ましくは、工程（３）において、前記アミド化反応の温度が１０〜５０℃である。反応時間が１〜６時間である。
本発明において、５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸エステルシュウ酸塩（ＩＩＩ）を原料とし、アルカリ性条件下にて加水分解し、酸性化されて５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸（ＩＶ）を調製し、有機アルカリと触媒との共存下にて得られた化合物ＩＶをトリホスゲン又はジホスゲンと共に同時に環状尿素化と塩化アシル化をさせ、（２Ｓ，５Ｒ）−６−ベンジルオキシ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−塩化ホルミル（Ｖ）を得、次にアミド化により（２Ｓ，５Ｒ）−６−ベンジルオキシ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−ホルムアミド（ＩＩ）を得、環状尿素化、塩化アシル化及びアミド化を「ワンポット（one-pot）方法」により完成させ、中間生成物を精製する必要がなく、反応経路（反応経路３）は以下のとおりである。
Figure 0006719648
１．先行技術に比べて、本発明において、アミド化が先で環状尿素化が後とするためにピペリジン環への保護及び特殊なカルボニル化試薬の使用が必要となる欠点を回避するだけではなく、環状尿素化が先でアミド化が後とするためにエステル基への加水分解、酸無水物となる活性化及びアミド化が必要となる煩雑な取り扱いをも回避する。本発明における環状尿素化、塩化アシル化及びアミド化は「ワンポット方法」により完成するものであるため、中間生成物への分離、精製などの後処理を行う必要がなく、工程が簡単であり、プロセスが環境に優しく、コストが低い。
２．本発明で用いられる原料は安価で入手しやすく、関連する反応型が典型的なものであり、反応条件が制御されやすく、取り扱いが簡便であり、操作性が高く、プロセスが簡潔であり、環状尿素化の途中に特殊な保護剤及びカルボニル化試薬が不要であり、反応する原子は経済性が高く、生産プロセスにおいて環境に優しく、環状尿素化により得られる生成物の活性が好適であり、アンモニアガス、アンモニア水などによりアミド化できるため、工程が簡単であり、コストが低い。そのうえ本発明に係る方法により調製して得られる（２Ｓ，５Ｒ）−６−ベンジルオキシ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−ホルムアミド（ＩＩ）は純度も収率も高く、アビバクタム（Ｉ）のコストダウン及びそのグリーン生産に有利である。
以下、実施例に基づいて本発明を詳しく説明するが、これらの実施例に限定されていない。
特に断らない限り、実施例で記載される「％」はいずれも質量百分率を意味するものとする。
市場から購入できる（済南勤思薬業公司から購入できる）、原料である５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸エステルシュウ酸塩（ＩＩＩ）は白い粉末の固体であり、光学純度が９９．６％である。
ガスクロマトグラフ又は液体クロマトグラフにより反応過程と製品の純度をモニターし、キラルカラム（ＥＳ−ＯＶＳ、１５０ｍｍ×４．６ｍｍ、アジレント・テクノロジー（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ））が配置される液体クロマトグラフにより光学純度（面積比％）を検測し、収率とe．e％値を算出する。
＜実施例１：５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸（ＩＶ）の調製＞
攪拌機と温度計が配置される容量が５００ｍＬの四つ口フラスコにジクロロメタン１５０ｇ、質量濃度が１０％の水酸化ナトリウムの水溶液１５０ｇ、５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸ベンジルシュウ酸塩（ＩＩＩ）４３．０ｇ（０．１モル）を加え、２０〜３０℃にて３時間攪拌しながら反応させる。系のｐＨが２．５〜３．０となるように質量濃度が３０％の塩酸水溶液で酸性化し、室温にて１〜２時間攪拌し、層化し、それぞれ５０ｇの水層をジクロロメタンで３回抽出する。有機相を合わせて有機相の混合液を得、飽和塩化ナトリウム溶液２０ｇを用いて１回洗浄し、得られた有機相から溶媒を回収した後、液相純度が９９．９％で且つ収率が９８．０％である５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸２４．５ｇを得る。
得られる製品の核磁気共鳴データは１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１０（１Ｈ，ｑ），１．２７（１Ｈ，ｑ），１．８２（２Ｈ，ｄ），２．２３（１Ｈ，ｔ），２．７６（１Ｈ，ｍ），２．９０（１Ｈ，ｄ），３．１３（１Ｈ，ｄ），４．７０（２Ｈ，ｓ），６．５４（１Ｈ，ｄ），７．３５（５Ｈ，ｍ），１３．５１（１Ｈ，ｂｒ）である。
