JPS63170374A

JPS63170374A - 新規ピリジン誘導体およびその製造方法

Info

Publication number: JPS63170374A
Application number: JP112387A
Authority: JP
Inventors: Daiei Tsunemoto; 常本　大英; Mayumi Yamazaki; 山崎　まゆみ; Takeo Kobori; 武夫小堀
Original assignee: Sagami Chemical Research Institute
Current assignee: Sagami Chemical Research Institute
Priority date: 1987-01-08
Filing date: 1987-01-08
Publication date: 1988-07-14

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は一般式（式中、ＡはＣＨ又はＮを表わす、）で表わされる新規
なピリジン誘導体およびその製造方法に関するものであ
る。

本発明の前記一般式（Ｉ）で表わされる誘導体は新規化
合物であり、セファロスポリンの修飾剤として有用なも
のである。

Ｃ従来技術）近年、各種のピリジン誘導体がペネムまたはセフェム系
β−ラクタム剤、特に広域スペクトルを育するベタイン
系β−ラクタム剤の修飾剤として、利用されており（例
えば、特開昭６１−８３１８４゜６０−１０５６８４．
６０−１９７９２など）、さらに薬荊改良の点から新規
とリジン３１４体の探索が望まれている。

〔発明が解決しようとする問題点〕

本発明者は前記一般式（りで示される新規ピリジン誘導
体の合成に成功し、しかも、本発明化合物をセファロス
ポリン系化合物の修飾剤として使用した場合、製造され
る新規セファロスポリン誘導体が、広範囲な抗菌力を示
すことをみいだし、本発明を完成するに至ったものであ
る（下記参考側参照）。

〔問題点を解決するための手段〕

前記一般式（１）で示される化合物の例として、４−（
２−ビラソ゛−ル〜１−イルエチルンピリジン、２−（
２−ピラゾール−１−イルエチル）ピリジン、４−　（
２−（１，２，４−）リアゾール−１−イル）エチルコ
ピリジン、２−　Ｃ２−（１゜２．４−トリアゾール−
１−イル）エチルコピリジン等を挙げることができる。

前記一般式（１）で表わされる新規ピリジン誘導体の製
造方法は下記の反応式で表わすことができる。

〜ＣＩ＋　）　　　　　　　　　　（ＩＩ＋　）（式中、
Ａは前記と同じ意味を表わす、）本発明において用いら
れる一般式（Ｉｆ）で表わされるビニルピリジンおよび
一般式（ＩＩ＋）で表わされる窒素含有複素環化合物で
あるピラゾールまたはトリアゾールは工業的に入手可能
な化合物である。原料化合物の（■）と（Ｉ［［）の使
用量は等モル比で使用できるが、いずれか一方を過剰に
使用しても良い９反応の実施にあたっては、溶媒の使用
が好ましく、溶媒としては、ヘキサン、ベンゼン、トル
エンの如き炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、ジメト
キシエタン、テトラヒドロフランの如きエーテル系溶媒
、メタノール、エタノール、ｔ−ブタノール等の如きア
ルコール系溶媒、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチル
ホスホルトリアミドの如き非プロトン性極性溶媒、ギ酸
、酢酸などの低級脂肪酸、および水またはこれらの混合
溶媒系を挙げることができるが反応速度、収率の点から
酢酸が好ましい。

反応は室温ないし、溶媒の沸点の範囲で実施できるが収
率の点から５０〜８０℃が好ましい。

以下、実施例および参考例により本発明を更に詳細に説
明する。

実施例！４−ビニルピリジン（０，２７ｇ、２．５ｍｍｏ　１）
、ピラゾール（０，１７ｇ、２．５ｍｍｏ　Ｉ）を酢酸
（２ｍｌ）に溶解し、７５℃で１２時間攪拌した。

酢酸を減圧留去したのち、残留物を蒸留し、４−（２−
ピラゾール−１−イルエチル）ピリジン（０，４１ｇ、
９４％）を得た。

ｍｐ　　５２〜５３℃。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ；δ）　３．２３　（ｔ、　　Ｊ−
６Ｈｚ、２Ｈ）、４．２４　（ｔ、Ｊ−６Ｈｚ。

２Ｈ）、６．１０　（ｔ、Ｊ−２Ｈｚ、ＩＨ）。

６．９４　（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、７．２０（ｄ、
Ｊ−２Ｈｚ、　　ＬＨ）、７．５０　　（ｄ。

