FR2535320A1 - Nouveaux derives d'acide 4-oxo-1,4-dihydronicotinique, leurs sels, un procede pour leur production et agents antibacteriens les contenant - Google Patents

Nouveaux derives d'acide 4-oxo-1,4-dihydronicotinique, leurs sels, un procede pour leur production et agents antibacteriens les contenant Download PDF

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Yoriko Nagai
Yasuo Watanabe
Nobuyuki Matsubara
Shinzaburo Minami
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Abstract

L'INVENTION CONCERNE UN NOUVEAU DERIVE D'ACIDE 4-OXO-1,4-DIHYDRONICOTINIQUE ET SON SEL. CE DERIVE REPOND A LA FORMULE: (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE R REPRESENTE UN ATOME D'HYDROGENE OU UN GROUPE DE PROTECTION DU GROUPE CARBOXYLE, R REPRESENTE UN RADICAL ARYLE SUBSTITUE OU UN RADICAL HETEROCYCLIQUE SUBSTITUE OU NON SUBSTITUE ET R REPRESENTE UN RADICAL HALOALKYLE, UN RADICAL AMINOALKYLE OU UN RADICAL, SUBSTITUE OU NON SUBSTITUE, ALCENYLE, ARALCENYLE, ARALKYLE, ARALCADIENYLE, ARALCYNYLE, ALKYLE A GROUPE HETEROCYCLIQUE, ALCENYLE A GROUPE HETEROCYCLIQUE, ARYLE, CYCLOALKYLE, CYCLOALCENYLE, ACYLE, IMINOALKYLE, HETEROCYCLIQUE OU HYDROCARBONE PONTE. CE DERIVE EST UTILE EN TANT QU'AGENT BACTERIEN.

Description

2535320 '
l
La présente invention concerne un dérivé nouveau d'acide 4-oxo-1,4-
dihydronicotinique et son sel, un procédé de production de ceux-ci et un
agent antibactérien à base de ce dérivé et/ou de ses sels.
La demanderesse a effectué des recherches poussées pour trouver un composé ayant un large spectre antibactérien, à savoir une excellente
activité antibactérienne contre les bactéries Gram-positives et Gram-néga-
tives, ayant une faible toxicité, assurant un niveau élevé dans le sang lors d'une administration par voie orale ou parentérale et faisant preuve d'un effet important lors du traitement des maladies aussi bien chez l'homme que chez l'animal En résultat, il a été trouvé qu'un dérivé
d'acide 4-oxo-1,4-dihydronicotinique ou son sel, ayant une structure chimi-
que différente de sel des divers agents antibactériens disponibles dans le
commerce possède les propriétés précitées.
Les principaux buts de la présente invention sont de fournir: un nouveau composé antibactérien possédant un large spectre antibactérien et un procédé de production de celui-ci un composé antibactérien de faible toxicité un composé antibactérien qui peut être bien absorbé par voie orale ou parentérale;
un composé antibactérien ayant un excellent effet lors du traite-
ment des maladies aussi bieu chez l'homme que chez l'animal; et
d'autres objectifs et avantages qui ressortiront de la description
ci-après.
La présente invention a pour objet un dérivé d'acide 4-oxo-1,4-
dihydronicotinique et son sel, ledit dérivé répondant à la formule (I)
COOR 1 ( 1 I
R 3 N
1
1 2 R dans laquelle R 1 représenteun atome d'hydrogène ou un groupe de protection du groupe carboxyle; R 2 représente un radical aryle substitué ou un groupe hétérocyclique substitué ou non substitué; et R 3 représente un radical haloalkyle, un radical aminoalkyle ou radical alcényle, aralcényle,
aralkyle, aralcadiényle, araleynyle, alkyle à groupe hétérocyclique, alcé-
nylé à groupe hétérocyclique, aryle, cycloalkyle, cycloalcényle, acyle,
iminoalkyle, hétérocyclique ou hydrocarboné ponté, substitué ou non substi-
tué,un procédé de production de ce dérivé et agent antibactérien le contenant. Dans les formules décrites, R 1 est un atome d'hydrogène ou un groupe
de protection du groupe carboxyle Les groupes de protection du groupe car-
boxyle sont disponibles et comprennent notamment des groupes de formation d'esters qu'on peut éliminer par réduction catalytique, réduction chimique
ou d'autres traitements dans des conditions douces; des groupes de forma-
tion d'esters qui peuvent facilement être éliminés dans le corps vivant; et d'autres groupes connus de formation d'esters qu'on peut facilement éliminer par traitement à l'eau ou avec un alcool, comme par exemple les groupes organiques contenant un radical silyle, du phosphore, les groupes
organiques contenant de l'étain ou similaires.
Comme examples typiques de groupes protecteurs du groupe carboxyle, on peut citer: a) des radicaux alkyle, par exemple de I à 4 atomes de carbone; b) des groupes alkyle inférieur substitué, dont au moins l'un des substituants est un radical halogène, nitro, acyle, alcoxy, oxo, cyano,
hydroxy, di-alkyl en C 1-4 amino, cycloalkyle, aryle, alkylthio, alkylsulfi-
nyle, alkylsulfonyle, alcoxycarbonyle, 5-alkyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yle, 1indanyle, 2-indanyle, furyle, pyridyle, 4-imidazolyle, phtalimido, succinimido, azétidino, aziridino, pyrrolidino, pipgridino, morpholino, thiomorpholino, pyrrolyle, pyrazolyle, thiazolyle, isothiazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, thiadiazolyle, oxadiazolyle, thiatriazolyle, oxa triazolyle, triazolyle, tétrazolyle, quinolyle, phénazinyle, benzofuryle, benzothiényle,
benzoxazolyle, benzothiazolyle, coumarinyle, N-alkyl(inf)pipérazino, 2,5-
diméthyl-pyrrolidino, 1,4,5,6-tétrahydropyrimidinyle, 4-méthylpipéridino, 2,6-diméthylpipéridino, 4-( 5-méthyl-2-pyrrolinyle), 4-( 2-pyrrolinyle),
N-méthylpipéridinyle, 1,3-benzodioxolanyle, alkylamino, dialkylamino, acy-
loxy, acylamino, acylthio, dialkylaminocarbonyle, alcoxycarbonylamino, alcé-
nyloxy, aryloxy, aralkyloxy, alicyclo-oxy, hétérocyclo-oxy, alcoxycarbony-
loxy, alcényloxycarbonyloxy, aryloxycarbonyloxy, aralkyloxycarbonyloxy,
2535320.
alicyclo-oxycarbonyloxy, hétéocyclo-oxycarbonyloxy, alcényloxycarbonyle,
aryloxycarbonyle, aralkyloxycarbonyle, alicyclo-oxycarbonyle, hétérocyclo-
oxycarbonyle alkylanilino ou alkylanilino substitué par un halogène, un alkyle inférieur ou un alcoxy inférieur c) des radicaux cycloalkyle, cycloalkyle substitués par un radical alkyle inférieur ou des radicaux 2, 2-di(alkyl inf)-1,3-dioxolan-4-yll méthyle; d) des radicaux alcényle, e) des radicaux alcynyle; f) un radical phényle, un radical phényle substitué dont au moins l'un des substituant est choisi parmi ceux qui ont été énumérés dans (b); ou des radicaux aryle répondant à la formule
O X
ou leurs dérivés substitués, dont les substituants sont choisis parmi ceux énumérés dans (b) ou répondant à la formule dans laquelle -Y représente un radical alkylène inférieur tel que
-(CH 2)3 et -(CH 2)4 ou des dérivés substitués de ceux-ci dont les substi-
tuants sont choisis parmi ceux indiqués dans le paragraphe (b); g) des radicaux aralkyle qui peuvent être substitués, au moins l'un des substituants étant choisis parmi ceux énumérés dans (b); h) des groupes hétérocycliques qui peuvent être substitués, au moins lun des substituants étant choisi parmi ceux énumérés dans (b); i) des groupes indanyle ou phtalidyle alicyclique ou leurs dérivés substitués, le substituant étant un halogène ou méthyle; les groupes tétrahydronaphtyle alicyclique ou leurs dérivés substitués, le substituant étant halogène ou méthyle; un radical trityle, cholestéryle ou bicyclo
2535320-.
l 4,4,0 3-décyle;
j) un groupe phtalidylidènealicyclique-alkyle inférieur ou des déri-
vés substitués de celui-ci dont le substituant est un atome halogéne ou un
radical alkyle inférieur.
Les groupes de protection du groupe carboxyle qui ont été énumérés sont des exemples représentatifs mais on peut utiliser d'autres groupes choisis parmi ceux énumérés dans les brevets US 3 499 909, 3 573 296 et 3 641 018 et les demandes de brevet RFA avant examen n 2 301 014, 2 253 287
et 2 337 105.
Parmi ceux-ci, on préfère les groupes de protection facilement éliminables dans le corps vivant, comme par exemple les groupes 5-alkyl (inf)-2-oxo-1,3-dioxol-4-ylalklyle inférieur, les groupes acycloxyalkyle,
acylthioalkyle, phtalidyle, indanyle ou phényle, les groupes phtalidylidène-
alkyle inférieur substitués ou non substitués ou des groupes répondant aux formules -CH(CH 2)m OR 4, -CHOCOOR 6 et -CH(CH 2) COOR 4
2 15
R Rs R dans lesquelles R représente un atome d'hydrogène ou un radicalalkyle,
alcényle, aryle, aralkyle ou alicyclique à chaîne droite ou ramifiée,subs-
R 5 titué ou non substitué ou hétérocyclique; R representeun atome d'hydrogène ou un radical alkyle; R 6 représente un radical alkyle, alcényle, aryle, aralkyle ou alicyclique à chaine'droite ou ramifiée,e substitué ou non substitué ou un groupe hétérocyclique; R 7 représente un atome d'hydrogène,
un atome d'halogène ou un radical alkyle substitué ou non substitué, cyclo-
alkyle, aryle ou hétérocyclique,substitué ou non substitué, ou encore (CH 2)n-C 00 R 4 dans lequel R 4 est tel que défini plus haut et N est 0, 1 ou
2 et m représente 0, 1 ou 2.
Parmi les groupes protecteurs du groupe carboxyle qui ont été men-
tionnés, on peut citer notamment des groupes 5-alkyl(inf)-2-oxo-1, 3dioxol-
4-yl-alkyle inférieur tels que 5-méthyl-2-oxo-1, 3-dioxol-4-ylméthyle, éthyl-2-oxo-1, 3-dioxol-4-ylméthyle, 5-propyl-2-oxo-1,3-dioxol-4ylméthyle,
et similaires; des groupes acyloxyalkyle, tels que acgtoxyméthyle, pivaloyl-
oxym 9thyle, propionyloxymithyle, butyryloxymgthyle, isobutyryloxyméthyle,
valéryloxym 9thyle, 1-acgtoxy-éthyle, 1-acgtoxy-n propyle, 1-pivaloyloxy-
éthyle, 1-pivaloyloxy-n-propyle et similaires; des groupes acylthioalkyle tels que acétylthiométhyle, pivaloylthiométhyle, benzoylthiométhyle, pchlorobenzoylthiométhyle, 1-acétylthio-éthyle, 1-pivaloylthio-éthyle, 1benzoylthioéthyle, 1-(p-chloro-benzoylthio)-êthyle et similaires; des
groupes alcoxyméthyle tels que m 6thoxyméthyle, éthoxyméth yle, propoxymgthy-
le, isopropoxymnéthyle, butyloxymithyle et similaires des groupes alcoxy-
carbonyloxy alkyle inférieur tels que mgthoxycarbonyloxtymthyle, 9thoxy-
carbonyloxym 9thyle, propoxycarbonyloxyméthyle, isopropoxycarbonyloxyméthyle,.
n-butyloxycarbonyloxymgthyle, tert -butyloxycarbonylloxymgthyle, 1 méthoxy-
carbonylox yéthyle, 1-éthoxycarbonyloxygthyle, 1-propoxycarbonyloxyêthyle, 1 -isopropoxycarbonyloxyéthyle, 1-=butyloxjycarbonyloxyéthyle et similaires
des groupes alcoxycarbonylalkyle tels que méthorycarbonylmgthyle, 9thoxy-
carbonylméthyle et similaires; un groupe phtalidyle, indanyle, phényle et des groupes phtalidydénealkyle tels que 2-(phtalidylïdàne)-éthyle, 2 ( 5f luorophtalidylidàne) -éthyle, 2 ( 6-chlorophtalidylidène) -éthyle,
2-( 6-mé-thoxiyphtalidylidène)-éthyle et similaires.
En ce qui concerne R 2 et Rdans la formule ( 1), le radical aryle peut être, par exemple, phényle, naphtyle, et similaires, et le radical hétérocyclique peut être du type à 5 chaînons 5, à 6 chaînons ou à cycle condensé, comportant au moins un atome choisi parmi N,, S et 0, tels que
thignyle, furyle, pyrrolyle, imidazolyle, pyrazolyle, thiazolyle, isothia-
zolyle, oxaxolyle, isoxazolyle, furazanyle, pyrrolidinyle, pyrrolinyte, imidazolidinyle, imidazolinyle, pyrazodinyle, pyrazolinyle-, oxadiazolyle,
thiadiazolyle, triazolyle, tétrazolyle, thiatriazolylei pyridyle, pyraziny-
le, pyrimidinyle, pyridazinyle, pipêridinyle, pipérazinyle, pyranyle, morpholinyle, pyridine-1-oxyde-3 ou 4-yle, pyridazine-1-oxyde-6-yle, quinolgine-1-oxyde-6-yle, triazinyle, benzothiényle, naphtothignyle, benzofuryle, 2, 3-dihydrobenzofuryle, benzothiazolyle, isobenzofuryle-, chroményle, indolidinyle, isoindolyle, indolyle, indazolyle, purinyle, quinolyle, I 1,2,3,4-tgtrahydroquinolyle, I 1,2-dihydroquinolyle, isoquinolyle, phtalazinyle, naphtyridinyle, quinoxalinyle 3 I 1,2,3,4tétrahydroquinoxalinyle, quinazolinyle, cinnolinyle, ptgridinyle, isochromany'le, chromanyle,
indolinyle, isoindolinyle, benzoxazolyle, benzomorpholinyle, triazolopyri-
2535320:
dyle, tétrazolopyridazinyle, tétrazolopyrimidinyle, thiazolopyridazinyle, thiadiazolopyridazinyle, triazolopyridazinyle et similaires En outre, le radical aloalkyle dans R comprend des groupes haloalkyle en C-C 8
comme par exemple, fluorométhyle, chlorométhyle, bromométhyle 1 ou 2-
fluorodthyle, 1 ou 2-bromogthyle, 1 ou 2-chlorogthyle et similaires Le groupe aminoalkyle dans R comprend les radicaux aminoalkyle en Ci-C 8 comme par exemple aminomethyle, 1-aminofthyle, 2-aminoethyle et similaires Le
radical alcdnyle dans R 3 comprend des radicaux alc 9 nyle en C 2-C 8, par exem-
ple vinyle, allyle, isopropényle, 1-propgnyle, 2-butényle, 2-pentényle et similaires Le radical aralcényle dans R 3 comprend les radicaux alcényle
précités qui ont été substitués par le radical aryle mentionné plus haut.
Le groupe aralkyle dans R 3 comprend les radicaux alkyle en C -C$ tels que méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, s-butyle, t-butyle, pentyle, hexyle, octyle, et similaires, ayant été substitués par le radical aryle précité Le groupe aralcadiényle dans R 3 comprend les groupes alcadiényle en C 4-C 8 tels que 1,3-butadiényle, 2,4- pentadiényle et similaires ayant été substitués par le radical aryle précité Le groupe aralcynyle dans R 3 comprend les radicaux alcynyle en C 2-C 8 tels que éthynyle, 1-proponyle, 2-proponyle et similaires ayant été substitués par le radical aryle précité Le radical alcényle à groupe hétérocyclique dans R 3 comprend les radicaux alcényle en C,-C 8 précités qui ont été substitués par le groupe
hétérocyclique mentionné précédemment Le groupe alkyle à groupe hétéro-
cyclique dans R 3 comprend les radicaux alkyle mentionnés plus haut qui ont été substitues par le groupe hétérocyclique précité Le groupe cycloalkyle dans R 3 comprend les groupes cycloalkyle en C 3-C 8 tels que cyclopropyle,
cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, cyclooctyle et simi-
laires Le groupe cycloalcényle dans R 3 comprend les groupes cycloalcényle en C 3-C 8 tels que 1-cyclopropényle, 2-cyclopropénylel 1- cyclobutényle, 2-cyclobutényle, 1-cyclopentényle, 3-cyclopentényle, 4- cyclopentényle,
1-cyclohexényle, 3-cyclohexényle, 4-cyclohexényle, cycloheptgnyle, cyclo-
octényle et similaires Le radical iminoalkyle dans R 3 comprend les radicaux iminoalkyle en C 1-C 8 par exemple iminométhyle, l-iminoéthyle, 2-iminoéthyle
1 3
et similaires Le radical acyle dans R comprend un radical formyle; un radical alcanoyle tel que acétyle, propionyle et similaires, un radical aroyle tel que benzoyle, p-nitrobenzoyle et similaires; et un groupe carbonyle hétérocyclique tel que thénoyle, fluroyle et similaires Le groupe hydrocarboné ponté dans R comprend des hydrocarbures pontés en
C 4 _ 15 tels nue, 3-6-méthanocyclohexèn-4-yle, adamantyle et similaires.
2 3
Comme substituants pour les groupes R et R on peut utiliser des atomes d'halogène, par exemple le fluor, le chlore, le brome, l'iode et similaires; des groupes alkyle tels que des groupes alkylè en C 110 à
chaîne droite ou ramifiée, par exemple, méthyle, éthyle, n-propyle, iso-
propyle, n-butyle, isobutyl, sec -butyle, tert -butyle, pentyle, hexyle, heptyle, octyle et similaires; des groupes aralkyle tels que les groupes phényl-alkyle en C 1 e 4 et naphthyl-alkyle en C 1 ^ 4, par exemple, benzyl, phénéthyle, naphthylméthyle, naphthyéthyle et similaires; le groupe hydroxyle; les groupes alcoxy tels que les groupes alkoxy en CI 10, par exemple, méthoxy, éthoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, se C -butoxy, tert -butoxy,pentyloxy, hexyloxy, heptyloxy, octyloxy'et similaires; les groupes alkylthio tels que les groupes alkylthio en C 1, par exemple, méthylthio, éthylthio, n-propylthio, isopropylthio, n-b; iylthio, isobutylthio, sea -buty:thio, tert -butylthio, pentylthio, hexylthio, heptylthio, octylthio et similaires; le groupe nitro; le groupe cyano; le groupe amino; les groupes alkylamino tels que les groupes alkylamino en C 18, par exemple, méthylamino, éthylamino, n- propylamino,
isopr Qpylamino, n-butylamino, isobutylamino, sec -butylamino, tert butyl-
amino, et similaires; les groupes di-alkylamino tels que les groupes di-
alkylamino en C 1 _ 8, par exemple, diméthylamino, diéthylamino, di-npropyla-
mino, di-n-butylamino et similaires; les groupes alcénylamino tels que
les groupes alcénylamino en C 2 _ 8, par exemple, vinylamino, alkylamino et -
similaires; le groupe carboxyle; un radical carbamoyie, un radical acyle tel que formyle, un rndical alcanoyle tel que acétyle, propionyle et similaires, un radical aroyle tel que benzoyle, p-nitrobenzoyle, et similaires ou un groupe carbonyle hétérocyclique tel que thénoyle, furoyle et similaires; un groupe acyloxy tel qu;un groupe acyl-0 dans lequel 11 radical acyle est le même que-précédemment; un groupe alcylalkyle tel qu'un radical alkyle du type précité ayant éeté substitué par le radical acyle précité;un groupe acylamino par exemple acyl-NH dans lequel le radical acyle est le même que ci-dessus; un groupe alcoxycarbonyle tel que alcoxy-C dans lequel le radical alcoxy est le même que ci-dessus; un o groupe aminoalkyle tel que NH 2-alkyle dans lequel le radical alkyle est le même que ci-dessus; un groupe alkylaminoalkyle par exemple un radical alkyle du type cité ayant été substitué par le groupe précité alkylamino; un groupe dialkylaminoalkyle, par exemple le groupe alkyle mentionné plus haut ayant été substitué par le groupe dialkylamino précité; un groupe hydroxyalkyle par exemple HO- alkyle dans lequel le-radical alkyle est le même que ci-dessus; un groupe hydroxyiminoalkyle par exemple RON=alkyle
dans lequel le radical alkyle est le même que ci-dessus; un groupe alcoxy-
alkyle par exemple un groupe alkyle du type précité substitué par un radical alcoxy mentionné; un groupe carboxyalkyle par exemple HOC-alkyle dans
lequel le radical alkyle est le même que ci-dessus; un groupe alcoxycar-
bonylalkyle par exemple alcoxy-C alkyle dans lequel les groupes alcoxy et alkyle sont les mêmes que ci-dessus; les groupes sulfoalkyle, par exemple, les groupes alkyle substitués par le groupe sulfo; le groupe sulfo; le groupe sulfoxy; le groupe sulfamoyle; les groupes sulfamoylalkyle, par exemple, les groupes alkyle mentionnés ci-dessus-qui ont été substitués par un groupe sulfamoyle; les groupes carbamoylalkyle, par exemple, les groupes
alkyle mentionnés ci-dessus qui ont été substitués par un groupe car-
bamoyle; les groupes aryle, par exemple, phényle, naphthyle et similaires; les groupes arylthio, par exemple, les groupes S-aryle dans lesquels le groupe aryle est le même que ci-dessus; les groupes aryloxy, par exemple, les groupes 0-aryle dans lesquels le groupe aryle est le même que cidessus; le groupe oxo; le groupe thioxo; le groupe mercapto; le groupe uréido; le groupe hydroxyamino; les groupes hydroxyalkylamino, par exemple, les
groupes-NH-alkyl-OH dans lesquels le groupe alkyle est le même que ci-
dessus; les groupes halogénoalkyle, tels que les groupes mono-, di ou trihalogéno aikyle en Ci 4; par exemple, chlorométhyle, bromométhyle, dichlorométhyle, dibromométhyle, trifluorométhyle, dichloroéthyle et similaires; les groupes alcényle en C 2 _ 8, par exemple, vinyl, allyle, isopropényle, 1-propényle, 2-butényle, 2-pentgnyle et similaires; les groupes alcynyle en C 2 _ 8 ' par exemple, éthynyle, 1-propynyle, 2propynyle
et similaires; les groupes alcénylamino, par exemple, les groupes-N 1 H-
alcényle dans lesquels le groupe alcényle est le même que ci-dessus; les groupes cycloalkyle en C 3 _ 8, par exemple, cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle et similaires; les groupes
253532 O
cycloalkadiényl en C 68, par exemple, cyclohexadignyle, cycloheptadignyle et similaires; les groupes alkylènedioxy en C 14, tel que méthylènedioxy, 9thylènedioxy, triméthylènedioxy, et similaires; un groupe époxy; un groupe hétérocyclique tel qu'un groupe h 9 t 9 rocyclique à 5 chaînons, b chaînons ou du type à cycle condensé contenant au moins I atome choisi parmi N, S et O, par exemple thiényle, furyle, pyrrolyie, imidazolyle, pyrazoyle, thiazolyle, isothiazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, furazanyle, pyrrolidinyle, pyrrolinyle, imidazolidinyle, imidazolinyle, pyrazolidinyle, pyrazolinyle, oxadiazolyle, thiadiazolyle, triazolyle, tétrazolyle, thiatriazolykle, pyridyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, pipéridinyle, pipârazinyle, pyranyle, morpholinyle, pyridine-1-oxyde-2-yle, pyridazine-1-oxyde-6-yl, quinolgine-1 loxyde-6yle, triazinyle, benzothiényle, naphtothinyle, benzofuryle, 2,3dihydrobenzofuryle, benzothiazolyle, isobenzofuryle, chromgnyle, indolidinyle, isoindolyle, indolyle, indazolyle,
purinyle,,uin 4 olyle, iboquinolyle, i,2,3,4 t Etrahydroquinolyle, 1,2 dihy-
droquinolyle, phtalazinyle, naphtylidinyle, quinoxalinyle, 1,2,3,4-tgtra-
hydroquinoxalinyle, quinazolinyle, cinnolinyie, pt 9 ridinyle, isochromanyle, chromanyle, indolinyle, isoindolinyle, benzoxazolyle benzomorpholinyle,
triazolopyridyle, têtrazolopyridazinyle, tetrazolopyrimidinyle, thiazolo-
pyridazinyle, thiadiazolopyridazinyle, tfiazolopyridazinyle et similaires
ë 3
et des groupes 5-nitrofurfurylideneamino et similaires R et R peuvent porter au moins l'un des substituants precites On préfère en particulier comme substituants, des atomes d'halogène, des radicaux alkyle, hydroxyle, amino, alcoxy, alkylamino, dialkylamino, nitro, aryie, et Ies groupes
h 9 térocycliques.
