JP2002080461A - ５−（２−置換−４−ニトロフェニル）−オキサゾールの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 本発明は、Ｃ型肝炎治療薬や抗ガン剤中間体
等の医薬原料として有用な５−（２−置換−４−ニトロ
フェニル）−オキサゾールを製造する方法を提供する。 【解決手段】 ５−（２−置換−４−ニトロフェニ
ル）−オキサゾールカルボン酸を、好ましくはプロトン
性化合物を含有する非プロトン性アミドの存在下で脱炭
酸することを特徴とする

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、Ｃ型肝炎治療薬や
抗ガン剤中間体等の医薬原料として有用な５−（２−置
換−４−ニトロフェニル）−オキサゾールの製造方法に
関する。

【０００２】

【従来の技術】５−（２−置換−４−ニトロフェニル）
−オキサゾールの製造方法について、ＷＯ９７−４００
２８号公報に２−メトキシ（又はクロロ）−４−ニトロ
ベンズアルデヒドとトシルメチルイソシアニドとを反応
させる方法が記載されている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】しかし、かかる方法で
は原料が高価であったり、トルエンスルフィン酸等の副
生物が生成しその処理に多大の費用が必要となる等の欠
点があり、工業的規模の実施において安価な原料が利用
でき、しかも副生物の少ない方法の開発が要請される。

【０００４】

【課題を解決するための手段】しかるに、本発明者は５
−（２−置換−４−ニトロフェニル）−オキサゾールカ
ルボン酸を脱炭酸する場合、かかる課題が解決でき５−
（２−置換−４−ニトロフェニル）−４−オキサゾール
を工業的有利に製造できることを見出し、本発明を完成
するに至った。

【０００５】

【発明の実施の形態】上記における置換基はメトキシ、
エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等のアルコキシ基やク
ロロ、ブロモ等のハロゲンであり、好ましくはメトキ
シ、エトキシ、クロロが有用である。

【０００６】具体的に本発明で目的とする化合物を例示
すれば、 ５−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）−オキサゾ
ール ５−（２−エトキシ−４−ニトロフェニル）−オキサゾ
ール ５−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−オキサゾー
ル 等である。

【０００７】一般式で示せば下記（１）式である。

【化１】 Ｒ₁はアルコキシ基又はハロゲンである。

【０００８】本発明では５−（２−置換−４−ニトロフ
ェニル）−４−オキサゾールカルボン酸（以下、オキサ
ゾールカルボン酸と略記する）を脱炭酸して目的物を得
る。脱炭酸に際しては、プロトン性化合物を含有する非
プロトン性アミドの存在下で反応を行う。ここで非プロ
トン性アミドとしては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチル
ホルムアミド、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル尿
素、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ−ホルミルピペリジン等
が挙げられ、これらの中でもＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミドが沸点、収率、コスト面で有用である。本発明の趣
旨を逸脱しない範囲で必要に応じ他の溶媒を併用しても
差し支えない。

【０００９】プロトン性化合物としてはアルコール、カ
ルボン酸、フェノール及び水からなる群から選ばれる少
なくとも一種が用いられ、収率、取り扱い性、目的物の
単離の容易さ及びコストの点から特に水やアルコールが
好ましい。アルコールの例としてはメタノール、エタノ
ール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタ
ノール、イソブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ｔｅｒ
−ブタノール、ｎ−アミルアルコール、イソアミルアル
コール、ヘキサノール、オクタノール等の脂肪族アルコ
ール、シクロペンタノール、シクロヘキサノール等の脂
環式アルコール、ベンジルアルコール、β−フェニルエ
チルアルコール等の芳香族アルコール、フルフリルアル
コール等の複素環式アルコール、エチレングリコール、
プロピレングリコール、ブタンジオール、ヘキサンジオ
ール、グリセリン、トリメチロールエタン、トリメチロ
ールプロパン、ネオペンチルアルコール等の脂肪族多価
アルコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリ
コール、ポリエチレングリコール、ジプロピレングリコ
ール、トリプロピレングリコール、ポリプロピレングリ
コール等のエーテル結合を含む多価アルコール等が挙げ
られる。