＜実施例２：５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸（ＩＶ）の調製＞
攪拌機と温度計が配置される容量が５００ｍＬの四つ口フラスコに１，２−ジクロロエタン１５０ｇ、質量濃度が１０％の水酸化リチウムの水溶液８０ｇ、５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸ベンジルシュウ酸塩（ＩＩＩ）４３．０ｇ（０．１モル）を加え、２０〜２５℃にて４時間攪拌しながら反応させる。系のｐＨが２．５〜３．０となるように質量濃度が３０％の塩酸水溶液で酸性化し、室温にて１〜２時間攪拌し、層化し、それぞれ５０ｇの水層を１，２−ジクロロエタンで３回抽出する。有機相を合わせて有機相の混合液を得、飽和塩化ナトリウム溶液２０ｇを用いて１回洗浄し、得られた有機相から溶媒を回収した後、液相純度が９９．９％で且つ収率が９８．５％である５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸２４．６ｇを得る。
＜実施例３：５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸（ＩＶ）の調製＞
攪拌機と温度計が配置される容量が５００ｍＬの四つ口フラスコにジクロロメタン１５０ｇ、質量濃度が１０％の水酸化ナトリウムの水溶液１２０ｇ、５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸エチルシュウ酸塩（ＩＩＩ）３７．０ｇ（０．１モル）を加え、２０〜２５℃にて４時間攪拌しながら反応させる。系のｐＨが２．５〜３．０となるように質量濃度が３０％の塩酸水溶液で酸性化し、室温にて１〜２時間攪拌し、層化し、それぞれ５０ｇの水層をジクロロメタンで３回抽出する。有機相を合わせて有機相の混合液を得、飽和塩化ナトリウム溶液２０ｇを用いて１回洗浄し、得られた有機相から溶媒を回収した後、液相純度が９９．９％で且つ収率が９６．４％である５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸２４．１ｇを得る。
＜実施例４：５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸（ＩＶ）の調製＞
攪拌機と温度計が配置される容量が５００ｍＬの四つ口フラスコにジクロロメタン１５０ｇ、質量濃度が１０％の水酸化ナトリウムの水溶液１５０ｇ、５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸ｔ−ブチルシュウ酸塩（ＩＩＩ）３９．５ｇ（０．１モル）を加え、２０〜３０℃にて３時間攪拌しながら反応させる。系のｐＨが２．５〜３．０となるように質量濃度が３０％の塩酸水溶液で酸性化し、室温にて１〜２時間攪拌し、層化し、それぞれ５０ｇの水層をジクロロメタンで３回抽出する。有機相を合わせて有機相の混合液を得、飽和塩化ナトリウム溶液２０ｇを用いて１回洗浄し、得られた有機相から溶媒を回収した後、液相純度が９９．９％で且つ収率が９７．２％である５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸２４．３ｇを得る。
＜実施例５：（２Ｓ，５Ｒ）−６−ベンジルオキシ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−ホルムアミド（ＩＩ）の調製＞
攪拌機と温度計が配置される容量が５００ｍＬの四つ口フラスコにテトラヒドロフラン２００ｇ、実施例２で調製される５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸１２．５ｇ（０．０５モル）、トリｎ−ブチルアミン５０ｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．１ｇを加え、冷却し、−１０〜０℃にてトリホスゲン２３．８ｇ（０．０８モル）とテトラヒドロフランの溶液８０ｇを滴下し、滴下終了後１０〜２０℃にて４時間攪拌しながら反応させる。１０〜２０℃の間でアンモニアガス３．０〜３．５ｇを流し、１５〜２０℃の間で３時間攪拌しながら反応させ、反応液を３００ｇの氷水混合物に注ぎ、層化し、それぞれ５０ｇの水層をジクロロメタンで２回抽出する。有機相を合わせて、飽和塩化ナトリウム溶液を用いて毎回に２０ｇで２回洗浄し、得られた有機相から溶媒を回収した後、冷たいクロロブタン１０．０ｇを加え、叩解して洗浄し、濾過して液相純度が９９．９％で且つ収率が９１．６％である（２Ｓ，５Ｒ）−６−ベンジルオキシ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−ホルムアミド１２．６ｇを得る。