Les substituants précités pour R et R 3 peuvent avoir au moins un substituant choisi parmi les atomes d:halogène et les radicaux hydroxyle, carboxyle, nitro, alkyle, alcoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, aryle, acyle, et similaires, dans lesquels on peut utiliser comme atomes d'halogène, et les radicaux alkyle, alcoxy, alkylamino, dialkylamino, aryle et acyle,
2 3
les substituants précédemment cités pour R et R 3
En outre, quand R et R 3 dans le composé considéré portent des radi-
caux hydroxyle, amino ou carboxyle, ces derniers peuvent être protegés par des groupes protecteurs connus En ce qui concerne le groupe protecteur du radical hydroxyle, on peut utiliser tous les groupes qu'on emploie de façon
2535320-
classique pour protéger un groupe hydroxyle et plus précisément, les groupes
acyle facilement lilminables tels que benzyloxycarbonyle, 4nitrobenzyloxy-
carbonyle, 4-bromobenzyloxycarbonyle, 4-méthoxybenzyloxycarbonyle, 3,4-
diméthoxybenzyloxycarbonyle, 4 (phénylazo)benzyloxycarbonyle, 4-( 4mgthoxy-
phdnylazo)benzyloxycarbonyle, tert -butoxycarbonyle, i 1,1diméthylpropoxy-
carbonyle, isopropoxycarbonyle, diphénylméthoxycarbonyle, 2,2 > 2trichlcro-
éthoxycarbonyle, 2,2, 2-tribromogthoxycarbonyle, 2-furfuryloxycarbonyle, 1-adainanty loxycarbonyle, 1-cyclopropyl 9thoxycarbonyle, 8quinolyloxycarbonyle, f ornile, acétyle, chloroacétyl, trifluoroacétyle et similaires, ainsi que
benzyle, benzhydryle trityle, m 9thoxyméthyle, t 9 trahydrofutyle, tétrahydro-
pyranyle, 2-nitrophdnylthio, 2,4-dinitrophgnylthio et similaires En ce qui concerne le groupe protecteur du groupe am no, on peut utiliser tous les groupes qu' on emploie de façon classique pour protéger des groupes ami no
et notamment des groupes acyle facilement gliminables tels que 2,2,2-
trichloroéthoxycarbonyle, 2,2, 2-tribromoéthoxycarbonyle, beuzyloxycarbonyle, p-toluènesulfonyle, p-nitrobenzyloxycaroonyle, obromobenzyloxjcarbonyle, o-nitrophénylsulfényle, acétyle, (mono-, di ou tri-)chloroacgtyle, tr Zifluoroacdtyle, formyle, tert -amyloxycarbonyle, tert -butoxycarbonyle, p-mdthoxybenzyloxycarbonyle, 3,4dimdthoxybenxyloxycarbonyle, 4-(phgnylazo) benzyloxycar Diayle, 4 ( 4mdthoxyphdnyjlazo) -beuzyloxycarbonyle, pyridin-a 1 oxyde-2-yl-m 6thnoxycarbon-yle, 2-furyloxycarbonyle, diphgnylmgthoxycarbonylei
1., -diméthylpropoxycarbonyle, isopropoxycarbonyle, 1-cyclopropyl dth-oxy-
carbonyle, phtaloyle, succinyle, 1-adamantylonycarbonyle, 8-quinolyloxy-
carbonyle et similaires, ainsi Que des groupes facilement éliminables tels que trityle, 2-nitrophdnylthaio, 2,4-dinitrophén 7 ylthio, 2hydroxybenzylidène,
2-hydroxy-5-chlorobenzyl idène, 2-hydrox-y-1 I-naphtylméthylène, 3hydroxy-4-
pyridy 1 mdthylène, 1-méthoxycarbonyl-2-Dropylidène, 1-4thoxycarbonyl-2-
propylidène, 3-gthoxy carbonyl-2-butylidène, i 1-adétyl'-2-propylidène, I -
benzoyl-2-propylidè-ne, 1-EN ( 2-mgthoxyphdn-yl) carbamoyl 3 -2propylidène,
-l EN ( 4-mdthoxyphényl)èdarbamoylj-2-propylidne, 29thoxycarbonylcyclohexy-
lidène, 2-dthoxycarbonylcyclopentylidène, 2-acétylcyclohexylidène, 3,3-
dimdthyl-5-oxocyclohexylidène, 4-nitrofurfurylidène et similaires, et
& autres groupes protecteurs pour le groupe amino tels que di ou tri-
alkylsilyle et similaires Pour ce qui est du groupe de protection pour le groupe carboxyle, on peut utiliser tous les groupes qu;on emploie couramment pour protéger un groupe carboxyle et en particulier des groupes tels que méthyle, éthyle, n-propyle, iso-propyle, tert -butyle, n- butyle, benzyle, diphénylméthyle, trityle, p-nïtrobenzyle, p- méthoxybenzyle, benzoylméthyle,
acétylméthyle, p-nitrobenzoylméthyle, p-bromobenzoylméthyle, pméthanesulfo-
nylbenzoylméthyle, phtalimidométhyle, 2,2,2-trichlorogthyle, 1,1-diméthyl2-propényle, 1 l-dlméthylpropyle, acétoxyméthyle, propionyloxyméthyle,
pivaloyloxyméthyle, 3-méthyl-3-butynyle, succinimidométhyle, 1-cyclopro-
pyléthyle, méthylsulfénylméthyle, phénylthiométhyle, diméthylaminométhyle, quinoléine-1-oxyde-2-yl-méthyle, pyridine-1-oxyde-2-yl-méthyle, bis (pméthoxyphényl)methyle et similaires; des composés métalliques tels que le tétrachlorure de titane; et des composés silyliques tels que le diméthylchlorosilane comme mentionné dans 'la demande de brevet Japonais (publiée) n* 7073/71 et la demande de brevet Néerlandais (publiée)
71 05259 -
Les sels du composé de formule (I) comprennent les sels usuels connus au niveau des groupes basiques, comme le groupe amino et aussi les sels au niveau des groupes acides tels que le groupe carboxyle Parmi les sels au niveau des groupes basiques, on peut citer notamment les sels avec des acides minéraux tels que l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique etc, les sels avec des acides organiques carboxyliques tels que l'acide oxalique, formique, trichloracétique, trifluoracetique et similaires l les sels avec
les acides sulfoniques tels que l'acide méthanesulfonique, ptoluènesulfoni-
quenaphtalènesulfonique et similaires; et les sels avec des amino-acides tels que l'acide aspartique, glutamique et similaires Les sels dans le groupe acide comprennent, par exemple, les sels avec des métaux alcalins
tels que le sodium, le potassium, etc; les sels avec les métaux alcalino-
terreux tels que le calcium, le magnésium, etc; le sel d'ammonium, les sels avec des bases organiques contenant de l'azote comme la procaine, la
dibenzylamine, la N-benzyl-/ -phénéthylamine, 1-éphénamine, la NN-diben-
zyléthylènediamine et similaires; et les sels avec d'autres bases organi-
ques contenant de l'azote comme triéthylamine, triméthylamine, tributyla-
mine, pyridine, N,N-diméthylaniline, N-méthylpipéridine, Nméthylmorpholine,
diéthylamine, dicyclohexylamine et similaires.
En outre, quand les composés de formule (I) et leurs sels peuvent se présenter sous la forme d'isomères, par exemples des isomères optiques,
2535320 -
des isomères géométriques, des isomères tautomères et similaires, tous ces isomères sont englobés dans la présente invention, ce qui est également
vrai de toutes les formes cristallines et de tous les hydrates.
L'activité antibactérienne et la toxicité aigie des composés représentatifs de l'invention sontcomme suit 1 Activité antibactérienne Procédé de test Selon le procédé normalisé de la Nippon Chemotherapy Society lChemotherapy, Vol 23, pages 1 et 2 ( 1975)l, une solution bactérienne qu'on obtient par culture d'un bouillon d'infusion de coeur (fabriqué par
Eiken Kagaku) à 37 C pendant 20 heures est inoculée dans un milieu agar-
agar d'infusion de coeur (fabriqué par Eiken Kagaku) contenant un médica-
ment d'essai et on cultive à 37 'C pendant 20 heures, après quoi on observe la croissance des bactéries pour déterminer la concentration minimum à laquelle la croissance des bactéries est inhibée, qu'on exprime par CIM (,Pg/ml) La quantité des bactéries inoculée est de 104 cellules
par plaquette ( 106 cellules par ml).
t Bactéries produisant la pénicillinase 9 * Bactéries produisant la Céphalospolinase Les valeurs CIM de divers composés de l'inventionreprésentés par la formule (I) dans laquelle R 1 est un atome d'hydrogène sont indiquées par le Tableau I.
0) 39 0, 39 O 78 0, 78
2 'COU Mi Ej JC-2 0, 39 Oi 39 01 39 456 l', 56
È, 78 0, 78
Y-50 O 78 O 3 9 O 39 3113 1 56
Y-Al 31 13 25 6 25 acae IID 977 IN 5 G -0) 78 1/56 12 J 5, 3 3 Pro vulgaris GN 3027 0,39 O 39 0/78 1/56 Oî 2 Pro morgani-4 T-21 G 1,56 1)56 3 j 13 12 -5 6/25 Ps aeruginosa IF 03445 12 j 5 6125 25 50 50 Ps aaruginosa S-68 6 j 25 6 25 12/5 25 50 P= mirabîli S T-111 3)13 3; 13 3113 25 12 P 5 Aci antitratus A-6 O 78 T 39 6 3113 0)78 St aureus F-137 * O 39 O 2 0/78 3113 O 78 E coli TK-3 * O 78 0) 78 0/78 6 25 3 13 E coli GN 5482 * < 0 05 < O ? 05011 O 2 Ol Kl pneumoniae Y-4 * 3, 1 3,13 6 25 25 12 j 5 Pro vulgaris GN 76 ** 3 JI 3 3 13 1/ 56 3 13 3 1-3 Ps aerug 3 '- nosa GN 918 ** 6)25 3 13 l 3 13 12 5 3113 Ps aeruginosa GN 3379 * 12 51215 25 50 > 100 M 2535 e 2 O
tableau 1
COMPO 59
Souche m m (n m C) (O m Ilr_) m U m m m U R 2 ce f \ = ey
f-'l %.
Z; M -U
St aureus FDA 209 P
-3 O '78
E co Ii NIBU ic-2 39 1 56 6 25 3 1-, O 78 0 1 i,56 1 5 G O
76 -7-8
piricumacaiae Y-50 O 9 OJ 7 E 1 O Y-4,; 1-3 cj=oec,--e IID 977 0,,72, 3 13 6 25 1 2
< O 05 O 1 O 39 O 78 < 0 05
Pro v UImris GN 30 ,I" 7 e Pro, morgznii T-216 1 X 56 39 13 3 13 12 5 3 313 Ps aerugînosa IF 03445 6 21 = 12 5 12 5 > 100 1275 Ps aerug-J -3 os; :- S-58 6 t 25 12 5 i? 5 > 100 12 5 Pro mirabilis T-111 it 56 12,5 12 25 Aci antitratus A-6 O 2 3)13 6 ? 5 6) 25 O 178 St aureus F-137 * O 39 3 13 3 313 03 39 E coli TK-3 * O ? 78 13 6125 12 15 1 56 E coli GN 5482 ** O j 9 O 39 1 56 O 2 Kl pneumoniae Y-4 * 5 25 6 25
-L 356 6,25112) 1
Pro vulgaris GN 76 ** 0139 O 78 1 56 6 25 O 78
1 1 1 1 1
Ps aeruginosa GN 918 ** 0178 1 156 1 156 50 3 113 Ps aeruginosa GN 3379 * 6)25 1215 25 > 100 25
2535320-
Tableau 1 (Suite) Uomposé m Um m a m U-r U R 2 y I y I I-Iz /1 I souche
2535320-
Tableau i (suite) Composé Souche R 2 o 4) C) 9 p o o C) q M C) C) C) o o C) C)q r T 4 C) qp St aureus FDA 209 P 0,78 07,2 78 3 313 E coli NIEJ JC2 1,56 0 > 783 d 3 3, 13 6 _*y,25 E coli TK-111 0,39 O 2 1,56 0139 1,56 _ Ki pneumoniae Y-50 O y 78 0739 1,56 1,56 3 > 13 Kl pneumoniae Y-41 6,25 1,56 12, 5 12 P 5 25 Ent cloacae IID 977 3,13 1,56 6,25 J 6,25 12,5 __ Provulgaris GN 3027 0)39 05 0,39 O; 1 O I__ Pro morganii T-216 31 > 631 > 31, Ps aeruginosa IF 03445 25 6 25 25 25 100 Ps aeruginosa S-68 25 6)25 12,75 12,5 150 Pro mirabilis T-111 6,25 3 13 25 12 > 5 25
Aci antitratus A-6 0139 0 > 786 25 0)39 -
St aureus F 137 * 0,78 _ 0,78 12,5 _ 0,78 3,13-
E coli TK-3 * 3,13 1)56 3)13 3,13 12 > 5 E coli GN 5482 ** 0,2 0 11 0,39 02 078 _ Kl pneunoniae Y-4 * 12 Y 5 6 > 25 25 12 5 25 Pro vulgaris GN 76 ** 1,56 0 > 781,56 1,56 6,2 M _
Ps aeruginosa GN 918 ** 12,5 3,13 6,25 3,13 12 -
Ps aeruginosa GN 3379 * 50 25 25 1215 100
2535320-
Tableau 1 (suite) Conmposé Souche R 2 R 3 en C) o * 1 cn C) o C" m * 2 cn C- o C'4 c) * 3 Q o rz
St aureus FDA 2 09 P O 9 03 56 j 0-, J Qj -
E coli NIHJ JC-2 0339 0139 3313 0,39 022 E coli TK-111 01 0,2 0,78 0, 2 ú 0,05 Kl pneumoniae Y-50 01178 0178 3,13 0,78 0 39 _ Kl pneumoniae Y-41 3, 13 321 25 1,56 15 Ernt cloacae IID 977 1,56 1 56 6,25 0 > 78 O 78 Pro vulgaris GN 2 '30270,39 0139 0,78 _ 0,2 0,2 Pro nmorganii T- 216 3713 3) 13 1-215 1156 0,78 Ps aeruginosa IF 03445 12,5 12,5 50 6,25 62 Ps aeruginosa S-68 6725 6 > 25 25 3,13 3113 Pro mirabilis T-111 i 7253 b y; 41 b 1 M 6 -077 -8 Aci antitratus A-6 073 039,6 5 O St aureus F-137 * 0, 39 0 39 1,56 O 1 < O 05
E Coli TK-3 * 1,5 156 6,25 0,78 -
E coli GN 5482 ** < O 05 < O 05 0 1 < O 05 50 Q 105 Ki pneumoniae Y-4 * 6, 25 6 25 25 3,13 3,13 Pro vulgaris GN 76 ** 1 L 56 1,5 6,25 O 8 0,78 Ps aeruginosa GN 918 ** 3113 13,13 12 5 1,56 O __ 78 Ps aeruginosa GN 3379 * 12,5 125 50 3,13 3,13 St aurc-ns PD,:% 209 P 0139 50 î 05 012 051 O 39 Coli min-3 JC-2 O; 1 I 56 O 1 0578 U Coli Ts-111 < 0505 < 0505 O î 39 < 0 05 O 39 Xi pnau-mamiae Y-50 012 O 5 2 313 O 2 1 ,56 KI pnemnoniae Y- 41 O 78 1 56 Ent Cloacae IID 977 012 0939 6725 O- 39 3 13 ' Pro niigaris GN 3027 539 O 39 155 L,; O 39 01 39 Pro niargennii T-216 1 5 G I 56 3 YI 13 3 % 13 G 25 Ps- &E Bruginosa IF 03445 3 13 25 3 13 25 Ps aarliginosa 8-68 6 25 3 13 12 5 3 13 12 5 Z;Iromirabilis T- 111 3 01 78 $ 25 1 56 6 25 Aci antitratus A-6 O 78 < 0 05 O 1 O 39 O 2 St caureus P-137 * 0139 < 0 05 O 2 O 39 E coli TK-3 * 02 O 39 3 YI 3 O 2 31 13 E coli GN 5482 **:O O 5 < 0 05 078 < 0 05 O 2 Xl pneumoniae Y-4 * 07 8 1356 2 5 3 13 12,5 Pro vulgaris GN 76 ** 1 56 O 39 313 O 78 3 tl J Ps aeruginosa GN 918 ** 3 113 0139 3 13 0178 3 13 Ps aeruginosa GN 3379 * 6125 6 25 5 6 25 25 lableau 1 (suite)
COMPO 59 R 2
R Souche m m U ri tg U rfn m m U w m 8 t aureu S 1-DA 209 p -'9 0139 O 2 oli ND JC-2 3 9 0, 39 O 39 O 2 1 56 P 02 rq 3 2 < 0 os Go 78 9 ' 781 l 56 O 39 pu Y-3 c -azur Y 1 13 13 11 56 m 5 25:
-JUD 977 56 O 3 J 3
0:; 9 O 78 O 2 7
13 3 13 O 78 3 13
tr-romorganii 3 3 res aeruginosa 25 12 Y 5 12 5 12 3 150 lz?,s aeruginoza S-,e-s 12 5 61 25 6 25 6725 25 mirahi:1 31 13 3713 3)13 3113 1215
O 39 0139 3113
st P-137 * 0,39 ___O 78 2 O 1 3113 E Coli I 2,II-3 * 07 (fl 0,78 1 5 6 O 39 3 13 E coli GU 5482 ** < 00 5: 0)05 l O 05 Kl pneuntoniae Y-4 * 3113 31 13 6 25 1 5 6 1215 Pro vulgaris G 1776 ** o; 78 1756 1 56 0739 3 Ps aeruginosa GN 918 ** 1156 1)56 31 13 1156 112-15 Ps aeruginosa GN 3379 * 12 15 6 ? 25 127 5 6125 125 i I Tableau 1 (suite) Composé R 2 R 3 Souche
t 535320 -:-
M. 1 à CI) m U z 1 m / n,L 'I O 1
-Y 1
en m U cm tc U r % e 1 % - 1;U 5 Tableau 1 (suite) St.'aureus FDA 209 P OP 2 < 0 05 O 39 O 2 < 0 05 E Coli Ni Ri ic2 Oi 2 < 0 05 O 39 O 39 0-1 E coli TK-111 O 1 < 0 05 O 2 02 < 0 05 Kl pneumoniae Y-50 Op 39 Oi, 2 O 78 _ 29 0,39 Kl pneumoniae Y-41 3 13 0939 3 13 156 3 13 Ent cloacae IID 977 0178 0939 1 ? 56 Oy 78 09 78 0 2 < 0 os O 39 < 0 05 O 1 Pro vulgaris GN 3027 1 = ? y = 9 9 Pro morganii T-216 1 ? 56 O 39 li 56 0 978 3113 Ps aeruginosa IF 03445 12 î 5 1 56 6 25 12 5 6 25 Ps aeruginosa S-68 6125 1956 3 13 6925 6 f 25 Pro iairabilis T-111 3,13 O 39 3 13 3 13 1 56 Aci antitratus A-6 O f 2 < 0105 0178 Of 39 -dy -2 -:O 2 O 5 0 ? 39 OF 39 < 0 05 St aureus F-137 * 1 E coli TK-3 * 0:78 012 I 56 Olt 39 E coli GN 5482 ** < 0 05 < 0 05 J<OîO 5< 0 05< 0 05 Kl pneumoniae Y-4 * 3,13 O 78 3 î 13 ___ 3 13 3,13 1 j_ Pro vulgaris GN 76 ** 1156 O 3 9 3 1 3 O 7 8 O 78
î 1 1 1
Ps aeruginosa GN 918 ** 1,56 3113 1256 '1 1 5 Ps aeruginosa GN 3379 * 6 25 3 13 25 112,5 omposé Souche R 2 C'q m m U z * 4 N en U z * 5 ri m R 3 en m U U C C St aureus FDA 209 P 011 O 39 < 0 05 O 39 012 1 1 y E Coli NIEJ JC-2 011 0)39 <Oy O 5 0139 01 2 E Coli TK-111 0)05 O)l -0105 011 071 Kl pneumoniae Y-50 O 1 ot 39 O 2 O 78 011 Kl pneumoniae Y-41 0778 1156 0178 3,13 0178 Ent cloacae IID 977 O 39 O 78 O 39 1,56 O 39 Pro vulgaris GN 3027 10105 0139 011 012 < 0105 Pro morganii T-216 1156 1156 0178 1 56 0139 Il Ps aeruginosa IF 03445 3113 3113 3 13 12 5 6 25 Ps aeruginosa S-68 3)13 3113 3113 12,5 3113 Pro mirabilis T-111 1)56 3)13 OY 78 3#913 0178 Aci antitratus A-6 OY 2 0178 105 011 0178 St aureus F-137 * 011 0,39 10105 0,39 OC 2 B Coli TK-3 * 012 0139 012 1156 0139
: 01 O 5 < 0105 < 0105 < 0105 < 0 05
E Coli GN 5482 ** Kl pnemnoniae Y-4 * 0)78 1 56 O 78 3 13 156 Pro vulgaris GN 76 ** 0139 OÈ 78 0139 0,78 012 ' Ps aeruginosa GN 918 ** 1)56 0,78 0,39 O 78 156
1 I -
Ps aeruginosa GN 3379 * 12 Ys 6125 16,25 125 -l 1215 Tableau 1 (suite) cômposg Souche m m ' en m U m c" m U R 2 p 3 m m U - c" m m z U in m ci St aureus 0,1 O 2 ic-2 0239 O 9 39 1 011 0,9 39 Coli 1 < 0 os O 2 < 0 On < pnens-noniee Y-50 O -og-78
*91 Y-41 078 56 3 13 1 56
En t loacae IID 977 0978 O',-9 1956 02 '78: 1956 Pro vulgarîs GN 3027 O 2 O 1 O 1 O 2 O 1 i p g p 9 Pro morgaxiii T-21 G IY 56 195 v, 1 56 1 ? 156 1956 Ps aeruginosa ly-P 034-43 Ge 25 25 3 ? 13 3 Ps aeruginosa S-68 6#25 6 î 25 31 ? 13 3 I 3 3913 r-ro mirabilis T-111 1 56 195 E 3213 1956 3913 A-6 3 Y 13 OM Oêl O p 1 0978 01 O O 2 Oal O 2 Coli TK-3 * 039 O 3 9 Oe 39 O 39 0 78 < 05 < 005:50os:5 OO 5 O 5
= 1
Coli Gl 15482 ** O _z:- Xl pneumoniae 11-4 * 1256 1956 3 9 13 1#56 3213 Pro vulgaris GN 76 ** O 78 Oe 3 g Of 39 O 78 O 78 ps aeruginosa GN 918 ** 3113 1956 1956 1 P 56 1 Y 56 Ps aeruginosa GN 3379 * 25 12,, 5 6125 3113 3113 i j
2535320 '.