【００１０】カルボン酸の例としてはギ酸、酢酸、プロ
ピオン酸、酪酸、吉草酸、アジピン酸、安息香酸、シク
ロヘキサンカルボン酸等が挙げられる。フェノールの例
としてはフェノール、クレゾール、キシレノール、ｏ−
クロロフェノール等が挙げられる。非プロトン性アミド
の使用量は、オキサゾールカルボン酸１重量部に対して
５〜２０重量部、好ましくは８〜１５重量部であるが必
ずしもこの範囲に限られるものではない。プロトン性化
合物の使用量はその種類により大きく異なるので一概に
規定できないが、オキサゾールカルボン酸１重量部に対
して０．０１〜２０重量部、好ましくは０．０１〜１０
重量部とすることが多い。

【００１１】上記の原料、非プロトン性アミド及びプロ
トン性化合物の仕込み方法は任意であり、これらを一括
仕込みする方法、いずれか１種又は２種を分割仕込みす
る方法、少なくとも１種を連続仕込みする方法等がいず
れも採用される。反応温度は７０〜１４０℃、好ましく
は９０〜１２０℃が適当である。反応温度が７０℃未満
では反応速度が低く、一方１４０℃を越えると目的物の
収率が低下し実用性に乏しい。反応時間は０．５〜１０
時間程度とすることが多い。反応終了後は、公知の方法
つまり減圧蒸留等適宜の手段により非プロトン性アミド
及びプロトン性化合物を除去する。濃縮物（残渣）は若
干の不純物を含むので再結晶、洗浄等により精製して目
的物を得る。

【００１２】本発明においてはかかる手段以外に、反応
終了液に水を加えることによって、純度の高い目的物を
容易に析出させることができ、かかる加水単離法が目的
物の精製をも兼ね備えるので有利に実施される。この場
合、水の添加量は非プロトン性アミド１重量部に対して
０．１〜１．５重量部、好ましくは０．５〜１重量部が
有利である。

【００１３】本発明では脱炭酸に用いる原料のオキサゾ
ールカルボン酸は文献未載の新規化合物であり、それは
同じく新規化合物のカルボアルコキシオキサゾールを加
水分解して得られる。以下、本発明の原料の製法につい
て説明する。カルボアルコキシオキサゾールは、下記式
（２）で示される化合物である。

【化２】 ここでＲ₁はアルコキシル基又はハロゲンを、Ｒ₂はアル
キル基を示す。該化合物は下記式（３）及び（４）で示
される安息香酸ハライドとイソシアノ酢酸エステルとを
反応させて製造される。

【００１４】

【化３】 ここでＲ₁はアルコキシル基又はハロゲンを示す。Ｘは
ハロゲンを示す。

【化４】 ここでＲ₂はアルキル基を示す。

【００１５】具体的に該化合物を例示すれば、 ５−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）−４−カル
ボエトキシオキサゾール ５−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−４−カルボ
エトキシオキサゾール ５−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）−４−カル
ボメトキシオキサゾール ５−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−４−カルボ
メトキシオキサゾール ５−（２−エトキシ−４−ニトロフェニル）−４−カル
ボエトキシオキサゾール 等である。

【００１６】カルボアルコキシオキサゾールは式（３）
の安息香酸ハライド、通常はクロライドと式（４）のイ
ソシアノ酢酸エステルとを、塩基の存在下で有機溶媒中
で、反応させて得られる。反応温度は通常０〜５０℃、
反応時間は２〜４時間が適当である。塩基としてはトリ
エチルアミン、トリブチルアミン等の有機塩基、第三級
ブトキシカリウム等のアルコラート、リチウムハイドラ
イド等のアルカリ金属水素化物等の無機塩基が挙げら
れ、好ましくはトリエチルアミンが用いられる。該塩基
はイソシアノ酢酸エステル類に対して通常等モル以上、
好ましくは１．５〜６倍モル使用される。