得られる製品の核磁気共鳴データは１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６５（２Ｈ，ｍ），１．８４（１Ｈ，ｂｒ），２．０６（１Ｈ，ｍ），２．９０（２Ｈ，ｓ），３．６２（１Ｈ，ｓ），３．６８（１Ｈ，ｄ），４．９３（２Ｈ，ｄｄ），７．３０−７．４６（７Ｈ，ｍ）である。
＜実施例６：（２Ｓ，５Ｒ）−６−ベンジルオキシ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−ホルムアミド（ＩＩ）の調製＞
攪拌機と温度計が配置される容量が５００ｍＬの四つ口フラスコにジクロロメタン２００ｇ、実施例２で調製される５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸１２．５ｇ（０．０５モル）、ジイソプロピルエチルアミン６０ｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．１ｇを加え、冷却し、−１０〜０℃にてトリホスゲン２３．８ｇ（０．０８モル）とジクロロメタンの溶液８０ｇを滴下し、滴下終了後１０〜２０℃にて４時間攪拌しながら反応させる。１０〜２０℃の間で質量濃度が１０％のアンモニアガスのメタノール溶液２５ｇを加え、１５〜２０℃の間で３時間攪拌しながら反応させ、反応液を３００ｇの氷水混合物に注ぎ、層化し、それぞれ５０ｇの水層をジクロロメタンで２回抽出する。有機相を合わせて、飽和塩化ナトリウム溶液を用いて毎回に２０ｇで２回洗浄し、得られた有機相から溶媒を回収した後、冷たいクロロブタン１０．０ｇを加え、叩解して洗浄し、濾過して液相純度が９９．９％で且つ収率が９２．５％である（２Ｓ，５Ｒ）−６−ベンジルオキシ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−ホルムアミド１２．７ｇを得る。
＜実施例７：（２Ｓ，５Ｒ）−６−ベンジルオキシ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−ホルムアミド（ＩＩ）の調製＞
攪拌機と温度計が配置される容量が５００ｍＬの四つ口フラスコにジクロロメタン２００ｇ、実施例２で調製される５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸１２．５ｇ（０．０５モル）、ジイソプロピルエチルアミン６０ｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．１ｇを加え、冷却し、−１０〜０℃にてジホスゲン２４．０ｇ（０．１２モル）とジクロロメタンの溶液６０ｇを滴下し、滴下終了後２０〜２５℃にて３時間攪拌しながら反応させる。２０〜２５℃の間で質量濃度が１０％のアンモニアガスのメタノール溶液２５ｇを加え、２０〜２５℃の間で３時間攪拌しながら反応させ、反応液を３００ｇの氷水混合物に注ぎ、層化し、それぞれ５０ｇの水層をジクロロメタンで２回抽出する。有機相を合わせて、飽和塩化ナトリウム溶液を用いて毎回に２０ｇで２回洗浄し、得られた有機相から溶媒を回収した後、冷たいクロロブタン１０．０ｇを加え、叩解して洗浄し、濾過して液相純度が９９．９％で且つ収率が９１．０％である（２Ｓ，５Ｒ）−６−ベンジルオキシ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−ホルムアミド１２．５ｇを得る。
＜実施例８：（２Ｓ，５Ｒ）−６−ベンジルオキシ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−ホルムアミド（ＩＩ）の調製＞
攪拌機と温度計が配置される容量が５００ｍＬの四つ口フラスコにジクロロメタン２００ｇ、実施例２で調製される５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸１２．５ｇ（０．０５モル）、トリエチルアミン４０ｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．１ｇを加え、冷却し、−１０〜０℃にてトリホスゲン２３．８ｇ（０．０８モル）とジクロロメタンの溶液８０ｇを滴下し、滴下終了後１０〜２０℃にて４時間攪拌しながら反応させる。１０〜２０℃の間で質量濃度が１０％のアンモニア水２５ｇを加え、１５〜２０℃の間で３時間攪拌しながら反応させ、反応液を２００ｇの氷水混合物に注ぎ、層化し、それぞれ５０ｇの水層をジクロロメタンで２回抽出する。有機相を合わせて、飽和塩化ナトリウム溶液を用いて毎回に２０ｇで２回洗浄し、得られた有機相から溶媒を回収した後、冷たいクロロブタン１０．０ｇを加え、叩解して洗浄し、濾過して液相純度が９９．８％で且つ収率が８８．０％である（２Ｓ，５Ｒ）−６−ベンジルオキシ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−ホルムアミド１２．１ｇを得る。
＜実施例９：（２Ｓ，５Ｒ）−６−ベンジルオキシ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−ホルムアミド（ＩＩ）の調製＞