Tableau 1 (suite) Composé souche M M R 2 M M ci M M O U a il fa D M
U -3-3
M N 1 N-ell, I St aureus MU 09 P < 0Os oel: 0,05 O 78 < 0,05 E coli NIFIJ jc'-2 oe 0,39 012 3113 û 1 Colî r-P-X -111 O 5 0; 12O 1 OP 78 10, 05 I BG O 39 3 13 -Orr 3 g
3 3 78-
-7 1 Gé 7 a 0, 78 G
9 13 O 3 9 1 " O 39-
IID 977 Ue, 3 ? 7 ira -jii Igar-Ls G 7-Z 3027 Oip 1 0-9 O os O înorganii T-216 Oe 8 15 e; O 78 313 0139 Ps aeruginosa 1 FO 3445 3 13 3 3 1 5 î i 56 12 1 6 p 25 Ups r-err-ginosa S-68 31-1 1 3 3113 CI 178 6 t 25 if 56 p-rl I Mirateilis T-111 0,78 13 O 78 3 13 O 39
Aci an-titratus A-6 Ofi 012 O 1-9-
St &Lreus P-137 * < 0 105 O &P 1 10 05 013 9 < 0,, 05 E coli TK-3 * 012 156 O 39 313 0,39 E coli GN 5482 ** 05 O 1 j 2 0,05039 i( 105 Kl pneumoniae Y-4 * O 78 3 13 1 56 12 5 O 78
1 1 J# 1
Pro vulgaris GIT,76 ** 0139 0178 Of 2 1/56 0, 2, Ps aeruginosa GN 918 ** 1 ,5 01,78 012 lr 56 O 178 Ps aeruginosa GN 3379 * 3113 31131 01 781 12,5 3,13
2535320,
Tableau 1 (suite)
COMPO 59
Souche R 2 m m a mm U m U r Z 4 m m U a 1 O 1 l"I N M m U z R 3 1 -,% St aureus FDA 209 P < O 05
'O 05 < O 05
( 1 9 È 5 e E coli NIHJ JC-2 072 OP 2 of 2 Of-39 0,, 2 B coli TR-111 < 0105 10 _: O 'r ( 5
Kl pneumoniae Y-50 O 39 Of 39 Of 39 -01 ? 78 O '2 '.
Kl pneumoniae Y-41 O 78 1 -56 1 56 78-
Ent cloacae IID 977 O 39 O 78 O 17 8 O 78 Oî 78-
Pro vulgaris GN 3027 O r O 5 O 39 O 2 < 0,,05 Pro morganii T-216 Oe 39 lé,56 OP 78 Oî 39 O 39 Ps aeruginosa IF 03445 lî 56 6 î 25 3 13 6125 lf 56 Ps aeruginosa S-68 1 56 3 13 3 j,133 13 3113 Pro mirabilis T-111 OP 39 0178 1 56 0178 0178
< 0 05 O 1 011
Aci antitratus A-6 1 i 1 1 St aureus F-137 * < 0 05 < 0 05:O 05:O O 5 O 39 1 = f f f 1 E coli TK-3 * O 139 O 39 0178 01 39 0139 E coli GN 5482 ** J,05 < 0 05 < 0 05 < 0 05 <Or
-= = 1 1 05
Kl pneumoniae-Y-4 * 1 56 1 56 1 56 1 56 O 78 Pro vulgaris GN 76 ** O 39 O 39 O 39 OÈ* 39 O 2 56 lt 56 'O 78 O 78 O 39 Ps aeruginosa GN 918 ** li 1 k Ps aeruginosa GN 3 3 6 25 3 13 3 13 1 56
2535320 -
Tableau 1 (suite) Composg Souche m m U C.) O C" m U U m U m 1: R 2 p 3 r= N m m U :5; Tableau i (suite) Compo sd Souche St aureus FDA 209 P 0 Po 05 s O os 1 0,1 0,of 78 0,t 39 4. E coli NIHJ JC-2 0 2 0,1 0,2 1 56 1 56 E "coli TK-1 ii 011 < O os < O O O 39 *O,78 Ki pneumoniae Y-50 017 B 012 0,39 1156 0178 Xl prieumoniae Y-41 1,56 0778 0,78 12 6,25 Ent zloacae IID 977 0/78 O 390,39 6 25 3 13 lPro vulgaris GN 3027 0,11 0,1 < 0 05 1,56 0, 39 Pro morganii T-216 O 78 0,39 0139 1 j 2 L 7 3,13 Ps aeruginosa IF 03445 6,'25 3113 1756 100 6725 Ps aeruginosa S-68 3,13 3113 1156 25 6,25 I Promir-abi 1 i S T- 1110139 0,78 1 t 5612,5 6 -5 Aci antitratus A-6 < 010 O O 11 6,25 0,78 St aureus F-137 * < 0 05 < 0,05 0,1 0,78 0,39 E coli TK-3 * 0139 0139 0139 3,13 3,13 E coli GN 5482 ** *< 0,05 < 0 05 , 05 0 39 0 2 Kl pneumonîae Y-4 * 1,56 0/78 1,56 25 12,5 Pro vulgaris GN 76 ** 0139 0, O 039 6 _,25 1,56 __
Ps aeruginosa GN 918 ** 1, 56 0/78 0178 12,5 -
Ps aeruginosa GN 3379 * 6,25 3 13 3,13 SO O 62 i j M.- Tableau'l (suite) 7- st aurons p D 22 209 p 3 13 12 5 O 1 < 0 os Ol 9 = y LL Coli NIEJ JC-2 O 78 3 f 13 oe 39 -0 î 1 09 39 con O 2 3 13 O 1 < 0 05 O 05 mieun'onia G Y-50 3 ? 13 O 78 O y 2 Oe 78 m e -tu-, ce N i a a Y 4 1 G 25 25 l 56 p 13 ILI 3 E UtCl Oacee IID 977 1 56 12 5 O 78 O 2 1 56 l Pr O, vulgaris GW-30 O 56 -1 O 05O 39
27 39 IL
Pro T-216 3 I 3 12 5 'O Oî 78 1 ? 56 Ps aeruginosa IF 03445 25 25 3 13 1 56 -3 13 Ps aeruginos'a S-68 12 5 100 11 56 1 F 56 3913 Pro mirabilis T-111 6 25 100 1 56 O 78 6 25 Aci antitratus A-6 O 39 > 100 O 39 O 1 O 78 p 1 1 9 F-13 '7 * l F 56 50 017 1 ML coli TK-3 * li,56 6 Y 25 O 78 O 2 0178 E coli GN 5482 ** 091 O 39 05 <_O 05 < 0 os Ifl pneumoniae Y-4 * 6125 50 3913 O 78 6 ? 25 Pro vulgaris Giq 76-'e,7 1156 6 25 0139 Ot 2 O 78
Ps aeruginosa GN 918 ** -
Ps aeruginosa GN 3379 * 6125 50 6125 3,13 3,13 i i j i i
25353 ? O
composg Souche C 4 m z R 2 m cm c" m U z cq en m U :4 R 3 m &k 4 m E coli ',tzlpzj JC-2 O 2 9 e 2 O 78 Oî 39 col-i TX-111 _ 1 O 05 O 39 O
17 1,56
niae CTO 7 __,_ST 1 D 977 3,r i 3 O 7 S 13 1 56
GN 3027 Gil oc 2 Of O 5 0.
raarga,,-ai f-216 O 78 1 56 O 39 6 5 lr 56 PS earuginosa 1 FO 3445 3; 13 25 30 1 3 25 3 P 13 -,Saeruginosa S-68 f 5 3 13 12 5 1156 Pro rirzb- ilis -T-111 3113 3113 -1 13 25 3,13 antitratus A-6 012 0139 0 I-39 25 0139 St aureus F-137 * Ofi 50 f 051 0121,56 0,,39 E cli TK-3 * 0139 O 78 O 2 O 39 O 78 coli _j 105 j O j O 5 KI pneumoniae -f-4 * >l 13 1215 1156 1215 3 t 13 Pro vulgaris C-N 76 ** 0139 0178 -012 31 3 0178 Ps aeruginosa GN 918 ** 0178 1156 0,78 3 13 1215 Ps aeruginosa GN 3379 * 3 l 13 100 3113 112 15 3113 q
2535320-
-Tableau 1 (suite) Composé 1 \ Souche St aurai êm-ZL 20 ?P oi 1 O 05 t, O 2 f 1 ? il 56 0,,39 St aureus FDA 209 P O 1 O 5 O 1 < 25 E Coli NIHJ JC- 2 012 09 39 011 3 î Oi 2 E. 'Coli TX-111 50105; 50905 50 FO 5 -l 56;g OV 05 Kl pneumoniae y-50 O 2 O 39 3 & 13O 2 Kl pneumoniae Y-41 3 -9 13 __LCL1 5 _ O 7 8 Ent cloacae IID 977 O? 39 0278 O -6 L 25 39
-L 3-9
Pro vulgaris G 173027 O f 05 Ozl O -5 Pro morganii T-216 0178 1 56 O 396 î 25 O y 39 Po aeruginosa Ir-03445 Ig 56 3913 1156 150 3 î 13 Ps aeruginosa S-68 1756 1256 3 î 13 12 5 O y 78 Pro mirabilis T-111 O 78 1, 56 0,39 50 Oj_ 7 Il Aci antitratus A-6 01 1 O ? 2 O; 1 112 -5 092 St aureus F-137 * < 0105 O 205 -<O i O 5 6 25 < 0 O E Coli TK-3 * O 139 3 9 Oî 3 6125 Oy 39 E Coli GN 5482 ** A 105 50 05-0, 39 50 05 Kl Pneumoniae Y-4 * 9 1 56 3713 0,78 25 or 78 Pro vulgaris GN 76 ** 012 0139 012 3 13
_ 1 -012
Ps aeruginosa GN 918 ** 3 13 6 25 6 2 S 50 -
1 i 1 'l Ps aeruginosa GN 3379 * 1 56 1 3 f 13 313 25 -1
2535320.
Tableau 1 (suite)-
Composé Bouche R en U U f L M r,.1 M R 3 M cm M U N M U M Tableau 1 (suite) Composé Souche R 2 R 3 r X 4 C 4 r-> c-> o o rz.4 z St%-aureus FDA 209 P 1756 of 2 Or( 78 0,2 E coli NIHJ JC-2 3 13 0778 6)25 1156 E coli r TK-111 0,78 1,56 O t 78 0,2 Kl pneumoniae Y-50 3713 * 115 6 25 1, 56 K 1pneumoniae Y-41 12 i 5 6725 25 6,25 Ent cloacae I 1 D 977 62 1756 25 3,13 Pro vulgaris G Nj 3027 0178 _ O ' 78 0,39 Pro morganii T-216 12 5 3,13 6 25 1 56 Ps aeruginosa IF 03445 50 12,I 5 50 12 ? 5
Ps aeruginosa S-68 1215 1215 j 2 12)5 -
Pro mirabilis T -111 25 6,25 f 25 6 25 Aci antitratus A-E 1156 0778 6,25 0178
St aiureus F-137 * 1,56 -02 f 0,78 Oi -
E coli TK-3 * 6,25 1,56 25 3113-
E coli GN 5482 ** 39 _ OO O 9 2 __O,2 t C 1pneumoniae Y-4 * 25 6125 25 6125
Pro vulgaris GN 76 ** 3 13 1,56 6 25 3 13 -
Ps aeruginosa GN 918 **j 50 50 25 12,5 Ps aeruginosa GN 3379 *j 50 25 25 125 i r Z 4 M St aureus FDA 209 P 50 os 90 05 O f 1 0978 V Coli, 141-Hi JC-2 ûi 39 O 2 O 39 Oe 3 q lî 56 3 k o Gli TIZ-111 O f 1 50905; 50 POS 50 SO 5 O 78
O 3 O 78 3 13
f4 I- 1 5 G_ 6925 12 cloacae IID 977 O y 78 O 939 1956 1956 6 F 25 zy-1 geris Cr IM 027 G 2 O Ỉ O îO 5 0939 morganii T-216 lî O-h-39 OU 78 3 2 Ps aarugi-nosa, IF 03445 12 S 2 5 100 Ps aaruginosa e-ES 6 y 25 1 56 3 913 12 ' 5 50 Pro mirabilis T-111 SY 13 0978 12 ? 5 antitratus -À%-G O 39 O 2 O 2 Ou 3 g O 78 aureus F-137 * 0,2 05 50 O E. Coli TZ 3 * 0 ? 39 0939 O 78 1956 1 56 E Coli G-M 5482 ** 50 os O î 05 50,05 j O 05 OL 39 Xl Pnemoniae Y-4 *
1 56 1 56 6 25
3, Il 3 12 5 Pro vulgaris GN 76 ** 0939 0139 Lî 56 1 56 Ps ap-ruginosa GN 918 ** 1215 6925 I 56 6 e 25 50 Ps aeruginosa GN 3379 * 6125 1 39 1 3 L 3113 1 > 100 50 i 1 Tableau 1 (suite) Composé Souche el"-, -L a M M \v 1 O 1 y R 2 M cq M U z R 3 r., r 74 Ste aurcus p D 3,209 P O 78 O i 8 r.e -call UT-FIJ JC-2 St 13 , 78 O 78 O 7 C 3 13 LL coli-L 3 39 O Ent 3 5 6 I 56 1155 6125 Pro G-1,43027 13 O 1 01 0 2 O 0,39 Pro morga -aii T-21 e' 12 5 O 78 1 z
1 56 6 25
rs aerug 4 no 2 a IF 03445 5 6 25 6 '215 6 25 > 100 12 saerug-4710 sa S68 6 25 le 56 12 5 50 llro i"nà 4 ra Lilis T-11112 ? 5 3 6125
0 78 3113 0178 3113 31-
St aureus F-137 * 0139 6 0 139 3 i j ei Ecoli TY,-3 * 3 13 1 5 O 78 O 78 6 25 E coli G-L% 75482 ",* 011 O 1 O 05 02 31 KI pneumaniae Y-4 * 12 5 6 25,1 6 25 625 25 Pro vulgaris 3113 O 39 O 7 39 0178 3 13 Ps aeruginosa C-N 918 ** 50 1215 6125 3113 100
Ps aeruginosa GN 3379 * > 100 12 r 5 3113 25 150 -
i i Tableau 1 (suit, M) Composé
souche -
m m C) p 2 cq en U m 1-1 U I R 3
2535320,
Tableau 1 (suite) Compos g Souche R 2 R 3 ok N en m U z CM ci m U z St aureus FDA 1 OSP 34 L 3 00 q 83,3 1156 le 5 E coli NIHJ;JC-2 3 13 0 78 l 56 3,13 1 56 E COU TK-111 1156 j 0,39 0#,78 1,56 0,78 XI pneumoniae Y-50 6 25 1 56 f 3 13 f 3 13 3,13 _ I Ki, pneumoniae Y-41 125 _ 62 512 5 2
_________________D 97 _ 1 î S 3,131 3,13 12,5 6,25
Pro vulgaris GN 3027 O e 78 0,939 0,2 O e 39 O e 78 -
Pro morganii T-216 1215 3 î 133,13 6,25 6 y? 5 Ps, aeruginosa F 34 50 ''25 50 50 > 100 Ps aeruginosa S= 68 f 25 f 12 5 25 25 25 Pro mirabilis T- 111 12 f 6925 6,2 1,5 25 __ Aci antitratus A-6 1 f 56 O ? 39li 56 1 F 56 1,56 St aureus F-137 * 3 13 O g 78 3,13 3 V 13 1,56 __ E coli TK-3 * 12 r 5 3113 3113 6 î 25 3113 __ E coli GN 5482 ** 0139 O 2 O 2 _ OI 39 0,39 Kl pneumoniae Y-4-* 25 12 5 12,5 25 25 Pro vulgaris GN 76 ** 3113 1,56 1156 3,13 3 _ 13 Ps aeruginosa GN 918 ** 50 12 Y 550 100 > 100 Ps aeruginosa GN 3379 *25 -12 ? 525 2 > 100 PW 4 p Q
2535320.
Tableau 1 (suite) Composé Souche R 2 R 3 r X 4 -4 c> cm> c.> cv M r Z'4 N z z I z St aureus FDA 209 P 3 13 3 13 3 56 O 2 6 25 E Coli NIHJ JC-2 3,13 1,56 1,56 O 178 -1156 E Coli TK-1211 i 1 56 0,78 0 > 39O O,-2 -,7 Kl pneumoniae Y-50 3,13 3,13 1956 Ot 78 _ 1 _ 5
Kl pneumoniae Y-41 1275 12,5 6125 6,25 6125 -
Ent cloacae I 11 D 9771215 6125 6125 3 J 13 6,25 Pro vulgaris GN 3027 00 J 399O g 8 2 9 3 Pro morganii T-216 6 i 25 6725 6 > 1253113 3,13 Ps aeruginosa IF 03445 50 25 50 12,5 25 Ps aeruginosa S-68 25 25 12,5 12 i 5 2 Pro mirabilis T-11125 1 11 u 311 Aci antitratus A-6 1 56 i 56, _ 8 __ 39 3 _ 1
St aureus F-137 * 3 ? 1 3113 O J 78 j 1 6 625 -
E coli TK 3 * 6 25 3 13 3 i'13 3 13 3 r 13 E coli GN 5482 ** 0739 O 2 O 2 O i O 39 Xl pneumoniae Y-4 * * 25 12 5 12 5 6,25 25 Pro vulgaris GN 76 * 31 i 3 3,13 3,13 O 1,56 Ps aeruginosa GN 918 ** 100 50 50 121,5 25 Ps aeruginosa GN 3379 * 25 25 125 125 150 i r Z 4 E coli NIFIJ JC-2 1956 092 O 78 U Coli TE-111 09 78 O 3 7 _ 8 xl pneumaniac Y-50 O 78 02 O 3
-41 6 25 078
Zl pneumoni-ae y ? p j _ 2: 2 nt cloacae IID 977 3 13 OY 39 31713 1295 Pro vulgaris GGN 3027 0939 021 _j 2 ___ 0,39 Pro morganii T-216 6 p 25 Oe 78 _y 25_âI 3 Ps aeruginosa IF 03445 '25 3,13 50 25 Pz aeruginosa S-68 12 5 3913 1295 25 Pro mirabilis T-111 12 L-5 1,56 12-,5 25 Aci antitratus A-6 3113 O 39 1215 25 St aureus F-137 * 3 13 5 6 2 E coli TK-3 * 3113 0939 1 56 3 213 B coli Giq 5482 ** 012 0905 O 2 O îl pneumaniae Y-4 * 6 25 ir 56 6,25 12 ? 5 Pro vulgaris GN 76 ** lï 56 O 2 39 O 78 1 56
1 1
Ps aeruginosa GN 918 ** 12; 5 1150 25 25 Ps aeruginosa GN 3379 *25 3113 25 2
Tableau 1
(suite)
COMPO 59
Souche m m R 2 M. U il m U N En m U m R 3 z Um mil 8 U N m e
2535320;
Note: 1:sel d'acide DL-glutamique de l'ester 2-dimdthylamninoéthylique * 2:sel d'acide L-aspartique de l'ester 2-dim 9thylaminoéthylique 3 ester 2, 3-dihydroxy-n-propylique 4 ester 2-dimnéthylamnino 9thylique X ester mgthoxylmgthylique * 6:ester 2-dim 6thylamiinogthylique $ t 535320 2 Test de toxicité aigie Les valeurs DL 50 des composés représentatifs de l'invention, quand on les administre par voie intraveineuse aux souris (souche ICR, males 18-24 g) sont indiqués dans le tableau 20
Tableau 2
0 o Il COOH 3 r R 2 Ensuite, on expliquera ci-après le procédé de production du composé selon l'invention On peut préparer le composé selon l'invention par une technique connue
et on expliquera en détail ci-après un procédé représentatif de production.
2535320:
\ coo 8 O
R' COR
0 8
COOR
R NHR
lIIl Jb Jk_ COOR 8 R 3 c N R 2 llibl R 3 R 2 R 2 lIVl O O R 3 lIal
Dans ces formules? R et R 3 ont les mêmes significations que précedem-
ment et R 8 représente un groupe de protection du groupe carboxyle, comme
expliqué pour R 1.
On peut produire le composé de formule (II) par un procédé classique, par exemple la réaction de Witting en utilisant le R 3-CHO O correspondant comme matière de départ On fait réagir ce composé avec le N,Ndiméthylformamidodim dthylacétal ou le N,N-diméthylformamidoéthylacetal et ensuite on fait réagir
le produit de réaction avec R 2-NH 2 pour obtenir un composé de formule (III).
Le solvant qu'on utilise pour cette réaction peut être un solvant quelconque qui est inerte à la réaction, par exemple un hydrocarbure aromatique tel que le benzène, le toluène, le xylène ou similaires; un éther tel que le dioxanne, le tétrahydrofuranne, lanisole, le diéthylèneglycol, diméthyl éther, le diméthyl cellosolve ou similaires; un hydrocarbure halogéné tel
que le chlorure de méthylène, le chlroforme, le dichloroithane ou similai-
res; un amide tel que le NN-diméthylformamide, le N,N-diméthylacétamide
ou similaires; ou un sulfoxyde tel que le diméthylalfoxyde ou similaires.
La quantité d'acétal utilisée est, de préférence, de 1 mole ou plus, mieux
encore, de 1,0 à 1,2 mole par mole du composé de formule (II), et normale-
ment cette réaction est terminée à une température de O à 80 OC en une pério-
de de 10 minutes à 10 heures Pour permettre la réaction ultérieure du produit avec R NH 2, on utilise le mame solvant que ci-dessus et on utilise l'amine à raison de 1 mole par mole du composé de formule (II)o On effectue la réaction à une température de O à 100 C pendant une période de 30 minutes
à 10 heures.
En variante, on utilise un procédé qui consiste à faire réagir le compose de formule (II) avec l'ortho-formiate d'éthyle ou l'ortho-formiate de méthyle dans l'anhydride acétique et ensuite à faire réagir le produit avec R 2 NH 2 pour obtenir le composé de formule (III) Dans ce cas, on utilise l'ester de l'acide ortho-formique à raison de I mole ou plus, de préférence 1,0 à 1,2 mole, par mole du composé de formule (II) et on effectue la
réaction à une température de 20 a 100 C pendant 5-minutes à 10 heures.
Ensuite, on fait réagir le produit de réaction avec R N Hi 2 en une proportion de I mole ou plus, de préférence 1,0 à 192 mole, par mole du composé de formule (II) en présence du solvant précité ou en l'absence d'un solvant
quelconque pour obtenir le composé de formule (III).
Pour préparer le composé de formule (IV), on soumet le composé de -
formule(III) à une réaction de cyclisationo On effectue cette réaction en l'absence ou en présence d'un solvant tel qu'un amide, par exemple le
N,N-diméthylformamide, de NN-diméthylacétamide, ou similaires; un sul-
foxyde par exemple le diméthylsulfoxyde ou similaires 9 ou dlun ester d'acide phosphorique, par exemple le polyphosphate d'éthyle ou similaire, et on effectue de préférence cette réaction à une température de 50 à 150 C
pendant 1 à 10 heures.
En outre, on prépare le composé de formule (Ib) en faisant réagir le composé de formule (IV) ayec un agent de déshydrogénation Cet agent peut être unagent quelconque de déshydrogénation qu'on utilise de façon classique, de préférence la 2,3-dichloro-5,6-dicyano-p-benzoquinone, la 2, 3,5,6-tétrachloro-p-benzoquinone, la 3,4,5,6-tétrachloro-o-benzoquinone ou similaires, et on peut utiliser cet agent à raison de 1 mole ou plus,
de préférence 1,0-à 1,2 mole, par mole du composé de formule (IV) On effec-
tue cette réaction normalement dans un solvant et on préfère les hydrocar-
bures aromatiques comme l benzène, le toluene, le xylène et similaires; ou bien des éthers comme le dioxanne, le tétrahydrofuranne, l'anisole, le diéthylèneglycol, diméthyl éther, le diméthyl cellosolve, etc Cette réaction est effectuée à une température de O à 100 C pendant une durée
de 1 minute à 10 heures.
On hydrolyse le composé ainsi obtenu par un procédé classique, par exemple une hydrolyse à une température de O à 100 C pendant une durée de minutes à 10 heures en présence d'un alcalin ou d'un acide pour obtenir
ainsi un composé de formule (Ia).
Pour produire les composés de formule (Ia) ou (Ib) par la voie indiquée de réaction, on peut soumettre le composé de formule (III) et/ou
-O le composé de formule (IV) à la réaction suivante sans l'isoler.
Quand les composés de formules (II), (III), (IV) et (Ib) contiennent des groupes actifs, par exemple hydroxyle, amino, carboxyle ou similaire dans des sites autres que les sites réactifs, les groupes actifs sont au préalable protégés par un groupe protecteur de façon classique et on élimine le groupe protecteur après l'achèvement de la réaction également de façon
classique pour produire les composés indiqués.
