JPS58105977A - α−ホルミル−２−（２−アミノチアゾ−ル−４−イル）酢酸誘導体及びその製造方法 - Google Patents
α−ホルミル−２−（２−アミノチアゾ−ル−４−イル）酢酸誘導体及びその製造方法Info
- Publication number
- JPS58105977A JPS58105977A JP56202495A JP20249581A JPS58105977A JP S58105977 A JPS58105977 A JP S58105977A JP 56202495 A JP56202495 A JP 56202495A JP 20249581 A JP20249581 A JP 20249581A JP S58105977 A JPS58105977 A JP S58105977A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- acetic acid
- general formula
- formyl
- represented
- acid derivative
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
（式中、Ｒは水素原子又はアンノ基の保頗基であす、几
はアルキル基又はアリール基である。）で表わされる２
−ホルミル−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
酢酸誘導体及びその製造方法に関するものである。
はアルキル基又はアリール基である。）で表わされる２
−ホルミル−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
酢酸誘導体及びその製造方法に関するものである。
本発明の化合物は新規化合物であシ、ペニシリン又はセ
ファロスポリンの修飾剤の原料として有用である。従来
、ペニシリン及びセファロスポリン系化合物はグラム陽
性菌、グラム陽性菌に対して広い抗菌活性を示し、いく
つかの半合成ペニシリン又はセファロスポリンが市販さ
れ、各種感染性疾病の治療剤として臨床的に用いられて
いる。
ファロスポリンの修飾剤の原料として有用である。従来
、ペニシリン及びセファロスポリン系化合物はグラム陽
性菌、グラム陽性菌に対して広い抗菌活性を示し、いく
つかの半合成ペニシリン又はセファロスポリンが市販さ
れ、各種感染性疾病の治療剤として臨床的に用いられて
いる。
しかし、臨床上重篤な感染症の原因となる縁濃菌や変形
菌等に対して抗菌活性を示す治療剤は数少ない。又、こ
れら布板の薬剤は耐性菌によシ産生されるβ−ラクタ！
−ゼに対し不安定であり、現在臨床上問題とされる薬剤
耐性ｆ１ＭＫ対し抗菌活性が低い等の欠点がある。 （
Ｗ、 Ｂ−Ｗｉｃｋ ｌ”０ｅｐｈａｌｏｓｐｏｒｉｎ
ｓａｎｄ Ｐｅｎ！ｃｉｌｌｉｎｓ＋ Ｏｈｅｍｉｓｔ
ｒｙ ａｎｄ ＢｉｏｌｏｇｙＪｅＥ・Ｈ，Ｆｌｙｎｎ
Ｗａｓ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓｓ Ｎｅｗ
Ｙｏｒｋ、 Ｎ、 Ｙ、ｅｌ ９７２ ；第１１章）。
菌等に対して抗菌活性を示す治療剤は数少ない。又、こ
れら布板の薬剤は耐性菌によシ産生されるβ−ラクタ！
−ゼに対し不安定であり、現在臨床上問題とされる薬剤
耐性ｆ１ＭＫ対し抗菌活性が低い等の欠点がある。 （
Ｗ、 Ｂ−Ｗｉｃｋ ｌ”０ｅｐｈａｌｏｓｐｏｒｉｎ
ｓａｎｄ Ｐｅｎ！ｃｉｌｌｉｎｓ＋ Ｏｈｅｍｉｓｔ
ｒｙ ａｎｄ ＢｉｏｌｏｇｙＪｅＥ・Ｈ，Ｆｌｙｎｎ
Ｗａｓ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓｓ Ｎｅｗ
Ｙｏｒｋ、 Ｎ、 Ｙ、ｅｌ ９７２ ；第１１章）。
従って、このような病原菌に対し有効な抗菌性を有する
β−２クタム系化合物の探索が現在も続行されている。
β−２クタム系化合物の探索が現在も続行されている。
本発明者らは、前記一般式〔１〕で示される新規２−ホ
ルミル−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）酢酸
誘導体の合成に成功し、本化合物から製造される２−ハ
ロメチレン−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
酢酸誘導体をペニシリン又はセファロスポリン系化合物
の修飾剤として使用した場合、製造される新規ペニシリ
ン又はセファロスポリン鍔導体が、広範囲な抗菌スペク
トルをなし、グラム陽性菌のみならず、グラム陽性菌、
特に前述した臨床上問題とされている緑濃薗、変形菌、
大腸菌に対して強い抗菌力を示し、さらに耐性グラム陽
性菌に対しても極めて強い抗菌活性を示すことを見出し
、本発明を完成するに至ったものである（下記参考側参
照）。
ルミル−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）酢酸
誘導体の合成に成功し、本化合物から製造される２−ハ
ロメチレン−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
酢酸誘導体をペニシリン又はセファロスポリン系化合物
の修飾剤として使用した場合、製造される新規ペニシリ
ン又はセファロスポリン鍔導体が、広範囲な抗菌スペク
トルをなし、グラム陽性菌のみならず、グラム陽性菌、
特に前述した臨床上問題とされている緑濃薗、変形菌、
大腸菌に対して強い抗菌力を示し、さらに耐性グラム陽
性菌に対しても極めて強い抗菌活性を示すことを見出し
、本発明を完成するに至ったものである（下記参考側参
照）。
一般式（１）で表わされる化合物としては、２−ホルミ
ル−２−（２−アＺノチアゾールー４−イル）酢酸、２
−ホルミル−２−（２−ホルミルアミノチアゾール−４
−イル）酢酸、２−ホル建ルー２−（２−アセチルアミ
ノチアゾール−４−イル）酢酸、２−ホルミル−２−（
２−クロロアセチルアミノチアゾール−４−イル）酢酸
、２−ホルンルー２−（２−）リアルオロアセチルアミ
ノチアゾール−４−イル）酢酸、２−ホル建ルー２−（
２−ｔ−プトキシカルボニルアギノチアゾール−４−イ
ル）酢酸、２−ホルミル−２−（２−トリメチルアミノ
チアゾール−４−イル）酢酸、２−ホルミル−２−（２
−トリアルキルシリルアミノチアゾール−４−イル）酢
酸の如き２−ホルミル−２−（２−未置換及び置換アミ
ノチアゾール−４−イル）酢酸及びそれらのメチル、エ
チル、ｔ−ブチル、ベンジル、トリク四目エチル、ジフ
ェニルメチル、フェニル及び）９アルキルシリルエステ
ルの如き２−ホルンＡ＝−２−，（２−未置換及び置換
アミノチアゾール−４−イル）酢酸エステルを挙げるこ
とができる。
ル−２−（２−アＺノチアゾールー４−イル）酢酸、２
−ホルミル−２−（２−ホルミルアミノチアゾール−４
−イル）酢酸、２−ホル建ルー２−（２−アセチルアミ
ノチアゾール−４−イル）酢酸、２−ホルミル−２−（
２−クロロアセチルアミノチアゾール−４−イル）酢酸
、２−ホルンルー２−（２−）リアルオロアセチルアミ
ノチアゾール−４−イル）酢酸、２−ホル建ルー２−（
２−ｔ−プトキシカルボニルアギノチアゾール−４−イ
ル）酢酸、２−ホルミル−２−（２−トリメチルアミノ
チアゾール−４−イル）酢酸、２−ホルミル−２−（２
−トリアルキルシリルアミノチアゾール−４−イル）酢
酸の如き２−ホルミル−２−（２−未置換及び置換アミ
ノチアゾール−４−イル）酢酸及びそれらのメチル、エ
チル、ｔ−ブチル、ベンジル、トリク四目エチル、ジフ
ェニルメチル、フェニル及び）９アルキルシリルエステ
ルの如き２−ホルンＡ＝−２−，（２−未置換及び置換
アミノチアゾール−４−イル）酢酸エステルを挙げるこ
とができる。
なお、本発明の化合物の構造は、一般式〔！〕の構造で
表示したが、一般式（１）は本発明化合物のケト型構造
であり、化学平衡として、エノール構造一般式〔白でも
表示できるものである。
表示したが、一般式（１）は本発明化合物のケト型構造
であり、化学平衡として、エノール構造一般式〔白でも
表示できるものである。
前記一般式〔■〕で表わされる２−ホルミル−２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）酢酸誘導体の製造方法
を反応式で表わすと次の様である。
−アミノチアゾール−４−イル）酢酸誘導体の製造方法
を反応式で表わすと次の様である。
Ａ法：
〔１）
〔旧〕［１〕
Ｃ法：
（式中、Ｒは水素原子又はアミノ基の保鏝基であり ａ
ｌ及びＲ５はアルキル基又はアリール基であり、Ｘはハ
ロゲン原子である。〕。
ｌ及びＲ５はアルキル基又はアリール基であり、Ｘはハ
ロゲン原子である。〕。
以下、各製造方法の実ＩＩＩＡ態様について述べる。
本法は塩基の存在下、一般式ＣＩ）で表わされる２−（
２−アミノチアゾール−４−イル）酢酸誘導体と蟻酸エ
ステルとを反応させることＫより 一般式ｍの化合物を
製造する本のである。一般式〔厘〕で表わされる２−（