５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸（ＩＶ）の調製において得られる有機相混合液を用いて次の反応を直接に行い、具体的な工程は以下のとおりである。
攪拌機と温度計が配置される容量が５００ｍＬの四つ口フラスコにジクロロメタン１５０ｇ、質量濃度が１０％の水酸化ナトリウムの水溶液１２０ｇ、５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸エチルシュウ酸塩（ＩＩＩ）３７．０ｇ（０．１モル）を加え、２０〜２５℃にて４時間攪拌しながら反応させる。系のｐＨが２．５〜３．０となるように質量濃度が３０％の塩酸水溶液で酸性化し、室温にて１〜２時間攪拌し、層化し、それぞれ５０ｇの水層をジクロロメタンで３回抽出する。有機相を合わせて有機相の混合液を得る；
得られる有機相の混合液を他の容量が５００ｍＬの四つ口フラスコに移し、ジイソプロピルエチルアミン６０ｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．１ｇを加え、冷却し、−１０〜０℃にてトリホスゲン２６．７ｇ（０．０９モル）とジクロロメタンの溶液８０ｇを滴下し、滴下終了後１０〜２０℃にて４時間攪拌しながら反応させる。１０〜２０℃の間で質量濃度が１０％のアンモニアガスのメタノール溶液２５ｇを加え、１５〜２０℃の間で３時間攪拌しながら反応させ、反応液を３００ｇの氷水混合物に注ぎ、層化し、それぞれ５０ｇの水層をジクロロメタンで２回抽出する。有機相を合わせて、飽和塩化ナトリウム溶液を用いて毎回に２０ｇで２回洗浄し、得られた有機相から溶媒を回収した後、冷たいクロロブタン１０．０ｇを加え、叩解して洗浄し、濾過して液相純度が９９．９％で且つ収率が９０．５％である（２Ｓ，５Ｒ）−６−ベンジルオキシ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−ホルムアミド２４．９ｇを得る。
＜比較例１：５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸（ＩＶ）の調製＞
攪拌機と温度計が配置される容量が５００ｍＬの四つ口フラスコにジクロロメタン１５０ｇ、質量濃度が１０％の水酸化ナトリウムの水溶液７０ｇ、５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸ベンジルシュウ酸塩（ＩＩＩ）４３．０ｇ（０．１モル）を加え、２０〜３０℃にて３時間攪拌しながら反応させる。系のｐＨが２．５〜３．０となるように質量濃度が３０％の塩酸水溶液で酸性化し、室温にて１〜２時間攪拌し、層化し、それぞれ５０ｇの水層をジクロロメタンで３回抽出する。有機相を合わせて有機相の混合液を得、飽和塩化ナトリウム溶液２０ｇを用いて１回洗浄し、得られた有機相から溶媒を回収した後、液相純度が９８．１％で且つ収率が３８．１％である５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸９．５ｇを得る。
該比較例から分かるように、５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸の調製において、アルカリの量が少なすぎるため、加水分解は徹底的に行うことができず、５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸の収率が大幅に低下してしまう。
＜比較例２：５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸（ＩＶ）の調製＞
攪拌機と温度計が配置される容量が５００ｍＬの四つ口フラスコにジクロロメタン１５０ｇ、質量濃度が１０％の水酸化ナトリウムの水溶液１５０ｇ、５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸ベンジルシュウ酸塩（ＩＩＩ）４３．０ｇ（０．１モル）を加え、２０〜３０℃にて３時間攪拌しながら反応させる。系のｐＨが１．５〜１．９となるように質量濃度が３０％の塩酸水溶液で酸性化し、室温にて１〜２時間攪拌し、層化し、それぞれ５０ｇの水層をジクロロメタンで３回抽出する。有機相を合わせて有機相の混合液を得、飽和塩化ナトリウム溶液２０ｇを用いて１回洗浄し、有機相から溶媒を回収した後、液相純度が９９．７％で且つ収率が７２．８％である５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸１８．２ｇを得る。
該比較例から分かるように、５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸の調製において、酸性化のｐＨが低すぎるため、生成物の一部が塩酸塩になって水に溶解し、５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸の収率が低下してしまう。