On peut éventuellement soumettre les composes ainsi obtenus à une réaction connue, telle qu'une halogénation, estérification, amidation,
uréidation, alkylation, acénylation, alkylidénation, acylation, hydroxyla-
tion, iminométhylation, réduction ou similaires, pour obtenir d'autres
composés dérivés qui sont ainsi utilisables comme intermédiaires.
Quand on utilise le composé de l'invention comme un médicament, il est mis sous forme de comprimés, de gélules, de poudres, de sirops, de granulés, de suppositoires, d'onguents, d'injections, ou autres, par mise en oeuvre des techniques classiques et en utilisant un véhicule convenable
qu'on emploie habituellement pour former une préparation Le procédé d'ad-
ministration, la dose, et la durée d'administration peuvent varier selon les symptômes des patients et en général, on administre le composé à un adulte par voie orale ou parentérale (administration par injection ou par voie rectale) à une dose de 0,1 à 100 mg/k Ig/jour, exprimée en composé de
formule (I), en une ou plusieurs prises.
Les exemples de référence, les exemples et les exemples de prépara-
tion ci-après servent à illustrer l'invention sans aucunement en limiter
la portée.
Exemple de référence 1
Dans 20 ml de méthanol on dissout -1,6 g de benzo lbl thiophene-2-
aldéhyde et 5,1 g de bromure de l 2-méthoxy-3-(méthoxycarbonyl)allyll triphénylphosphonium et à cette solution on ajoute goutte à goutte 2,1 g d'une solution à 28 % en pds de méthylate de sodium dans le méthanol avec
agitation à température ambiante pendant 10 minutes On fait ensuite réa-
gir ce mélange à la même température pendant 20 minutes et on élimine le solvant par distillation sous pression réduite On ajoute au résidu 20 ml d'eau et on extrait le mélange résultant avec 20 ml de chloroforme On sèche l'extrait sur sulfate de magnésium anhydre et on élimine le solvant
par distillation sous pression réduite On purifie le résidu par chromato-
graphie sur colonne (Gel de silice C-200 de Wako gluent; mélange benzène/n-hexane, 3: 1 en volume)pour obtenir une substance huileuse On
dissout la substance huileuse dans 12 ml de dioxanne et on ajoute à la solu-
tion résultante 12 ml d'acide sulfurique 0,1 No On soumet le mélange résul-
tant à une réaction a 100 'C pendant 1,5 heure On refroidit le mélange deréaction à température ambiante et on ajoute 20 ml d'eau puis on recueille les cristaux précipités par filtration On lave ces cristaux à l'eau et on sèche pour obtenir 1,1 g de 5-( 2-benzolblthiényl)-3-oxo-4- pentènoate de
méthyle ayant un point de fusion de 105-107 'C.
3 () -1 o C à 1 1625 IR (K Br) cm-1: C=O 1625 Les composés répertoriés dans le tableau 3 sont obtenus de la même façon.
Tableau 3
R 3 CH=CHCOCH COOCH 3
4 -
R 3 R 3 ' R 3
i 41 - Tableau 3 ( u te)
LO 1
N H
CH 3 CONH i-s, 00-
-CH ooc-d \
(D -J
H 2 N e_-
F CH 30 O O
NP"O
CH O CH=CH-
(CH 3) 2 N-CH=CH-
N -
CONHCH 2
H 3,j: r r-l\
(O \-CH 20 OC-N
% j ( 0-\ Sn \-N
CH 30-1
i N ciî-S-7 e
CH 3 1
FS -C
>C -
PIT CH Co 3, C N N-e-,, A 3
CH 3 CONECH 2 -
1-11-
L 2, S -
N- CH 3 s 5,(D
R 3 R 3 R 3
iàleau 3 (suite) el,00
l\ OID-
F ( 5- CF-3 CH 2-qS' 2
11-1-1-
UIJO H 3
uslo:)-
CH 3--"à
r \
CH -N N
3 \ /
cmo:-
Ur' 3
CN-D-
2535320.
0 -f Ixc O F
CH-n S -CO -
EN (CD -
(CI 113)
CI-ZS jl- o O S co Co r CH 3 CH 3 U 13
(CH 3) 3 C (D-.
roicli OCH 3 Cu Cd E:,a OH '
( 70 N
OEHD HO H út T-% N RD Lq NJ-TD úHDC úRD
N RD
f='N N
\N_L úRD'
r ,O
0 O
Ri E I ID -OEO >-es -c RD m EHDO
D-tq\ j-
l -"D) "-oúii D -D R-N <lj
-<D-ODEHD
- - m \/
C) OH
7, ERD - m
->-NZ (úRD)
1- ^RD
/ % E:
0 N-OD RD
C=N 00 lp=îq
%= 1
(elîns) E nvalqul
R 3 R 3 R 3
D-CO N
UND:::O 00
H colle C OZ l DO
1 (CH 3) 2 NCH 2-USI,
CH 2 02
tableau 3 (suite) A Exemple de référence 2
Dans 100 ml de méthanol, on dissout 25,7 g de bromure de l 2-méthoxy-
3-(mêthoxycarbonyl)allylltriphénylphosphonium et à cette solution on ajoute goutte à goutte 10,5 g d'une solution à 20 % en pds de méthylate de sodium dans le méthanol avec agitation à température ambiante pendant
minutes A la solution mélangée, on ajoute 5 g de 1,2, 3,6-tétrahydro-
benzaldéhyde à température ambiante et on fait réagir le mélange résultant à la même temperature pendant 2 heures Une fois la réaction terminée, on élimine le solvant par distillation sous pression réduite et on ajoute
* 50 ml d'eau au résidu On extrait le mélange résultant avec 50 ml de chloro-
forme On sèche l'extrait sur du sulfate de magnesium anhydre et on élimine le solvant par distillation sous pression réduite On purifie le résidu par chromatographie sur colonne (gel de silice C-200 de Wako; éluent mélange benzène/n-hexane, 3: I en volume) pour obtenir une substance huileuse On dissout cette substance dans 100 ml de dioxanne et on ajoute
à la solution 100 ml d'acide sulfurique 0,1 N On soumet le mélange résul-
tant à la réaction à IOO C pendant 1,5 heure, puis on élimine le solvant par distillat on sous pression réduite et on ajoute au résidu 100 ml de chloroforme On lave le mélange résultant avec 100 ml d'eau On sépare la couche organique, on la sèche sur sulfate de magnésium anhydre et on élimine le solvant par distillation sous pression réduite On purifie le résidu par chromatographie sur colonne (gel de silice C-200 de Wako;
éluent: mélange benzène/n-hexane, 3:1 en volume) pour obtenir 7,5 g de 5-
(cyclohexèn-4-yl)-3-oxo-4-pentenoate de méthyle huileux.
IR(pur) cm 1 JC=O O 1740 Les composés indiqugs dans le tableau 4 sont obtenus de la même façon.
R 3 R 3 R 3
D-CH 2 CH 2 Cr
H 3 CCH = CH O 7
(trans)
CH 20 CNHCIî 2(D Cl CH 2 CH 2-
Dir
2 2 OOCNHCH 2 CH 2-
H 200 CN NCH
Tableau 4
R CH = CHCOCH 2 COOCH 3
Exemple 1
( 1) Dans 10 ml de benzène, on dissout 2,0 g de 5-( 4-chlorophényl)-3-oxo-
4-penténoate de méthyle et à cette solution on ajoute 1,2 g de N,Ndiméthyl-
formamidodiméthylacetal On soumet le mélange résultant à une réaction à 70 C pendant 1,5 heure On refroidit le mélange à température ambiante et on
ajoute ensuite 1,12 g de p-fluoroaniline, après quoi on fait réagir le mé-
lange résultant pendant 1,5 heure supplémentaire Une fois la réaction ter-
minée, on ajoute 10 ml d'éther digthylique et on recueille par filtration les cristaux précipités, on les lave avec 10 ml d'éther diéthylique et on
obtient 2,2 g de 5-( 4-chlorophgnyl)-2-( 4-fluorophgnylaminométhylène)-3oxo-
4-pentènoate de méthyle ayant un point de fusion 166-168 C.
IR(K Br) cm-1: C=O 1700 Les composés indiqués dans le tableau 5 sont obtenus de la même façon. R 3 R 2 P F (OC) IR (K Br) cm-1: Vc=o
2535320.
Tableau 5
R 3 CH = CHCOC = CHNHR 2
uuuun 3 (CH) N -Cg ' 3 2
(CH 3) 2 N -&
00-CS-J-
(CH 3) 2 N -D-
(CH 3) 2 N -O
N
):JL
CH 30-00 -
NH 2 cocos OH
Cie -
HO-(D-
p
CH 3 O-(
NU O
i HO-
CH 3 CONH -(D-
CH 3 CONH-&.
133 136
235 236
214 ' 217
165 1
i i 1700,
193 195
187
201 203
Tableau 5 (suite)' R 3 R 2 (Il C)I (K Br) CM-1: Vc=o ;i HO 196 197 1690, 1 ;
(CH) N HO O 170 172 1690,
3 2 -OE 1660
F
2535320.
( 2) Dans là ml de N,N-diméthylformamide on dissout 2,0 g de 5-( 4-chloro-
phényl) -2 ( 4-f luorophênylaminométhylène) -3-oxo-4-penténoate de méthyle et on fait réagir à 140 'C pendant 4 heures Après l'achèvement de la réaction, on élimine le solvant par distillation sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne (gel de silice C- 200 de Wako;
gluent: benzène/acétate d'e-tlyle, 3:1 en volume) pour obtenir 1,1 de 6-
( 4-chlorophényl)-1-( 4 '-fluorophi-nyl)-4-oxo-1,4,5,6tétrahydronicotinate de méthyle IR(pur) cm 1725 RM Nftl (CDC 1) valeurs 2, 5 -3,5 ( 2 H, m, C 5-H), 3,80 ( 3 H, s, -COOCH 3)g 5,30 ( 1 H, mi, 6-)
H H
7,0 -7,5 ( 8 H, m, x 2),
H H
8,65 ( 1, S C 2-H)
Les composés indiqués dans le tableau 6 sont obtenus de la même manière. O D(:T-= (DO) J'ci ZE úa GTEX) xi OEHD -, no -Nz(E: RD) -D-Nz (úRD)
NZ(E RD)
-CO -m E(E BD)
OILTIOZLI
999 T " OUT OILT " SUT 069 T landl OELI OUT OOLT
1 OúLT
099 T l OELI TET 8 zi
TET 8 ZT
( drulooap) OTT zol asnai Tnq goum-4 sqrts ziz Oiz çoz zoz 8 K sT
-> HMODERD
HMODERD
-CO \ OH
7 OúHD
à
-<D-OH
ID Ho ',- ( 5 1
-00 ODZHN
E'a RD-O O D i lu 0 Il 9 n-ealquj, is
02 ú 9 úSZ
O D(: l-Um(D) il ci ZE E:E (lui) ui
->-OH
a %,,,, OH z (E RD) cno Nl Il- SILT OUI
" OZLI
(ai Tns) 9 nvelqer
OZúSúSZ
2535320-
( 3) Dans 20 ml de benzène on dissout 1,0 g de 6-( 4-chlorophényl)-1-( 4-
fluorophgnyl)-4-oxo-1,4,5,6-tétrahydronicotinate de méthyle et a la solution
résultante on ajoute un mélange en solution de 0,7 g de 2,3-dichloro-5,6-
dicyano-p-benzoquinone et 5 ml de benzène à 80 C, après quoi on fait réagir à la même température pendant 30 minutes Une fois la réaction termine, on Mlimine le solvant du mélange de réaction par distillation sous pression réduite et on met le résidu en suspension dans 30 ml de chloroforme et
ml d'eau On amène le p H de cette suspension à 7,5 avec de l'hydroggno-
carbonate de sodium, puis on sépare la couche organique et on la lave suc-
cessivement avec 30 ml d'eau et 30 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis on sèche sur du sulfate de magnésium anhydre On élimine le solvant par distillation sous pression réduite et on obtient 0, 85 g de 6-( 4-chlorophdnyl) 1-( 4-fluorophényl)= 4-oxo-1,4dihydronicotinate
de méthyle ayant un point de fusion de Z 50-254 "C.
IR (K Br) cm ' C = o 1735 Les composés indiqués dans le tableau 7 sont obtenus de la même façon. R 3 R P F ( 1,C) IR (K Br) -1, CM Vc=o L
253532 È
Tableau 7
COOCH 3
1 2 R f-
(CH) N
3 r-
(CH 3) 2 N-(>-
<-Eg-s-
(CH-3)2 N-'-
(CH) N,
3 2 \ o 1
70 -
CH 30-D-
N-q 'Co
2 -D-
OH C 1 o
HO -<o--
F
CH O-(-
3 O
( 33)
HO-(D-
CH 3 CONH-<D-
CH 3 CONH 00-
1725,
153 155
192 19611730, 1710
> 250
108 110
i > 250 > 250
189 191
1730, 1725,
1730, 1690
1710, 1680
1730, 1700,
1670 '
Tableau 7 (suite) ( 4) Dans un solvant mixte de 5 ml de méthanol et 5 ml d'une solution aqueuse normale d'hydroxyde de sodium on dissout 0,5 g de 6-( 4-chlorophgnyl) -1-( 4-fluorophényl)-4-oxo-1, 4-dihydronicotinate de méthyle et on fait réagir à température ambiante pendant 30 minutes Une fois la réaction terminée, on amène le p H du mélange de réaction à-5,5 avec de l'acide acéti- que, on recueille par filtration les cristaux précipités,-on les lave avec
ml d'eau et on les sache pour obtenir 0,4 g d'acide 6-( 4-chlorophényl)-1-
( 4-fluorophényl)-4-oxo-1,4-dihydronicotinique ayant un point de fusion de
199-204 C.
IR (K Br) cm-1 ' C = O 1725.
Les composés indiqués dans le Tableau 8 sont obtenus de la même façon. f IR (K Br) R 3 R 2 P F ( C) IR ( K Br) cm-1: \,C__O 11 O -p > 250 1730, 1700 F
(CH 3) 2 NHO Q > 250 1725, 1705
O=D( -
T-UM(DO) j'a ZE E:x ('Ex) 'di a OR a oo H OH l:OD i
0 O E RD
a (D-
OH é - Nz(E: RD) ci-C enq-Il -L'O'l-, -N z(ERD) -x z(úRD) -cris (D Nz(c RD) -N z(ERD) OUT OUI SILI
OUT 'OUT
OUI i OSLI OUI 599 T
089 T 'OZLI
osz< osz< Uz 89 Z
081 úLI
osz< D-o DZ Hiq
08 Z 8 LZ
022 súSZ x E HOOD rc 9 nvalqtl 9 s
2535320.
Exemple 2
( 1) Dans 25 ml de chlorure de méthylène, on dissout 3,1 g de 2-naphtal-
dehyde et 9,4 g de bromure de l 2-méthox-y 3-(mgthoxycarbonyl)allyl Jtriphé-
nylphosphonium, puis on ajoute 19 ml d'une solution aqueuse à 50 % en pds d'hydroxyde de sodium avec agitation à température ambiante et on fait réagir le mélange à la même température pendant 20 minutes Une fois la réaction terminée, on sépare la couche de chlorure de méthylène du mélange de réaction et on la lave à l'eau On la sèche sur sulfate de sodium anhydre et on élimine le solvant par distillation sous pression réduite On ajoute au résidu 30 ml d'éther diéthylique, on élimine par filtration les matières insolubles, on concentre le filtrat et on obtient une substance huileuse, On dissout cette substance dans un solvant mixte de 45 ml de dioxanne et
ml d'acide sulfurique 0,1 N, puis on soumet la solution au reflux pen-
dant 30 minutes On refroidit le mélange à température ambiante, on extrait avec 100 ml d'acétate d'éthyle et on sèche l'extrait sur du sulfate de sodium anhydre On élimine le solvant par distillation sous pression réduite et on met en suspension les cristaux formés dans 50 ml de benzène, puis on ajoute à la suspension 2,4 g de N,Ndiméthylformamidodiméthylacgtal et on fait réagir le mélange résultant à 60 C pendant 30 minutes On refroidit le mélange à température ambiante et on ajoute 2,2 g de p-aminophénol, puis
on fait réagir le mélange à la même température pendant 2 heures On recueil-
le par filtration les cristaux précipités, on les lave avec 5 ml de benzène et on les sèche pour obtenir 1,7 g de 2-( 4hydroxyphénylaminométhylène)-5 ( 2-naphtyl)-3-oxo-4-pentènoate de méthyle ayant un point de fusion de
191-192,5 C.
-1 1710
IR (K Br) cm 1: C = O 170 Les composés indiqués dans le tableau 9 sont obtenus de la même
façon.
1 -r
R 3 1 R 2 (OC) IR (KB)
1 P F cm-1: vc=o e
Tableau 9
R 3 CH = CHCOC = CHNHR 2
UUU Un 3 i HO-4
FC H OOC- (D-
2 5 F OCH 3 CH O e OH 5- -0
104 D-
F 00
(CHI)2 N-00 -
(CH 3) 2 N D-
(CH 3) 2 N D-
CH
3) 2 N -D-
(CH 3) 2 N-9
(CH 3)2 N-(>-
(CH 3) 2 N -CO>
(CH 3) 2 N-<D-
172 175
153 15911720,
146 148
157 159
199 201
i
196
131 133
141 143
1700, 1685
F b IR (K Br) R 3 R 2 P F ( 1,C) cm-1: Vc=o
2535320;
Tableau 9 (suite) F (;i F F (D
F _ 4 H 3.
F (D-
CF 3-D-
D- HO ci HO- C
CH 3 -(D-
(CH 3) 2 N - (D-
(CH 3) 2 N-D-
F
(CH 3) 2 N
(CH 3) 2 N -(D-
CH 3
CH 3 NH
(CH 3) 2 N-D-
(CH 3)2 N-D-
(CH 3) 2 N- (D-
(CH 3) 2 N-
141 142
1690-
118 120
156 158
134 135
173 175
156 158
153 - 16 95 R 3 R 2 P F ( 11 c) IR (K Br) cm-1: Vc=o
2535320.
Tableau 9 (suite) OCH CH 30 e F 1
CH 30-(>-
-(D OH OH F-9-
F (D-
F -
0 N- HO-(D
(CH 3) 2 N (D-
C 1-z SL
(CH 3) 2 N-(D-
(CH 3) 2 N (D-
(CH 3) 2 N-(D-
(CH 3) 2 N-CH=CH-
C=-C-
CH 3 O
(CH 3) 2 N-D-
7 c-
154 156
*152 153
154 157
188 190
234 236
166 168
149 151
128 131
153 155
220 222
1710, 1695
2190 (v Cac),
R 3 R 2 P F ( % 2 C) IR (KB)
-CM-1: VC=o i i i
É 535320.
Tableau 9 (suite)
CH 3 CONE -(D-
r'ô'ro 1 N-
NC-OE-
HO
CE 3 CONH (D
"oi Hoj:o
NÉ 2 SO 2 -(D-
OH
02 N-<D-
HO 1-
0 "o
(CH 3) 2 N
(CE 3) 2 N- 2
'o' N 7 H
(CH 3) 2 N-(D-
(CH 3) 2 N (D-
(CH 3) 2 N-D-
( H 3)2 N->-
(CH 3) 2 N-(D-
(CH 3) 2 N-(D-
(CH 3) 2 N-D-
178 182
212 214
143
217 222
197 199
192 194
204 205
3320 (v NH),
1710, 1695,
2220 (v CN)Pl 1 3300 (v NE),
1685, 1630
18 SJ 1705, 1675
206 207
134 136
179 182
L 700, 1685
F R 3 R 2 P F ( 1,C) IR (K Br) CM-1: Vc=o i
2535320.
Tableau 9 (suite) c) r-" -1 o Si
(CH 3) 2 N-
(CH 3) 2 N- (D-
HO -(>-
CH 30 -<O -
\ 7
CH 30-(D-
ND-
HO-(D-
HO - CH
184
1510 5 -
1527 5
157 158
154 156
220 223
163 167
231 234
i i i i
1695 î
HO-, F il
CH 3 Co-D-
1705,'1665
188 19 1
-63
( 2) Dans 12 ml de N-,N-diméthylformamide on dissout 1,7 g de 2-( 4hydroxy-
phénylaminométhylène)-5-( 2-naphtyl)-3-oxo-4-penténoate de méthyle, et on fait réagir à 140 C pendant 2 heures Une fois la réaction terminée, on élimine le solvant par distillation sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne (gel de silice C-200 de Wako éluent: chloroforme/méthanol, 19:1 en volume) On dissout la substance
huileuse purifiée dans 15 ml de dioxanne et on chauffe la solution résul-
tante à 80 C, puis on ajoute goutte à goutte à 80 'C une solution formée
par dissolution de 1,1 g de 2,3,5,6-tétrachloro-p-benzoquinoue dans 15 ml-
de dioxanne Après cette addition, on élimine le solvant par distillation sous pression réduite et on ajoute au résidu 20 ml d'un solvant mixte de chloroforme et de méthanol ( 5:1 en volume) On recueille par filtration les cristaux formés, on les lave avec 5 ml du même solvant mixte que
ci-dessus et on les sèche pour obtenir 0,75 g de 1-( 4-hydroxyphényl)-6-
( 2-naphtyl)-4-oxo-1,4-dihydronicotinate de méthyle ayant un point de fusion
de 280 OC ou plus.
IR (K Br) cm 1 C = O 1730, 1710 Les composés indiqués dans le tableau 10 sont obtenus de la même façon.
2535320.
Tableau 10
COOCH 3
R 3 j R 2 P F < O e> I IR <K Br) c 1VC=O
(CH 3)2 N-D
(CH 3 >
(CH 3) 2 N-K(D.
(CH 3) 2 N<
(CH 3) 2 >
(CHI 3)2 N
(CH 3) 2 N
HO -D
C 2 H 5 OOC
Q F OH F F O > 280
205 209
228 231
241 243
272 274
281,5 -
283,5
248 249
275 276
216 217
147 148
1725, -1700
1740, 1720,
1730, 1700
1730, 1700
1735, 1700
1730, 1720
1735, 1700
-1730, 1700
1725, 1700
p i
É 535320.
Tableau 10 (suite) F R 3 R 2} P F (OC) -IR (K Br) cm-1: Vcço F
(CH 3)2 N -Q
(CEH 3)2 2 NK 00
CH 3
CE 3 NE
(CH 3)2 N --
(CH 3)2 N-D
(CH 3) 2-
<CH 3)2 N-
(CH 3)2
F-CD
CF -( O
HO HO Ci
CH 3 OCH
CHOC
275 -277
168 170
236 238
> 280 > 280 > 280
249 250
221 222
246 248
232 234
1730, 1710
1730, 1700
1730, 1700
1725,
1730, 1700
1730, 1700
1735, 1700
R 3 R 2 P F (" C) IR (K Br) cm-1: vc=:o i i i i Tableau 10 (suite) CI: OH
(CH 3) 2 N-D-
(CH 3) 2 N -(D-
CH N CH=CH-
( 1) 2 -
(D-C=C-
CH 3 O-D-
(CH 3) 2 ND
228 238
> 250 RMN (d 6-DMSO
2195 ( 6 H, E
1730, 1700
1730, 1705
) valeurs 9: 1 c OH
F-<DO-
F-.(D-
F-(D- F--
-N(CH 3)2), 3174 OH,
S, U 5 OCH 3), 6 y 10 ( 1 H' d, J= 16 Hz,
(>CH=CH-), 6754 -
7190 ( 9 H, M,
H H 0 0, -e H H H H
CH=CH-),
H
6176 UH,
8720 UH,
156 160
> 250
S, C 5-H) 1
S, C 2-H)
2220 (v C=C)l
1730 -
> 260
1735, 1720
É 535320.
Tableau 10 (suite) R 3 R 2 P F oc IR(K Br) i _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _c(-C)}V c =O
(CH 3) 2 NK.
H
(CH 3) 2
(CH 3)2 N-D
(CH 3) 2 N
(CH 3) 2
(CH 3) 2
(CH 3) 2 D
HO QD
CH 3 CONE-
HO- HO HOQ F > 250
226 228
> 250
279 280
> 280 > 280
181
213 217
> 280 2230 (v CN)
1735, 1700
1715, 1685
1725,
1720, 1700
1730, 1,700
1725, 1700
1730,
1725, 1700
i i R 3 R 2 P F ( O C) IR (E Br) cm-1: vc=c)
2535320.