Ｊ−２Ｈｚ、ＩＨ）、８．４２　　（ｄ、Ｊ−４Ｈｚ、
２Ｈ）。

ＩＲ（ＫＢｒ）３１００．　１６００゜１５００．１４
３０．１４００，１２７０゜１０９５、　１０５０．９
８０，９６０゜９１０、　８１０．　６１８．　５６５
．　４Ｂ２Ｏ３ｍ　−’　。

元素分析値Ｃ＋　ｏ　ＨＩ＋　Ｎ　ｓとして計算４ａ：
　Ｃ，６９，３４；　Ｈ，６，４０。

Ｎ、２４．２６゜分析値：　Ｃ，６９，０９；　Ｈ，６，４２；Ｎ、２４
．１４゜実施例２４−ビニルピリジン（２，６７ｇ、　　２５ｍ　−ｍｏ
　１）　、１．　２．　４−）リアゾール（１，７１ｇ
。

２５ｍｍｏｌ）を酢酸（２０ｍｌ）に溶解し、７５℃で
１２時間攪拌した。酢酸を減圧上留去し、残渣を蒸留し
、４−　（２−（１，２，４−トリアゾール−１−イル
）エチル〕とリジン（４，２ｇ。

９６％）を得た。

ｆｆ１ｐ　４５〜４６℃。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃｌ　ｓ　；δ）３．３０　（ｔ、
Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、４．５２　（ｔ、Ｊ−８Ｈｚ。

２Ｈ）、７．０２　（ｔ、Ｊ−６Ｈｚ、２Ｈ）。

７．９７　（ｓ、ＩＨ）、８．０２　（ｓ、ＩＨ）。

８．５４　（ｄ、Ｊ−６Ｈｚ、２Ｈ）。

ＩＲ（ＫＢｒ）　　：３１００．　３０２５゜２９５０
、　１６００．　１５５０．　１５００゜１４３０、　
１４１０．　１３６５．　１２７０゜１１３５、　１０
９０．　９９０．　８６５゜６６０ｃｍ−’。

元素分析値Ｃｑ　Ｈｔ。Ｎ４として計算値：　Ｃ，６２，０５、Ｈ，５，７５；Ｎ、３２．
１６゜分析値：　Ｃ，６１，９２：　Ｈ，５，８７；Ｎ、３２
．１４゜２、　Ｐｏｔ−１ｓ　／ＭｅＯＨ（１１７−（（Ｚ）−２−クロロメチレン−（２−ホル
ミルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド〕−３
−アセトキシメチル−３−セフェム−４＝カルボン酸（
特開昭５７−６７５８１）、（３，０ｇ、５ｍｍｏｌ）
をアセトニトリル（９ｍｌ）に懸濁した。１０℃に冷却
し、Ｎ−メチル−Ｎ−ト　′リメチルシリルトリフルオ
ロアセトアミド（３ｍ１．３０ｍｍｏｌ）を加えた。ヨ
ウ化トリメチルシリル（ＴＭＳＩ）（２，４ｍ１）を加
え、３０分間攪拌後、過剰のＴ　＞、４　Ｓ　Ｉをテト
ラヒドロフランを添加し分解したのち、４−（２−ピラ
ゾール−１−イルエチル）ピリジン（１，０ｇ、６ｍｍ
ｏ　Ｉ）をアセトニトリル（６ｍｌ）を溶解し、添加し
た。

室温で１時間攪拌したのあと、水（０，３ｍ１）、酢酸
エチル（５０ｍｌ）を加え、析出物を濾別した。粗結晶
（４，４ｇ）にメタノール：ＴＨＦ　（３：１）の混合
液（５０ｍｌ）を加えた。この懸濁液を水冷・攪拌して
おき、オキシ塩化すン拌した。　水を加え析出結晶を濾
別した。改めて、析出結晶を飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液でｐＨ７の溶液とし、ＨＰ−２０カラムで精製した
。３％アセトニトリル含有水で留出した部分を凍結乾燥
し、？−（（Ｚ）−２−クロロメチレン−２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）アセトアミド）−３−（（
４−（２−ピラゾール−１−イルエチル）ピリジニウム
−１−イｔｑメチル〕−３−セフェム−４−カルホキシ
レー）　（０，１９ｇ、全収率５％）を無定型粉末とし
て得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏｄ　ｈ　、δ）　３．２２
　（ｑａｇ。