２−アミノチアゾール−４−イル）酢酸誘導体の合成に
ついては、例えば、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍ
ｐｏｕｎｄｓ ： Ｔｈ１ａｚｏｌｅ ａｎｄ Ｉｔｓ
Ｄ４ｖｍｔｉｖｅｓ Ｖｏｌ、５４． ｐｃＬｒｔ ２
； Ｅｄｉｔ、 ｂｙ Ｊ−Ｖ。
２−アミノチアゾール−４−イル）酢酸誘導体と蟻酸エ
ステルとを反応させることＫより 一般式ｍの化合物を
製造する本のである。一般式〔厘〕で表わされる２−（
２−アミノチアゾール−４−イル）酢酸誘導体の合成に
ついては、例えば、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍ
ｐｏｕｎｄｓ ： Ｔｈ１ａｚｏｌｅ ａｎｄ Ｉｔｓ
Ｄ４ｖｍｔｉｖｅｓ Ｖｏｌ、５４． ｐｃＬｒｔ ２
； Ｅｄｉｔ、 ｂｙ Ｊ−Ｖ。
Ｍｅｔｚｅｒ、 Ｗｉｌｅｙ ＆ ５ｏｎｓ、 ｐ、
１７３に文献の記載がある。
１７３に文献の記載がある。
本法は塩基の存在を必須要件とするものである。
塩基としては、ナトリウム、カリウムの如きアルカリ金
属、水素化ナトリウム、水素化カリウムの如きアルカリ
金属水素化物、ナトリウムメトキシド、ｔ−ブトキシカ
リウムの如きアルカリ金属アルコキシド、ｎ−ブチルリ
チウム、フェニルリチウムの如き有機アルカリ金属類を
広範に用いることができる。塩基の使用量は、等モル量
又は数倍モル量で充分である。
属、水素化ナトリウム、水素化カリウムの如きアルカリ
金属水素化物、ナトリウムメトキシド、ｔ−ブトキシカ
リウムの如きアルカリ金属アルコキシド、ｎ−ブチルリ
チウム、フェニルリチウムの如き有機アルカリ金属類を
広範に用いることができる。塩基の使用量は、等モル量
又は数倍モル量で充分である。
反応の実施にあたっては溶媒の使用が好ましく、ｉ１Ｎ
媒トして社、ヘキサン、ベンゼン、トルエンの如き炭化
水素系溶媒、クエチルエーテル、ジメトキシエタン、テ
トラヒト四フランの如きエーテル系系溶媒、メタノール
、エタノール、ｔ−ブタノール等の如きアルコール系溶
媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘ
キサメチルホスホルトリアミドの如き非プ四トン性極性
溶媒などを挙げることができる。
媒トして社、ヘキサン、ベンゼン、トルエンの如き炭化
水素系溶媒、クエチルエーテル、ジメトキシエタン、テ
トラヒト四フランの如きエーテル系系溶媒、メタノール
、エタノール、ｔ−ブタノール等の如きアルコール系溶
媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘ
キサメチルホスホルトリアミドの如き非プ四トン性極性
溶媒などを挙げることができる。
反応はＯＣないし、溶媒の沸点の範囲で実施できるが、
特別な冷却または加熱手段を用いることなく室温で円滑
に進行する。
特別な冷却または加熱手段を用いることなく室温で円滑
に進行する。
本法は一般式帽〕で表わされるｒ−ハローσ−ホルミル
アセト酢酸エステルと一般式（ｆｆ）で表わされるチオ
尿素類とを反応させることにより一般式口〕で表わされ
る化合物を製造するものである。
アセト酢酸エステルと一般式（ｆｆ）で表わされるチオ
尿素類とを反応させることにより一般式口〕で表わされ
る化合物を製造するものである。
一般式〔麗〕の化合物は、公知の方法〔Ｅ、 Ｂｅｎａ
ｒｙａｎｄ Ｆ、 ＢｂｅｒｆＢｅｒ、、 ５６Ｂ、
１８９７（１９２５））によって合成でき、ｒ−クロｐ
−α−ホルンルアセト酢酸メチル、ｒ−クロロ−α−ホ
ルミルアセト酢酸エチル、ｒ−クロロ−σ−ホルミルア
セト酢酸ロエチル、ｒ−り０ｐ−α−ホルミルアセト酢
酸ジフェニルメチル、ｒ−クロロ−α−ホルンルアセト
酢酸フェニルの如きｒ−りａＯ−σ−ホルミルアセト酢
酸エステル及び相当するｒ−プロモーα−ホルミルアセ
ト酢酸エステルなどを挙げることができる。
ｒｙａｎｄ Ｆ、 ＢｂｅｒｆＢｅｒ、、 ５６Ｂ、
１８９７（１９２５））によって合成でき、ｒ−クロｐ
−α−ホルンルアセト酢酸メチル、ｒ−クロロ−α−ホ
ルミルアセト酢酸エチル、ｒ−クロロ−σ−ホルミルア
セト酢酸ロエチル、ｒ−り０ｐ−α−ホルミルアセト酢
酸ジフェニルメチル、ｒ−クロロ−α−ホルンルアセト
酢酸フェニルの如きｒ−りａＯ−σ−ホルミルアセト酢
酸エステル及び相当するｒ−プロモーα−ホルミルアセ
ト酢酸エステルなどを挙げることができる。
一方、一般式（ＩＶ）で表わされるチオ尿素類はチオ尿
素又はチオ尿素誘導体であるが、チオ尿素誘ることがで
きる。
素又はチオ尿素誘導体であるが、チオ尿素誘ることがで
きる。
反応の実施にあたうては溶媒の使用が好ましく、溶媒と
しては水、エタノール、メタノールの如き、アルコール
系溶媒Ｊト２ヒドロ７ラン、ジオキサンの如きエーテル
系溶媒を挙げることができる。
しては水、エタノール、メタノールの如き、アルコール
系溶媒Ｊト２ヒドロ７ラン、ジオキサンの如きエーテル
系溶媒を挙げることができる。
本反応は、室鑞ないし加温のもとに行なわれる。
本法は、一般式〔ｖ〕で表わされるσ−オキシメチレン
ーｒ−ハロアセト酢酸ニステルト一般式（ＩＩＩ）で表
わされるチオ尿素類とを反応させ（第一工程）、次いで
製造される一般式（Ｖｌ）で表わされる２−オキシメチ
レン−２−（２−ア建ノチアゾールー４−イル）酢酸誘
導体を酸性条件下加水分解すること（第二工程）Ｋよシ
一般式〔１〕の化合物を製造するものである。一般式（
Ｖ）の化合物は公知の方法（Ｂ−Ｂｍｉｒｙ ａｎｄ
Ｆ−Ｗｂｅｒｔ、 Ｂｅｒ、ｅ ５６Ｂ＋１８９７（１
９２３））Ｋよって合成でき、ｒ−クロ。
ーｒ−ハロアセト酢酸ニステルト一般式（ＩＩＩ）で表
わされるチオ尿素類とを反応させ（第一工程）、次いで
製造される一般式（Ｖｌ）で表わされる２−オキシメチ
レン−２−（２−ア建ノチアゾールー４−イル）酢酸誘
導体を酸性条件下加水分解すること（第二工程）Ｋよシ
一般式〔１〕の化合物を製造するものである。一般式（
Ｖ）の化合物は公知の方法（Ｂ−Ｂｍｉｒｙ ａｎｄ
Ｆ−Ｗｂｅｒｔ、 Ｂｅｒ、ｅ ５６Ｂ＋１８９７（１
９２３））Ｋよって合成でき、ｒ−クロ。
−σ−メトキシメチレンアセト酢酸メチル、ｒ−クロロ
−α−メトキシメチレンアセト酢酸エチル、ｒ−クロロ
−α−エトキシメチレンアセト酢酸メチル、ｒ−クロロ
−α−エトキシメチレンアセト酢酸エチル、ｒ−クロロ
−α−メトキシメチレンアセト酢酸ベンジル、ｒ−クロ
ロ−α−エトキシメチレンアセト酢酸ベンジル、ｒ−ク
ロロ−α−メトキシメチレンアセト酢酸トリクロロエチ
ル、ｒ−り■ローσ−エトキシメチレンアセト酢酸トリ
クロロエチル、ｒ−クロロ−α−メトキシメチレンアセ
Ｆ酢酸ジフェニルメチル、ｒ−ｐロローα−エトキシメ
チレンアセト酢酸ジフェニルメチルなどの如きｒ−クロ
ロ−σ−オキシメチレンアセト酢酸エステル及び相当す
るｒ−ブーモーα−オキシメチレンアセト酢酸エステル
などを挙げることができる。
−α−メトキシメチレンアセト酢酸エチル、ｒ−クロロ
−α−エトキシメチレンアセト酢酸メチル、ｒ−クロロ
−α−エトキシメチレンアセト酢酸エチル、ｒ−クロロ
−α−メトキシメチレンアセト酢酸ベンジル、ｒ−クロ
ロ−α−エトキシメチレンアセト酢酸ベンジル、ｒ−ク
ロロ−α−メトキシメチレンアセト酢酸トリクロロエチ
ル、ｒ−り■ローσ−エトキシメチレンアセト酢酸トリ
クロロエチル、ｒ−クロロ−α−メトキシメチレンアセ
Ｆ酢酸ジフェニルメチル、ｒ−ｐロローα−エトキシメ
チレンアセト酢酸ジフェニルメチルなどの如きｒ−クロ
ロ−σ−オキシメチレンアセト酢酸エステル及び相当す
るｒ−ブーモーα−オキシメチレンアセト酢酸エステル
などを挙げることができる。
一方、一般式［ＩＹ）で表わされるチオ・尿素類、は、
チオ尿素又はチオ尿素誘導体であるが、チオ尿素ること
かできる。
チオ尿素又はチオ尿素誘導体であるが、チオ尿素ること
かできる。
第一工程の実施にあたっては、溶媒の使用が好ましり、
溶媒としては、Ｂ法で例示したものを好適に使用でき、
反応は室温ないし加温の屯とに行なうことができる。
溶媒としては、Ｂ法で例示したものを好適に使用でき、
反応は室温ないし加温の屯とに行なうことができる。
第二工程は、一般式〔■〕で表わされる２−オキシメチ
レン−２−（２−アンフチアゾール−４−イル）酢酸誘
導体を酸性条件下加水分解するものである。使用する酸
としては塩酸、硫酸、過塩素酸の如き鉱酸、蟻酸、酢酸
、メタンスルホン酸、ｐ −）ルエンスルホン酸の如き
有機酸、リン酸などの他に１三フク化１社う索、塩化ア
ルミニウム、塩化鉄、塩化亜鉛の如きルイス酸、硫酸鋼
、硫酸亜鉛の如き硫酸塩、酢酸鋼、酢酸亜鉛の如き酢酸
塩などを挙げることが出来る８、 第二工程の実施にあたりては、溶媒の使用が好ましく、
溶媒としては、Ｂ法で例示したものを好適に使用でき、
反応は室温ないし加温のもとに行なうことができる。
レン−２−（２−アンフチアゾール−４−イル）酢酸誘
導体を酸性条件下加水分解するものである。使用する酸