Tableau lo'(suite) 1725, HO
CH 3 CONH >-
royo,"lr CH 30
CH 30-(D
ND-
HO -<D-
J::r
(CH 3) 2 N 00-
L 1 j O 0 O
CO> CSI
ro,",) S
(CH 3)2 N-D-
e (CH 3) 2 N o > 280
167 170
> 280
1725, 1680
1735, 1700
1735, 1705
263 265
1730, 1700
1730, 1700
i
1730, 1700
1730, 1710
1730, 1680
205 5 -
06 f 5
233 235 '
*> 250
246 248
> 250
236 238
HO -1
Uk 3
HO-Q:
F Il
CH 3 Co -(D-
AQ
2535320.
Exemple 3
( 1) A 2,5 g de 5-( 4-acétaminophényl)-3-oxo-4-pentènoate de méthyle on ajoute 2,0 g d'anhydride acétique et 1,4 g dforthoformiate d;éthyle, on les fait réagir à 800 C pendant I heure, on élimine l'acétate déthyle résultant par distillation sous pression réduite et on dissout le résidu
dans 15 mil de benzène, puis on ajoute à cette solution 1,1 g de p-fluoro-
aniline et on fait réagir à température ambiante pendant 1 heure Une fois la réaction achevée, on recueille par filtration les cristaux précipités,
on les lave avec 10 ml de benzène, on les sèche et on obtient 2,9 g de.
2-( 4-fluorophénylaminométhylène)-5-( 4-acétaminophényl)-3-oxo-4pentènoate de méthyle ayant un point de fusion de 161-164 Co IR (Br) cm1: C = O 1705, 1660 Les composés inciqués dans le tableau 11 sont obtenus de la méme façon. -P 112 P F (OC) IR (K Br) _ 3 cm-': Vc=o
2535320,
Tableau 1 1
R 3 CE = CHCOC = CHNHR 2
Uuuun 3
>CH=CH-
N (CH 3) 2 o,
CH 30-CO > CH=CH-
Br -Ci s
Ce.,-CH=CH-
CH 3 CONH--
l: s NO 2
0 N -
s ci-, D- F F-OE p HO F-(D-
F-(-5 "\-
(CH 3) 2 N 00-
HO -D-
F-(D- F '
181
161 163
157
725, 1700
3300 (VNH)
1690, 1660
l pur 1
204 206
153 156
ï R 3 R 2 P F (-C) IR (K Br) cm-1: Vc=o
CH 3 US HO -( > 197 199 1700
US-o HO -( > 183 186 1700
CH 3-Z-; F-(D 122 I-25 1690
S
É 5353 V -
Tableau 11 (suite)
( 2) Dans 25 ml de N,N-dimgthylformamide on dissout 2,9 g de 2-( 4-fluoro-
phénylaminométhylène)-5-( 4-acétaminophényl)-3-oxo-4-pentènoate de méthyle et on fait réagir à 140 C pendant-2 heures, puis quand la réaction est terminée on élimine le solvant par distillation sous pression réduite et on purifie par chromatographie sur colonne (gel de silice C-200 de Wako; éluent: chloroforme) pour obtenir une substance huileuse On dissout cette substance dans 30 ml de benzène, puis on lui ajoute goutte à goutte une solution de 2,06 g de 2,3,5,6-tétrachloro-p- benzoquinone dans 18 ml de benzene à 80 C Une fois l'addition goutte à goutte terminée, on refroidit le mélange à température ambiante et on recueille par filtration les cristaux précipités, on les lave avec 30 ml de benzène, on le dissout dans une solution mixte de 20 ml de méthanol et 20 ml d'une solution aqueuse normale d'hydroxyde de sodium, puis on fait réagir à température ambiante pendant minutes On amène le p H de la solution de réaction à 6,0 avec de l'acide acétique, on recueille par filtration les cristaux précipités, on les lave
à l'eau, on les sèche et on obtient 2,3 g d'acide 6-( 4-acétaminophényl)1-
( 4-fluorophényl)-4-oxo-1,4-dihydronicotinique ayant un point de fusion de
249-250 C.
2 70
IR (K Br) cm I C= O 1720 Les composés indiqués dans le tableau 12 sont obtenus de la même façon. R 3 R 2 P F ( 1,C) IR (K Br) cm-i' Vc=o i
Tableau 12
0 COOH
R 3 N R
>CH=CH-
(CH 3) 2 N-cc -
CH 30-> CH=CH-
Br_ 9--
-,S'-
>CH=CH-
CH 3 CONH-> -
Js
CI->-
F F F.
HO-010 -
F-<D- F">
(CH 3)2 N-(>-
i O-(> -
F -(D-
F -/, -0 , -.
\ 1./
1725, 1710
1720, 1700
1725, 1705
1730, 1685
1 240 242
218 221
204 206
> 250
168
> 250 > 250
/: NO 2
rszo>
182 184
CH F
3 SJL
É 535320.
Tableau 12 (suite).
R 3 R 2 P F (Il C) IR-î VC Br 1 SI, F- Co) > 250 1720, 1710
CH 3 J 7 TJ HO Q> 250 1715
Fs 1 -o HOO -( -> 250 1720 j
2535320.
Exemple 4
Dans 10 ml de N,N-diméthylformamide on dissout 2,0 g de 5-( 3-méthyl-
4-diméthylaminophényl)-3-oxo-4-penténoate de méthyle et on ajoute à la solution résultante 1,1 g de NN-diméthylformamidodiméthylacétal, après quoi on fait réagir à 70 C pendant 1,5 heure Au mélange de réaction-on ajoute ensuite 1,0 g de p-fluoroaniline à 70 OC, et on fait réagir à 80 C pendant 2 heures et ensuite à 140 C pendant 3 heures Une fois la réaction achevée, on refroidit le mélange de réaction à température ambiante et on élimine le solvant par distillation sous pression réduite Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne (gel de silice C- 200 shako; éluent chloroforme) pour obtenir une substance huileuse Cette substance huileuse est dissoute dans 30 ml de dioxanne, on ajoute à cette solution, goutte à goutte, une solution de 2,1 g de 2,3-dichloro-5,6dicyano-p-benzoquinone dans 10 ml de benzène à 80 C Ensuite, on fait réagir le mélange à la même température pendant 30 minutes et on élimine le solvant par distillation sous pression reduite Le résidu est mis en suspension dans 50 ml de chloroforme et 50 ml d'eau, et après réglage du p H de cette suspension à 7,5 avec de l'hydrogénocarbonate de sodium, la couche organique est séparée, lavée successivement avec 10 ml d'eau et 20 ml d'ue solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et ensuite séchée sur sulfate de magnésium anhydre On élimine le solvant par distillation sous pression réduite pour
obtenir 1,8 g de 1-( 4-fluorophényl)-6-( 3-méthyl-4-diméthylaminophényl)4-
oxo-1,4-dihydronicotinate de méthyle ayant un point de fusion de 217-220 C.
21 1 1
IR (K Br) cm -A C = o 1725, 1705 Les composés indiqués dans le tableau 13 sont obtenus de la même façon. R 3 R 2 P F (-C) IR ( X Br) ciel: vcm=o
2535320-
Tableau 13
R 3 __IC Iif COOC" 1 R
(CH 3) 2 N -(>
CH 30-CO -
() 2 CHOOC-(D-
CH CONE
3 -(D-
(CH 3) 2 N-(D-
CH 3 o s
(CH 3) 2 N-c 92-
US-1-/,-O /
N DC -
C 1->
F cf
Ci-<D-
i
HO--
HO-(D-
N=; 2,,
1 N- N=é //O
CE 3 CH 2 OC\
HO OD-
> 260 > 250
197
167 171
156 166
> 250 > 250
251 254
126 129
1735, 1720
1720, 1700
1730, 1680
1710, 1685
i
1720, 1700
1735, 1695#
R 3 R 2 Pr, (OC) IR (KB) cm-1: Vc=,o
à 1
7 7 Tableau 13 (suite) Il N-0
CH 3 CNH-U,-/lD-
S il
CH 3 CNHCH 2,-D-
(CE 3)2 N-<>
il
%-n 3 %-
N
%, 1 ' e-
un 3 -
CH 2 OOC-N
CH 20 OC-N-
Co n"D:f
CH NO 2
HO-(>
CH 3 HO -i 02 N- P c CH HO CH 3 HO o -.-j CH 3
HO<o-
F-cc " > 250
266 268
> 250 > 250
1720, 1690
-1735, 1700
1730, 1700
1730, 1710,
1735, 1705,
136 - 137 t 5
127
1725, '1700
Exemple 5
( 1) En procédant comme dans le paragraphe ( 4) de l'exemple 1, on hydro-
lyse les esters méthyliques correspondants pour obtenir les composés
indiqués dans le tableau 14.
w
É 535320.
79. Tahleau 14 O
R 3 COOH
R R 3 R 2 PF (O)c 1 V=
(CH 3) 2 N O-D
CH 3
(CH 3)2 NO
(CH 3) 2 N OJ\-
(CH 3)2 N OD
(CH 3)2 N (C r
(CH) N O-,-
(C 3)2 N Q>
HOOC-D
F O F
OCR 3
CH O O
OH O 05 O > 280
212 214
-228 S 5 -
230 -231
238 240
> 280
226 228
1725, 170-0
1720, 1700
1710,
1720, 1700
1720, 17 '00
1725, 1705
1720, 1700
2 535320
Tableau 14 (suite) R 3 R 2 P F O)IR (K Br) cm-1: Vçc=o
(CH 3) 2 N-co ".
(CH 3) 2 N Q
(CH 3)2 N O
(CH 3) N-()
33,o
(CH 3) 2
(CH 3) 2 N-D
F O F 1-F F C Fe HO
230 231
243 245
217 218
197 199
255 257
> 260 -
192 195
166 167
182
252 255
1720, 1700
1720, 1700
1720, 1700
1725, 1700
1720, 1705
1745, 1715
1725, 1700
3420 ('VNH)
1725, 1705
1725, 1700
1725,-
I
2535320.
Tableau 14 (suite) R 3 R 2 j P F (O)I K Br) c 1 Vc(o
(CH 3 >
(CH 3)2 N-D
(CH 3 2 N-<In CH=CH-
*ci Ci
CH 3 -<O
_OCH-
CH 3 OY
HOO(
CH 30 O(D
OH Oc OH > 290
201 203
181 - ,5 > 250
169 171
224 225
> 250 -
> 250 > 230
1725, 1705
1720, 1700
-1725, 1700
1730, 1710
1725, 1705 e
(CH 3) 2
(CH 3) 2-D
I J \ 1
ci R 3 R 2 (OC) IR (K Br) P.F cm-l-: ',Ic=o Tableau 14 (suite)
ci 00-
C 1-D-
F-00 -
F-(D- 0 N-
NC-D-
HO-(D-
CH 3 CONH-
HOC 01:C CH 30 -/\ o
(CH 3) 2 N -<D-
(>C=c-
CH 30 -
(CH) N (D
3 2 --0
(CH 3)2 N -D-
(CH 3) 2 N (>
e 1111 .
N H
(CH 3) 2 N-D-
(CH 3) 2 N/
\ -0
> 260
223 225
242 246
202 203
> 260
207 209
(VC=-C) 1
1725, 1700
1720, 1700
2225 (VCN)
1725, 1700
273 -
196 201
272 273
1720,
(VCN),
1705,
1725, 1700
Tableau 14 (suite) R 3 R 2 PF (C IR (K Br) Omi W l 'J=
(CH 3)2 N O
(CH 3)2 N OD
(CH 3)2 N (D
GD- CH 3 o Y" WS k
(CH 3) 2
'CH 200 CND
(CH 3)2 N
N 112502 OD
K Do HO - CH 3 e CH 3
1 N-.
> 280-
255 257
> 250 > 250 > 260
123 129
2501- > 280
1725, 1710
1720, 1700
(','OH),
1730, R 3 R 2 P F (Il C) IR Mr Y cm-1: Vc=o Tableau 14 (suite)
(CH 3) 2 N-1
\ -O
(CH 3) 2 N-CO -
(D -,SI (OD cS
(CI-I 3) 2 N-(D-
0 O cw
(CH 3) 2 N-
02 N-COD-
HO -D-
F
Ho-(D-
N O _ 0-
HO-<D-
HO-1 c-H
HO F
Il Il
CH 3 C-(-
> 280 > 280 > 280 > 250 > 250 > 280
1725, 1710
1730, 1700
1730, 1700
1720,
1725, 1700
1715, 1700
196 198
L 720, 1680
253 255
( 2) On hydrolyse de la même façon que dans le paragraphe ( 4) de l'exem- ple 1 le 1 l 4-( 3-éthyloxycarbonyl-4-hydroxy)phényll-6-{ 4-(thiophèn-2-
yl) phény 13-4-oxo-1,4-dihydronicotinate de méthyle et on obtient le composé
représenté dans le tableau 15.
Tableau 15 N RlCOOH'
R
3 2 PF CIR (K Br) cm:
R R P F ( C) C=O
HOOC
O HO O > 280 1725, 1710
Exemple 6
Dans 10 ml de chloroforme on dissout I g d'acide 1-( 4-fluorophényl)-
6-( 4-diméthylaminophényl)-4-oxo-1,4-dihydronicotinique et à la solution résultante on ajoute alors 0,32 g de triéthylamine et 0,76 g d'iodure de pivaloyloxygthyle à température ambiante, après quoi on fait réagir le mélange résultant à la même température pendant 2 heures Une fois la réaction terminée, on lave le mélange de réaction successivement avec 20 ml d'une solution aqueuse 0,1 N d'hydroxyde de sodium et 20 ml d'eau et on sèche sur sulfate de magnésium anhydre On élimine alors le solvant par distillation sous pression réduite et on ajoute au résidu 20 ml d'un solvant mixte d'éther diéthylique et de n-hexane ( 1: 1 en volume), après quoi on sépare les matières insolubles par filtration pour obtenir 0,6 g de 1-( 4-fluorophényl)-6-( 4-diméthylaminophényl)-4-oxo-1,4dihydronicotinate
de 1-pivaloyloxyéthyle ayant un point de fusion de 117-120 C.
IR (K 1 r) cm 1745,1720 IR (K Br) c em: C=O Les composés indiqués dans le tableau 16 sont obtenus de la même
façon.
i 0 D(:-Eue(DO) â'd -11, ZE úE PEOE) ai
-(D-K ( HD)
-(:OD-ize (,IID)
-00 -NE( EHD)
NE( ERD)
-)-Nz( ERD) ->a -j ->à
569 T #SUI
OOLT #OZC
5691 'DEL
SZE zzz ú 81
T 81 EHDZHDEHD-
VLT -
our l EH Deli Deil DEHD-
Oo L
UI EZZ
IOELI ozz EHD EHD
NZHDZHD-
00 LI ISZLT
88 T 981
z E m ca
1 HOOD
91 nualqu;L
OZúS 52
úME 11 D-
Exemple 7
Dans un solvant mixte de 2,5 ml d'anisole et 2,5 ml d'acide
trifluoroacétique on dissout 0,25 g de 6-( 4-diphgylmgthyloxycarbonyl-
phdnyl)-l-( 4-fluorophênyl)-4-oxo-1,4-dihydronicotinate de méthyle et on fait réagir à température ambiante pendant 1,5 heure Une fois la réaction terminée, on élimine le solvant par distillation sous pression réduite et on dissout le résidu dans un solvant mixte de 2,5 ml d'éthanol et 2,5 ml d'une solution aqueuse normale d'hydroxyde de sodium, puis on fait réagir pendant 3 heures la solution résultante à température ambiante Une fois la réaction terminée, on ajoute au mélange de réaction 20 ml d'eau et 20 ml de benzène et on sépare la couche aqueuse On règle le p H de la solution aqueuse ainsi obtenue à 5,5 avec de l'acide acétique et on recueille par
fiitration les cristaux précipités pour obtenir 0,10 g d'acide 6-( 4carboxy-
phényl)-l-( 4-fluorophdnyl)-4-oxo-1,4-dihydronicotinique ayant un point de fusion de 280 C au plus IR (K Br) c-l: V 1 C-O 1720, 1710 RMN (d 6- DMSO) valeur H 6 97 ( 1 H, s, C 5-H), 7,34 ( 2 H, d, J= 8 Hz, HOOC <X)
H E
7,16-7/79 ( 4 H, m, % F, 7,94 (g', '4, J=S Hz, HOOC h) 8173 ( 1 H, s, C 2H)
Exemple 8
Dans un solvant mil-te de 3 ml de méthanol et 3 ml d'une solution aqueuse à 10 % en pds d'hydroxyde de sodium on dissout 0,5 g d'acide b-( 4acétaminoph Enyl)-I-( 4-fluorophényl)-4-oxo-1,4-dihydronicotinique et on fait réagir la solution résultante à 60 C pendant 4 heures Une fois la réaction terminée, on refroidit le mélange de réaction à la température ambiante et on amène son p H à 6,0 avec de l'acide acétique On recueille par filtration les cristaux précipités, on les lave à l'eau et on les
sèche pour obtenir 0,36 g d'acide 6-( 4-aminoph 6 nyl)-1-( 4-fluxoph 6 nyl)-4-
oxo-l,4-dihydronicotinique ayant un point de fusion de 262-266 C.
IR (K Br) cmi 1: C = o 1715 On hydrolyse de la même façon la forme acétamino correspondante et
on obtient le composé apparaissant dans le tableau 17.
Tableau 17
Exemple 9
Dans 7 ml d'un acide bromhydrique à 47 % en poids on met en sus-
pension 0,2 g d'acide 1-( 4-fluorophdnyl)-6-( 4-mdthoxyphdnyl)-4-oxo-1,4-
dihydronicotinique et on soumet la suspension au reflux pendant 2 heures.
Une fois la réaction terminée, on refroidit le mélange de réaction à la température ambiante, on dilue avec 10 ml d'eau, on ajoute à p H 12 avec une solution aqueuse à 20 % en pds d'hydroxyde de sodium et on lave avec ml de chloroforme On amène le p H à 6,0 cette solution aqueuse avec de l'acide ac 6 tique et on recueille par filtration les cristaux précipités,
on les lave avec de l'eau et on obtient 0,15 g d'acide 1-( 4-fluorophényl) -
6-( 4-hydroxyphényl)-4-oxo-1,4-dihydronicotinique ayant un point de fusion
de 185-193 C.
IR (K cm -1 1705 IR (K Br) cm = Les composés indiqués dans le tableau 18 sont obtenus de la même façon. ) O=-Dr,:T-MO (DO)a' à zla ú:,d (in) ai __ o, li C HO OR O HOl DO _Coo H
HO 7 "D
Fo,_OH j
-ESSOR
-RD= -<D OH
-CO \_ OH
00- a úR:) 0:>Oil -CO r J 00-à OR EHD ON _<>o H
_(>OH
O Z<
SLT ELT
09 T LST
S Pl toi OSE< Uz OLZ Osz< Osz<
00 LI JOTLT
OELT STLT OUT
OOLI JOUI
OUT
SOLT JOUI
OOLI
SOLT 'OELT
N Eu HOOD RI nralqrl
02 úSúSZ
Exemple 10
Dans 1 > ml d'éthanol on met en suspension 0,3 g d'acide 6-( 4-amino-
phényl)-1-( 4-fluorophényl)-4-oxo-1,4-dihydronicotinique et 0915 g de 5-
nitrofurfural et on fait réagir la suspension à 80 C pendant 2 heures.
Une fois la réaction terminée, on refroidit le mélange à la température ambiante et on élimine les matières insolubles par filtration On élimine le solvant par distillation sous pression réduite, puis on ajoute au résidu
ml d'éther diéthylique et on recueille par filtration les matières inso-
lubles pour obtenir 0,13 g d'acide 1-( 4-fluorophényl)-6-I 4-f( 5nitrofurfu-
rylidène)amino -phényll-4-oxo-1,4-dihydronicotinique ayant un point de
fusion de 129-131 C.
i 1 1720 1350 IR (K Br) cm: C O No 2
Exemple 11
Dans 50 ml de méthanol on met en suspension 6,5 g d'acide 6-( 4-
aminophényl)-1-( 4-fluorophényl)-4-oxo-1,4-dihydronicotinique et on refroi-
dit la suspension à 5 C, puis on ajoute goutte à goutte en 10 minutes 3, 9 g de chlorure de thionyle Une fois l'addition goutte a goutte terminée, on soumet le mélange résultant au reflux pendant 6 heures puis on refroidit à la température ambiante et on élimine le solvant par distillation sous pression réduite On ajoute au résidu 30 ml deau et 30 ml de chloroforme, puis on amène à p H 7 le mélange résultant avec de l'hydrogénocarbonate de sodium, après quoi on sépare la couche organique, on la lave avec 30 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et on la sèche sur sulfate de magnésium anhydre On élimine le solvant par distillation sous pression réduite On lave la substance cristalline résultante avec 50 ml
d'éther diéthylique et on obtient 6,7 g de 6-( 4-aminophényl)-1-( 4fluoro-
phényl)-4-oxo-1,4-dihydronicotinate de méthyle ayant un point de fusion de
250 C ou plus.
IR (K Br) cm-1 C_ 1720.
RMN (d-TFA) valeurs 3; 75 ( 3 H, s, -COOCH 3), 4; 15 ( 2 H, Is, -NH 2), 6120-7161
H H
( 9 H, m, x 2, C 5-H), 8,35 ( 1 H, s, C 2-H)
H' H
Exemple 12
Dans un solvant mixte de 5 ml d'acide acétique et 4 ml d'eau on
dissout 0,7 g de 6-( 4-aminophényl)-1-( 4-fluorophdnyl)-4-oxo-1,4dihydroni-
cotinate de méthyle et on ajoute goutte à goutte une solution de 0,3 g de cyanate de sodium dans 3 ml d'eau à température ambiante en 5 minutes, puis on fait réagir le mélange à la même température pendant 2 heures Une fois la réaction terminée, on ajoute 10 ml d'eau et on recueille par filtration les cristaux précipités On met ces cristaux en suspension dans une solution mixte de 5 ml de méthanol et 5 ml d'une solution aqueuse
normale d'hydroxyde de sodium et on agite la suspension à température ambi-
ante pendant 30 minutes On amène à p H 6,0 la solution hmogéneisée avec de l'acide acétique et on recueille par filtration les cristaux précipit Es, on les lave avec de l'eau et on les sèche pourobtenir 0,5 g d'acide 1- ( 4-fluoroph Enyl)-4-oxo-6-( 4-urgidophényl)-1,4-dihydronicotinique ayant un point de fusion de 185-190 C (décomp) IRK Br) c O 1720 IR (K Br) cm: C = 0
2535320.
Exemple 13
Dans 5 ml de N,N-diméthylformamide on dissout 0,35 g de 6-( 4-amino-
phényl)-1-( 4-fluorophényl)-4-oxo-1,4-dihydronicotinate de méthyle et on ajoute 1 g de 2-bromoithanol et 0,3 g de triéthylamine à la solution, après quoi on soumet le mélange résultant au reflux pendant 2 heures Une fois la réaction terminée, on refroidit le mélange à la température ambiante, on
ajoute 10 ml d'eau et on extrait le mélange résultant avec 10 ml de chloro-
forme On lave l'extrait avec 10 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et on sèche avec du sulfate de magnésium anhydre, puis on élimine le solvant par distillation sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne (gel de silice C-200 de Wako; gluent: chloroforme) pour obtenir une substance huileuse qu'on dissout dans un mélange de 2 ml de méthanol et 3 ml d'une solution aqueuse normale dhydroxyde de sodium et on fait réagir à la température ambiante pendant 30 minutes Une fois la réaction terminée, on amène le mélange à p H 6,0 avec l'acide acétique et on recueille par filtration les cristaux précipités,
on les lave à l'eau et on les sèche pour obtenir 0,15 g d'acide 1-( 4fluoro-
phényl)-6-{ 4-N-( 2-hydroxyéthyl)aminophénylj-4-oxo-1,4dihydronicotinique
ayant un point de fusion de 226-228 C.