【００１７】溶媒としてはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、テト
ラヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエーテル類、ジ
クロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素等
が使用される。該溶媒は単独で又は混合して用いられ、
通常安息香酸ハライド１重量部に対して約３〜１０重量
部用いられる。反応生成液からは濃縮、蒸留、晶析等の
常套手段でカルボアルコキシオキサゾール類が取得さ
れ、適宜精製される。

【００１８】脱炭酸に用いるオキサゾールカルボン酸は
かかるカルボアルコキシオキサゾール類を加水分解して
得られる。加水分解は水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム等の無機塩基の存在下で水又は含水アルコール中で、
室温〜リフラックス温度、１〜５時間の反応時間で行わ
れる。該無機塩基はカルボアルコキシオキサゾールに対
して通常等モル以上、好ましくは１．２〜２．５倍モル
使用される。

【００１９】上記で得られるオキサゾールカルボン酸は
塩の形態で反応液に溶解しているので、硫酸や塩酸等の
酸で中和して濾別され、次工程の脱炭酸に使用される
が、本発明においてこの脱炭酸時にプロトン性化合物と
して水やアルコールを使用する場合、上記濾別されるオ
キサゾールカルボン酸をウエットケーキのまま使用する
のが工業的に有利である。ウェットケーキの含水量等は
適宜調整される。勿論、含水率の調整は前述した如く、
脱炭酸時の反応系の水の存在量であるオキサゾールカル
ボン酸１重量部に対して０．０１〜２０重量部の範囲を
十分配慮すべきである。

【００２０】

【実施例】以下、本発明を実例を挙げて詳述する。
「％」は重量基準である。 実施例１ （原料の調製１） ５−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）−４−カル
ボエトキシオキサゾールの合成 ２−メトキシ−４−ニトロ安息香酸１７．７ｇ（０．０
９モル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド８０ｍｌに溶
解し、チオニルクロライド１１．９ｇ（０．０９モル）
を１時間かけて滴下し２−メトキシ−４−ニトロ安息香
酸クロライドを合成した。これとは別にＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド５０ｍｌにトリエチルアミン３０．４ｇ
（０．３モル）、イソシアノ酢酸エチル１１．３ｇ
（０．１モル）を溶解し０℃に保持しながら、これに先
の酸クロライドのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液を
滴下し４時間反応した。反応終了後、反応生成液を瀘過
し瀘液を濃縮した。これをシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィ−により精製し、５−（２−メトキシ−４−ニト
ロフェニル）−４−カルボエトキシオキサゾール１７．
２ｇ（０．０５９モル）を得た。２−メトキシ−４−ニ
トロ安息香酸に対して６５．３％の収率であった。

【００２１】該化合物の特性値は以下の通りであった。 ｍｐ：１０６〜１０７℃ ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９２（Ｍ⁺） １Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ、溶媒ＣＤＣｌ₃）：１．３２
（ｔ，３Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、４．３４（ｑ，
２Ｈ）、７．６９（ｄ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，１
Ｈ）、７．９４（ｄｄ，１Ｈ）、８．０１（ｓ，１Ｈ） １３Ｃ−ＮＭＲ（ｐｐｍ、溶媒ＣＤＣｌ₃）：１４．
２， ５６．３， ６１．４， １０６．３，１１
５．３， １２２．５， １３０．２， １３２．１，
１５０．１， １５０．３， １５０．６， １５８．
０，１６１．３