Ｊ−１７，２Ｈ２，２Ｈ）、　　３．４０．　　（ｑＡ
ｍ。

Ｊ−７Ｈｚ、　　２Ｈ）、　　４．５３　　（ｔ、　　
Ｊ−７Ｈｚ、　　２Ｈ）、　　５．１０　　Ｃｄ、　　
Ｊ＝５Ｈｚ。

ＬＨ）、　　５．２９　　（ｑａｓ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ
。

２Ｈ）、　　５．６６　　（ｄｄ、　　Ｊ−５Ｈｚ、　
　Ｊ　−７，６Ｈｚ、　　ＩＨ）、　　６．１８　　（
ｔ、　　Ｊ　＝２Ｈｚ。

ＩＨ）、　　６．３６　　（ｓ、　　ＩＨ）、　　６．
８０　　（ｓ。

ＩＨ）、　　７．４１　　（ｄ、　　Ｊ−２Ｈｚ、　　
ＬＨ）。

７．６０　　（ｄ、　　Ｊ−２Ｈｚ、　　ＬＨ）、　　
７．９３（ｄ、Ｊ−６，６Ｈｚ、２Ｈ）、９．３３　　
（ｄ。

Ｊ−６，６Ｈｚ、　　２Ｈ）、　　９．５１　　（ｄ、
　　Ｊ−７，６Ｈ２，ＩＨ）。

ＩＲ（ＫＢｒ）　　＝　３３００．　１７７０゜１６６
０、　１６１０．　１５３０．　１３４０゜１２８０、
　１２３０．　１１４０．　１０６０゜１０２０ロー１
゜本化合物の抗菌活性について、典型的な病原菌に対する
最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）（単位μｇ／ｍ１）はスタ
フィロコフカスオウレウスＦＤＡ２０９ＰＪＣ−１（０
，７８）　、ニジエリチアコリＮＩＨＪ−ＪＣ−２＜０
．２）である。

（２）　　原料として、４−　（２−（１，２，４−ト
リアゾール−１−１゛ル）エチルコピリジンを用い、前
記［１と同様の反応操作を行い、７−　（（Ｚ）　−２
−クロロメチレン−２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）アセトアミド）−３−（（４−（２−＜１．２．
４−）リアゾール−１−イル）エチル〕ピリジニウムー
１−イｌＬ）メチル〕−３−セフェムー４−カルボキシ
レート（０，１６ｇ、全収率５％）を無定型結晶で得た
。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、　　δ）　２．９７　　（Ｑ
ＡＩ。

Ｊ＝１７．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．５１．　　（Ｑａｍ。

Ｊ−１７，６Ｈｚ、２Ｈ）、４．６３　（ｔ、Ｊ−６，
８Ｈｚ、２Ｈ）、５．００　（ＱＡＩ、Ｊ−１３，５Ｈ
ｚ、２Ｈ）、５．１０　（ｄ、Ｊ−５Ｈｚ、　　　ＩＨ
）　　、　　　５．６０　　　（ｑＡＩＩ、　　　Ｊ−
１３，５Ｈｚ、　　２Ｈ）、　　５．６６　　（ｄｄ、
　　Ｊ＝５．０Ｈｚ。

Ｊ”７．８Ｈｚ、　　ＩＨ）、　　６．３６　　（ｓ、
　　ＬＨ）。

６．７９　　（ｓ、　　ＩＨ）、　　７．１３　　（ｓ
、　　２Ｈ）。

７．９５　　（Ｓ、　　ＩＨ）、　　７．９９　　（ｄ
、　　Ｊ−６，６Ｈｚ、　　２Ｈ）、　　８．４４　　
（ｓ、　　ＬＨ）、　　９．３７（ｄ、　　Ｊ−６，６
Ｈｚ、　　２Ｈ）、　　９．５２　　（ｄ。

Ｊ＝７．８Ｈｚ、　　ＩＨ）。

ＩＲＦＫＢｒ）　　：３３００．　１７９０゜１６３０
、　１５５０．　１４８５．　１２９０゜１２４０、　
１１５０．　１０７５．　１０３０α１１゜抗菌活性については、本化合物の典型的な病原菌に対す
る最小発育阻止１度（ＭＩＣ）（単位μｇ／ｍ＋）はス
タフィロコフカスオウレウスＦＤＡ２０９ＰＪＣ−１（
０，７８）　、ニジエリチアコリＮＩＨＪ−ＪＣ−２（
０，２）である。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ＡはＣＨまたはＮを表わす。）で表わされる新
規ピリジン誘導体。
（２）ビニルピリジンと一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ＡはＣＨ又はＮを表わす。）で表わされる窒素
含有複素環化合物とを反応させること（式中、Ａは前記
と同様の意味である。）で表わされる新規ピリジン誘導
体の製造方法。