IR (K Br) cm C = O 720
Exemple 14
Dans 5 ml de N,N-diméthylformamide on dissout 0,5 g de 6-( 4-amino-
phényl)-1-( 4-fluorophényl)-4-oxo-1,4-dihydronicotinate de méthyle et on ajoute 0,23 g de chlorure d'allyle et 0,3 g de triéthylamine et on soumet
le mélange résultant au reflux pendant 3 heures Une fois la réaction ter-
minée, on refroidit le mélange de réaction et on ajo Ute 10 ml d'eau puis on extrait le mélange résultant avec 10 ml de chloroforme, on lave l'extrait avec 10 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et on sèche sur du sulfate de magnésium anhydre On élimine le solvant par distillation sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne (gel de silice C-200 de Wako; gluent: chloroforme) pour obtenir une substance huileuse aqueuse normale d'hydroxyde de sodium et on fait réagir à température ambiante pendant 30 minutes Un fois la réaction terminée, on amène le mélange réactionnel à p H 6,0 avec de l'acide acétique et on recueille par filtration les cristaux précipités, on les lave à
l'eau et on les sèche pour obtenir 0,32 g d'acide 6-( 4-Nallylaminophényl)-
1-( 4-fluorophényl)-4-oxo-1,4-dihydronicotinique ayant un point de fusion de 183-185 C. IR (K Br) cm 1: C = 01720
Exemple 15
Dans 10 ml d'acide bromhydrique à 47 % en pds on met en suspension
0,3 g d acide 1-( 2-fluoro-4-méthoxyphényl)-6-( 4-diméthylaminophdnyl)-4oxo-
1,4-dihydronicotinique et on soumet la suspension au reflux pendant 2 heures.
Une fois la réaction terminée, on refroidit à température ambiante et on dilue avec 10 ml d'eau, puis on amène la solution à p H 12 avec une solution aqueuse à 20 % en pds d'hydroxyde de sodium et on la lave avec 20 ml de chloroforme On règle à 6,0 le p H de la couche aqueuse avec de l'acide acétique et on recueille par filtration les cristaux précipités, on les
lave avec 10 ml d'eau et on les sèche pour obtenir 0,17 g d'acide 1-( 2-
fluoro-4-hydroxyphgnyl)-6-( 4-diméthylaminophényl)-4-oxo-1,4dihydronicotini-
que ayant un point de fusion de 250 C ou plus.
IR (K Br) cm-i: v C=O 1720.
RMN (d 6-DMSO) valeurs H: 2,97 ( 6 H, s, -N(CH 3)2), 6152-7,35 ( 8 H, m,N H, C 5-H), 860 ( 1 H, s, C 2-H),
HH F.
* ; 45( 1 H, ls, O H) Les composés indiqués dans le tableau 19 sont obtenus de la même façon.
Z 535320 à
Tableau 19
O COOH R 3: R R 3 IR 2 P F (OC) cm-il K Br)= OH
251 254 1720, 1700
HO
OH > 280 1710
(CH 3) H
OH
(CH 3)2 NY F> 280 1720
l-sjo HO Q> 250 1720
Exemple 16
Dans un solvant mixte de 10 mi d'éthanol et 10 ml d'une solution
aqueuse à 10 % en pds d'hydroxyde de sodium on dissout 0,5 g de 1-( 4acóta-
minophdnyl)-6-( 2-naphtyl)-4-oxo-1,4-dihydronicotinate de méthyle et on S soumet la solution au reflux pendant 3 heures Apres l'achèvement de la réaction, on refroidit le mélange à la température ambiante et on dilue avec 20 ml d'eau On règle le p H de cette solution à 5,5 avec de l'acide acétique et on recueille par filtration les cristaux précipités, on les
lave à l'eau et on les sèche pour obtenir 0,38 g d'acide 1-( 4-aminoph Enyl)-
6-( 2-naphtyl)-4-oxo-1,4-dihydronicotinique ayant un point de fusion de
148-151 C.
IR (Br) -1 NH 3470,3360 IR (K Br) cm N:,
1715,1700
Les composés indiqués dans le tableau 20 sont obtenus de la même façon. 97
Tableau 20
R 3 R 2 PFIR <K Br)
> 250 1720,1700
CH 3 00 H 2 N 237 239 1720, 1700
(CH 3)2 N H 2 N 147151 1710, 1700
Exemple 17
Avec I g d'acide 6-( 4-diméthylaminophényl)-1-( 4-hydroxyphényl)-4-
oxo-1,4-dihydronicotinique on mélange 10 mi d'anhydride acétique et on
fait réagir ce mélange à 1300 C pendant 2 heures Une fois la réaction ter-
minée, on refroidit le mélange à température ambiante et on l'introduit dans 150 ml d'eau Après 1 heure d'agitation du mélange on ajoute 150 ml d'acétate d'éthyle et on sépare la couche organique, on la lave avec 100 ml d'eau et ensuite avec 50 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et on la sèche sur du sulfate de magnésium anhydre On élimine le solvant par distillation sous pression réduite, on ajoute au résidu ml déther diéthylique et on filtre le mélange résultant pour obtenir
0,75 g d'acide 1-( 4-acétyloxyphényl)-6-( 4-diméthylaminophényl)-4-oxo-1, 4-
dihydronicotinique ayant un point de fusion de 128-131 C.
- IR (K Br) cm-1 C=O 1760 '17201700 Les composés indiqués dans le tableau 21 sont obtenus de la même façon.
R 3 R 2 P F ("C) IR M)
cm-1, Vc=o
2535320 %
Tableau 21
0 COOH
R 1 à
U, N 1 2 R CE 3 Coo-co r F
CH 3 COO--
CH 3 COO-(D-
CH 3 COO-00 -
CH 3 coo - CH 3
CH 3 coo -1 -
F
CH 3 COO- (D-
231 234
178 179
1760, 1720
1765, 1730
1760, 1700
1740,
205 207
194 195
1760,
1760, 1715
1770, 1730
230 Y 5
229 231
1760, 1720
( 01 - O 753
CH 30-(D
Us (CD -
(CH) N / -,\ >
3 2 2/
FNO CH 3 c.D 7 s D
Z 5553 ZO.
Exemple 18
( 1) De la même façon que dans l'exemple 4, on prépare le 1-( 4-fluoro-
phényl)-6-mathyl-4-oxo-1,4-dihydronicotinate de méthyle (P F 190-195 C) à partir du 3-oxo-4-hexgnoate de méthyle et du 4-fluoraniline, et on mélange 0,7 g de cet ester avec 0,32 g de nicotinalddhyde et 0,58 g d'anhydride acé-
tique, puis on soumet au reflux pendant 5 heures Une fois la réaction ter-
minée, on refroidit le mélange à température ambiante et on ajoute 20 ml d'eau après quoi on extrait le mélange successivement avec trois portions de 40 ml de chloroforme On lave la couche chloroformée avec 50 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et on sache sur sulfate de magnésium anhydre, on élimine le solvant par distillation sous pression réduite, on purifie le résidu par chromatographie sur colonne (gel de silice
C-200 de Wako; éluent: chloroforme) et on obtient 0,496 g de 1-( 4-fluoro-
phényl)-6-{ 2-(pyridin-3-yl)éthdnyll-4-oxo-1,4-dihydronicotinate de méthyle
ayant un point de fusion de 201-204 C.
IR(K Br) cm-1 C=O 7257 ( 2) Dans un mélange de 9 ml d'éthanol et 9 ml d'une solution aqueuse à
10 % en pds d'hydroxyde de sodium on met en suspension 0,45 g de 1-( 4fluoro-
phényl)-6-l 2-(pyridin-3-yl-dthényll-4-oxo-1,4-dihydronicotinate de méthyle et on soumet la suspension à une réaction à température ambiante pendant 30 minutes Une fois la réaction achevée, on règle le p H à 6,0
avec de l'acide acétique et on recueille par filtration les cristaux pré-
cipit 9 s, on les sèche et on obtient 0,357 g d'acide 1-( 4-fluorophényl)6-
l 2-pyridin-3-yl)éthdnyll-4-oxo-1,4-dihydronicotinique ayant un point de fu-
sion de 2500 C ou plus.
2535320.
ici *%zft DL J%;IIL 'c=o o (d -DMSO) valeurs 6: 6,64 ( 1 H, d, J= 16 Hz,, -CH=-CHN TI H ( 8 Hî, lu, L 8150-8, 85 ( 3 H, me
O,71050
n a 0 FC 5-H, -CH=CH Nïr)
H > H I 1
/C
H H
Il C -E>
Exemple 19
A 0,7 g d'acide 1-( 4-fluorophdnyl)-6-mdthyl-4-oxo-1,4-dihydronicoti-
nique on ajoute 0,33 g d'isonicotinaldghyde et 0,61 g d'anhydride acétique et on soumet au reflux pendant 5 heures Une fois la réaction terminée, on ajoute 30 ml d'eau et on extrait le mélange successivement avec des portions de 30 ml de chloroforme On sépare la couche chloroformée, on la lave avec 20 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on
la sèche sur sulfate de magnésium anhydre, on élimine le solvant par distil-
lation sous pression réduite et on obtient 0,42 g d'acide 1-( 4fluorophig-
nyl)-6-l 2-(pyridin-4-yl)éthdnyl)-4-oxo-1,4-dihydronicotinique ayant un point de fusion de 205-2150 C. IR <K Br) c&l: CO 75 > 60 Les composés indiquds sur le tableaur'22 sont obtenus de la même
f açon.
RM ZZ nualqul
OZúSúSZ
2535320.
Exemple 20
Dans 5 ml de benzène on dissout I g de 3-oxo-5-(pyrrol-2-yl)-4-
pentgnoate de méthyle et on ajoute 0,74 g de NN-diméthylformamidodiméthyl-
acétal On fait réagir à 700 C pendant 1,5 heure, On ajoute au miélange de réaction 0,56 g de 4-hydroxyaniline et on poursuit la réaction à température
ambiante pendant 1 heure On recueille par filtration les cristaux préci-
pités et on les dissout dans 10 ml de NN-diméthylformamide On fait réagir à 140 C pendant 3 heures et après l'achèvement de la réaction, on refroidit le mélange à température ambiante et on élimine le solvant par distillation sous pression réduite, on purifie le résidu par chromatographie sur colonne (gel de silice C-200 de Wako; éluent: chloroforme) pour obtenir une substance huileuse qu'on dissout dans 10 ml de dioxanne et on ajoute à
ccz e solution goutte à goutte une solution de 0,54 g de 2,3,5,6têtrachloro-
p-benzoquinnne dans 5 ml de dioxanne à 95 e C, puis on fait réagir à la
même température pendant 30 minutes et on refroidit le mélange à la tempé-
rature ambiante On recueille par filtration les cristaux précipités, on les dissout dans un mélange de 5 ml de méthanol et 10 ml d'une solution
aqueuse à 10 % en pds d'hydroxyde de sodium puis on fait réagir à tempéra-
ture ambiante-pendant 30 minutes et une fois que la réaction est terminée, on règle le p H du mélange à 6,0 avec de l'acide acétique et on recueille par filtration les cristaux précipités, on les lave avec de l'eau, on les
sèche et on obtient 0,3 g d'acide 1-( 4-hydroxyphényl)-4-oxo-6-(pyrrol-2yl)-
1,4-dihydronicotinique ayant un point de fusion de 250 'C ou plus.
IR (K Br) cml: v=O 1710.
RMN (d-TFA) valeurs: H OH, Cs-H), 7 > 18-7,90 ( 8 H, m, OH 5-,
9,0 ( 1 H, S, C 2-H)
3 O Les composés indiqués dans le tableau 23 sont obtenus de la m 8 me façon. O=DA: 1-= (D) 11 T' él ZE EU (-XEM) El -C OH
(D Il)-
úHD Og OH -CoOH -CO N (CD r' OR -OH s i::I) -CO>N z( EHO) N -1 Do -Do N 0 1 r 8 o - OUT
OOLT 1 ZLT
OOLT JSTLI i SOLT OUT OOLT 1 gui
OOLT JOZLT
osz< 08 z<
86 T 96 T
osz< osz< L 6 T t,6 T s 1 úoz 7 N 7 E Z: m E
ROOD O
e Z nralqrl fffli
OZúSúSZ
R 3 112 P F (O C) IR Mr) cm-1: Vc=o i
5320 î
Tableau 23 (suite)
ïïo, -
Cs 3 NO p - XI CE 3 o * Ho ( HO
HO O '
CE 3 CH 3 HO
F cc>-
N - e -QI
çijt-5-i-
1 Oo su -
US-(D-
oy j;l: c'là 1:L
C" 3 S
-3
US -
cN -
(CH 3)2 N-00 -
(N
t > 250 > 250
218 220
212 214
> 250 > 250
173 176
1750 -
1715, 1700
1725-, 17101:
i i i
1720, 1700
1730, 1700
1725, 1700
267 269
> 250 R 3 R 2 P r OC) IR (K Br) cm:-l: vc- O i i L a Tableau 23 (suite) > 250 > 250 > 280
165
277 278
178 180
208 209
> 250 > 250
(CE 3)2 N-CO>
en 3 U,
(CH 3) 2 N-<D-
C 1 Z 51--
0-19 r,o -
CH 3 F e- CH 3 O-c SJ-
0 -,& IND-
No- (D HO
HO- -
HO -1 7 c R CH 2 3 HO HO- P HO HO
1720, 1705
1725, 1700
j e 535320 R 3 1 R 2 P F (* C) IR (K Br) cm-1: Vc=o
25353 20,.
Tableau 23 ( quite
Ho -(D-
HO -D-
HO-(>-
HO -e-
O - "O <D HO
HO -(D-
HO-' 7 F
HO-
> 250 > 280 > 280 > 250 > 250
1745, 1715
1725, 1715
17 '30
268 271 11735, 1700
282 288
(décomp)
279 282
UD-
CH 3
-4 S -(D
P ->o -
(N 1 - CH 3
E:N-(D-
CH CE C S
CH 3
(CH 3) 2 NTS-3-
UND un 3 R 3 R 2 P F ( 1,C) IR (I Br) cm-1: vc=o
2535320 '.
-Tableau 23 (suite)
HO_ D_
HO_
z
l 10-<D-
HO -CO >_
HO _OE_
HO F
H O __OE_
HO_D_
HO __
> 280 1730,
1735, 1720
285 288
> 250 > 250
1720, 1700
n S 5 '
L xl:D-
un 3 r-,\
0 N (D-
CH 3 _ O
0 N \-J CH i 3 C Hj C Un 3 253 - 255 t 5
295 296
261 263
> 250
220 221
9.
Cs-3:D-
R 3 R 2 IR (K Br) P F OC) cm-1, Vc=o
2535320 - -
Tableau 23 (suite) 1725,
HO-Q-F
HO -<>-
HO p Ho-e- HO
HO-
*F-D-
HO -1 F 1
HO
278 282
> 250 > 250 > 250
245 25011720,
> 250 > 250 187
1710, 1690
(D lN Un 3 c O l-o N- un 3 F
CN'-"-
uni 3 CH 3-lî \ j l:LOCH
DN-D-
CH -(l
3 \ /
DN D-
IR (K Br) R 3 R P F (OC) cm-l \)c=o q p
2535320.
Tableau 23 (suite)
HO - 9 >
HO
p -p-
HO D-
HO-D-
HO- 5-
HO - 7 c H HO -< 5 c-H F 1 o
220 223
CH 30 -Uo-
CH CO-N ri O -
Cl r\N -D-
N=.' Tel OCH 3 (D- co-l) OH CH 3
CE 3 NH
CH 3
CH 31 TN-
H
CH 30 -D-
uti 3 UN ' CH 3
197
182 183
181 183
207 210
> 250 > 270 1720, 1700, l
720, 1700
122 -
1251 1
e x > 250
1725, 1710
215 21711725, 1705
i R 3 p 2 in (KB) P.F (OC) cm-1: Vc=o
2535320,
Ili Tableau 23 (suite) c== L 'N
HO -(D) -
HO -<O - HO Hcr- Ho -<O-
"-CH 3
HO -D-
I 40-
HO 4
HO
HO - (D-
1725, 1 65
1-9720, 1700
1715, 1705
N\ r N iî=l -<D-
257 258
> 280 > 280
239 241
220 223
> 250 > 250 > 250
> 290.
CH 3-7 N\ N-
N=,' Cil 3 Co CH 30 N= L= CH CO)e N"',Nj r-N \
CH 3-tN-<D-
OCH 3 e
1720,_
1725, 1710
2535320 o Tableau 23 (suite) R 3 R 2 (Oc) IR(K Br) R 3 R 2 P F ( 1,C) CM1: Vc=: OCH 3
CN-4 CH 3
CH 3 O
CH 3 O
N O
CH 3 A
F-j 69-
HO C 3 HOQ CH 3 HOQ- CH 3
215 217
> 250 133
168 171
> 250
247 250
252 253
1725, 1705
1720, 1700
1720, 1700
1720, 1710
_________________ ________________ 1 _________ I _________
N O CH XL
2535320 O.
Tableau 23 (suite) R 31 = R 2 P F (W) IR (K Br) R 3 R 2 P F ( 1,C) cm-1: Vcço HOQ 02 N
CH 37 >&
H Ho CH 3 HQ' CH 3 FQ
193 -196
242 -245
226 230
208 211
227 229
166 167
1720, 1710
2535320.
Tableau 23 (suite)
m-,J-
H
(CH 3) 2-D
CH 3 O
F
CH 3 0 D
F R 3 R 2 P F (Il C) IR (R Er) R 2 PF ( O C) cm-1: vç=o CH 3 H 3 C 3 F O H 3 HOQ- C Hi 3 HO Q\ CH 3
144 -147
205 209
249 251
178 180
234 238
231 233
1220 222
1730, 1710
1730, 1710
()=Di\:,l-=(DO) d'ci Zd Eu (ami) ui EHD OH E Ho
D OR
H, -.-roy-n E - OR H (Sulezrq)
-HD=HD- 5
s RDNZIúHD)-IDE
-(D ZHDRNODEED
l OZL-E
" 00 LI
SILT 1 ZLT
OUT 1 0-I Lr 4 SELl OUT (,aqlns) F Z ntelq-el il
88 Z TSZ
osz< osz< ssi 071
Exemple 21
Dans 10 ml d'acide bromhydrique à 47 % en pds on met en suspension
0,15 g d'acide 1-( 3,4-méthylènedioxyphényl)-6-( 4-diméthylaminophényl)-
4-oxo-1,4-dihydronicotinique et on soumet au reflux pendant 2 heures.
Une fois la réaction terminée, on refroidit à température ambiante, on dilue avec 10 ml d'eau et on règle le p H de cette solution à 12 avec une solution aqueuse à 20 % en pds d'hydroxyde de sodium, on la lave avec ml de chloroforme et on règle à nouveau le p H à 6,0 avec de l'acide acétique On extrait cette solution avec 50 ml de chloroforme, on lave l'extrait avec 30 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et on le sèche sur sulfate de magnésium anhydre On élimine le solvant
par distillation sous pression réduite et on purifie le résidu par chroma-
tographie sur colonnne (gel de silice C-200 de Wako; éluant: mélange :1 en volume de chloroforme et de méthanol) pour obtenir 0,05 g d'acide
1-( 3,4-dihydroxyphényl)-6-( 4-diméthylaminophényl)-4-oxo-1,4dihydronicoti-
nique ayant un point de fusion de 223-2270 C. IR (K Br) cm-I O C=O 1720, 1700
Exemple 22
Dans 3 ml de méthanol et 5 ml d'une solution aqueuse à 10 % en pds
d'hydroxyde de sodium, on dissout 0,5 g de 6-( 4-acétaminophényl)-1-( 3-
pyridyl)-4-oxo-1,4-dihydronicotinate de méthyle et on fait réagir h 60 C pendant 4 heures Une fois la réaction terminée, on refroidit le mélange à la température ambiante et on règle h p H 6,0 avec de l'acide acétique, puis on recueille par filtration les cristaux précipités, on les lave avec
ml d'eau, on les sèche et on obtient 0,34 g d'acide 6-( 4-aminophényl)-l-
( 3-pyridyl)-4-oxo-1,4-dihydronicotinique ayant un point de fusion de
207-208 C.
-1 C 1720 '1700
IR (K Br) cm C=O Les composés indiqués dans le tableau 24 sont obtenus de la même façon.
e 535320-
Tableau 24
O COOH RN R 2
R 3 R 2 PF (C) -1.
N
Q HO Q 243 250 1720, 1710
HC 1-NH 2 CH HO Q > 280 -1720, 1700-
CH 3
CN O HO Q> 250 1710
I CH 3
CH 3
Exemple 23
Dans 18 ml de chlorure de méthylène anhydre on dissout 0,36 g
d'acide 1-( 4-acétoxyphényl)-6-( 2-benzolbl-thiényl)-4-oxo-1,4dihydronico-
tinique et on ajoute à cette solution O,137 ml de triÈthylamine à tempéra-
ture ambiante On réfrigère le mélange ainsi obtenu à -40 'C et on ajoute 0,094 ml de chlorocarbonate déthyle On soumet le mélange résultant à une réaction à la même température pendant 1 heure, puis on mélange avec 0,14 g de 5-indanol On fait réagir le mélange pendant 1 heure et on élève la température jusqu'à la température ambiante Une fois la réaction terminée, on lave successivement le mélange avec 15 ml d'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium puis on le sèche sur sulfate de magnésium arnhydre, on élimine le solvant par distillation sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne (gel de silice C-200 de Wako; éluant: chloroforme) pour obtenir 0,25 g de 1-( 4- acétoxyphényl) -6-( 2-benzolb J thiényl)-4-oxo-1,4-dihydronicotinate d'indanyle ayant un point de fusion de 234-236 u C. IR (K Br) cm 7 I c=o 760(étroit),1745,1710 Les composés indiqués sur le tableau 25 sont obtenus de la même façon.
2535320-
Tableau 25
o R
COOR 1
R 3 R 2 R 1 P F (oc)
(CE 3) 2 N-<'>F 234 235 1745,
CH 3 COO -j 209 211 1760, 71 I 3CH 3 COO-a Y-CH CEà 232 234 1760,
3 2 * 1725,
l 1 111 CH COO CH CH 188 190 1765,
- CH 2 CH 3 1730,
(CH)2 NCH 3 o-"'> CH 2 CH 2 N(CH 3)2186 1760,
1730,
11 CN1 f CH COO-<> CH CH 2 N(CH 3 >120 1765,
CH 2 2 32123 1730
Exemple 24
( 1) Dans 15 ml de N,N-diméthylformamide on dissout 0,4 g d'acide 6-( 4-
diméthylaminophényl)-i-( 4-hydroxyphényl)-4-oxo-1,4-dihydronicotinique à température ambiante et on ajoute à cette solution 0,33 g de carbonate
* 5 de potassium, puis on chauffe le mélange à 100 C pendant 1 heure On re-
froidit le mélange obtenu à température ambiante et on ajoute 0,2 g de chlo-
rure de méthoxyméthyle, puis on fait réagir à température ambiante pendant
1 heure Une fois la réaction terminée, on élimine le solvant par distilla-
tion sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne (gel de silice C-200 de Wako; éluant: mélange 30:1 en volume
de chloroforme et d'éthanol) pour obtenir 0,16 g de 6-( 4-diméthylamino-
phényl)-1-( 4-méthoxyméthyloxyphényl)-4-oxo-1,4-dihydronicotinate de
méthoxyméthyle ayant un point de fusion de 199-201 C et 0,13 g de 6-( 4-
diméthylaminophényl)-1-( 4-hydroxyphényl)-4-oxo-1,4-dihydronicotinate de méthoxyméthyle ayant un point de fusion de 211-2130 C.
6-( 4-diméthylaminophényl)-1-( 4-méthoxyméthyloxyphényl)-4-oxo-1,4dihydro-
nicotinate de méthoxyméthyl: IR (K Br) cm-1: C=O 1725,1695 6-( 4diméthylaminophényl)-1-( 4-hydroxyphényl)-4-oxo-1,4-dihydronicotinate de méthoxyméthyle: IR (K Br) cm 1 C=O 1735,1700
( 2) Dans I ml d'éthanol on dissout 0,08 g de 6-( 4-diméthylami Dmfhiényl) -l-
( 4-méthoxyméthyloxyphényl)-4-oxo-1,4-dihydronicotinate de méthoxyméthyle à température ambiante et on ajoute 1 ml d'une solution aqueuse à 10 % en pds de carbonate de sodium On soumet le mélange à une réaction à la même température pendant 1 heure Une fois la réaction achevée, on règle
le p H du mélange à 6,0 avec de l'acide acétique et on recueille par filtra-
tion les cristaux précipités, on les lave avec 5 ml d'eau, on les sèche
et on obtient 0,06 g d'acide 6-( 4-diméthylaminophényl)-1-( 4méthoxyméthyloxy-
phényl)-4-oxo-1,4-dihydronicotinique ayant un point de fusion de 150-152 C.