Claims (10)

  1. 溶媒Ａの中では、下記の式ＩＩＩで示される化合物がアルカリＡの存在下にて加水分解され、酸性化により下記の式ＩＶで示される化合物を得るという工程（１）と、
    Figure 0006719648
     （式ＩＩＩ化合物に示されるＲはＣ１−６脂肪族基又はフェニルアルキルである。）
    溶媒Ｂの中では、有機アルカリＢと触媒との共存下にて式ＩＶ化合物をトリホスゲン又はジホスゲンと共に同時に環状尿素化と塩化アシル化をさせ、下記の式Ｖ化合物を得、分離せずに次の反応を直接に行うという工程（２）と、
    Figure 0006719648
    式Ｖ化合物とアンモニアをアミド化反応させて（２Ｓ，５Ｒ）−６−ベンジルオキシ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−ホルムアミド（ＩＩ）を得るという工程（３）と、
    を含む
    ことを特徴とするアビバクタム中間体の簡便な調製方法。
  2. 工程（１）における式ＩＩＩ化合物はアルカリ性条件下にて加水分解され、酸性化された後、抽出剤で抽出して式ＩＶ化合物を含む抽出液を得る；前記式ＩＶ化合物を含む抽出液を蒸留することにより抽出剤を除去して式ＩＶ化合物を得るか、或いは蒸留せずに次の反応を直接に行う
    請求項１に記載のアビバクタム中間体の簡便な調製方法。
  3. 工程（１）において、前記溶媒Ａはジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、メトキシシクロペンタン又はトルエンからなる群より選ばれた１種又は２種以上の組み合わせであり、
    工程（１）において、前記溶媒Ａと式ＩＩＩ化合物との質量比が３〜４．５：１であり、
    工程（１）において、前記アルカリＡは、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム又は重炭酸ナトリウムからなる群より選ばれた１種又は２種以上の混合物であり、
    工程（１）において、前記アルカリＡと式ＩＩＩ化合物とのモル比が２．０〜５．０：１である
    請求項１に記載のアビバクタム中間体の簡便な調製方法。
  4. 工程（１）において、前記加水分解の反応温度は０〜８０℃であり、また、前記酸性化の温度は２０〜２５℃である
    請求項１に記載のアビバクタム中間体の簡便な調製方法。
  5. 工程（１）において、前記酸性化は酸性化試薬を用いて系のｐＨを２〜３まで調整するものであり、前記酸性化試薬は質量濃度が１０〜４０％の塩酸、硫酸又は硝酸の水溶液である
    請求項１に記載のアビバクタム中間体の簡便な調製方法。
  6. 工程（２）において、前記溶媒Ｂはジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、メトキシシクロペンタン又はトルエンからなる群より選ばれた１種又は２種以上の組み合わせであり、工程（２）において、前記溶媒Ｂと式ＩＶ化合物との質量比が４〜２０：１であり、
    工程（２）において、前記有機アルカリＢはトリエチルアミン、トリｎ−ブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンからなる群より選ばれた１種又は２種以上の組み合わせであり、工程（２）において、前記有機アルカリＢと式ＩＶ化合物とのモル比が３．０〜８．０：１であり、
    工程（２）において、前記触媒はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジン又は４−ジメチルアミノピリジンからなる群より選ばれる１種又は２種以上の組み合わせであり、
    工程（２）において、前記触媒の質量は式ＩＶ化合物の質量の０．１〜５．０％である
    請求項１に記載のアビバクタム中間体の簡便な調製方法。
  7. 工程（２）において、前記トリホスゲン又はジホスゲンと式ＩＶ化合物とのモル比が０．６〜２．５：１であり、
    前記トリホスゲンと式ＩＶ化合物とのモル比が０．６〜２．０：１であり、
    前記ジホスゲンと式ＩＶ化合物とのモル比が１．０〜２．５：１である
    請求項１に記載のアビバクタム中間体の簡便な調製方法。
  8. 工程（２）において、前記環状尿素化反応の温度と塩化アシル化反応の温度はいずれも−２０〜６０℃である
    請求項１に記載のアビバクタム中間体の簡便な調製方法。
  9. 工程（３）で用いられる前記アンモニアはアンモニアガス、アンモニアガスのメタノール溶液又はアンモニア水からなる群より選ばれた１種であり、
    工程（３）において、前記アンモニアと式ＩＶ化合物とのモル比が１．０〜５．０：１である
    請求項１に記載のアビバクタム中間体の簡便な調製方法。
  10. 工程（３）において、前記アミド化反応の温度が−２０〜８０℃である
    請求項１に記載のアビバクタム中間体の簡便な調製方法。
JP2019504833A 2017-10-18 2018-03-23 アビバクタム中間体の簡便な調製方法 Expired - Fee Related JP6719648B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710968330.3 2017-10-18
CN201710968330.3A CN109678856B (zh) 2017-10-18 2017-10-18 一种阿维巴坦中间体的制备方法
PCT/CN2018/080309 WO2019075990A1 (zh) 2017-10-18 2018-03-23 一种阿维巴坦中间体的简便制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2019537550A JP2019537550A (ja) 2019-12-26
JP6719648B2 true JP6719648B2 (ja) 2020-07-08