【００２２】（原料の調製２） ５−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）−４−オキ
サゾールカルボン酸の合成 水７８０ｍｌに５−（２−メトキシ−４−ニトロフェニ
ル）−４−カルボエトキシオキサゾール１５．６ｇ
（０．０５３モル）と２５％水酸化カリウム水溶液２
４．０ｇ（０．１０７モル）を加え８０℃で加水分解反
応を１時間行った。室温まで冷却後、３０％硫酸で系の
ｐＨを２とした。析出した結晶を瀘過して水分含量６８
％の５−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）−４−
オキサゾールカルボン酸４１．３ｇ（ネット１３．２ｇ
［０．０５モル］）を得た。５−（２−メトキシ−４−
ニトロフェニル）−４−カルボエトキシオキサゾールに
対する収率は９３．９％であった。

【００２３】該化合物の特性値は以下の通りであった。 ｍｐ：２１５℃（ｄｅｃｏｍｐ．） ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６４ １Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ、溶媒ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．３
５（ｂ，１Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、７．７９
（ｄ，１Ｈ）、７．９１（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，
１Ｈ）、８．６３（ｓ，１Ｈ） １３Ｃ−ＮＭＲ（ｐｐｍ、溶媒ＤＭＳＯ−ｄ６）：５
６．５， １０６．６， １１５．２， １２２．７，
１３０．５， １３２．３， １４９．１， １４９．
７，１５２．１， １５７．７， １６２．５，

【００２４】（本発明の目的化合物の製造）上記のウェ
ットケーキ３８．１ｇ［５−（２−メトキシ−４−ニト
ロフェニル）−４−オキサゾールカルボン酸１２．２ｇ
（０．０５モル）、水２５．９ｇ］をＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド１３０ｇに溶解し１００℃で６時間脱炭酸
反応を行った。この反応液を冷却後、水７１ｇを添加し
て結晶を析出させた。３０分撹拌した後濾過して結晶
７．６ｇを得た。この結晶はＧＣ−ＭＳ分析によりｍ／
ｚ＝２２０、１Ｈ−ＮＭＲ分析により５−（２−メトキ
シ−４−ニトロフェニル）−オキサゾールであることを
確認した。 ５−（２−メトキシ−４−ニトロフェニ
ル）−４−オキサゾールカルボン酸に対する収率は７５
％、純度９９．３％、融点１５１℃であった。

【００２５】実施例２ 実施例１で製造した５−（２−メトキシ−４−ニトロフ
ェニル）−４−オキサゾールカルボン酸の乾燥物１３．
２ｇ（０．０５モル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
１３０ｇに溶解し、水を６６ｇ添加した後、９０℃で９
時間脱炭酸反応を行ない、更にこの反応液を冷却後、水
３１ｇを添加して結晶を析出させた以外は実施例１と同
じ実験をした。３０分撹拌した後濾過して結晶７．６ｇ
を得た。５−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）−
４−オキサゾールカルボン酸に対する収率は７６％、純
度９９．４％、融点１５１℃であった。

【００２６】実施例３ 乾燥５−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）−４−
オキサゾールカルボン酸１３．２ｇ（０．０５モル）を
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１３０ｇに溶解し、水を
１．３ｇ添加して１４０℃で４時間脱炭酸反応を行っ
た。続いてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを除去してカ
ラムクロマトグラフィーにより、精製して黄色の結晶
６．８ｇを得た。この結晶はＧＣ−ＭＳ分析によりｍ／
ｚ＝２２０、１Ｈ−ＮＭＲ分析により５−（２−メトキ
シ−４−ニトロフェニル）−オキサゾールであることを
確認した。 ５−（２−メトキシ−４−ニトロフェニ
ル）−４−オキサゾールカルボン酸に対する収率は６
１．８％、純度９９．４％、融点１５１℃であった。

【００２７】実施例４ （原料の調製１） ５−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−４−カルボ
エトキシオキサゾールの合成 実施例１の原料の調製１において２−メトキシ−４−ニ
トロ安息香酸の代わりに、２−クロロ−４−ニトロ安息
香酸１８．１ｇ（０．０９モル）を用いた以外は、同様
の実験を行った。５−（２−クロロ−４−ニトロフェニ
ル）−４−カルボエトキシオキサゾールが１７．４ｇ
（０．０５９モル）得られた。２−クロロ−４−ニトロ
安息香酸に対する収率は６５．２％であった。