としては塩酸、硫酸、過塩素酸の如き鉱酸、蟻酸、酢酸
、メタンスルホン酸、ｐ −）ルエンスルホン酸の如き
有機酸、リン酸などの他に１三フク化１社う索、塩化ア
ルミニウム、塩化鉄、塩化亜鉛の如きルイス酸、硫酸鋼
、硫酸亜鉛の如き硫酸塩、酢酸鋼、酢酸亜鉛の如き酢酸
塩などを挙げることが出来る８、 第二工程の実施にあたりては、溶媒の使用が好ましく、
溶媒としては、Ｂ法で例示したものを好適に使用でき、
反応は室温ないし加温のもとに行なうことができる。
以下、参考例及び実施例により本発明を更に詳細に説明
する。なお参考例中の抗菌活性は最小発育阻止濃度（Ｍ
ＩＯ）（単位μｇ／ｄ）で表わし、測定は日本化学療法
宇金最小発育阻止濃度測定法改訂委員会（０ｈｅｍｏｔ
ｈｅｒａｐｙ＊ Ｖｏｌ、 ２９． Ｎｏ、 １ｗ ７
６〜７９頁（１９８１））に準じて行った。
する。なお参考例中の抗菌活性は最小発育阻止濃度（Ｍ
ＩＯ）（単位μｇ／ｄ）で表わし、測定は日本化学療法
宇金最小発育阻止濃度測定法改訂委員会（０ｈｅｍｏｔ
ｈｅｒａｐｙ＊ Ｖｏｌ、 ２９． Ｎｏ、 １ｗ ７
６〜７９頁（１９８１））に準じて行った。
実施例１
５０嘩水素化ナトリウＡ （０，５３ｇ、 ６−９９ｍ
ｍｏｌ ）をｎ−へキサンで洗浄した後新たに乾燥ＴＨ
Ｆ（１０１１ＩＪ）を加え、氷冷した。この反応液に２
−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノチアゾール−４
−イル）酢酸エチル（１，０ｇ、 ５−４ｍｍｏｌ ）
とギ酸エチル（０，５０ｇ、 ４．１ ｍｍｏ １ ）
の乾燥ＴＨＦ（１５１１ｊ）溶液を攪拌しながら滴下し
た。滴下後、室温で８．５時間攪拌した。反応液に塩化
アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した０食
塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒で留去
すると、２−ホルミル−２−（２−ｔ−プトキシカルボ
ニルアζノチアゾールー４−イル）酢酸エチル（” ｇ
ｓ９６％）を得た。
ｍｏｌ ）をｎ−へキサンで洗浄した後新たに乾燥ＴＨ
Ｆ（１０１１ＩＪ）を加え、氷冷した。この反応液に２
−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノチアゾール−４
−イル）酢酸エチル（１，０ｇ、 ５−４ｍｍｏｌ ）
とギ酸エチル（０，５０ｇ、 ４．１ ｍｍｏ １ ）
の乾燥ＴＨＦ（１５１１ｊ）溶液を攪拌しながら滴下し
た。滴下後、室温で８．５時間攪拌した。反応液に塩化
アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した０食
塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒で留去
すると、２−ホルミル−２−（２−ｔ−プトキシカルボ
ニルアζノチアゾールー４−イル）酢酸エチル（” ｇ
ｓ９６％）を得た。
ＮＭＲＪ （ＯＤＯＩ３） ：１．２５ （ｔ−５Ｈ）
−２−０７（５−９Ｈ）、４．２０（ｑ、２Ｈ）、７．
４０，７．５０（ｓ。
−２−０７（５−９Ｈ）、４．２０（ｑ、２Ｈ）、７．
４０，７．５０（ｓ。
ＩＨ）、７．９６，８．１３（ｓ、ＩＨ）。
実施例２
５０嘩油性水素化ナトリウム（６９，６ｇ、 Ｉ Ａ
５ｍｏｌ ）をｎ−ヘキサン（２００−ｘ２）で洗浄し
た後、乾燥ＴＨＦ（４３５ｙ）に懸濁した。このＳ濁液
に２−（２−アミツチアゾールー４−イル）酢酸エチバ
１６５ｇ、 ０．７２５ｍｏｌ ）とギ酸エチル（１０
７−５ｇ、 １．４５ｍｏｌ ）を乾燥Ｔ）（Ｆ（１４
５０ｍ）に溶解し、室温で攪拌しながら滴下した。滴下
後１４時間攪拌した後、５〇−酢酸水溶液を加え反応液
をｐＨ７に調製した。
５ｍｏｌ ）をｎ−ヘキサン（２００−ｘ２）で洗浄し
た後、乾燥ＴＨＦ（４３５ｙ）に懸濁した。このＳ濁液
に２−（２−アミツチアゾールー４−イル）酢酸エチバ
１６５ｇ、 ０．７２５ｍｏｌ ）とギ酸エチル（１０
７−５ｇ、 １．４５ｍｏｌ ）を乾燥Ｔ）（Ｆ（１４
５０ｍ）に溶解し、室温で攪拌しながら滴下した。滴下
後１４時間攪拌した後、５〇−酢酸水溶液を加え反応液
をｐＨ７に調製した。
酢酸エチルで抽出した後、水層をさらにＴＨＥ’−酢酸
エチル（１：１．２５０ｗｊＸ２）混合溶媒を抽出した
。
エチル（１：１．２５０ｗｊＸ２）混合溶媒を抽出した
。
抽出液祉恢酸す） ＩＪウムで乾燥した。減圧下にて溶
媒を留去し、２−ホルミル−２−（２−ホル２ルアはフ
チアゾール−４−イル）酢酸エチル（１１７，５ｇ、６
７％’）を白色結晶として得た。
媒を留去し、２−ホルミル−２−（２−ホル２ルアはフ
チアゾール−４−イル）酢酸エチル（１１７，５ｇ、６
７％’）を白色結晶として得た。
融点＝１７９〜１８００゜
ＩＲ（ＫＢｒ）：３２９０．１７１０．１６９０．１６
２０ｍ 。
２０ｍ 。
ＮＭＲＪ （ＯＤＯＩ３−ｄ６−ＤＭＳＯ）： １．３
３（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、４−１６（ｑ、Ｊ−７Ｈ
ｚ、２Ｈ）、７．５０（ｓｐ ＩＨ）、８．００（ａ、
ＩＨ）、８．５３（ｓ、ＩＨ）。
３（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、４−１６（ｑ、Ｊ−７Ｈ
ｚ、２Ｈ）、７．５０（ｓｐ ＩＨ）、８．００（ａ、
ＩＨ）、８．５３（ｓ、ＩＨ）。
Ｍａｓｓ ｍ／ｅ（％）：２４２（Ｍ、３２）、１９６
（９５）。
（９５）。
１６８（１００）、１４０（７１）。
元素分析値 ０．Ｈｌ。Ｎ２０Ｓ４として計算値： ０
，４４．６２ ；Ｈ，４，１６；Ｎｔ １１．５６ ；
Ｓ、１３．２４゜ 分析値： ０．４４．６５ ；Ｈ，４，１５；Ｎ、 １
１．６２ ；Ｓ、 １５．５４ 。
，４４．６２ ；Ｈ，４，１６；Ｎｔ １１．５６ ；
Ｓ、１３．２４゜ 分析値： ０．４４．６５ ；Ｈ，４，１５；Ｎ、 １
１．６２ ；Ｓ、 １５．５４ 。
実施例６
ｒ−クロロ−α−ホルミルアセト酢酸エチル（０，６１
３ｇ、 ５ｊ ８ｍｍｏ ｌ ）％Ｃチオ尿素（０，４
８ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）を５０嘔水性エタノール（２
０ｗｊ）中にて、１６時間室温で攪拌し丸。減圧下、濃
縮し、残留物を炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨ７Ｋした
。析出結晶を濾過した後、減圧下、五酸化リン上で乾燥
し、２−ホルミル−２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）酢酸エチルを（０，４５ｇ、６６１）得だ。
３ｇ、 ５ｊ ８ｍｍｏ ｌ ）％Ｃチオ尿素（０，４
８ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）を５０嘔水性エタノール（２
０ｗｊ）中にて、１６時間室温で攪拌し丸。減圧下、濃
縮し、残留物を炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨ７Ｋした
。析出結晶を濾過した後、減圧下、五酸化リン上で乾燥
し、２−ホルミル−２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）酢酸エチルを（０，４５ｇ、６６１）得だ。
ＮＭＲＪ （ｄ６−ＤＭＳＯ） ： １−２６ （ｔ−
Ｊ−７Ｈｚ、 ６）１）。
Ｊ−７Ｈｚ、 ６）１）。
４．１７（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、６−８５（ｓ、Ｉ
Ｈ）。
Ｈ）。
７．５０（ｂｓ、ＩＨ）、８−ＤＯ（ｓ、ＩＨ）。
実施例４
α−エトキｙＶ５−レンーｒ−りｐロアセト酢酸エチル
（４，４１ｇ、 ２０ｍｍｏｌ ） とチオ尿素（１
，５２ｇ。
（４，４１ｇ、 ２０ｍｍｏｌ ） とチオ尿素（１
，５２ｇ。
２０ｍｍｏｌ）を５０％水性エタノール（５０ｖ）中に
て、２．５時間室温で攪拌した。減圧下、濃縮し、残留
物を炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨ７Ｋｌｌ製した。析
出結晶を濾過し、減圧下、乾燥し、２−エトキシメチレ
ン−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）酢酸エチ
ル（２，７２ｇ、５６％）得た。
て、２．５時間室温で攪拌した。減圧下、濃縮し、残留
物を炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨ７Ｋｌｌ製した。析
出結晶を濾過し、減圧下、乾燥し、２−エトキシメチレ
ン−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）酢酸エチ
ル（２，７２ｇ、５６％）得た。
ＮＭＲａ （ｄ 、６−ＤＭＳＯ） ： １．２６ （