Family

ID=66174281

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2019504833A Expired - Fee Related JP6719648B2 (ja) 2017-10-18 2018-03-23 アビバクタム中間体の簡便な調製方法

Country Status (9)

Country Link
US (1) US10570133B2 (ja)
EP (1) EP3543237A4 (ja)
JP (1) JP6719648B2 (ja)
KR (1) KR102212495B1 (ja)
CN (1) CN109678856B (ja)
AU (1) AU2018322506B2 (ja)
CA (1) CA3041437A1 (ja)
RU (1) RU2722932C1 (ja)
WO (1) WO2019075990A1 (ja)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109956941B (zh) * 2017-12-25 2020-08-04 新发药业有限公司 一种阿维巴坦的简便制备方法
CN113387950A (zh) * 2020-03-11 2021-09-14 天津科伦药物研究有限公司 一种阿维巴坦钠中间体的精制方法

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2812635B1 (fr) * 2000-08-01 2002-10-11 Aventis Pharma Sa Nouveaux composes heterocycliques, preparation et utilisation comme medicaments notamment comme anti- bacteriens
FR2825705B1 (fr) 2001-06-08 2005-05-20 Aventis Pharma Sa Nouveaux composes heterocycliques, leur preparation et leur utilisation comme medicaments, notamment comme anti-bacteriens
FR2835186B1 (fr) * 2002-01-28 2006-10-20 Aventis Pharma Sa Nouveaux composes heterocycliques, actifs comme inhibiteurs de beta-lactamases
US20120053350A1 (en) * 2009-04-30 2012-03-01 Ian Mangion Preparation of alkyl esters of n-protected oxo-azacycloalkylcarboxylic acids
FR2951171A1 (fr) * 2009-10-09 2011-04-15 Novexel Nouveau sel de sodium d'un compose azabicyclique sous forme enantiomere cristallisee et nouvelles formes polymorphes et pseudopolymorphes ainsi que leur preparation
US8772490B2 (en) 2010-12-22 2014-07-08 Meiji Seika Pharma Co., Ltd. Optically active diazabicyclooctane derivatives and process for preparing the same
CA2822758C (en) 2010-12-22 2018-03-20 Meiji Seika Pharma Co., Ltd. Optically active diazabicyclooctane derivative and process for preparing the same
BR112013032415B1 (pt) * 2011-06-17 2021-07-27 Pfizer Anti-Infectives Ab Processos para preparar compostos e compostos
US8916709B2 (en) 2012-03-30 2014-12-23 Cubist Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-oxadiazole and 1,2,4-thiadiazole β-lactamase inhibitors
EP2915805A4 (en) 2012-11-01 2016-03-23 Kaneka Corp METHOD FOR PRODUCING AN OPTICALLY ACTIVE BICYCLIC UREA COMPOUND