IR (K Br) cm-1: C= 01720
Exemple 25
Dans 12 ml de NN-diméthylformamide on dissout 0,6 g de 1-( 3-nitro-
4-fluorophényl)-6-( 4-diméthylaminophényl)-4-oxo-1 4-dihydronicotinate de méthyle et on ajoute 0,2 g de carbone palladié à 5 % en pds et on hydrogène 'l'ester ci-dessus sous pression atmosphérique pendant 2 heures On enlève le catalyseur par filtration et on élimine le solvant par distillation sous pression réduite, puis on dissout le résidu dans un mélange comprenant 2 ml d'éthauol et 2 ml d'une solution aqueuse normale d'hydroxyde de sodium, puis on fait réagir la solution à température ambiante pendant 1 heureo On mélange le mélange de réaction avec 10 ml d'eau et 10 mi de chloroforme et
on règie le p H à 5,5 avec de l'acide acétique On sépare la couche organi-
quen, on la lave successivement avec 10 ml d'eau et 10 ml d'une solution
aqueuse saturée de chlorure de sodium puis on la sèche sur sulfate de ma-
gnésium anhydre On élimine le solvant par distillation sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne (gel de silice C-200 de Wako; éluant: mélange en volume 100:1 de chloroforme
et d'éthanol) pour obtenir 0,1 g d'acide 1-( 3-amino-4-fluorophényl)-6-( 4-
dimgthylaminophényl)-4-oxo-1,4-dihydronicotinique ayant un point de fusion de 198-2010 C.
1 3) 1720
IR (K Br) cm 1:C=O 1720
Exemple 26
A 0,2 de carbone palladié à 5 % en poids on ajoute 5 ml de méthanol et on agite sous pression atmosphérique en atmosphère d'hydrogène pendant minutes, puis on ajoute une solution qu'on prépare en dissolvant 0,3 g de
6-l 4-(p-nitrobenzyl)-2 H-3,4-dihydrobenzo-1,4-oxazin-7-y 13-1-( 4fluorophé-
nyl)-4-oxo-1,4-dihydronicotinate de méthyle dans 3 ml de méthanol On soumet
le-mélange résultant à une hydrogénation à température ambiante sous 3 atmos-
phères pendant 2 heures Une fois la réaction terminée, on enlève le cata-
Iyseur par filtration et on-élimine le solvant par distillation sous pression réduite, on purifie le résidu par chromatographie sur colonne (gel de silice C-200 de Wako; éluant: mélange 25:1 en volume de chloroforme et d'éthanol) et on concentre la fraction contenant la substance recherchée
pour obtenir 0,17 g de 6-( 2 H-3,4-dihydrobenzo-1,4-oxazin-7-yl)-1-( 4fluoro-
phényl)-4-oxo-1,4-dihydronicotinate de méthyle ayant un point de fusion
de 194-197 C.
-1 1725,1695
IR (K Br) cm: =O
Exemple 27
Dans 10 ml de méthanol on dissout 0,5 g d'acide 6-( 4-hydroxy-3-
nitrophdnyl)-4-oxo-1-( 4-fluorophényl)-1,4-dihydronicotinique et on ajoute à cette solution 0,1 g de carbone palladie à 5 % en pdso On hydrogène ledit acide sous pression atmosphérique pendant 2 heures Une fois la réaction terminée, on filtre et on concentre le filtrat sous pression réduite pour
obtenir O,45 g d'acide 6-( 4-hydroxy-3-aminophényl)-4-oxo-1-( 4fluorophdnyl)-
1,4-dihydronicotinique ayant un point de fusion de 231-233 C.
IR (K Br) cm: C= 1730
Exemple 28
Dans 7 ml de benzène on dissout 0,6 g de 5-( 4-benzoyl-2 H-3,4-dihy-
drobenzo-1,4-oxazin-6-yl)-3-oxo-4-penténoate de méthyle et on ajoute à la
solution 0,2 g de N,N-diméthylformamidodimathylacétal On fait réagir pen-
dant 2 heures à 60-70 C puis on refroidit à température ambiante et on ajoute 0,19 g de p-fluoroaniline On fait réagir ce mélange à température ambiante pendant 4 heures e, une fois la réaction terminée, on élimine le solvant par distillation sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne (gel de silice C-200 de Wako: gluant: mélange 20:1 en volume de toluene et d'acétate d'éthyle) On concentre la fraction contenant la substance recherchée et on dissout les cristaux ainsi formés dans 5 ml de N,N-diméthylformamide et on soumet au reflux pendant
5 heures Une fois la réaction terminée, on élimine le solvant par distilla-
tion sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne (gel de silice C-200 de Wako; gluant: chloroforme) On concentre la fraction contenant la-substance recherchée, on dissout la substance huileuse ainsi formée dans 5 ml de dioxanne et on ajoute à la solution résultante 0,11 g de 2,3,5,6-tétrachloro-p-benzoquinone On fait réagir la solution à 80-90 C pendant 30 minutes et, une fois la réaction terminée,
on él mine le solvant par distillation sous pression réduite et on dissout-
le résidu dans 2 ml de chloroforme On élimine les matières insolubles par filtration -et on purifie le filtrat par chromatographie sur colonne (gel de silice C-200 de Wako; éluant: chloroforme) On concentre la fraction contenant la substance recherchée et aux cristaux ainsi formés, on ajoute ml d'éthanol et 5 ml d'une solution aqueuse normale d'hydroxyde de sodium et on fait réagir à température ambiante pendant 2 heureso Apres
achèvement de la réaction, on élimine l'éthanol par distillation sous pres-
sion réduite et on règle le p H du résidu à 6,5 avec l'acide acétique On recueille les cristaux précipités par filtration, on les lave à l'eau et on
les sèche pour obtenir 0,4 g d'acide 6-( 2 H-3,4-dihydrobenzo-1,4-oxazin6-
* yl)-1-( 4-fluorophényl)-4-oxo-1,4-dihydronicotinique ayant un point de fusion
de 155-167 C.
151 1720
IR (K Br) cm 1 C=O 1720 On obtient le composé suivant de la même manière: O COOR H
<N N
0 og W< CH 3
OH
Point de fusion (P F): 205-207 C
IR (K Br) cm:d C=O 1725.
Exemple 29
Dans 5 ml de benzène on dissout 0,3 g de 5-phényl-3-oxo-4-penténoate de méthyle et on ajoute 0,2 g de N,N-diméthylformamidodiméthylacétal, puis
on fait réagir pendant 2 heures à 60-70 C On refroidit le mélange de réac-
tion à la température ambiante et on ajoute 0,3 g de 4-( 4acétylpypérazino)-
aniline On fait réagir le mélange à température ambiante pendant 4 heures et, une fois la réaction achevée, on élimine le solvant par distillation sous pression réduite, on dissout la substance huileuse ainsi obtenue
dans 5 ml de N,N-diméthylformamide et on-soumet au reflux pendant 5 heures.
Quand la réaction est terminée, on élimine le solvant par distillation sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne
(gel de silice C-200 de Wako; éluant: mélange 25:1 en volume de chloro-
forme et d'éthanol) On concentre la fraction contenant la substance recher-
chée, on'dissout la substance huileuse ainsi obtenue dans 4 ml de dioxanne et on ajoute 0,12 g de 2,3,5,6-tétrachloro-p-benzoquinone On fait réagir à 90-100 C pendant 30 minutes et, une fois la réaction terminée, on élimine le solvant par distillation sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne (gel de silice C-200 de Wako; éluant: mélange 100:3 en volume de chloroforme et d'éthanol) On concentre la fraction contenant la substance recherchée et aux cristaux ainsi formés, on ajoute 3 ml d'acide chlorhydrique hexanormal, puis on soumet le mélange résultant au reflux pendant 2 heures On élimine l'eau par distillation sous
pression réduite et on obtient 0,12 g de dichlorhydrate d'acide 6-phényl1-
( 4-pipérazinophényl)-4-oxo-1,4-dihydronicotinique ayant un point de fusion
de 211-213 C (décomp).
-1 v = 1720,1695.
IR (K Br) cm: C=O
Exemple 30
On ajoute avec précaution 5 ml de méthanol à 0,05 g de carbone palla-
dié à 5 % en pds avec refroidissement à la glace et on agite ce mélange sous atmosphère d'hydrogène pendant 20 minutes, puis on ajoute une solution
de 0,4 g de 6-( 1-benzyloxycarbonyl-3-pipéridinyl)-1-( 4-hydroxy-2méthylphé-
nyl)-4-oxo-1,4-dihydronicotinate de méthyle dans 2 ml de méthanol et on soumet le mélange à une hydrogénation sous pression atmosphérique pendant 4 heures Une fois la réaction terminée, on enlève par filtration le carbone
palladié et on élimine le solvant par distillation sous pression réduite.
On dissout le résidu dans 5 ml de méthanol, on ajoute 1,4 ml d'une solution
aqueuse normale d'hydroxyde de sodium et on fait réagir à température ambian-
te pendant 10 minutes On retire le solvant par distillation sous pression
réduite et on obtient 0,15 g de 6-( 3-pipéridinyl)-1-( 4-hydroxy-2-méthyl-
-2535320
phényl)-4-oxo-1,4-dihydronicotinate disodique ayant un point de fusion de
250 C ou plus.
IR (K Br) cm: VC= 1630.
RMIN (d 6 DMSO-D 20) valeurse: d 6 D 2 H 0 88 = 317 ( 12 H 1ms H D
HH \ H
O
H CH 3
6 f 50 = 7; 21( 4 Hg m, C 02 Na) O-n c O iqa O Na 8/O 7 ( 1 H, s,)
Exemple 31
( 1) On ajoute avec précaution 5 ml de méthanol à 0,06 g de carbone palladig à 5 % en pds avec refroidissement à la glace et on agite ce mélange sous atmosphère d'hydrogène à la température ambiante pendant 20 minutes, puis on ajoute une solution de 0,4 g de 6-( 1-benzyloxycarbonyl4-pipgridinyl) -1-( 4-hydroxy-2-m 6thylphgnyl)-4-oxo-1,4dihydronicotinate de méthyle dans 2 ml de méthanol et on soumet le mélange à une hydrogénation sous pression atmosphérique pendant 4 heures Une fois la réaction terminée, on enlève le carbone palladig par filtration et on élimine le wlvant par distillation
sous pression réduite pour obtenir O O,4 g de 6-( 4-pipgridinyl)-1-( 4hydroxy-
2-mgthylphényl)-4-oxo-1,4-dihydronicotinate deméthyle ayant un point de
fusion de 226-228 C -
IR (K Br) cm I:Oc=o 1730.
( 2) Dans 4 ml de N,N-diméthylformamide on dissout 0,24 g de 6-< 4-pip 9 ri-
dinyl)-1-( 4-hydroxy-2-méthylphdnyl)-4-oxo-1,4-dihydronicotinate de méthyle et on ajoute à la solution 0,17 g de bromure d'isopropyle et 0,06 g de
carbonate de potassium, après quoi on fait réagir à 60 C pendant 6 heures.
Une fois la réaction terminée, on élimine le solvant par distillation sous
2535320,
pression réduite et on dissout le résidu dans un mélange de 20 ml de chloroforme et 20 ml d'eau, puis on sépare la couche organique, on la lave à deux reprises avec des portions de 20 ml d'eau et on la sèche sur sulfate de sodium anhydre On élimine le solvant par distillation sous pression réduite et on purifie la substance huileuse obtenue par chromatographie sur colonne (gel de silice C-200 de Wako; éluant: mélange 20:1 en volume de chloroforme et d'éthanol) On concentre la fraction contenant la substance recherchée, on ajoute à la substance huileuse ainsi obtenue 5 ml d'acide chlorhydrique hexanormal et on soumet au reflux pendant 2 heures On enlève le solvant par distillation sous pression réduite et on obtient 0,11 g
d'acide 1-( 4-hydroxy-2-méthlylphényl)-6-( 1-isopropyl-4-pipéridinyl)-4-
oxo-1,4-dihydronicotinique sous forme de chlorhydrate ayant un point de
fusion de 195,5-200,5 C.
-i 1720 IR (K Br) cm-1 C O = 072 o
Exemple 32
( 1) Dans 20 ml de benzène, on dissout 2,0 g de 5-(cyclohexàn-4-yl)-
3-oxo-4-penténoate de méthyle et on ajoute 1,4 g de N,N-diméthylformamido-
diméthylacétal On fait réagir à 70 'C pendant 1,5 heure, on refroidit le
mélange à la température ambiante et on ajoute 1,2 g de p-hydroxyaniline.
On fait réagir pendant -1,5 heure et, une fois la réaction terminée, on ajoute ml d'éther diisopropylique et on recueille par filtration les cristaux précipités, on les lave avec 20 ml d'éther diisopropylique et on obtient
2,1 g de 5-(cyclohexàn-4-yl)-2-( 4-hydroxyphénylaminométhylàne)-3-oxo-4-
penténoate de méthyle ayant un point de fusion de 151-153 C.
-1 O c 01710.
IR (K Br) cm: O C=O Les composés indiqués dans le tableau 26 sont obtenus de la même façon. O=D (x:T-l(D) Ici u EU (-79 M) ai k: OUT :o> OR %D D- OH úRD -OH E: HD OH
-OE>-HNDOEHD-<D
il 0 -
-<-HLJHNDOZHD
-<D " SUT 0 ú 1 ozl sel IM
891 L 91
q
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9691 ISZLT
OOLT "OZ:LT
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E E
HDOO: 1:
9 Z nualqul LZI
OZú 9 ú 52
2535320,
( 2) Dans 20 ml de N,N-diméthylformamide on dissout 2,0 g de 5(cyclohexèn-
4-yl)-2-( 4-hydroxyphénylaminométhylène)-3-oxo-pentgnoate de méthyle et on fait réagir à 140 C pendant 4 heures Une fois la réaction terminée, on retire le solvant par distillation sous pression réduite et on ajoute au résidu 50 ml de dioxanne, après quoi on recueille par filtation les cristaux précipités et on les lave dans 30 ml d'éther digthylique pour obtenir
1,4 g de 6-(cyclohexèn-4-yl)-1-( 4-hydroxyphgnyl)-4-oxo-1,4,5,6tgtrahydroni-
cotinate de méthyle ayant un point de fusion de-155-157 C.
-1 1715
IR (K Br) cm C= O Les composés indiqués dans le tableau 27 sont obtenus de la même façon. R 3 2 P F (-C) IR (K Brl R cm-i: V
C=O
2535320.
i 29
Tableau 27
COOCH 3
R 3 N
R 2 HO- CH 3
HO -( -
F-<
HO -( -
CH 3
HO -1
Ho- CH 3 HO- CH 3
217 219
154 157
1720, 1690
1720, 1705
1720 ( -pur) -
1720, 1710
c>- y f il
&CH 2 OCNHCH 2-&
Il
(D-CH 20 CNH <D-
'5 201 -
197 201
5 110
120
1725,
1725, 1710
2535320.
( 3) Dans 20 ml de dioxanne on dissout 1,0 g de 6-(cyclohexèn-4-yl)-l-
( 4-hydroxyphényl)-4-oxo 1,4,5,6-tdtrahydronicotinate de méthyle et on chauf-
fe la solution rdsultante à 800 C A cette solution on ajoute goutte à goutte une solution de 0,83 g de 2,3,5,6-tétrachloro p-benzoqui none dans 20 ml de dioxanne à 8000, puis on fait réagir à la même température pendant
1 heure Une fois cette rdaction terminée, on refroidit à tem-pdrature am-
biante et on recueille par filtration les cristaux prdcipitas qu'on lave
avec 50 ml de dioxanne pour obtenir 0,7 g de 6-(cyclohexhn-4-4-yl)-1-( 4-
hydroxyphd-nyl)-4-oxo-1,4-dihydronicotinate de méthyle ayant un point de
fusion de 2500 C ou plus.
IR (KB Er) cm v O 1735, 1705.
R-M (d -DMSO) valeurs& -2; 65 ( 7 H, mu, ,65 ( 2 H, ls, ), 3, 73 ( 3 H, S, -COOCH 3),i O 34 ( 1 H, s, H) CO 6,97 ( 2 H, d, J= 91 8,? 12 ( 1 H, s, lz, H >, 7,145 ( 2 H, d,
1 O, 10)12 ( 1 H,
N I l. J= 9 Hz, î N f)I OH s, OH Les composés indiqués dans le tab'leau 28 sont obtenus de la même
f açon.
) ) il
Tableau 28
o
OOCE 3
e 3 N R 2 R 3 R,2 P F ( 0,C)Cfl 11Vcç o- 9-CH 2 OCNHC Hj-2 H X O Il'
"CH 2 OCNH-c DH-
HOO CH 3 HOO F HO OJ
\ CH 3
HO' CH 3 HO CH 3 Ho 7 CH 3 > 250 > 250
247 249
240 243
254 -
1735, 1705
1730, 1700
1725, 169 f
1351 1725, 11
158
1720, 170 C
L- i ( 4) Dans un mélange comprenant 5 ml de méthanol et 5 ml d'une solution
aqueuse normale d'hydroxyde de sodium on dissout 0,5 g de 6-(cyclohexèn-
4-yl)-1-( 4-hydroxyphényl)-4-oxo-1,4-dihydronicotinate de méthyle et on fait régir à température ambiante pendant 30 minutes Une fois la réaction terminée, on règle à 5,5 le p H du mélange à l'aide d'acide acétique et on recueille par filtration les cristaux précipités, on les lave avec 30 ml d'eau et on
les sèche pour obtenir 0,35 g d'acide 6-(cyclohexèn-4-yl)-1-( 4hydroxyphé-
nyl)-4-oxo-1,4-dihydronicotinique ayant un point de fusion de 250 C ou plus. IR (K Br) cm-: VC= 1725, 1700 o PMN (d 6-DMSO) valeurs 6: H H 115-2, 5 ( 7 H, m, H HH H H HNCOO Iy) 6177 ( 1 H, s, \/ N 7 40 ( 2 H, d, J= 9 Hz, OH ), 5150 ( 2 H, s, H
E V D "
N 6,88 ( 2 H, d, J= 9 Hz,
H H
Onu ), 8; 28 ( 1 H, s, l CO 0) H I _' > 05 ( 1 H, 1 s, ) OH Les composés indiqués dans le tableau 29 sont obtenus de la même façon. ), VU IR (IZ Br-l R 3 R 2 P-F OC) cm -l' V C=O
2535320,
Tableau 29
COOH R 3-J Nr R 2
Ho-Co -
CII 3 > 250
242 24 3
197
165
1725, -I-710
Ho-( -
F F Ro-< cri 3 HO -< 7 c H 3
HO -1 -
CH 3
HO -( -
CH 3 civil il
CH 20 CNHCH, (î-
il
CH 2 OCNH e-
259 2 6111125, 1710 '
t
271 273
200
1730, 1685
17 20,
1705,
Exemple 33
Dans 30 ml de N,N-diméthylformamide on dissout 2,0 g de 5-(cyclo-
hexèn-4-yl)-3-oxo-4-pentenoalnde méthyle et on ajoute 1,4 g de N,Ndimdthyl-
formamidodiméthylacétal On fait réagir à 70 C pendant 1,5 heure et on ajoute au mélange de réaction 1,3 g de 4-hydroxy-2-méthylaniline à 70 C, puis on fait réagir le mélange résultant à 80 OC pendant 2 heures et à 'C pendant 3 heures Une fois la réaction achevée, on refroidit le mélange h la température ambiante et on élimine le solvant par distillation sous pression réduite On dissout le résidu dans 20 ml de dioxanne et on
ajoute goutte à goutte à 80 'C une solution de 2,4 g de 2,3,5,6tdtrachloro-
p-benzoquinone dans 15 ml de dioxanne, puis on fait réagir à la même tempé-
rature pendant 1 heure Une fois la réaction terminée, on élimine le sol-
vant par distillation sous pression réduite et on met le résidu en suspen-
sion dans 30 ml de chloroforme et 30 ml d'eau Après rdglage du p H de la suspension h 7,5 avec de l'hydrog 9 nocarbonate de sodium, on sépare la couche organique, on la lave successivement avec 10 ml d'eau et 20 ml d'une solution aqueuse saturge de chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de magnésium anhydre et on élimine le solvant par distillation sous
pression réduite pour obtenir 1,3 g de 6-(cyclohexhn-4-yl)-1 I-( 4hydroxy-2-
méthylphényl)-4-oxo-1,4-dihydronicotinate de méthyle ayant un point de
fusion de 250 C ou plus.
3.
IR (K Br) cm 1: V 1735, 1705.
C=O RMN (d -DMSO) valeurs 6 ': CE 3
Y ') 1
OH ly 5-21 5 ( 10 H, mi, H) , , 5 67 ( 2 H, se 3 j 82 ( 3 H, Se -COOCH 3) D 1)u H H, Ucoo ) 1 -XN 6 46 ( 1 H, s, N CH 3 ) 1 H H 6) 88 ( 1 H, d, J= 9 Hz, V N CH 3 H 6 r 97 UH, S, -N CH 3 7147 ( 1 H, d, J= 9 Hz, OH OH
), 10-0 ( 1 H, S,
8114 ( 1 H, s, coo O=D(:Tulz (D)J'a ZE úE i (ZEX) 'ai (su'eaq) -HD=HbRD -0 l c 21 -<D
-ZHDZ HD - (>
--ll / IO, -D-j EH OH HO io D-%z) -CO N 00-J i RD OH EHD OH -(> a Ot ILI
88 Z 98 Z
t,91 Z 91 osz< osz< LI l úúLI OUI SUI
OOLI 'SZLT
SOLI 'SUT
OELT osz< OSZ< t'SE zçz
02 úSúSZ
ZY
N EU
E i HDOOD jl v oú nvelqel QE 1 R 3 P 2 IR (K Br) PF (" C) cm-1 Vc=o Ho 293 294 1730-1710 CE 3
DH 20, 205 1730
Ci CE CH >CE O 118 120 1730
2 2 2 -k-
CE 3
Tableau 31
Z 535320
Exemple 34
Dans 80 ml de chloroforme on dissout 2,0 g de 6-(cyclohexèn-4-yl)-
1-( 4-hydroxy-2-mdthylphényl)-4-oxo-1,4-dihydronicotinate de méthyle et on refroidit la solution à 5 'C, puis on ajoute goutte à goutte une solution de 1,0 g de brome dans 5 ml de chloroforme à 50 C en 30 minutes et on fait réagir le mélange à température ambiante pendant 30 minutes Une fois la réaction achevée, on enlève le solvant par distillation sous pression réduite, puis on ajoute au résidu 50 ml d'éther diéthylique, on recueille par filtration les cristaux précipités et on les lave avec de l'éther
diéthylique pour obtenir 2,5 g de é-( 3,4-dibromocyclohexyl)-1-( 4hydroxy-
2-méthylphényl)-4-o- o-1,4-dihydronicotinate de méthyle ayant un point de fusion de 197-2000 C -i 1730,1700 IR (K Br) cm 1 C=O 1730170
Exemple 35
On obtient les composés indiqués dans le tableau 31 en hydrolysant
les esters méthyliques correspondants de la même façon que dans le para-
graphe ( 4) de l'exemple 32.
Tableau 31
R 3 ' R 3 R 2 P F ( C) IR (K Br), R 3 R 2 P F ( O C) cm-1: vç o D- o D-
(->CH 2 CH 2-
&> &D & HO O< CH 3 HOQ- CH 3 FO
CH 3 O
OH *
235 236
17-8
226 227
1725, 1700
182 184 11720
1.71 174
> 250
*1720, 1710
J _ _ _ _ __ _ _ _
Tableau 31 (suite) _____________j R 2 P F (OC)J IR (K Br)
CH 3 CH=CH-
(trans) Br Br HOQ-1 FQ HOQ CH 3 HOQ CH 3 1 L. I
245 248
> 280 > 280
172 -173
183 185
____________________________________ I.
1730, 1710,
1690, 1660
Exemple 36
( 1) Dans 5 ml de benzène on dissout O J 7 g de 5-(cyclopentàn-1 yl)-3oxo-
4-penténoate de méthyle et on ajoute O,6 g de hlwdimgthylformamidodiméthyl-
acétal On fait réagir à 7 O'C pendant 1,5 heure, on refroidit le mélange de réaction à température ambiante, on ajoute 0,44 g de 4-hydrox-y-2méthyla'= niline et on fait réagir le mélange pendant 1,5 heure supplémcntaire Une fois la réaction terminge, on ajoute 5 ml d'éther digthylique L, on recueille les cristaux prdcipités par filtration et on les lave avec 5 ml d'éther
digthylique pour obtenir 0 J 7 g 5-(cyclooentèn-1-yl)-2-( 4-hydroxy-2-
mgthylph 6 nylaminométhylène)-3-oxo-4-pentgnoate de méthyle ayant un point
de fusion de 148-151 'C.
-1 1705
IR (K Br) cm' C O Les composés indiqués dans le tableau 32 sont obtenus de la même façon
Tableau 32
R 3- 3 P e p R 3 R 2 P F IRC <K Er) 1: C
0 HO Q 161 162 1700
CH 3
HO 145 148 1660
CH 3
F 168 -170 1700
CH 3
( 2) Dans 5 ml de NN-diméthylformamide on dissout 0,7 g de 5-(cyclopen-
tên-1-yl)-2-( 4-hydroxy-2-méthylphénylaminométhylène)-3-oxo-4-penténoate de méthyle et on fait réagir à 140 C pendant 2 heures Une fois la réaction terminée, on élimine le solvant par distillation sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne (gel de silice C-200 de Wako; éluant: chloroforme) pour obtenir une substance huileuse qu'on
dissout dans 10 ml de dioxanne et on ajoute 095 g de 2,3,5,6-tétrachloro-
p-benzoquinone On fait réagir à 80 C pendant 30 minutes, on refroidit à tepérature ambiante et on recueille par filtration les cristaux précipités qu'on lave avec 5 ml de dioxanneo On dissout les cristaux dans un mélange de 5 ml de méthanol et 5 ml d'une so tion aqueuse normale d'hydroxyde de sodium, puis on fait réagir le mélange résultant à la température ambiante pendant 30 minutes On règle à 5,5 le p H du mélange de réaction
avec de l'acide acétique, on recueille par filtration les cristaux préci-
pités, on les lave avec de-l'eau, on les sèche et on obtient 0,3 g d'acide
6-(cyclopentèn-l-yl)-l-( 4-hydroxy-2-méthylphényl)-4-oxo-l,4dihydronicoti-
nique ayant un point de fusion de 211-213 C.
-1 ô 1720,1700
IR (K Br) cm' C=O 720 7 Les composés indiqués dans le tableau 33 sont obtenus de la même
façon -
façon. o=D": T-mo (D) a, a ZE Eu (.Tml)III i EHD l -<D-i EHD H EHD OR OUT
SUT JOUT
OUT 'OELT
IP 91 Z 91
osz< osz< EE 1 EU N HOOD j r e E nvalqul "i 1-1::
Exemple 37
Dans 5 ml de benzène on dissout 0,3 g de 5-cyclooctyl-3-oxo-4-penté-
noate de méthyle et on ajoute 0,3 g de NN-diméthylformamidodiméthylacétal,
puis on fait réagir à 70 C pendant 1 heure, on refroidit le mélange à temp-
pérature ambiante, on ajoute 0,27 g de 4-hydroxy-2-mgthylaniline et on
fait réagir le mélange résultant à température ambiante pendant 2 heures.
Une fois la réaction terminée, on élimine le solvant par distillation sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne (gel de silice C-200 de Wako é gluant: mélange 50 l:1 en volume de toluène et d'acétate d'éthyle) On concentre la fraction qui contient la substance recherchée, on dissout la substance huileuse ainsi obtenue dans 5 ml de N,N-diméthylformamide et on soumet au reflux pendant 4 heures le mélange
résultant Une fois la réaction terminée, on élimine le solvant par distil-
lation sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne (gel de silice C-200 de Wako; éluant: mélange 50:1 en volume
de chloroforme et d'éthanol) On concentre la fraction contenant la subs-
tance recherchée, on dissout la substance huileuse ainsi obtenue dans 5 ml de dioxanne, on ajoute 0,2 g de 2,3,5,6-tétrachloro-p-benzoquinone, on fait réagir à 80-90 'C pendant 30 minutes, on refroidit à la température ambiante, on recueille par filtration les cristaux précipités et on les
dissout dans 20 ml de chloroforme; après élimination des matières insolu-
bles, onélimine le chloroforme par distillation sous pression réduite et on ajoute au résidu 5 ml d'une solution aqueuse normale d'hydroxyde de sodium et 5 ml de méthanol et on les fait réagir pendant 30 minutes à température ambiante Après élimination du méthanol par distillation sous pression réduite, on règle à 6,5 le p H de la solution résultante avec de l'acide
chlorhydrique binormal et on recueille par filtration les cristaux précipi-
tés, on les lave à l'eau, on les sèche et on obtient 0,14 g d'acide -
6-cyclooctyl-l-( 4-hydroxy-2-méthylphényl)-4-oxo-l,4-dihydronicotinique ayant
un point de fusion de 118-120 'C.
IR (K Br) cm':0 C=O 1725,1710 Les composés indiqués dans le tableau 34 sont obtenus de la même
façon.
C)=Dj,,-L-:OED(DO) J'ci1 zu éî (.xax)Hi 1 "i j ERD > OH ERD
O > OR
2 > OR ERD OH OOLT Joui oz LT i oz LT OELT -ZR / \ Oe HD DN Iq D \-/ il D
-HDZHDHNDOZHD
Il -00 v
-Z RD 00
", H IDO
STI SIT
t Io T ZOT
ZEZ 6 ZZ
OLZ<
OZúSESZ
E 1 'a N E HOOD C npalqvl
Exemple 38
Dans un mélange de 10 ml de dioxanne et 5 ml d'eau on dissout 0,15 g
d'acide 6-( 4-benzyloxycarbonylaminocyclohexyl)-1-( 4-hydroxy-2méthylphényl)-
4-oxo-1,4-dihydronicotinique et on ajoute 0,03 g de carbone palladig à 5 % en pds On hydrogène l'acide ci-dessus sous pression atmosphérique pendant 3 heures, on enlève le catalyseur par filtration et on élimine le solvant par distillation sous pression réduite On ajoute au résidu 3 ml d'éther didthylique, on recueille par filtration les cristaux précipités, on les
lave avec 3 ml d'éther digthylique et on obtient 0,09 % d'acide 6-( 4amino-
cyclohexyl)-1-( 4-hydroxy-2-méthylphgnyl)-4-oxo-1,4-dihydronicotinique ayant
un point de fusion de 237-250 C (d 9 comp).
-1 ) 1715
IR (K Br) cm 1 C= O o 715 Les composés indiqués dans le tableau 35 sont obtenus de la même façon. E HD z / \ OZLI osz< OH RDN NR ú (Dl H 0691 'OILI 'SELI çzz-ozz OR -HADJH 0D(%-, ulo PEIX) ui j'Il a u 1 1 (DO) z E 1 HOOD, ge nalqul 8 i
OZúSESZ
2535320,
Exemple 39
Dans 15 ml de méthanol on dissout 0,2 g de 6-( 4-benzyloxy-carbonyl-
aminocyclohexyl)-1-( 4-hydroxy-2-méthylphényl)-4-oxo-l,4dihydronicotinate de méthyle, on ajoute à la solution résultante 0,05 g de carbone palladié à 5 % en pds et on hydrogène cet ester sous pression atmosphérique pendant 1,5 heure On enlève le catalyseur par filtration, on élimine le solvant
par distillation sous pression réduite, on ajoute au résidu 0,4 g de forma-
line à 37 % en pds et 0,1 g dacide formique, puis on fait réagir à 1000 C pendant 7,5 heures Une fois la réaction terminée, on élimine le solvant
par distillation sous pression réduite et on purifie le résidu par chroma-
tographie sur colonne (gel de silice C-200 de Wako; éluant: mélange 3:1
en volume de chloroforme et d'éthanol) pour obtenir 0,04 g d'acide 6-( 4-
diméthylaminocyclohexyl)-l-( 4-hydroxy-2-méthylphényl)-4-oxo-1,4dihydroni-
cotinique ayant un po nt de fusion de 207-215 Co Qc o 1720 IR (K Br) cm: C= o
Le composé indiqué dans le tableau 36 est obtenu de la même façon.
Tableau 36
COOH R 3 R 3 R 2 P F ( C) IR (K Br) cm-1:v (CH 3) 2 NC Hq-- HO, 177-183 1720
1- CH 3
r 3
2535320,
Exemple 40
( 1) Dans 315 ml de dioxanne on dissout 10,5 g de 1-( 4-acétoxy-2-méthyl-
phényl)-6-méthyl-4-oxo-1,4-dihydronicotinate de méthyle avec chauffage et on ajoute 4,43 g de bioxyde de sélenium On fait réagir à 100 C pendant 2 heures et, après refroidissement du mélange de réaction à température
ambiante, on élimine le séléenium par filtration et le solvant par distil-
lation sous pression réduite On purifie le résidu par chromatographie sur colonne (gel de silice C-200 de Wako X gluant: mélange 25:1 en volume de chloroforme et d'éthanol) pour obtenir 7,9 g de 1-( 4-acétoxy-2méthylphényl) -6-formyl-4-oxo-1,4-dihydronicotinate de méthyle ayant un point de fusion
de 216-217 C.
IR (K Br) cm-1 O C: 1760,1730,1700 (étroit)
( 2) A 0,95 g de 1-( 4-acétoxy-2 mthylphényl)-6-formyl-4-oxo-I,4-dihydro-
nicotinate de méthyle on ajoute 5 ml d'acide chlorhydrique hexanormal, on fait réagir à 100 'C pendant 1 heure, on refroidit à température ambiante
et on règle le p H à 7,5 avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocar-
bonate de sodium On ajoute ensuite 100 ml d'acétonitrile et on sature
la couche aqueuse avec du chlorure de sodium On sépare la couche organi-
que, on la lave avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de magnésium anhydre, on élimine le solvant par
distillation sous pression réduite et on obtient 0,6 g d'aeide 6-formyl-1-
( 4-hydroxy-2-méthylphgnyl)-4-oxo-1,4-dihydronicotinique ayant un point de
fusion de 230-250 C.
IR (K Br) cm-1:OC=O
( 3) Dans 5 ml de méthanol on dissout 0,15 g d'acide 6-formyl-l-( 4-hydro-
xy-2-méthylphényl)-4-oxo-1,4-dihydronicotinique et on ajoute 0,19 g d'éthoxycarbonylméthylènetriphénylphospholane On fait réagir à température ambiante pendant 1 heure et, une fois la réaction terminée, on élimine le solvant par distillation sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne (gel de silice C-200 de Wako; éluant: mélange 50:1 en volume de chloroforme et d'éthanol) pour obtenir 0,06 g
? 535320
d'acide 6-( 2-éthoxycarbonyléthényl)-1-( 4-nydroxy-2-méthylphényl)-4-oxo-
1,4-dihydronicotinique ayant un point de fusion de 185-189 C.
IR (K Br) cm 1: C= 01720,1705
( 4) A 0,09 g d'acide 6-( 2-éthoxycarbonyléthényl)-1-( 4-hydroxy-2-méthyl-
phényl)-4-oxo-1,4-dihydronicotinique on ajoute 3 ml d'acide chlorhydrique hexanormal et on fait réagir à 100 C pendant 1,5 heure Une fois la réaction terminée, on enlève le solvant par distillation sous pression réduite et aux cristaux ainsi formés, on ajoute 3 ml d'éther diéthylique,
on filtre le mélange résultant et on obtient 0,08 g d'acide 6-( 2-carboxy-
éthényl)-I-( 4-hydroxy-2-méthylphényl)-4-oxo-1,4-dihydronicotinique ayant
un point de fusion de 280 C ou plus.
IR (K Br) cm: v 1720.
RMN (d 6-DMSO) valeursi: CH 3
2,0 ( 3 H, S OH
CH 3 H
6133-7 7 ( 6 H, m, H C 5-H, -CH=CH-),
H H
8163 ( 1 H, s, C 2-H)
Exemple 41
Dans 5 ml de méthanol on dissout 0,15 g d'acide 6-formyl-1-( 4-hydro-
xy-2-méthylphényl)-4-oxo-1,4-dihydronicotinique et on ajoute 0,056 g Naminomorpholine On fait réagir à 65 C pendant 1 heure et, une fois la réaction terminée, on élimine le solvant par distillation sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne (gel de silice C-200 de Wako; éluant: chloroforme) pour obtenir 0,06 g d'acide
1-( 4-hydroxy-2-méthylphényl)-6-(morpholinoiminométhyl)-4-oxo-1,4-dihydro-
nicotinique ayant un point de fusion de 267-268 C.
-1 1730
IR (K Br) cm C=O 1730 Les composas indiqués dans le tableau 37 sont obtenus de la même façon. P, I IF, (Ic Br) 0 R 2 P F Il C) cm -1, Vc=o
2535320
Tableau 37
COOH R 3 R 2 '
HO -1 -
C 113
HO -1 -
CE
HO-(-
CH 3
HO-1
1,3 HO -1 -c H jq-N=CH
(D N=CH-
HO-N=CH
CH 0-N=CH-
(D-N=CH-
2 i 39 250
193 199
268 269
269 271
264 266
1725 -
1725,
1730, 1710
Exemple 42
Dans 20 ml de N,N-diméthylformamide on dissout 2 g de 1-( 4-benzyloxy-
2-méthylphényl)-6-( 2-chloroéthyl)-4-oxo-1,4-dihydronicotinate de méthyle, on ajoute 0,9 g de 4-éthyl-2,3-dioxopipérazine-1-sodium à 5 C en 20 minutes et on fait réagir à la même température pendant 30 minutes Une fois la réaction terminée, on élimine le solvant par distillation sous pression
réduite, on dissout le résidu dans 20 ml de chloroforme, onlave successive-
ment avec 20 ml d'eau et 20 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et on sèche sur du sulfate de magnésium anhydre On élimine le solvant par distillation sous pression réduite pour obtenir une substance huileuse qu'on dissout dans un mélange de 10 ml de méthanol et 10 ml d'une solution aqueuse normale d'hydroxyde de sodium On fait réagir à température ambiante pendant 30 minutes, et une fois la réaction terminée, on règle
le p H du mélange à 6,0 avec de l'acide acétique et on recueille par filtra-
tion les cristaux précipités, on les lave à l'eau et on les dissout dans ml de dioxanne et 5 ml d'eau On ajoute encore 0,2 g de carbone palladié
à 5 % en pds et on soumet le mélange à une hydrogénation pendant 10 heures.
Une fois la réaction terminée, on filtre et on concentre le filtrat sous
pression réduite pour obtenir 0,8 g d'acide 6-l 2-( 4-éthyl-2,3dioxopipérazin-
1-yl)-éthyll-l-( 4-hydroxy-2-méthylphényl)-4-oxo-l,4-dihydronicotinique
ayant un point de fusion de 182-190 C (décomp).
-1 _ 1730
IR (K Br) cm: C=O
Exemple 43
Dans 20 ml de benzène on dissout 3,0 g de 7-( 4-benzyloxycarbonylpipé-
razin-1-yl)-3-oxo-4-hepténoate de méthyle, on ajoute 1,2 g de N,Ndiméthyl-
formamidodiméthylacétal et on fait réagir à 70 C pendant 1,5 heure On
refroidit à température ambiante, on ajoute 1,0 g de 4-hydroxy-2méthylani-
line, on fait réagir le mélange résultant à la même température pendant 1, 5 heure et, après achèvement de la réaction, on recueille par filtration les cristaux précipités et on les lave avec 10 ml de benzène On dissout les cristaux ainsi formés dans 20 ml de N,N-diméthylformamide et on fait réagir à 1400 C pendant 3 heures Une fois la réaction terminée, on refroidit le mélange à température ambiante on élimine le solvant par distillation sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne (gel de silice C-200 de Wako; éluant: chloroforme) pour obtenir une substance huileuse qu'on dissout dans 20 ml de dioxanne et on ajoute
0,7 g de 2,3,5,6-tétrachloro-p-benzoquinone et on fait réagir à 80 C pen-
dant 30 minutes Une fois la réaction terminée, on refroidit le mélange à température ambiante 9 on recueille par filtration les cristaux précipités et on les lave avec 10 ml de dioxanneo On dissout les cristaux dans 10 ml
d'une solution aqueuse normale d'hydroxyde de sodium et on soumet la solu-
tion à une réaction à température ambiante pendant 30 minutes On amène à p H 6,0 le mélange de réaction avec de l'acide acétique, on recueille les cristaux précipités par filtration, on les lave à l'eau et on les dissout dans 10 ml de dioxanne et 5 ml d'eau On ajoute 0,2 g de carbone palladié à 5 % en pds et on soumet le mélange à une hydrogénation sous pression atmosphérique pendant 2 heures Une-fois la réaction terminée, on ajoute 5 ml d'acide chlorhydrique binormal, on filtre et on concentre
le filtrat pour obtenir 0,4 g de dichlorhydrate d'acide 1-( 4-hydroxy-2-
méthylphényl)-6- 2-(pipérazin-l-yl)-éthy Il-4-oxo-1,4-dihydronicotinique
ayant un point de fusion de 140-148 C.
IR (K Br) cm 1 C=O 1720
Exemple 44
Dans 5 ml d'eau on met en suspension 0,15 g de 1-( 4-aeétyloxyphényl) -6( 4-diméthylaminophényl)-4-oxo-1,4-dihydronicotinate de diméthylaminoéthyle à température ambiante et on ajoute 0,04 g d'acide Laspartique On fait réagir à 60 'C pendant 30 minutes et on refroidit le mélange à température ambiante, on enlève par filtration les matières insolubles et on élimine le solvant par distillation sous pression réduite On déshydrate le résidu par voie azéotropique avec du toluène et on le sèche pour obtenir
1,2 g du sel L-aspartate du 1-( 4-acétyloxyphényl)-6-( 4diméthylaminophényl)-
4-oxo-1,4-dihydronicotinate de diméthylaminoéthyle ayant un point de fusion de 144-1470 C. IR (K Br) cm 1 C=O 176 7257
Le composé suivant est obtenu de la même façon.
o CH 3
COOCH CH N/
2 2 CH
NH C 3 Ml;DL-glutamate 3 N
CH 3 OCCH 3
o
Point de fusion ( C): 115 118.
IR (K Br) cm-l: v CO 1760, 1725, 1700.
Exemple 45
Dans 20 ml de chlorure de méthylène on dissout 0,8 g d'acide 1-( 4-
acétyloxyphényl)-6-( 4-diméthylaminophényl)-4-oxo-1 l,4dihydronicotinique, on refroidit la solution à 5 C et on ajoute goutte à goutte à la même température 0,3 g de chlorure d'oxalyle,puis on fait réagir pendant 1 heure, et une fois la réaction terminée, on ajoute successivement à la maême
température 0,84 g de 1,2-0-isopropylidàne-glycérine et 0,26 g de tri-
éthylamine, et on fait réagir le mélange résultant pendant 2 heures supplé-
mentaires On introduit ce mélange dans 50 ml d'eau glacée, on sépare la couche organique,on k lavesuccessivement avec 50 ml d'eau et ensuite avec ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et on la sèche sur sulfate de magnésium anhydre On enlève le solvant par distillation sous pression réduite et on met le résidu-en suspension dans 15 ml d'acide acétique à 60 % en pds On fait réagir la suspension à 60 C pendant 3 heures et, une fois la réaction terminée, on élimine le solvant par distillation sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne (gel de silice C-200 de Wako; éluant: mélange 15:1 en volume
de chloroforme et d'éthanol) pour obtenir 0,3 g de 1-( 4-acétyloxyphényl)6-
diméthylaminophényl)-4-oxo-1,4-dihydronicotinate de 2,3-dihydroxypropyle ayant un point de fusion de 145-1477 C. IR (K Br) cm C=o 17607301680 Exemple de composition 1
On mélange 50 g de 6-( 4-dimdthylaminophdnyl)-1-( 4-fluoroph 6 nyl)-
4-oxo-1,4-dihydronicotinate de 1-pivaloyloxygthyle avec 49 g de cellule cristalline, 50 g d'amidon de mais et I g de stearate de magnésium et
on prépare avec ce mélange 1000 comprimés plats.
Exemple de composition 2
Avec 100 g de 6-( 4-diméthylaminophényl)-I-( 4-fluorophényl)-4-oxo- 114-
dihydronicotinate de I-pivaloyloxyéthyle on mélange 50 g d'amidon de mais
et avec ce mélange on forme 1000 gélules.
Exemple de composition 3 Dans une quantité appropriée d'eau distillée pour injection on
dissout 200 mg de 1-( 2-fluoro-4-hydroxyphényl)-6-( 1-méthylindol-5-yl)-
4-oxo-1,4-dihydronicotinate de sodium et 250 mg de dextrose et on place
cette solution dans une ampoule de 5 ml Après purge à l'azote, on stéri-
lise l'ampoule sous pression à 121 C pendant 15 minutes pour obtenir
uneampoule pour injection.

Claims (7)

REVENDICATIONS
1 Dérivé d'acide 4-oxo-1,4-dihydronicotinique ou son sel, ledit dérivé étant caractérisé en ce qu'il répond à la formule; o
z 5 X COOR.
R N
dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe de protection du groupe carboxyle, R 2 représente un radical aryle substitué ou un radical hgtgrocyclique substitué ou non substitue et R 3 représente un radical haloalkyle, un radical aminoalkcyle ou un radical, substitué ou non substitué, alcdnyle, aralcdnyle, aralkyle, aralcadignyle, aralcynyle, alkyle à groupe hétérocyclique, alcdnyle à groupe hétgrocyclique, aryle, cycloalkyle,
cycloalcényle, acyle, iminoalkyle, hét 9 rocyclique ou hydrocarboné ponté.
2 Dérivé ou sel selon la revendication 1, caractérisé en ce que
R représente un groupe, substitué ou non substitué, aralcényle, aralcadié-
nyle, aralcynyle, aryle, alcényle à groupe hétérocyclique ou un groupe
h 9 têrocyclique.
3 Dérivé ou sel selon la revendication 1, caractérisé en ce que R représente un groupe haloalkyle, aminoalkyle ou un groupe, substitué ou non substitué, alcényle, cycloalkyle, cycloalc 9 nyle, aralkyle, alkyle à groupe hétgrocyclique, iminoalkyle, acyle ou hydrocarbong ponté, R 3 ne pouvant toutefois représenter un groupe alcdnyle substitué par un radical
aryle ou hdtérocyclique.
4 Dérivé ou sel selon la revendication 1, 2 ou 3, caractérisé en
ce que R représente un radical aryle substitué.
Dérivé ou sel selon la revendication 4, caractérisé en ce que le radical aryle substitué est le radical phényle ou naphtyle, substitué par au moins un substituant choisi parmi un atome d'halogène et les radicaux
hydroxyle et alkyle.
6 Procédé de production du dérivé ou sel selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à soumettre à une cyclisation un composé répondant à la formule: o /Ag// COOR 8 ER 2
dans laquelle R 2 et R 3 ont les mêmes significations que dans la revendica-
tion 1 et R représente le même groupe de protection du groupe carboxylé que R 1 défini dans la revendication 1, pour obtenir un dérivé d'acide 4oxo-1,4,5,6-tétrahydronicotinique répondant à la formule: O
RCOOR 8
R 3 R dans laquelle R, R et R ont les mêmes significations que ci-dessus et
à soumettre ensuite le dérivé ainsi obtenu à une réaction de déshydrogéna-
tion et, éventuellement, à enlever le groupe de protection du groupe carboxyle.
7 Procédé de production du dérivé ou sel selon la reven-
dication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à soumettre à une déshydro-
génation un dérivé d'acide 4-oxo-1,4,5,6-tétrahydronicotinique répondant à la formule
RCOOR 8
3
R 12
2 3
dans laquelle R et R ont les mêmes significations que dans la revendica-
tion 1 et R représente le même-groupe de protection du groupe carboxyle que R 1 défini dans la revendication 1 et, éventuellement, à enlever le
groupe de protection du groupe carboxyle.
8 Agent antibactérien, caractérisé en ce qu'il comprend un dérivé d'acide 4-oxo-1,4-dihydronicotinique ou sel, ledit dérivé étant tel que défini dans la revendication 1.
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