ｔ−Ｊ ＝７ Ｈｚ、６Ｈ）−４２３（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ
、４Ｈ）、６Ｊ３９（ａ、ＩＨ）。
ｔ−Ｊ ＝７ Ｈｚ、６Ｈ）−４２３（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ
、４Ｈ）、６Ｊ３９（ａ、ＩＨ）。
７．６５（ｂｓ、ＩＨ）、８．０７（ｓ、ＩＨ）。
参考例１
〜レーご一一
ジメチルホルムアミド（１−５８ｇ、 ２１−６ｍｍｏ
ｌ ）を氷冷し九後、オキシ塩化すｙ （２，６４ｇ、
１７．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。
ｌ ）を氷冷し九後、オキシ塩化すｙ （２，６４ｇ、
１７．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。
この反応液に２−ホル建ルー２−（２−ｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノチアゾール−４−イル）酢酸エチル（４
５２ｇ、 １４．４ｍｍｏｌ ）の脱水酢酸エチル（２
０＊）ｊｌ液を滴下した。室温で２４時間攪拌した後炭
酸水素ナトリウムを加えｐＨ８，０とした。反応液は酢
酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、曾酸ナトリウムで
乾燥した。溶媒を減圧上留去すると油状物が得られえ。
ルボニルアミノチアゾール−４−イル）酢酸エチル（４
５２ｇ、 １４．４ｍｍｏｌ ）の脱水酢酸エチル（２
０＊）ｊｌ液を滴下した。室温で２４時間攪拌した後炭
酸水素ナトリウムを加えｐＨ８，０とした。反応液は酢
酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、曾酸ナトリウムで
乾燥した。溶媒を減圧上留去すると油状物が得られえ。
溶媒を留去すると２−クロロメチレン−２−（２−ｔ−
ブトキシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）酢酸
（ト）−異性体（１，，５６ｇ、 ５７１１）をＮＭ几
δ（ＣＩ）Ｏｌｇ ） ： １．１６ （ｔ、Ｊ＝７
Ｈｚ、 ５Ｈ）−１，５！ｌ（ｓ、３Ｈ）、４．１７（
Ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）。
ブトキシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）酢酸
（ト）−異性体（１，，５６ｇ、 ５７１１）をＮＭ几
δ（ＣＩ）Ｏｌｇ ） ： １．１６ （ｔ、Ｊ＝７
Ｈｚ、 ５Ｈ）−１，５！ｌ（ｓ、３Ｈ）、４．１７（
Ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）。
７．２０（ｓ、ＩＨ）、７５６（ｓ、１）（）。
参考例２
２−クロロメチレン−２−（２−ｔ−７’トキシカルポ
ニルアミノチアゾール−４−イル）酢酸エチル〔（ト）
−異性体） （２−６１ｇ、 ７．８４ｍｍｏｌ ）の
エタノール（４０ｍｌ）＃液に１Ｎ水酸化ナトリウム（
１５ｄ）を加え室温で２日間攪拌した。反応液を減圧で
濃縮した後、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。
ニルアミノチアゾール−４−イル）酢酸エチル〔（ト）
−異性体） （２−６１ｇ、 ７．８４ｍｍｏｌ ）の
エタノール（４０ｍｌ）＃液に１Ｎ水酸化ナトリウム（
１５ｄ）を加え室温で２日間攪拌した。反応液を減圧で
濃縮した後、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。
水層を分液した後、１０％塩酸でｐ ｌ（１，０とし酢
酸エチルで抽出した。抽出液は食塩水で洗浄した後、価
酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去すると２−苓ダク
ロｐメチレン−２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノチアゾール−４−イル）酢酸〔（ト）−異性体） （
１，３６ｇ、 ５７％）を得た。
酸エチルで抽出した。抽出液は食塩水で洗浄した後、価
酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去すると２−苓ダク
ロｐメチレン−２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノチアゾール−４−イル）酢酸〔（ト）−異性体） （
１，３６ｇ、 ５７％）を得た。
ＮＭＲδ（ｄ６−ＤＭ８０ ） ： １−５０ （ｓ−
９Ｈ）−５−７６（ｂｓ、 ２ｆ（）、 ７−２３（ｓ
、 ＩＨ）、 ７８６（＊。
９Ｈ）−５−７６（ｂｓ、 ２ｆ（）、 ７−２３（ｓ
、 ＩＨ）、 ７８６（＊。
１Ｈ）。
参考例ｊ
２−りｐロメチレン−２−（２−ｔ−プトキシカルボニ
ルアミオチアゾール−４−イル）酢酸［■−異性体］
（０，７０ｇ、 ２．２９ｍｍｏｌ ）を塩化メチレン
（１０ｙ）Ｋ懸濁し、これに水冷下、五塩化リン（０，
４８ｇ、 ２．２９ｍｍｏｌ）を加えた。６０分攪拌し
九後、さらに室温で６０分攪拌した。反応液を減圧下で
濃縮すると２−＄＃ジクロロチレンー２−（２−ｔ−ブ
トキシカルボニルアミノ−１，３−チアゾール−４−イ
ル）酢酸りｐリドを得た。一方７−アミノ−６−（１−
メチル−１に一テトラゾールー５−イル）チオメチル−
５−セフェム−４−カルボン酸（０，７５ｇ、 ２．２
９ｍｍｏｌ）酢酸エチル（１０−）Ｋ：懸濁し、ビス（
トリメチルシリル）アセトアミド（Ｏ８８ｇ、 ４．３
５ｍｍｏ １ ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応
液は氷冷した後、上記で得た２−塔プク四ロメチレンー
２−（２−ｔ −−１トキシカルボニルアミノチアゾー
ル−４−イル）酢酸クロリド〔（ト）−異性体〕の塩化
メチレン（１０ｄ）溶液を滴下した。水冷下２時間攪拌
し九後、氷水（１０ｓｔ）を反応液に加えた。反応液は
酢酸エチル（４０ｙｘ２）で抽出し、食塩水で洗浄後、
硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去すふと７−〔２
−モアクロロメチレン−２−（２−１−ブトキシカルボ
ニルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド）−５
−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオ
メチル−３−セ７工ム−４−カルメン酸〔■−異性体）
（１，２５ｇ、８９％）を得た。
ルアミオチアゾール−４−イル）酢酸［■−異性体］
（０，７０ｇ、 ２．２９ｍｍｏｌ ）を塩化メチレン
（１０ｙ）Ｋ懸濁し、これに水冷下、五塩化リン（０，
４８ｇ、 ２．２９ｍｍｏｌ）を加えた。６０分攪拌し
九後、さらに室温で６０分攪拌した。反応液を減圧下で
濃縮すると２−＄＃ジクロロチレンー２−（２−ｔ−ブ
トキシカルボニルアミノ−１，３−チアゾール−４−イ
ル）酢酸りｐリドを得た。一方７−アミノ−６−（１−
メチル−１に一テトラゾールー５−イル）チオメチル−
５−セフェム−４−カルボン酸（０，７５ｇ、 ２．２
９ｍｍｏｌ）酢酸エチル（１０−）Ｋ：懸濁し、ビス（
トリメチルシリル）アセトアミド（Ｏ８８ｇ、 ４．３
５ｍｍｏ １ ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応
液は氷冷した後、上記で得た２−塔プク四ロメチレンー
２−（２−ｔ −−１トキシカルボニルアミノチアゾー
ル−４−イル）酢酸クロリド〔（ト）−異性体〕の塩化
メチレン（１０ｄ）溶液を滴下した。水冷下２時間攪拌
し九後、氷水（１０ｓｔ）を反応液に加えた。反応液は
酢酸エチル（４０ｙｘ２）で抽出し、食塩水で洗浄後、
硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去すふと７−〔２
−モアクロロメチレン−２−（２−１−ブトキシカルボ
ニルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド）−５
−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオ
メチル−３−セ７工ム−４−カルメン酸〔■−異性体）
（１，２５ｇ、８９％）を得た。
ＮＭＲ（δ ｄ６−ＤＭＳＯ） １．５０ （ｓ−９Ｈ
）−５，７０（ｑ＝ Ｊ＝＋ｇ１５Ｈｚｔ ２Ｈ）ｔ
３．９２（ｓ、 ３Ｈ）ｔ４−５１ （ｑ 、、 Ｊ
＝１５ Ｈｚ−２Ｈ）−５−１０（ｄ−Ｊ＝５Ｈｚ、Ｉ
Ｈ）、５．７３（ｄｃＬ Ｊ−５Ｈｚ、Ｊ−９Ｈｚ、Ｉ
Ｈ）、７．２３（ｓ、 １Ｈ）、７−４０（ｓ。
）−５，７０（ｑ＝ Ｊ＝＋ｇ１５Ｈｚｔ ２Ｈ）ｔ
３．９２（ｓ、 ３Ｈ）ｔ４−５１ （ｑ 、、 Ｊ
＝１５ Ｈｚ−２Ｈ）−５−１０（ｄ−Ｊ＝５Ｈｚ、Ｉ
Ｈ）、５．７３（ｄｃＬ Ｊ−５Ｈｚ、Ｊ−９Ｈｚ、Ｉ
Ｈ）、７．２３（ｓ、 １Ｈ）、７−４０（ｓ。
ＩＨ）、９．２６（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、ＩＨ）。
参考例斗
７−〔２−クロロメチレン−２−（２−ｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド）
−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
チオメチル−６−セ７エムー４−カルボン酸〔■−異性
体） （１，４５ｇ、 ２．３５ｍｍｏｌ）をｙＶ −
ル（７ｗｔ ） Ｋ溶解し、０〜５ＣＫ冷却した後、ト
リフルオ日酢酸（２０ＩＮ７）を加え、２４時間攪拌し
た。反応液を減圧で渉縮し、残渣に水（２０ｗｌ）を加
え炭酸水素ナトリウム水溶液でｐ Ｈ７，５とした。エ
ーテル（５０ｍ／）抽出後、酢酸エチル−エーテル（４
０ｍ、１ ： １ ）混合溶媒で抽出した。水層は分取
した後、氷冷し、１０チ塩酸でｐ Ｈ２，２とした。析
出した結晶を濾過し、水洗後、五酸化リン上で減圧下乾
燥し、７−（２−クロロメチレン−２−（２−アンフチ
アゾール−４−イル）アセトアミド）−３−（１−メチ
ル−ＩＨ−テトラゾール−５−イル）チオメチル−３−
セフェム−４−カルボン酸〔（ト）−異性体〕（１Ｍ２
４ｇ）を得た。
ルボニルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド）
−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
チオメチル−６−セ７エムー４−カルボン酸〔■−異性
体） （１，４５ｇ、 ２．３５ｍｍｏｌ）をｙＶ −
ル（７ｗｔ ） Ｋ溶解し、０〜５ＣＫ冷却した後、ト
リフルオ日酢酸（２０ＩＮ７）を加え、２４時間攪拌し
た。反応液を減圧で渉縮し、残渣に水（２０ｗｌ）を加
え炭酸水素ナトリウム水溶液でｐ Ｈ７，５とした。エ
ーテル（５０ｍ／）抽出後、酢酸エチル−エーテル（４
０ｍ、１ ： １ ）混合溶媒で抽出した。水層は分取
した後、氷冷し、１０チ塩酸でｐ Ｈ２，２とした。析
出した結晶を濾過し、水洗後、五酸化リン上で減圧下乾
燥し、７−（２−クロロメチレン−２−（２−アンフチ
アゾール−４−イル）アセトアミド）−３−（１−メチ
ル−ＩＨ−テトラゾール−５−イル）チオメチル−３−
セフェム−４−カルボン酸〔（ト）−異性体〕（１Ｍ２
４ｇ）を得た。
ＮＭＲ、δ（ｄ６−ＤＭＳＯ） ３．６６（ｑ、、、Ｊ
＝ｔｓｒｔｘ。
＝ｔｓｒｔｘ。
２Ｈ）、 ５８９（ｓ、 ３Ｈ）、 ４２６（ｑ、、
Ｊ＝１５Ｈｚ、２Ｈ）、４．７３（ｂｉ、３Ｈ）、５．
０３（ｄ。
Ｊ＝１５Ｈｚ、２Ｈ）、４．７３（ｂｉ、３Ｈ）、５．
０３（ｄ。
Ｊ−４，５Ｈｚ−Ｉ Ｈ）、５−７５ （ｄｄ−Ｊ ＝
４−５Ｈ！−Ｊ−９Ｈり、 ６．８９（ｓ、ＩＨ）、
７．３０（ｓ、ＩＨ）。
４−５Ｈ！−Ｊ−９Ｈり、 ６．８９（ｓ、ＩＨ）、
７．３０（ｓ、ＩＨ）。
９．７９（ｃｔ、Ｊ−９Ｈｚ、ＩＨ）−参考例５
７−〔２−受プク四ロメチレン−２−（２−アミノチア
ゾールー４−イル）アセトアミド〕−６−（１−メチル
−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメチル−６−セ
フェム−４−カルボン酸（（至）−異性体） （ＤＪ２
４ｇ）を酢酸エテル：メタノーノＪＰ゛溶解し、２Ｎの
２−エチルヘキサン酸ナトリウムのｎ−ブタノール溶液
を加えた。反応液から結晶が析出し、濾過した。少量の
酢酸エチル及びエーテルで洗浄し、五酸化リン上で減圧
にて乾燥し、７−〔２−クロロメチレン−２−（２−ア
ミノチアゾールー４−イル）アセトアンド）−５−（１
−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメチル
−６−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム〔■−異性
体）（０，３６１ｇ）を得た。抗菌活性の結果を第１表
に示す。
ゾールー４−イル）アセトアミド〕−６−（１−メチル
−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメチル−６−セ
フェム−４−カルボン酸（（至）−異性体） （ＤＪ２
４ｇ）を酢酸エテル：メタノーノＪＰ゛溶解し、２Ｎの
２−エチルヘキサン酸ナトリウムのｎ−ブタノール溶液
を加えた。反応液から結晶が析出し、濾過した。少量の
酢酸エチル及びエーテルで洗浄し、五酸化リン上で減圧
にて乾燥し、７−〔２−クロロメチレン−２−（２−ア
ミノチアゾールー４−イル）アセトアンド）−５−（１
−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメチル
−６−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム〔■−異性
体）（０，３６１ｇ）を得た。抗菌活性の結果を第１表
に示す。
融点：１７１〜１７５℃（分解）。
ＮＭＲδ（ａ６−ＤＭ８０） ３．５９（ｑＡＢ、 Ｊ
＝１５Ｈｚ。
＝１５Ｈｚ。
２Ｈ）、 ３−９２（ｓ、 ３Ｈ）、 ４．４５（ｑＡ
Ｂ、Ｊ −ｊ５Ｈｚ、２ｆ（）、５−００（ｄ、Ｊ＝！
ｉＨｚ、ＩＨ）。
Ｂ、Ｊ −ｊ５Ｈｚ、２ｆ（）、５−００（ｄ、Ｊ＝！
ｉＨｚ、ＩＨ）。
５．６９（ｄｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、９Ｈｚ、ＩＨ）、６Ｊ３
９（ｓ、ＩＨ“）ｔ ７−５０（ｓｏ １Ｈ）、 ９．
７５（ｄ、 Ｊ＝９Ｈｚ、ＩＨ）。
９（ｓ、ＩＨ“）ｔ ７−５０（ｓｏ １Ｈ）、 ９．
７５（ｄ、 Ｊ＝９Ｈｚ、ＩＨ）。
元素分析値 ０，６Ｈ４４０！Ｎ８０４Ｓ、Ｎａ−Ｈ２
Ｏとして 計算！１ ： Ｑ ３４．６３ ；Ｈ，２，９１；Ｎ、
２０．１９゜分析値： Ｑ ３５．２３ ；Ｈ，３，
００；Ｎ、 １９．２４゜参考例６ ２−ホルミル−２−（２−ホルミルアンフチアゾール−
４−イル）酢酸エチル（１，０ｇ、 ４．１ ｍｍｏｌ
）をＤＭｌｉ’ （５＊ ）Ｋ ＠解し、オキツ塩化
リン（０，７８ｇ。
Ｏとして 計算！１ ： Ｑ ３４．６３ ；Ｈ，２，９１；Ｎ、
２０．１９゜分析値： Ｑ ３５．２３ ；Ｈ，３，
００；Ｎ、 １９．２４゜参考例６ ２−ホルミル−２−（２−ホルミルアンフチアゾール−
４−イル）酢酸エチル（１，０ｇ、 ４．１ ｍｍｏｌ
）をＤＭｌｉ’ （５＊ ）Ｋ ＠解し、オキツ塩化
リン（０，７８ｇ。
５．１４ｍｍｏｌ ）を添加した後、１００℃で１時間
加熱攪拌した。反応液を室温管で冷却した後、１Ｎ−水
酸化ナトリウム水溶液を加えｐＨ７とした。酢酸エチル
で抽出し硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、Ｄ
ＭＦを含有する２−クロロメチレン−２−（２−ジメチ
ルアミノメチレンアミノチアゾール−４−イル）酢酸エ
チルＣＧり一：＠−員性体＝１：２．７）を油状物（１
−４ｇ）として得た。
加熱攪拌した。反応液を室温管で冷却した後、１Ｎ−水
酸化ナトリウム水溶液を加えｐＨ７とした。酢酸エチル
で抽出し硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、Ｄ
ＭＦを含有する２−クロロメチレン−２−（２−ジメチ
ルアミノメチレンアミノチアゾール−４−イル）酢酸エ
チルＣＧり一：＠−員性体＝１：２．７）を油状物（１
−４ｇ）として得た。
ＮＭＲＪ（ＯＤＯＩ、）
の−異性体： １−４０（ｔ＝ Ｊ＝７Ｈｚ−３Ｈ）、
５ＪＪ６（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、６Ｈ）、４．４０（Ｑ、Ｊ
−７Ｈ！、２Ｈ）、６．７６（ｓ、ＩＨ）、７．３３（
ｓ、 １Ｈ）、８−１６（ｓ、 Ｉ Ｈ）。
５ＪＪ６（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、６Ｈ）、４．４０（Ｑ、Ｊ
−７Ｈ！、２Ｈ）、６．７６（ｓ、ＩＨ）、７．３３（
ｓ、 １Ｈ）、８−１６（ｓ、 Ｉ Ｈ）。
■−異性体： １−５０（ｔ、 Ｊ−７Ｈｚ、 ５Ｈ）
、 ３．１０（ｓ、 ６Ｈ）、 ４−２６（ｑ、 Ｊ
＝７Ｈｚ、 ２Ｈ）、７．００（ｓ、 １Ｈ）、７−
５０（＠、ＩＨ）、８．３０（ａ、ＩＨ）。
、 ３．１０（ｓ、 ６Ｈ）、 ４−２６（ｑ、 Ｊ
＝７Ｈｚ、 ２Ｈ）、７．００（ｓ、 １Ｈ）、７−
５０（＠、ＩＨ）、８．３０（ａ、ＩＨ）。
参考例７
１
２−クロロメチレン−２−（２−ジメチルアミノメチレ
ンアミノチアゾールー４−イル）酢酸エチルＣ’Ｌ４
ｔｔｓの一：（ト）−異性体＝１：２．７）の混合物に
ギ酸−酢酸無水物（２・８ｙ）を加え、室温で２日間攪
拌した。反応液に水を加え、減圧下、溶媒を留去し九。
ンアミノチアゾールー４−イル）酢酸エチルＣ’Ｌ４
ｔｔｓの一：（ト）−異性体＝１：２．７）の混合物に
ギ酸−酢酸無水物（２・８ｙ）を加え、室温で２日間攪
拌した。反応液に水を加え、減圧下、溶媒を留去し九。
残ｆｉＫ酢酸エチルを加え抽出し、炭酸水素ナトリウム
水溶液、次いで水で洗浄した。
水溶液、次いで水で洗浄した。
硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を留去すると２−クロロメ
チレン−２−（２−ホルミルアミノチアゾール−４−イ
ル）酢酸エチル〔１，２ｇ１の−及び■−異性体〕が得
られた。カラムクロマトグラフィーで精製しくト）−異
性体（０，６５ｇ）及びの−異性体（０，１９ｇ ）を
得え。
チレン−２−（２−ホルミルアミノチアゾール−４−イ
ル）酢酸エチル〔１，２ｇ１の−及び■−異性体〕が得
られた。カラムクロマトグラフィーで精製しくト）−異
性体（０，６５ｇ）及びの−異性体（０，１９ｇ ）を
得え。
（→−異性体
融点＝１０６〜４℃。
ＩＲ（ＫＢｒ）：１７１０．１６９５．１５６５，１２
９０゜１２６０ｃｍ−’ ＮＭＲＪ （ＯＤＯＩ３） １−２６ （ｔ−Ｊ−７Ｈ
ｚ−３Ｈ）−４，２０（ｑ、Ｊ−７Ｈｚ、２Ｈ）、７．
１４（ｓ、１Ｂ）。
９０゜１２６０ｃｍ−’ ＮＭＲＪ （ＯＤＯＩ３） １−２６ （ｔ−Ｊ−７Ｈ
ｚ−３Ｈ）−４，２０（ｑ、Ｊ−７Ｈｚ、２Ｈ）、７．
１４（ｓ、１Ｂ）。
７．６０（ｓ、ＩＨ）、８．４８（ｓ、ＩＨ）、１２．
２２（ｂｓ、ＩＨ）。
２２（ｂｓ、ＩＨ）。
Ｍａｓｓ ｍ／ｅ（１：２６０（Ｍ 、１６）、２５
４（２１）。
４（２１）。
２５２（５８）、１８６（２４）、１５１（１００）元
素分析値： Ｏ，Ｈ，０ＩＮ２０．Ｓとして計算値：
Ｃ，４１，４６；Ｈ，５，４８；Ｎ、 Ｉ Ｑ、７５゜
分析値： ０．４１５５ ；Ｈ，５，４２：Ｎｔ １０
＄０゜（イ）−異性体 融点＝１４０〜１４２℃。
素分析値： Ｏ，Ｈ，０ＩＮ２０．Ｓとして計算値：
Ｃ，４１，４６；Ｈ，５，４８；Ｎ、 Ｉ Ｑ、７５゜
分析値： ０．４１５５ ；Ｈ，５，４２：Ｎｔ １０
＄０゜（イ）−異性体 融点＝１４０〜１４２℃。
ＩＲ（ＫＢｒ）：１７４０．１６６０．１４６０，１３
７０゜１３４５．１２８５．１２００．１１０３５ａ
。
７０゜１３４５．１２８５．１２００．１１０３５ａ
。
ＮＴｈＪＲＪ、（ＯＤＯＩ３）：１．３６（重、 Ｊ
−７Ｈｚ、 ３Ｈ）。
−７Ｈｚ、 ３Ｈ）。
４．５４（ｑ、 Ｊ−７Ｈｚ、 ２Ｈ）、 ６．
９６（畠。
９６（畠。
ＩＨ）、７．２０（ｓ、ＩＨ）、８．５０（ｓ、ＩＨ）
。
。
９．９６（ｂｓ、ＩＨ）。
Ｍａｓｓ ｍ／ｅ＠）： ２６２（９）、２６０（Ｍ
、２５）。
、２５）。
２３４（２１）、２．５２（５６）、１８６（２２）。
１５１（１００）。
元素分析値 ０．Ｈ，０ＩＮ２０３８として計算値：
０．４１Ａ６ ；Ｈ，５，４８；Ｎ、 １０．７５゜分
析値： ０．４２．１５ ；Ｈ，５，６５；Ｎ、 １０
．５５゜参考例８ ２−クロロメチレン−２−（２−ホル建ルアミノチアゾ
ールー４−イル）酢酸エチル（５，１６ｇ。
０．４１Ａ６ ；Ｈ，５，４８；Ｎ、 １０．７５゜分
析値： ０．４２．１５ ；Ｈ，５，６５；Ｎ、 １０
．５５゜参考例８ ２−クロロメチレン−２−（２−ホル建ルアミノチアゾ
ールー４−イル）酢酸エチル（５，１６ｇ。
０．０１９８ｍｏｌ ） （（ＩＪ−異性体〕を１１
−のナト２ヒドロフ２ン懸濁液とし、水酸化カリウム（
５，５２ｇ、 ０．０５９４ｍｏｌ ）を水（５５ｍ）
に溶かし水冷下、滴下した。滴下後、室温で６時間攪拌
した。反応液は酢酸エチル−エーテル（４０１Ｌ／ｘ２
．１ ： １ ）の混合溶媒で抽出後、水層を分騙し０
℃に冷却した。
−のナト２ヒドロフ２ン懸濁液とし、水酸化カリウム（
５，５２ｇ、 ０．０５９４ｍｏｌ ）を水（５５ｍ）
に溶かし水冷下、滴下した。滴下後、室温で６時間攪拌
した。反応液は酢酸エチル−エーテル（４０１Ｌ／ｘ２
．１ ： １ ）の混合溶媒で抽出後、水層を分騙し０
℃に冷却した。
２Ｎの塩酸でｐ Ｈ２，０に調製した。析出結晶を濾過
し、水洗し風乾後、五酸化リン上で減圧下、乾燥した。
し、水洗し風乾後、五酸化リン上で減圧下、乾燥した。
薄黄色粉末物を（４８７ｇ ）得た。このものはスペク
トル分析の結果上記カルボン酸の脱ホルミル化体を含有
することが判った。上記粉末化合物に酢酸−ギ酸無水物
（１０＋ｄ）を加えた後、室温で４・５時間攪拌した。
トル分析の結果上記カルボン酸の脱ホルミル化体を含有
することが判った。上記粉末化合物に酢酸−ギ酸無水物
（１０＋ｄ）を加えた後、室温で４・５時間攪拌した。
減圧上濃縮し残渣をｎ−へキサンで洗浄した後、水酸化
カリウム上、減圧下に乾燥し、２−クロロメチレン−２
−（２−ホルミルアミノチアゾール−４−イル）酢酸〔
（２）−異性体〕を白色粉末として（４，４６ｇ、 ９
７％）得た。
カリウム上、減圧下に乾燥し、２−クロロメチレン−２
−（２−ホルミルアミノチアゾール−４−イル）酢酸〔
（２）−異性体〕を白色粉末として（４，４６ｇ、 ９
７％）得た。
融点＝１４５〜１４７℃（分解）。
ＮＭ几 δ（ｄ６−ｐＭｓＯ）： ７−１５（ｓ−Ｉ
Ｈ）−７−２５（ｓ、ＩＨ）、８−５０（ｓｏ ＩＨ）
。
Ｈ）−７−２５（ｓ、ＩＨ）、８−５０（ｓｏ ＩＨ）
。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３５７５，３２００，３０５０，２９
５０゜２４５０．１６８０，１５５５ｍ −参考例９
：； ２−クロロメチレン−２−（２−ホルミルアミノチアゾ
ール−４−イル）酢酸〔■・−異性体〕（２，０ｇ、
０．００８６ｍｏｌ ）と７−アミノ−！１−（１−メ
チル−１Ｈ−ナト２ゾールー５−イル）チオメチル−セ
フェム−４−カルボン酸ベンズヒト９リルエステル（４
，２５ｇ１０．００８６ｍｏｌ）ナト２ヒドロフランー
塩化メチレン（５００１Ｉ４１ ：２）の混合溶媒に溶
かした。この溶液ＫＮ、Ｎ’−ジシク四へキシルカルボ
ジイミド（１，７７ｇ、 ０．００８６ｍｏｌ ）を加
え、室温にて４時間攪拌した。この反応液にＮ、Ｎ ’
−ジシク四へキシルカルボジイミド（０，１７７ｇ、
０．０００８６１ＴＩＯＩ）を加え、室温でさらに１時
間攪拌した。減圧上濃縮し残渣に塩化メチレン（８０ｍ
ｌ）を加え、濾過した。濾液は減圧下、濃縮し油状物を
得た。
５０゜２４５０．１６８０，１５５５ｍ −参考例９
：； ２−クロロメチレン−２−（２−ホルミルアミノチアゾ
ール−４−イル）酢酸〔■・−異性体〕（２，０ｇ、
０．００８６ｍｏｌ ）と７−アミノ−！１−（１−メ
チル−１Ｈ−ナト２ゾールー５−イル）チオメチル−セ
フェム−４−カルボン酸ベンズヒト９リルエステル（４
，２５ｇ１０．００８６ｍｏｌ）ナト２ヒドロフランー
塩化メチレン（５００１Ｉ４１ ：２）の混合溶媒に溶
かした。この溶液ＫＮ、Ｎ’−ジシク四へキシルカルボ
ジイミド（１，７７ｇ、 ０．００８６ｍｏｌ ）を加
え、室温にて４時間攪拌した。この反応液にＮ、Ｎ ’
−ジシク四へキシルカルボジイミド（０，１７７ｇ、
０．０００８６１ＴＩＯＩ）を加え、室温でさらに１時
間攪拌した。減圧上濃縮し残渣に塩化メチレン（８０ｍ
ｌ）を加え、濾過した。濾液は減圧下、濃縮し油状物を
得た。
このものを力２ムクロマトグ之フィーで精製し薄黄色粉
末状物として７−〔２−クロロメチレン−２−（２−ホ
ルミルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド）−
り−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チ
オメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリ
ルエステル〔（イ）−異性体〕（４・９２ｇ、８１％）
を得た。
末状物として７−〔２−クロロメチレン−２−（２−ホ
ルミルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド）−
り−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チ
オメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリ
ルエステル〔（イ）−異性体〕（４・９２ｇ、８１％）
を得た。
ＮＭＲＪ （ＯＤｏ Ｉ３） ： ５Ｊ５６ （ｍ−２
Ｈ）−５−７２（５−５Ｈ）、４．２６（ｍｅ ２Ｈ）
、５．０７（ｄ、Ｊ−６Ｈｚ。
Ｈ）−５−７２（５−５Ｈ）、４．２６（ｍｅ ２Ｈ）
、５．０７（ｄ、Ｊ−６Ｈｚ。
１’Ｈ）、 ５．９２（ｄｄ、 Ｊ＝４．５Ｈｚ、 ６
Ｈｚ、 ＩＨ）。
Ｈｚ、 ＩＨ）。
６．７６（ｍ、 ＩＨ）、 ６Ｊ３９（ｓ、 ＩＨ）、
６．９６（ｓ。
６．９６（ｓ。
１Ｈ）、 ７．３５（ｍ、１０Ｈ）、８．１３（ｄ、
１Ｈ）。
１Ｈ）。
８．５６（ｓ、 Ｈ（）。
参考例１０
７−〔２−クロロメチレン−２−（２−ポルミルアンノ
テアゾ〜ルー４−イル）アセトアミド〕−３−（１−メ
チル−１Ｈ−ナト２ゾールー５−イル）チオメチル−５
−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル〔
（イ）−異性体） （４，９２ｇ、 ’０．００６９ｍ
ｏｌ ）を塩化１ ｆｖｙ （６０ｄ） Ｋｌｊｊｉｐ
し０−５℃に冷却した。アニソール（５ｙ）！−加え、
次いでトリフルオロ酢酸（２５判を加え、１．５時間攪
拌した。減圧下、濃縮し残留物に酢酸エチル（６０ｗｔ
）と水（２５ＭＩ）を加え氷冷した。飽和の炭酸水素ナ
トリウム水溶液を加えｐＨ８，３０とじ九。
テアゾ〜ルー４−イル）アセトアミド〕−３−（１−メ
チル−１Ｈ−ナト２ゾールー５−イル）チオメチル−５
−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル〔
（イ）−異性体） （４，９２ｇ、 ’０．００６９ｍ
ｏｌ ）を塩化１ ｆｖｙ （６０ｄ） Ｋｌｊｊｉｐ
し０−５℃に冷却した。アニソール（５ｙ）！−加え、
次いでトリフルオロ酢酸（２５判を加え、１．５時間攪
拌した。減圧下、濃縮し残留物に酢酸エチル（６０ｗｔ
）と水（２５ＭＩ）を加え氷冷した。飽和の炭酸水素ナ
トリウム水溶液を加えｐＨ８，３０とじ九。
抽出後、水層を分取し酢酸エチル（４０ｘ／Ｘ５）
で再び抽出した。水層を分取後、氷冷し２Ｎ−塩酸でｐ
Ｈ２，０とした。析出結晶を濾過し、風乾後、水酸化
カリウム上で減圧下乾燥し７−〔２−り■■メチレンー
２−（２−ホルミルアミノチアゾール−４−イル）アセ
トアミド）−３−（１−メチル−ＩＨ−テトラゾール−
５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸
Ｃ（Ｚ）ｌ性体）（５ＡＯｇ、 ９４５Ｊ） を白色
粉末物として得た。
で再び抽出した。水層を分取後、氷冷し２Ｎ−塩酸でｐ
Ｈ２，０とした。析出結晶を濾過し、風乾後、水酸化
カリウム上で減圧下乾燥し７−〔２−り■■メチレンー
２−（２−ホルミルアミノチアゾール−４−イル）アセ
トアミド）−３−（１−メチル−ＩＨ−テトラゾール−
５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸
Ｃ（Ｚ）ｌ性体）（５ＡＯｇ、 ９４５Ｊ） を白色
粉末物として得た。
ＮＭＲδ（ｄ６−ＤＭＳＯ） ： ５Ａ ５ （ｍ、２
Ｈ）−５Ｊ３９（ｓｔ ３Ｈ）、 ４．２６（ｍ、、２
Ｈ）、 ５．１３（ｄ、 Ｊ −４５Ｈ１，ＩＨ）、５
．７６（ｄ、ｄ、Ｊ＝４５Ｈｚ、９Ｈｚ。
Ｈ）−５Ｊ３９（ｓｔ ３Ｈ）、 ４．２６（ｍ、、２
Ｈ）、 ５．１３（ｄ、 Ｊ −４５Ｈ１，ＩＨ）、５
．７６（ｄ、ｄ、Ｊ＝４５Ｈｚ、９Ｈｚ。
ＩＨ）、７．００（ｓ、ＩＨ）、７．０６（ｓ、ＩＨ）
。
。
８．４６（ｓ、ＩＨ）、 ９６０（Ｌ Ｊ＝９ＨＬＩＨ
）。
）。
参考例１１
７−〔２−クロロメチレン−２−（２−ホルミルアンフ
チアゾール−４−イル）アセトアミド〕−６−（ｉ−メ
チル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメチル−３
−セフェム−４−カルボン酸〔）−異性体）（！ｉ１．
４０ｇ、０．００６４５ｍｏｌ）’ｔｅｌ！ノールーテ
ト２にドロフラン（１ｏＯ鴫１：１）の混合溶媒に溶か
し氷冷した。オキシ塩化リン（１，９８ｇ、 ０．０１
２９ｍｏｌ ）を加え、２時間攪拌した。反応液に水（
３０ｍ）を加え、次いで飽和炭酸水素ナトリウムを加え
ｐＨ５とした。室温にてこの混合物を減圧下濃縮した。
チアゾール−４−イル）アセトアミド〕−６−（ｉ−メ
チル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメチル−３
−セフェム−４−カルボン酸〔）−異性体）（！ｉ１．
４０ｇ、０．００６４５ｍｏｌ）’ｔｅｌ！ノールーテ
ト２にドロフラン（１ｏＯ鴫１：１）の混合溶媒に溶か
し氷冷した。オキシ塩化リン（１，９８ｇ、 ０．０１
２９ｍｏｌ ）を加え、２時間攪拌した。反応液に水（
３０ｍ）を加え、次いで飽和炭酸水素ナトリウムを加え
ｐＨ５とした。室温にてこの混合物を減圧下濃縮した。
残留物を氷冷し、飽和炭酸水素ナトリウムを加えｐＨ７
，５とした。この混合物は酢酸エチル（４０ｘｌＸ２
）で抽出し、水層を分取し水冷後２Ｎ−塩酸を加えｐＨ
２，０とした。析出結晶を濾過し、風乾後、五酸化リン
上で減圧下乾燥し７−〔２−りｐロメチレン−２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド）−３−
（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメ
チル−３−七７エムー４−カルボン酸（（６−１１体）
（２，３ｇ１６９％）を白色粉末として得た。
，５とした。この混合物は酢酸エチル（４０ｘｌＸ２
）で抽出し、水層を分取し水冷後２Ｎ−塩酸を加えｐＨ
２，０とした。析出結晶を濾過し、風乾後、五酸化リン
上で減圧下乾燥し７−〔２−りｐロメチレン−２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド）−３−
（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメ
チル−３−七７エムー４−カルボン酸（（６−１１体）
（２，３ｇ１６９％）を白色粉末として得た。
ＮＭＲδ（ｄ６− ＤＭＳ Ｏ） ： ５−６９ （ｔ
ｎ−２Ｈ）−５，９６（ｓ、５Ｈ）、４．６０（ｍ、２
Ｈ）、５−１６（ｄ、Ｊ−４，５Ｈｚ、 ＩＨ）、 ５
．７６（ｄｄ、 Ｊ−４，５Ｈｚ、 ７．５Ｈｉｔ
ＩＨ）ｓ ６．４０（ｓ−ＩＨ）ｅ ６−８６（ｓ
、 ＩＨ）−７，１５（ｂｓ、２Ｈ）、９．５６（ｄ−
Ｊ＝７．５Ｈ！、ＩＨ）−参考例１λ ７−〔２−り四四メチレン−２−（２−アンフチアゾー
ル−４−イル）アセドアにド）−５−（１−メチル−１
Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメチル−５−セフェ
ム−４−カルボン酸〔）−異性体〕（２・５ｇ）に水（
１５ｙ）を加え、攪拌しながら飽和炭酸水素ナトリウム
を加えｐＨ７，１とした。この溶液をＸＡＤ−２力２人
に通して精製し、７−（２−クロロメチレン−２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド〕−５−
（１−メチル−１Ｈ−ナト２ゾールー５−イル）チオメ
チル−６−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム〔の−
異性体〕を白色粉末として０．５ｇ得た。抗菌活性の結
果を＠１表に示す。
ｎ−２Ｈ）−５，９６（ｓ、５Ｈ）、４．６０（ｍ、２
Ｈ）、５−１６（ｄ、Ｊ−４，５Ｈｚ、 ＩＨ）、 ５
．７６（ｄｄ、 Ｊ−４，５Ｈｚ、 ７．５Ｈｉｔ
ＩＨ）ｓ ６．４０（ｓ−ＩＨ）ｅ ６−８６（ｓ
、 ＩＨ）−７，１５（ｂｓ、２Ｈ）、９．５６（ｄ−
Ｊ＝７．５Ｈ！、ＩＨ）−参考例１λ ７−〔２−り四四メチレン−２−（２−アンフチアゾー
ル−４−イル）アセドアにド）−５−（１−メチル−１
Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメチル−５−セフェ
ム−４−カルボン酸〔）−異性体〕（２・５ｇ）に水（
１５ｙ）を加え、攪拌しながら飽和炭酸水素ナトリウム
を加えｐＨ７，１とした。この溶液をＸＡＤ−２力２人
に通して精製し、７−（２−クロロメチレン−２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド〕−５−
（１−メチル−１Ｈ−ナト２ゾールー５−イル）チオメ
チル−６−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム〔の−
異性体〕を白色粉末として０．５ｇ得た。抗菌活性の結
果を＠１表に示す。
ＮＭＲδ（ｄ６−ＤＭ８０ ） ： ５−４８ （ｑ
ｈｓ、 Ｊ−１８Ｈｚ−２Ｈ）＝ ５−９４ （ｓ−３
Ｈ）−４，３４（ＱＪＪ、 Ｊ ＝１２Ｈ！、２Ｈ）、
５．０２（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、ＩＨ）、５．６２（ｄ、ｄ
、 Ｊ＝！５ｔ（ｚ、 ８Ｈｚ、 ＩＨ）ｔ ６−４２
（ｓ−ＩＨ）ｓ６Ｊ３４（ｓ、ＩＨ）、７．１４（ｂｓ
、２８）、９４Ｂ（ｄｂＪ＝８Ｈｚ、ＩＨ）。
ｈｓ、 Ｊ−１８Ｈｚ−２Ｈ）＝ ５−９４ （ｓ−３
Ｈ）−４，３４（ＱＪＪ、 Ｊ ＝１２Ｈ！、２Ｈ）、
５．０２（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、ＩＨ）、５．６２（ｄ、ｄ
、 Ｊ＝！５ｔ（ｚ、 ８Ｈｚ、 ＩＨ）ｔ ６−４２
（ｓ−ＩＨ）ｓ６Ｊ３４（ｓ、ＩＨ）、７．１４（ｂｓ
、２８）、９４Ｂ（ｄｂＪ＝８Ｈｚ、ＩＨ）。
元素分析値 ０１６Ｈ１４ＣＩＮ８０４Ｓ５Ｎａ・２Ｈ
２０として
２０として
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 （１） 一般式 で表わされる２−ホルミル−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）酢酸誘導体（式中、Ｒは水素原子又はア
ミノ基の保饅基であり、Ｒけアルキル基又はアリール基
である。）。 （２）塩基の存在下、一般式 で表わされる２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
酢酸誘導体と蟻酸エステル（ＨαηｆＬ）とを反応させ
る仁とを特徴とする、一般式で表わされる２−ホルミル
−２−（２−アンフチアゾール−４−イル）酢酸誘導体
の製造方法（式中、凡は水素原子又は７５）基の保纒基
であり、Ｒ１及びｌはアルキル基又は了り−ル基である
。）。 （６）一般式 で表わされるｒ−八日−α−ホルミルアセト酢酸エステ
ルと一般式 ％式％ で表わされるチオ尿素類とを反応させることを特徴とす
る、一般式 ％式％ で表わされる２−ホルミル−２−（２−アミノチアゾ−
肩−４−イル）酢酸誘導体の製造方法（式中、Ｒは水素
原子又はアＺ）基の保嚢基であシ、Ｗはアルキル基又は
アリール基であり、Ｘはハロゲン原子である。）。 （４） 一般式 で表わされるα−オキシメチレン−ｒ−ハロアセト酢酸
エステルと一般式 ％式％ で表わされるチオ尿素類とを反応させ、形成せミノチア
ゾール−４−イル）酢酸誘導体を酸性条件下加水分解す
ることを特徴とする、一般式で表わされる２−ホルミル
−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）酢酸誘導体
の製造方法あ’ｐ、Ｘｈハロゲン原子である。）。
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP56202495A JPS58105977A (ja) | 1981-12-17 | 1981-12-17 | α−ホルミル−２−（２−アミノチアゾ−ル−４−イル）酢酸誘導体及びその製造方法 |
| CA000417769A CA1201431A (en) | 1981-12-17 | 1982-12-15 | .beta.-LACTAM COMPOUNDS, PROCESS FOR THE PREPARATION THEREOF AND INTERMEDIATE PRODUCTS FOR THE PREPARATION THEREOF |
| DE8282111732T DE3280005D1 (en) | 1981-12-17 | 1982-12-17 | Beta-lactam compounds and process for the preparation thereof |
| EP82111732A EP0082498B1 (en) | 1981-12-17 | 1982-12-17 | Beta-lactam compounds and process for the preparation thereof |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP56202495A JPS58105977A (ja) | 1981-12-17 | 1981-12-17 | α−ホルミル−２−（２−アミノチアゾ−ル−４−イル）酢酸誘導体及びその製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS58105977A true JPS58105977A (ja) | 1983-06-24 |
| JPH0128748B2 JPH0128748B2 (ja) | 1989-06-05 |
Family
ID=16458432
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP56202495A Granted JPS58105977A (ja) | 1981-12-17 | 1981-12-17 | α−ホルミル−２−（２−アミノチアゾ−ル−４−イル）酢酸誘導体及びその製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS58105977A (ja) |
-
1981
- 1981-12-17 JP JP56202495A patent/JPS58105977A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0128748B2 (ja) | 1989-06-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4856795B2 (ja) | セファロスポリン抗生物質の製造における新規な塩 | |
| JPS62502046A (ja) | セファロスポリン中間体の製法 | |
| EP0055562B1 (en) | Cephalosporin derivatives | |
| JPS58105977A (ja) | α−ホルミル−２−（２−アミノチアゾ−ル−４−イル）酢酸誘導体及びその製造方法 | |
| EP0019067B1 (en) | 5,10-dioxo-5,10-dihydrodiimidazo(1,5-a,1',5'-d)pyrazine-1,6-dicarboxylic acid and a process for producing imidazoledicarboxylic acid amido-derivatives | |
| JPS647072B2 (ja) | ||
| EP0023045A1 (en) | Imidazolecarboxylic acid derivatives of penicillins and cephalosporins | |
| JPS5934199B2 (ja) | ビス−トリメチルシリルセフアマンド−ルおよびその製造方法 | |
| CA1102309A (en) | PROCESS FOR PRODUCING 7-¬D(-)-.alpha.-(4-ETHYL-2,3-DIOXO -1-PIPERAZINECARBOXAMIDO)-.alpha.-(4-HYDROXYPHENYL) ACETAM IDO|-3-¬5-(1-METHYL-1,2,3,4-TETRAZOLYL)THIOMETHYL) -.DELTA.3-CEPHEM-4-CARBOXYLIC ACID AND A PHARMACEUTICALL Y ACCEPTABLE SALT THEREOF AND AN INTERMEDIATE THEREOF | |
| JPS63170374A (ja) | 新規ピリジン誘導体およびその製造方法 | |
| KR960011778B1 (ko) | 신규한 결정성 세팔로스포린 유도체의 제조방법 | |
| KR100264156B1 (ko) | （e）-프로페닐4급암모늄세펨화합물및이의제조방법 | |
| KR0126665B1 (ko) | 신규 피리미딘 티온 화합물 및 이의 제조방법 | |
| GB2125807A (en) | Preparation of penicillin and cephalosporin compounds and novel intermediates useful therein | |
| JPS6053026B2 (ja) | テトラゾ−ルチオ−ル誘導体 | |
| EP0000100A1 (en) | 7-Acylamino-3-(1-(2-sulfamoylaminoethyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids, a process for their preparation and compositions containing them | |
| JP2004149412A (ja) | ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−低級アルコキシカルボニルメトキシイミノアセトアミド］−３−セフェム化合物の製造法 | |
| JPS58105993A (ja) | 異性体構造を有する新規β−ラクタム誘導体 | |
| JPS6210994B2 (ja) | ||
| JPS6034957A (ja) | ２−置換メチレン−２−（２−アミノチアゾ−ル−４−イル）酢酸誘導体及びその製造方法 | |
| JPH06211863A (ja) | 抗葉酸化合物及びその中間体の製造方法 | |
| KR0126664B1 (ko) | 신규 피리미딘 티온 화합물 및 이의 제조방법 | |
| KR970008317B1 (ko) | 신규 6-아미노 피리미딘-4-티온 유도체 및 이의 제조방법 | |
| KR790001175B1 (ko) | 7-아미노 세팔로스포란산 및 그 유도체의 에스테르의 제조방법 | |
| JPH0827148A (ja) | ジチアゾリウム塩の製造方法 |