【００２８】該化合物の特性値は以下の通りであった。 ｍｐ：１４０〜１４１℃ ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６１（Ｍ−３５．５） １Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ、溶媒）：ＣＤＣｌ₃ １．３１（ｔ，３Ｈ）、４．３４（ｑ，２Ｈ）、７．７
９（ｄ，１Ｈ）、８．０９（ｓ，１Ｈ）、８．２４（ｄ
ｄ，１Ｈ）、８．４０（ｄ，１Ｈ） １３Ｃ−ＮＭＲ（ｐｐｍ、溶媒ＣＤＣｌ₃）：１４．
１， ６１．８， １２１．４， １２５．１，１３
０．８， １３２．７， １３３．３ １３５．７，
１４９．２， １５０．５， １５１．１， １６０．
７，

【００２９】上記の原料を用いて実施例１の原料の調製
２及び本発明の目的化合物の製造に準じて、実験を行っ
た。この結晶はＧＣ−ＭＳ分析によりｍ／ｚ＝２２４、
１Ｈ−ＮＭＲ分析により５−（２−クロロ−４−ニトロ
フェニル）−オキサゾールであることを確認した。５−
（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−４−オキサゾー
ルカルボン酸に対する収率は７２％であった。

【００３０】

【発明の効果】本発明は、Ｃ型肝炎治療薬や抗ガン剤中
間体等の医薬原料として有用な５−（２−置換−４−ニ
トロフェニル）−４−オキサゾールが５−（２−置換−
４−ニトロフェニル）−４−オキサゾールカルボン酸を
脱炭酸する場合、工業的有利に製造できる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 平田 和正 大阪府茨木市室山二丁目13番１号 日本合 成化学工業株式会社中央研究所内 Ｆターム(参考） 4C056 AA01 AB01 AC02 AD01 AE03 AF04 BA07 4H039 CA42 CG40

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ５−（２−置換−４−ニトロフェニル）
   −４−オキサゾールカルボン酸を脱炭酸することを特徴
   とする５−（２−置換−４−ニトロフェニル）−オキサ
   ゾールの製造方法。
2. 【請求項２】 プロトン性化合物を含有する非プロトン
   性アミド溶媒中で反応を行うことを特徴とする請求項１
   記載の製造方法。
3. 【請求項３】 プロトン性化合物として水を使用するこ
   とを特徴とする請求項１又は２記載の製造方法。
4. 【請求項４】 脱炭酸反応を７０〜１４０℃で行うこと
   を特徴とする請求項１〜３いずれか記載の製造方法。
5. 【請求項５】 反応終了液に水を加えて純度の高い５−
   （２−置換−４−ニトロフェニル）−オキサゾールを単
   離することを特徴とする請求項１〜４いずれか記載の製
   造方法。
6. 【請求項６】 ５−（２−置換−４−ニトロフェニル）
   −カルボアルコキシオキサゾールを、水媒体中で加水分
   解して製造した５−（２−置換−４−ニトロフェニル）
   −オキサゾールカルボン酸を、反応系から濾別して得ら
   れる該酸のウェットケーキを使用して脱炭酸を行うこと
   を特徴とする請求項１〜５いずれか記載の製造方法。
7. 【請求項７】 ５−（２−置換−４−ニトロフェニル）
   −オキサゾールが５−（２−メトキシ−４−ニトロフェ
   ニル）−オキサゾールである請求項１〜６いずれか記載
   の製造方法。
8. 【請求項８】 ５−（２−置換−４−ニトロフェニル）
   −オキサゾールが５−（２−クロロ−４−ニトロフェニ
   ル）−オキサゾールである請求項１〜６いずれか記載の
   製造方法。