WO2014135930A1 (en) 2013-03-08 2014-09-12 Wockhardt Limited A process for sodium salt of (2s, 5r)-2-carboxamido-7-oxo-6-sulfooxy -1,6-diaza-bicyclo[3.2.1]octane
JP6453222B2 (ja) * 2013-09-24 2019-01-16 Ｍｅｉｊｉ Ｓｅｉｋａファルマ株式会社 ジアザビシクロオクタン誘導体の製造法とその中間体
IN2014MU01192A (ja) * 2014-03-29 2015-10-02 Wockhardt Ltd
CN106749242B (zh) * 2015-11-23 2021-04-02 上海医药工业研究院 阿维巴坦中间体的制备方法
CN106279163A (zh) * 2016-08-12 2017-01-04 上海龙翔生物医药开发有限公司 一种合成阿维巴坦及其中间体光学异构体的方法
CN106565712A (zh) 2016-09-30 2017-04-19 天津津泰生物医药技术有限公司 一种阿维巴坦钠中间体的制备方法
CN106866668B (zh) * 2017-01-23 2019-01-11 齐鲁天和惠世制药有限公司 一锅法制备阿维巴坦钠的方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN109678856B (zh) 2020-09-25
AU2018322506A1 (en) 2019-05-02
AU2018322506B2 (en) 2020-01-02
US20190263813A1 (en) 2019-08-29
EP3543237A1 (en) 2019-09-25
US10570133B2 (en) 2020-02-25
JP2019537550A (ja) 2019-12-26
CA3041437A1 (en) 2019-04-25
RU2722932C1 (ru) 2020-06-05
WO2019075990A1 (zh) 2019-04-25
KR20190051950A (ko) 2019-05-15
EP3543237A4 (en) 2020-06-10
KR102212495B1 (ko) 2021-02-08
CN109678856A (zh) 2019-04-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6719648B2 (ja) アビバクタム中間体の簡便な調製方法
CN105541953A (zh) 一种高纯度奥贝胆酸的重结晶纯化方法
JP2019528254A (ja) 改善された５ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２ｓ−ギ酸エステル及びそのシュウ酸塩の調製方法
KR102238179B1 (ko) 아비박탐의 간단한 제조방법
JP6726801B2 (ja) 式ｉｉで表されるアビバクタム調製用材料化合物の調製方法
CN109988077A (zh) 一种阿帕鲁胺的合成方法及中间体
JPS58172344A (ja) フエニルアルカン酸の製造法
CN109928970B (zh) 一种瑞利巴坦中间体的简便制备方法
CN103864786A (zh) 一种6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸的合成方法
WO2018028665A1 (zh) 6-芳基氨基吡啶酮甲酰胺mek抑制剂化合物的中间体的制备方法
CN108976141B (zh) 一种新型高效合成手性β-氨基酸的方法
CN112920078A (zh) 一种制备4-氰基苯甲酸甲酯的方法和一种制备4-氰基苯甲酸的方法
JP2001039947A (ja) アシルジスルフィド類の製造方法
JP2013056872A (ja) Ｎ−ハロゲノアセチルピロリジン−２−カルボニトリルの製造法

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20190128

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20200114

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20200413

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20200609

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20200616

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 6719648

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees