KR870000628B1

KR870000628B1 - 비대칭 하이단토인의 제조방법

Info

Publication number: KR870000628B1
Application number: KR1019850005969A
Authority: KR
Inventors: 죤어번 프랭크
Original assignee: 화이자 인코포레이티드; 윌리암 지. 맥크리리
Priority date: 1984-08-20
Filing date: 1985-08-19
Publication date: 1987-03-26
Also published as: PL260564A1; DD240207A5; PL147253B1; PL148572B1; FI853183A0; DD254005A5; AU4641485A; PH26782A; ATE37371T1; IL76131A; DE3565105D1; US4716113A; JPS6157588A; ES8700259A1; HUT46316A; ES546294A0; PL255065A1; HUT43577A; JPS6362512B2; NZ213128A

Abstract

내용 없음.

Description

비대칭 하이단토인의 제조방법

본 발명은 만성당뇨병성 합병증의 방지제로서 유용한 (4S)-6-플루오로-스피로-[크로만-4,4'-이미다졸리딘]-2',5'-디온(소르비닐) 또는 이의(2R)-메틸유도체(2-메틸-소르비닐)를 제조하는 신규한 방법에 관한 것이다.

즉, 본 발명은 2개의 비대칭 스피로-하이단토인 환화합물을 제조하는 신규하고 유용한 방법에 관한 것으로서, 상기한 2개의 화합물은 알도스 환원효소 억제제로 작용함으로써 당뇨병성 백내장 및 신경병 등과 같은 특정의 만성당뇨병성 합병증을 효과적으로 방지하는 공지능력에 비추어 볼 때 약제화학 분야에서 특히 중요하다. 또한 본 발명은 공정시 중간체로서 유용한 다양한 신규 화합물들을 포함한다.

선행기술에 따르면, 소르비닐은 최초로 d-6-플루오로-스피로[크로만-4,4'-이미다졸리딘]-2',5'-디온으로서 R. Sarges에 의해서 미합중국 특허 제4,130,714호에 기록되었다. 이는 원래 주로 6-플루오로-4-크로마논올 시안화 칼륨 및 탄산암모늄과 축합시켜 상응하는 라세미 선구물질을 형성시킨 후, 후자화합물의 dl-화합물을 ℓ-브루신으로 분할시키는 다단계 공정에 의해서 제조되었다. 상기공정에 사용된 6-플루오로-4-크로마논은 우선 후자화합물을 G. C. Finger 등에 의해서 하기 참조문헌에 기술된 방법에 따라서 β-(p-플루오로페녹시)프로피온산으로 전환시킨 후, 수득된 중간체산을 플리인산 존재하에 분자내 축합반응 시킴으로써 폐환시켜 목적한 크로마논 화합물을 수득하는 일련의 단계에서 결국 p-플루오로페놀로부터 유도되었다(참조 : Journal of the Americal Chemical Society, Vol. 81, p94 (1959))

전반적 제조방법에 대한 최근의 연구결과, 결국 다음 단계들을 포함하는 소르비닐의 제조방법이 제공되었다. 즉, (1) P-플루오로페놀을 트리톤 B존재하에 아크릴로니트릴로 처리하여 우선 β-(p-플루오로페녹시)프로피오니트릴로 전환시키고,(2) 이어서 니트릴 중간체를, 염산을 사용하여 β-(p-플루오로페녹시) 프로피온산으로 전환시키고, (3) 이어서 β-(p-플루오로페녹시)프로피온산을 진한 황산 존재하에 50℃에서 축합시켜 6-플루오로-4-크로마논을 수득하고, (4) 후자 화합물을 시안화칼륨 및 탄산암모늄과, 에탄올중에서 표준 Bucherer-Berg 조건하에 축합시켜, 소위 dl-6-플루오로-스피로[크로마논-4,4'-이미다졸리딘]-2',5'-디온인 소르비닐의 라세미선구물질을 수득하고, (5) 이어서 라세미 스피로-하이단토인을 수성 수산화나트륨으로 가수분해시켜, 소위 4-아미노-6-플루오로크로만-4-카복실산인, 상응하는 스피로-아미노산을 수득하고, (6) 통상적으로 공정에서 분리시킬 수 없는 상기산을 동일반응계내에서 시안화나트륨 또는 시안화칼륨으로 처리하여(우선 수용액의 pH를 조정한 후에) 상기 아미노산을, 소위 6-플루오로-4-우레이도크로만-4-카복실산인, 상응하는 하이단토인산으로 전환시키고, (7) 이어서 B.W. Cue 등에 의해서 미합중국 특허 제4,435,578호에 기술된 방법에 따라서 상기한 하이단토인산을 수성 메탄올 중의 ℓ-(-)-에페드린으로 처리함으로써 분할시켜, (4S)-6-플루오로-4-우레이도크로만-4-카복실산의 ℓ-(-)-에페드린염을 형성시키고, (8) 빙초산 중에서 디아스테레오아이소머를 가열시켜 상기결정성염을 소르비닐로 전환시킴으로써 목적한 (4S)-6-플루오로-스피로-[크로만-4,4'-이미다졸리딘]-2',5'-디온으로의 전환을 수행한다.

소르비닐의(2R)-메틸유도체는 K. Udea 등에 의해서 공고된 영국 특허원 제GB2080304A호에 최초로 기록되었고, 여기서 상기화합물은 d-6-플루오로-2-메틸-스피로[크로만-4,4'-이미다졸리딘]-2',5'-디온으로 지칭되어 있다. 이는 상기한 R. Sarges의 원래 방법에 어느정도 유사한 방법에 따라서, p-플루오로 페놀로부터 출발하여, p-플루오로페놀을 폴리인산 존재하에 크로톤산과 축합시켜 제조된 6-플루오로-2-메틸-4-크로마논 중간체를 거쳐 제조되었다. 수득되는 6-플루오로-2-메틸-4-크로마논을 시안화칼륨 및 탄산암모늄과 통상적 방법으로 축합시켜 결국 dl-6-플루오로-2-메틸-스피로-[크로만-4,4'-이미다졸리딘]-2',5'-디온을 목적한 디아스테레오아이소머 형태로 수득한다. 후자의 dl-화합물을 퀴닌 메토하이드록사이드 수용액으로 분할시켜 최종적으로 목적한 d-6-플루오로-2-메틸-스피로-[크로만-4,4'-이미다졸리딘]-2',5'-디온을 수득하고, 이는 더욱 적절하게는 현재의 명명법으로 (4S)(2R)-6-플루오로-2-메틸-스피로-[크로만-4,4'-이미다졸리딘]-2',5'-디온이라 지칭된다.

본 발명에 따라서, 반응도식에 설명한 바와 같이 적절한 β-(4-플루오로페녹시)알칸 할라이드 화합물로부터 출발하여 독특한 일련의 반응에 의해서(4S)-6-플루오로-스피로-[크로만-4,4'-이미다졸리딘]-2',5'-디온(소르비닐) 및 이의(2R)-메틸유도체를 제조하는 신규하고 특히 유용한 방법이 제공된다. 더욱 특히, 본 발명의 방법은 하기 단계들로 이루어진다.

1) R이 수소 또는 메틸이고 X가 할로겐인 일반식(Ⅰ)의 적절한 저급 β-(4-플루오로페녹시)알칸할라이드 화합물을 R'이 페닐 또는 탄소수 1내지 4의 알킬인 일반식 R' CONHCH (OH) COOH의 N-벤조일-α-하이드록시글리신 또는 N-(저급알카노일)-α-하이드록시글리신과 산성 매질중에서 아미도알킬화시켜 R,R' 및 X가 상기한 바와 같은 일반식(Ⅱ)로 표시되는 이의 2-아미드알킬화 유도체인 중간체를 형성하고,

2) 상기한 일반식(Ⅱ)의 아미드알킬화 유도체인 중간체를 탈수제 및 염기로 처리함으로써 탈수 및 스피로 알킬화시켜 일반식(Ⅲ)의 목적한 스피로알킬화 아즐락톤 화합물을 수득하고,

3) 일반식(Ⅲ)의 6-플루오로-스피로-[크로만-4,4'-2'-페닐옥사졸리딘-5'-온] 또는 6-플루오로-스피로-[크로만-4,4'-2'-(저급알킬)옥사졸리딘-5'-온] 화합물을 탄소수 4까지의 저급 알칸 탄화수소 모노카복실산 및 적절한 할로겐화수소산의 혼합물과 승온에서 접촉시킴으로써, 상기 스피로-옥사졸리딘-5-온 화합물을 가수분해시켜 일반식(Ⅳ)의 목적한 스피로-아미노산의 상응하는 할로겐화수소산염을 수득하고,

4) 할로겐화 수소사 부가염 형태로 일반식(Ⅳ)의 4-아미노-6-플루오로크로만-4-카복실산 또는 (2R)-4-아미노-6-플루오로-2-메틸-크로만-4-카복실산을 티오닐 클로라이드 및 적절한 저급 알킬과 에스테르화시킨 후 염기성화시켜, R"이 메틸 또는 에틸인 일반식(Ⅴ)의 라세미 메틸 또는 에틸 에스테르 중간체를 형성하고,

5) 상기 일반식(Ⅴ)의 라세미 에스테르 중간체를 α-키모트립신으로 분할시켜 일반식(Ⅵ)의 목적한 (S)

-메틸 또는(S)-에틸 에스테르를 수득하고,

6) 일반식(Ⅵ)의 (S)-메틸 또는(S)-에틸에스테르를 알칼리 금속 시아네이트와 산매질중에서 접촉시켜, 상기 아미노산 에스테르를 R이 수소(즉 소로비닐) 또는 메틸 [즉(2R)-메틸소르비닐]인 일반식(Ⅶ)의 목적한 스피로-하이단토인 환 화합물로 전환시킨다.

또한 본 발명은 일반식(Ⅲ)의 스피로-옥사졸리딘-5-온 화합물 및 일반식(Ⅴ) 내지 (Ⅵ)의 메틸 및 에틸 에스테르 플러스 4-아미노-6-플루오로-(2R)-메틸크로만-4-카복실산(일반식(Ⅳ), R=CH₃)과 같은, 공정에 사용된 여러가지 신규 중간체들을 포함한다. 대표적이고 바람직한 일반식(Ⅲ)의 스피로-옥사졸린딘-5-온 화합물은 R이 수소 또는 메틸이고 R'이 벤조일 또는 아세틸인 화합물로서, 예를 들어 6-플루오로-스피로-[크로만-4,4'-2'-페닐옥사졸리딘-5'-온], 6-플루오로-스피로-[크로만-4,4'-2'-메틸옥사졸리딘-5'-온] 및 6-플루오로-(2R)-메틸-스피로[크로만-4,4'-2'-페닐옥사졸리딘-5'-온]이다. 대표적이고 바람직한 일반식(Ⅴ) 내지 (Ⅵ)의 메틸 및 에틸 에스테르는 R이 수소 또는 메틸이고 R"이 메틸 또는 에틸인 에스테르로서, 예를 들어 메틸 4-아미노-6-플루오로크로만-4-카복실레이트, (S)-메틸 4-아미노-6-플루오로크로만-4-카복실레이트, 메틸 4-아미노-6-플루오로-(2R)-메틸-크로만-4-카복실레이트 및 (4S)(2R)-메틸 4-아미노-6-플루오로-2-메틸크로만-4-카복실레이트이다.

쉽게 구입할 수 있는 물질로부터(4S)-6-플루오로-스피로 [크로만-4,4'-이미다졸리딘]-2',5'-디온(소르비닐) 및 이의(2R)-메틸유도체(2-메틸소르비놀)을 제조하는 방법에 따라서, 신규한 6단계 합성공정이 상기한 반응순서에 의해서 도식적으로 표시된다.

6단계 합성공정의 첫째 단계에서, 일반식 (Ⅰ)의 적절한 저급 β-(4-플루오로페녹시) 알칸할라이드 화합물의 아미드알킬화는, 후자화합물을 N-벤조일-α-하이드록시글리신 또는 N-(저급알카노일)-α-하이드록시글리신과 전술한 바와 같이 산성 매질중에서 축합시켜 일반식(Ⅱ)의 2-아미드 알킬화유도체를 수득함으로써 수행된다. 산성매질은 메탄설폰산, 황산 및 황산과 아세트산의 혼합물(예, 아세트산중 10 내지 50% 황산)일 수 있다. 특히 비용의식, 비교할만한 수율 및 생성물의 질의 견지로부터 고려시, 바람직한 용매는 50:50 중량비를 기준으로 하여 빙초산중 98% 황산의 혼합물이다. 반응온도는 한정되어 있지 않고, 예를 들어 약 10℃ 내지 약 40℃이고 실제로 반응이 가장 용이하게 수행되는 온도는 약 실온부근(즉 ~20℃)이고, 반응시간은 일반적으로 약 2 내지 약 48시간이다. 일반식(Ⅰ)의 화합물의 N-치환된 글리신에 대한 몰비는 역시 정해져 있지 않고, 각기 약 1.2:1.0 내지 약 1.0:1.5일 수 있다. 축합단계완결시, 아미도 알킬화유도체는 반응혼합물로부터 통상적 방법에 의해서, 예를들어 얼음 또는 빙수에 붓고 이로부터 침전된 생성물을 여과시킴으로써 쉽게 분리된다.

6단계 합성공정의 둘째단계에서, 일반식(Ⅱ)의 아미도알킬화유도체를 탈수 및 스피로알킬화시켜 일반식(Ⅲ)의 목적한 스피로 알킬화 아즐락톤 화합물을 형성시키는 반응은 일반식(Ⅱ)의 화합물을 탈수제 및 염기로 순차적으로 또는 동시에 처리함으로써 수행된다.

탈수제는 바람직하게는 탄소수 4까지의 저급알칸탄화수소모노카복실산에서 유도된 산무수물, 예를들어 아세트산무수물, 프로피온산무수물 등이거나, 디사이클로헥실 카보디이미드, N,N'-카보닐디이미다졸 또는 1-사이클로헥실-3-(2-모르폴리노에틸)-카보디이미드 메토-p-톨루엔설포네이트 등과 같은 카보디이미드인 한편, 사용된 염기는 무기 또는 유기염기이고 바람직하게는 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 3급아민으로서, 이는 아즐락톤중간체(분리안됨)를 분자내 알킬화시켜(HX의 부수제거로) 목적한 스피로알킬화 유도체로 전환시킨다. 일반식(Ⅱ)의 아미도 알킬화 유도체와 탈수제는 보통 함께 비양자성 용매 존재하에 실온 내지 반응혼합물의 환류온도, 바람직하게는 약 20℃ 내지 약 100℃의 온도에서 먼저 접촉시킨다. 바람직한 비양자성 용매는 디옥산 및 테트라하이드로푸란과 같은 사이클릭 에테르, 아세톤 및 메틸 에틸 케톤과 같은 저급알킬케톤, 메틸렌클로라이드 및 디클로로에탄과 같은 할로겐화 탄화수소, 에틸 아세테이트와 같은 저급알칸탄화수소, 모노카복실산의 저급 알킬(C₁-C₄)에스테르, 저급알칸 탄화수소 모노카복실산에서 유도된 아미드의 저급 N,N-디알킬(C₁-C₄)유도체(예 : 디메틸포름아미드, 디에틸포름아미드 및 디메틸아세트아미드 등) 및 아세토니트릴이다. 이어서 아즐락톤 중간체(일반식(Ⅱ)의 화합물과 탈수제의 반응으로 형성됨)를 분리시킴이 없이, 3급아민을 반응혼합물에 바람직하게는 최소한 약 2당량을 사용하여 가하여 약 0℃ 내지 약 100℃(가장 바람직하게는 약 0℃ 내지 약 70℃)의 온도에서 스피로 알킬화시킨다. 반응시간은 한정되어 있지않고 약 0.5 내지 약 24시간일 수 있다. 테트라하이드로푸란 또는 메틸렌클로라이드와 같은 비극성용매가 탈수반응에서 초기용매로 사용되면, 분자내 알킬화의 전체비율을 증가시키기 위해서 저급 N,N-디알킬알카노아미드용매의 용량을 최소한 3급 아민시약의 용량과 거의 같게 사용하는 것이 바람직하다. 일반식(Ⅱ)의 화합물의 탈수제에 대한 몰비는 정해져 있지 않지만, 출발화합물에 대해서 과량의 탈수제, 바람직하게는 최소한 약 0.5몰과량의 탈수제를 사용하는 것이 바람직하다. 탈수-스피로알킬화반응 완결시, 일반식(Ⅲ)의 목적한 스피로알킬화 아즐락톤 화합물이 반응혼합물로부터 어떤 통상적 수단에 의해서도, 예를 들어 우선 여과시켜 3급 아민할로겐화수소산염 부산물을 제거한 후 수득되는 여액을 진공하에 농축시키고, 필요시 이하 본 명세서의 실험실시예에 시술된 바와 같이 정제함으로써 쉽게 회수된다.

상기한 본 발명 공정의 둘째단계의 바람직한 실시양태에서, X가 염소, 브롬 또는 요오드인 일반식(Ⅱ)의 아미도알킬화유도체 및 바람직하게는 산무수물인 탈수제를 2당량의 3급아민시약으로 실온에서 처리한다. 이의 특정예에서 바람직하게는 트리에틸아민인 3급 아민시약은 아즐락톤에로의 탈수 및 할로겐치환 양 반응에서 촉매작용을 한다. 완화한 발열반응에서, 목적생성물은 가열하지 않아도 한시간 이내에 매우 높은 수율로 형성되고, 이어서 반응혼합물로부터 용매추출을 통해서 가장 손쉬운 방법으로 쉽게 분리된다.

상기 방법의 둘째단계의 또다른 바람직한 실시양태에서, X가 브롬 또는 요오드인 일반식(Ⅱ)의 아미도알킬화유도체를 1당량의 산 무수물 및 2당량의 무기염기(예:탄산칼륨과 같은 알칼리금속 카보네이트)로, 저급알킬케톤용매(예:아세톤) 중에서 실온하에 처리한다. 특정예에서 반응은 가열시킬 필요없이 여러시간 동안 매우 깨끗이 진행된다. 이어서 목적한 일반식(Ⅱ)의 스피로알킬화 아즐락톤 화합물을 반응 혼합물로부터 우선 흡인여과시켜 고체부산물을 제거한 후 상기유기용매를 시스템으로부터 증발시킴으로써, 분리시킨다.

이와 관련하여, 매우 완화한 공정조건하의 2개의 바람직한 실시양태에서 고수율(예:75 내지 95%)의 목적생성물이 수득된다는 점과, 매우 불활성인 알킬화제로부터의 4급 탄소-탄소결합은 실로 이례적이고 놀랍다는 점이 주목되어야 한다.

본 발명에 따른 합성순서의 셋째단계는 일반식(Ⅲ)의 6-플루오로-스피로-[크로만-4,4'-2'-페닐옥사졸리딘-5'-온] 또는 6-플루오로-스피로-[크로만-4,4'-2'-(저급알킬) 옥사졸리딘-5'-온]을 상응하는 일반식(Ⅳ)의 4-아미노-6-플루오로-크로만-4-카복실산 또는 이의(2R)-메틸유도체로 가수분해시키는 것으로서, 여기서 상기 2개의 산은 이들의 할로겐화수소산부가염의 형태로 존재한다. 상기단계는 일반식(Ⅲ)의 화합물을 탄소수 4까지의 저급알킬 탄화수소 모노카복실산 및 적절한 할로겐화수소산의 혼합물과 승온, 바람직하게는 반응 혼합물의 환류온도로 가열시키면서 반응시켜 수행한다. 이렇게 일반식(Ⅲ)의 화합물의 상응하는 일반식(Ⅳ)의 목적한 스피로-아미노산의 할로겐화수소산염에로의 가수분해는 가장 손쉬운 방법으로 수행된다. 바람직한 알카노산은 포름산인 반면에 바람직한 할로겐화수소산은 진한 염산이다. 일반적으로 알카노산/할로겐화수소산혼합물의 조성은 각기 용량부를 기준으로 하여 약 3:1 내지 약 1:1이다. 소요되는 반응시간은 정해져 있지 않고, 환류하에 약 2 내지 6시간이고, 이어서 필요시 실온에서 교반시킨다. 상기 단계 완결시, 목적한 4-아미노-6-플루오로크로만-4-카복실산 또는 이의(2R)-메틸 유도체는 어떤 통상적 수단에 의해서도, 예를 들어 (1)물을 가하여 메틸렌클로라이드로 추출시키고 여과시킨 후 남은 수층을 증발시키거나 (2) 반응혼합물을 먼저 증발시키고 잔사를 아세톤으로 연마시키는 등에 의해서 반응혼합물로부터 이의 할로겐화수소산염의 형태로 쉽게 분리된다.

본 발명에 따른 전반적 합성방법의 넷째 단계는 일반식(Ⅳ)의 4-아미노-6-플루오로크로만-4-카복실산 또는(2R)-4-아미노-6-플루오로-2-메틸크로만-4-카복실산(둘다 할로겐화수소산부가염)의 상응하는 일반식(Ⅴ)의 메틸 또는 에틸 에스테르(여기서 R"은 메틸 또는 에틸)에로의 전환에 관한 것이다. 상기 단계는 어떤 통상적 에스테르화 기술에 의해서도 쉽게 수행되고, 가장 바람직하게는 하기 참조의 표준 기술에 따라서 상기산을 티오닐클로라이드 및 정선된 적절한 저급알칸올과 반응시키는 것이다[참조:L.F.Fieser 및 M. Fieser, "Reagents for Organic Synthesis", Vol. 1, John Wiley & Sons, Inc., New York, N.Y.(1967), p1160]. 상기산을 티오닐클로라이드와 정선된 알칸올매질(예:메탄올 또는 에탄올) 중에서 약-15℃ 내지 약 10℃의 온도로 반응시켜 상응하는 산염화물을 동일반응계내에서 형성시킨 후, 후자의 중간체를 함유하는 반응 혼합물을 약 50℃ 내지 혼합물의 환류온도로 가열시켜 산 염화물을 목적한 에스테르로 전환시킨다. 보통 시간이 본 반응에 결정적 요인이 아니더라도, 최소한 약 1시간이 바람직하다고 고려되나 이는 물론 사용된 반응온도의 고저에 따라서 달라질 것이다. 상기 단계 완결시, 수득된 라세미체 에스테르를 통상적 방법으로, 예를 들어 혼합물을 진공하에 우선 농축시켜 과량의 알칸올 및 다른 휘발성분을 제거한 후에 잔사를 디에틸에테르와 같은 비극성 용매로 연마시킴으로써 반응혼합물로부터 쉽게 분리시킨다. 분리된 스피로-아미노산 에스테르(Ⅴ)는 할로겐화수소산 부가염의 형태이고, 이는 통상적 방법에 따라서 염기로 처리하여 상응하는 일반식(Ⅴ)의 유리 라세미체 스피르-아미노산 메틸 또는 에틸에스테르(즉 염이 아님)로 전환시킨다. 이렇게 하여, 일반식(Ⅳ)의 4-아미노-6-플루오로크로만-4-카복실산의 할로겐화수소산부가염은 이의 산염화물 중간체를 거쳐 결국 일반식(Ⅴ)의 메틸 4-아미노-6-플루오로크로만-4-카복실레이트로 전환된다.

이와 달리, 일반식(Ⅴ) 에스테르의 할로겐화 수소산부가염은 어떤 처리도 하지 않고 다음단계의 공정에 그대로 사용할 수 있다.

본 발명에 따른 6단계 방법의 다섯째 단계는 일반식(Ⅴ)의 라세미체 에스테르 중간체를 α-키모트립신으로 처리하여 분할시켜 목적한 일반식(Ⅵ)의 (S)-메틸 또는 (S)-에틸 에스테르를 수득하는 것이다. 이 단계는 상기 라세미체 에스테르를 약산성 수용액(약 5의 pH) 중에서 상기 프로테아제효소의 효소작용에 도입시킴으로써 상기효소가 (R)-에스테르는 상응하는 산으로 선택적으로 가수분해시키는 한편 (S)-에스테르는 주로 그대로 두게 함으로써 쉽게 수행된다. α-키모트립신 및 관련프로테아제를 α-아미노산의 에스테르를 입체선택적으로 가수분해시키는데 사용하는 것은 공지되어 있더라도 [참조 : J. Bryan Jones 및 J.F. Beck "Techniques of chemistry", Vol. X(Applications of Biochemical Systems in Organic Chemistry), Jones, Sih 및 Perlman, Editors, John Wiley & Sons, Inc., New York, N.Y., 1970,4장], 상기단계는 스피로-아미노산 에스테르가 분할되는 첫째 공지된 예를 나타낸다. 분할은 pH stat 제어수단의 보조로 약pH5.0부근으로 유지된 pH의 묽은 식염수 또는 알콜(즉 탄소수 4까지의 저급 알칸올) 수용액중에서 시판용 α-키모트립신을 분할제로 사용하여 수행한다. 분할제로 사용된 α-키모트립신의 양은 한정되어 있지 않고 단지 입체특이성 가수분해를 촉매화시키는데 충분한 양으로 존채하면 되나, 최저결과를 얻기 위해서 출발라세미체 에스테르 기질에 대해서 최소한 약 5중량% 사용하는 것이 가장 바람직하다. 시간 및 온도가 분할단계에 결정적 요인이 아니더라도, 입체 선택성 가수분해는 주위온도(예 : 20 내지 25℃)에서 pH stat 제어수단을 통해서 염기소비가 더이상 관찰되지 않을 때까지 통상 수행된다. 상기 단계 완결시, 목적한(S)-메틸 또는 (S)-에틸 에스테르는, 우선 pH를 약 1.5 내지 2.0으로 조절한 후 에틸 아세테이트와 같은 수불혼화성 유기용매로 추출하고 나머지 수성부분의 pH를 재차 조절하여 약 10으로 만든후 상기한 유기용매로 추출하여 목적한 생성물을 분리시킴으로써 수성반응 혼합물로부터 쉽게 분리된다. 이렇게 일반식(Ⅴ)의 메틸 4-아미노-6-플루오로크로만-4-카복실레이트(R=H)는 소르비닐 선구물질인 일반식(Ⅵ)의 (S)-메틸 4-아미노-6-플루오로크로만-4-카복실레이트로 전환된다. 유사한 방법으로 일반식(Ⅴ)의 메틸 4-아미노-6-플루오로-(2R)-메틸크로만-4-카복실레이트(R=CH₃)는 (2R)-메틸소르비닐의 선구물질인 (4S)(2R)-메틸 4-아미노-6-플루오로-2-메틸크로만-4-카복실레이트로 전환된다.

본 발명의 다단계공정의 여섯째 최종단계는 일반식(Ⅵ)의 (S)-메틸 4-아미노-6-플루오로크로만-4-카복실레이트 또는 (4S)(2R)-메틸 4-아미노-6-플루오로-2-메틸크로만-4-카복실레이트를 상응하는 일반식(Ⅶ)의 스피로-하이단토인 환화합물(R은 각기 수소 또는 메틸)로 전환시키는 것이다. 이 단계는 일반식(Ⅵ)의 (S)-메틸 또는 (S)-에틸 에스테르를 알칼리금속 시아네이트와 산 매질중에서 접촉시켜 상기 아미노산 에스테르를 R이 수소(즉 소르비닐)이거나 메틸[즉(2R)-메틸소르비닐]인 목적한 일반식(Ⅶ)의 스피로-하이단토인 환화합물로 전환시킴으로써 쉽게 수행된다. 최종전환단계는 일반식(Ⅵ)의 에스테르를 과량의 알칼리금속 시아네이트, 예를 들어 시안화나트륨 또는 시안화칼륨으로, 바람직하게는 빙초산과 같은 탄소수 4까지의 저급알칸탄화수소 모노카복실산인 산 매질 중에서 약 20℃ 내지 약 120℃의 온도로 상기 일반식(Ⅶ)의 스피로-하이단토인 환화합물이 거의 완전히 형성될 때까지 처리함으로써 수행된다. 시간이 전체 전환단계에 결정적 요인이 아니더라도, 종종 실온(약 20℃)에서 최소한 약 16시간 동안 초기반응을 수행한 후 고온(약 100 내지 120℃)에서 약 2 내지 5시간 동안 반응을 완결시키는 것이 가장 바람직할 수 있다. 이렇게 분할된 아미노산에스테르는 동일반응계 내에서 우선 실온에서 일차 반응생성물인 상응하는 4-우레이도 유도체로 전환된다. 후자의 생성물은 그 자체로 분리되진 않으나, 박충크로마토그라피(TLC) 및 고압액체크로마토그라피(HPLC)에 의해서 실온에서 서서히 형성되는 몇몇 하이단토인 최종생성물과 함께 검출된다. 아미노산 에스테르가 우레이도 에스테르로 완전히 전환되면, 고온에서의 열처리가 폐환반응을 허용하여 가속화된 방법으로 스피로-하이단토인 화합물을 생성시킨다(즉 반응을 완결시킨다). 전술한 바대로, 전환에 바람직한 알칼리금속 시아네이트는 시안화나트륨 또는 시안화칼륨이고 이는 출발물질인 일반식(Ⅵ) 에스테르에 대해서 동몰량이면 충분하나, 과량, 바람직하게는 최소한 1몰과량 사용하는 것이 가장 바람직하다. 상기 단계 완결시, 목적한 스피로-하이단토인 최종생성물은, 통상적 방법에 의해서, 예를 들어 반응혼합물을 우선 진공하에 농축시킨후 물을 가하여 농축물로부터 생성물을 침전시키거나, 농축물을 에틸 아세테이트와 같은 수불혼화성 유기용매로 처리한 후 수득되는 유기용액을 정제하고 이로부터 유기용매를 제거함으로써 반응혼합물로부터 쉽게 분리된다. 이렇게 하여, 일반식(Ⅵ)의 (S)-메틸 4-아미노-6-플루오로-크로만-4-카복실레이트(R=H)는 (S)-메틸 6-플루오로-4-우레이도크로만-4-카복실레이트를 거쳐 소르비닐인 일반식(Ⅶ)의 (4S)-6-플루오로-스피로-[크로만-4,4'-이미다졸리딘]-2',5'-디온으로 전환되는 한편, 일반식(Ⅵ)의 (4S)(2R)-메틸 4-아미노-6-플루오로-2-메틸크로만-4-카복실레이트(R=CH₃)는 (4S)(2R)-메틸 6-플루오로-2-메틸-4-우레이드크로만-4-카복실레이트를 거쳐 (2R)-메틸 소르비닐인 일반식(Ⅶ)의 (4S)(2R)-6-플루오로-2-메틸-스피로-[크로만-4,4'-이미다졸리딘]-2',5'-디온으로 전환된다.

이와 달리, 일반식(Ⅳ)의 스피로-아미노산할로겐화 수소산염을 일련의 세가지 반응단계를 포함하는 공지 방법에 따라서 일반식(Ⅶ)의 목적한 스피로-하이단토인 환화합물로 전환시킬 수 있다. 더욱 특히, 상기 방법은 스피로-아미노산 할로겐화 수소산염을 물중에서 알칼리 금속 시아네이트로 처리하여 상응하는 4-우레이도 유도체를 형성시킨 후, d-(+)-(1-페닐에틸)아민 또는 ℓ-(-)-에페드린염인 후자의 라세미체중간체를 분할시켜 목적한 디아스테레오 아이소머염을 수득하고 이를 빙초산중에서 가열시켜 최종 생성물로 폐환시키는 것이다. 이 방법은 또한 이러한 특정경로를 통해서 (4S)(2R)-6-플루오로-2-메틸-스피로-[크로만-4,4'-이미다졸리딘]-2',5'-디온[즉 (2R)-메틸소르비닐]의 신규합성을 설명하기 위해서 본 명세서의 실시예 32 내지 37에 기술되어 있다. (2R)-메틸소르비닐을 제조하는 상기 특정방법에 포함된 중간체들, 즉 4-아미노-6-플루오로-(2R)-메틸크로만-4-카복실산, 6-플루오로-(2R)-메틸-4-우레이도 크로만-4-카복실산 및 (4S)(2R)-6-플루오로-2-메틸-4-우레이도크로만-4-카복실산의 d-(+)-(1-페닐에틸)아민과 ℓ-(-)-에페드린염은 모두 신규화합물이다.

본 발명의 전체 6단계 합성방법 중 첫째단계에 사용되는 출발물질, 즉 R이 수소이거나 메틸이고 X가 할로겐인 일반식(Ⅰ)의 저급 β-(4-플루오로페녹시) 알칸할라이드 및 R'이 페닐 또는 탄소수 1내지 4의 알킬인 일반식 R'CONCH(OH)COOH의 N-아실-α-하이드록시글리신은 시판품 또는 문헌방법에 의해 공지되어 있거나, 본분야의 전문가에 의해서 통상적 화학시약으로부터 출발하여 유기합성의 통상적 방법을 사용하여 쉽게 제조할 수 있다. 본 발명의 목적에 대한 상세한 설명은 하기 제조실시예 A 내지 G에 기술되어 있다.

본 발명의 공정에 의해서 제공된 장점들은 이하에 여러가지로 기술되어 있다. 예를 들어 강독성의 브루신과 고용량의 용매 사용을 피할 수 있고, 총반응단계수가 8에서 6으로 감소됨으로써 시간과 경비가 절약되고 본 방법의 탈-스피로알킬화 단계에서 수득된 수율이 극히 높고, 전체공정이 돌다 특정취급조건을 요구하는 아크릴로니트릴 또는 시안화칼륨을 사용하지 않고, 공정의 단계(3)이 목적한 일반식(Ⅳ)의 스피로-아미노산의 용이한 분리를 허용함으로써 상응하는 메틸 에스테르의 효소적 분할을 가능케 하고, (2R)-메틸소르비닐(일반식(Ⅶ), R=CH₃)의 제조에 있어서 2-위치에서 메틸 치환체의 절대배열이 명백히 설정되므로, 공정은 C-2에서 라세미체를 통해서 수행되는 것이 아니라 오히려 상응하는 일반식(Ⅰ)의 출발화합물(이는 결국 천연(S)-에틸락테이트로부터 유도된다)로부터 수행된다.

[제조실시예 A]

2-(4'-플루오로페녹시)에틸브로마이드는 페녹시에틸브로마이드에 대한 C.S. Marvel 등에 의한 문헌에 기술된 표준공정에 따라서 p-플루오로페놀 및 1,2-디브로모에탄으로부터 1단계로 제조된다[참조 : C.S. Marvel 등, "Syntheses", Collective, Vol. I.H. Gilman 및 A.H. Blatt. Editors, John Wiley & Sons, Inc., New York, N.Y., 1944, p436]. 상기 특정예에서 p-플루오로페놀은 페놀 대신에 사용된 출발 물질이다. 수득된 순수한 최종 생성물, 즉 2-(4'-플루오로페녹시)-에틸브로마이드 또는 4-(2'-브로모에톡시) 플루오로벤젠(수율 86%)은 58 내지 60℃에서 녹는 무색고체이고 NMR데이타 및 원소분석치로 특징지워진다. NMR(CDCl₃) δ7.1(m,4, 방향족

), 4.3(t,2,

), 3.7(t,2,

).

원소분석치(C₈H₈BrFO)

계산치 : C, 43.84 : H, 3.65

실측치 : C, 44.03 : H, 3.70

[제조실시예 B]

1,2-디브로모에탄 대신에 1,2-디클로로에탄을 사용하고 상기한 바와 같은 몰비율을 사용하여 제조실시예 A에 기술된 공정을 반복시킨다. 상기 특정예에서 수득된 상응하는 최종생성물은 무색오일인 2-(4'-플루오로페녹시)에틸클로라이드 또는 4-(2'-클로로에톡시)-플루오로벤젠(수율 : 66%)이고, 하기 NMR데이타로 특징지워진다. MNR(CDCl₃)δ7.0(m,4), 4.2(t,2), 3.8(t,2).

[제조실시예 C]

벤젠(1.5ℓ) 중 트리페닐포스핀(139g, 0.53몰) 용액에 요오드(134.5g, 0.53몰)를 6개의 충진물로 가한다. 수득되는 혼합물을 주위 온도에서 2시간 교반시킨 후 피리딘(79ml, 0.98몰)을 가하고, 미합중국 특허 제4341905호에 기술된 바와 같이 제조된 벤젠(250ml)에 용해된 2-(4'-플루오로페녹시) 에탄올(50g, 0.32몰) 용액을 가한다. 이어서 수득되는 반응혼합물을 실온(~20℃)에서 18시간 교반시킨 후 메탄올(200ml)로 희석시킨다. 이때 이미 형성된 고체를 흡인여과로 회수하고 여액은 새로운 물(500ml), 10% 수성중아황산나트륨(500ml), 물(500ml), 1N염산(2×500ml)및 염수(200ml)로 각기 순서대로 세척한다. 반응완결시, 벤젠 용매를 감압하에 증발시켜 제거하고 헥산을 농축물에 가하여 결국 융점이 41 내지 43℃인 78g(92%)의 순수한 2-(4'-플루오로페녹시)에틸요오다이드 또는 4-(2'-요오드에톡시) 플루오로벤젠을 백색고체의 형태로 수득한다. NMR(CDCl₃)δ7.0(m,4), 4.2(t,2), 3.4(t,2).

[제조실시예 D]

테트라하이드로푸란(100ml) 중에 용해된, p-플루오로페놀(7.5g, 0.067몰), (S)-에틸락테이트(7.9g, 0.067몰) 및 트리페닐포스핀(18.75g, 0.067몰)으로 이루어진 교반용액에 테트라하이드로푸란(50ml) 중에 용해된 디에틸아조디카복실레이트(12.5g, 0.067몰)로 이루어진 용액을 15분간 적가한다. 이어서 수득되는 반응용액을 실온(~20℃)에서 18시간 교반시킨다. 이때 테트라하이드로푸란을 진공하에 증발시켜 제거하고 디에틸에테르(150ml) 및 헥산(150ml)으로 이루어진 혼합물을 가하여 고체를 침전시킨다. 이어서 후자화합물을 여과로 제거하고 헥산으로 세척하여 버린다. 수득되는 여액을 1N 수성 수산화나트륨(2×50ml), 물(50ml) 및 염수(50ml)로 순서대로 세척한후 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 건조체를 여과로 제거하고 용매를 감압하에 증발시켜 제거한 후에 수득된 오일을 진공증류시켜, 결국 비점이 90내지 92℃/10.7mmHg인 10.2g(72%)의 순수한 (R)-에틸 2-(4'-플루오로페녹시) 프로피오네이트를 수득한다.

+37.4

(C=2.148, CHCl₃) ; IR(CHCl₃) 1748(C=O) cm^-1; NMR(CDCl₃)δ7.0(m,4, 방향족-

), 4.8(q,1), 4.3(q,2), 1.6(d,3), 1.3(t,3).

원소분석치(C₁₁H₁₃FO₃)

계산치 : C, 62.26 : H, 6.13

실측치 : C, 62.25 : H, 6.22

[제조실시예 E]

무수 테트라하이드로푸란(100ml) 중, 제조실시예 D에 기술된 바대로 제조된(R)-에틸 2-(4'-플루오로페녹시) 프로피오네이트(27.3g, 0.129몰)를 무수 테트라하이드로푸란(150ml) 중 수소화 리튬 알루미늄(3.8g, 0.1몰)의 교반현탁액에 적가한다. 이어서 수득되는 반응혼합물을 3시간 교반시킨다. 교반혼합물에 수성 테트라하이드로푸란(30ml), 황산나트륨 포화수용액(8ml) 및 고체황산나트륨(5g)을 조심스럽게 적가한다. 과량의 수소화물에 대해서 반응완결을 촉진시키기 위해서 반응혼합물을 실온(~20℃)에서 밤새(~16시간)교반시킨다. 이어서 수득되는 고체를 여과시키고 뜨거운 테트라하이드로푸란(2×75ml)으로 세척한다. 합한 여액 및 세척물을 감압하에 증발시켜 테트라하이드로푸란을 제거하고 수득되는 잔류오일을 메틸렌 클로라이드(150ml)에 용해시킨 후 무수황산마그네슘상에서 건조시킨다. 건조체를 여과로 제거하고 용매를 감압하에 증발시켜 제거한 후, 수득되는 오일을 진공증류시켜 결국 비점이 85 내지 95℃/0.6mmHg인 20.3g(94%)의 순수한 (R)-2-(4'-플루오로페녹시)프로판올을 수득한다.

-33.0℃(C=2.125, MeOH) ; MNR(CDCl₃)δ7.1 (m,4), 4.4(m,1), 3.8(d,2), 3.0(브로드 s,OH), 1.3(d,3).

[제조실시예 F]

브롬(19.8g, 0.124몰)을 디메틸포름아미드(75ml)에 용해된 (R)-2-(4'-플루오로페녹시)프로판올(20g, 0.118몰)(제조실시예 E에 기술한 대로 제조) 및 트리페닐포스핀(32.4g, 0.124몰)의 용액에 빙수욕을 통해서 온도를 25℃ 이하로 유지시키면서 적가한다. 이어서 반응혼합물을 실온(~20℃)에서 18시간 교반시킨다. 수득되는 용액을 에틸아세테이트로 희석시킨 후 물(3×200ml), 포화수성중탄산나트륨(150ml), 물(150ml) 및 염수(75ml)로 각기 세척한다. 세척된 에틸아세테이트용액을 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과시키고 수득되는 여액을 진공하에 농축시켜 슬러리를 수득하고, 이를 헥산(250ml)으로 희석시키고 30분간 교반시킨다. 형성된 침전물을 여과로 제거하고 헥산여액을 감압하에 증발시켜 오일을 수득한 후 진공증류시켜 결국 비점이 83 내지 85℃/0.15mmHg인 22.16g(80%)의 순수한(R)-1-브로모-2-(4'-플루오로페녹시)프로판을 수득한다.

-10.2

(C=2.258, MeOH) ; IR(CHCl₃) 2956(W), 2922(W), 1726(m), 1495(m) cm^-1; NMR(CDCl₃)δ7.1(m,4), 4.5(m,1), 3.5(m,2), 1.4(d,3) ; 질량스팩트럼, (m/e)233/231(M⁺), 112(기준 피크. p-플루오로페놀).

원소분석치(C₉H₁₀BrFO)

계산치 : C, 46.35 : H, 4.29

실측치 : C, 46.36 : H, 4.26

[제조실시예 G]

아세트아미드(6g, 0.1몰) 및 글리옥실산수화물(9g, 0.12몰)을 아세톤(100ml)에 용해시키고 실온(~20℃)에서 밤새(16시간) 교반시킨다. 이어서 아세톤을 감압하에 증발시켜 제거하여 결정화되지 않은 무색오일을 수득한다. 조생성물(수득량:4.7g)은 NMR분석에 따라서 N-아세틸-α-하이드록시글리신[57℃에서 녹는 순수한 일수화물, Bull. Soc. Chim. Fr. Ⅱ p.248(1978)] 및 아세트아미드로 이루어졌고, 이는 더 정제할 필요없이 중간체로 사용된다. NMR(DMSO-d₆) δ8.6(d,1,

), 5.4(d,1,

), 6.7(H₂O), 2.8(2S), 2.0(S,3).

[실시예 1]

제조실시예 A에 기술된 바대로 제조된 4-(2'-브로모에톡시) 플루오로벤젠 (188.5g, 0.86몰)을 기계적 교반의 보조하에 찬 메탄설폰산(620ml)에 서행스트림으로 가한다. 수득되는 용액을 <15℃로 유지시키는 한편, Aldrich Chemical Co., Inc.(소재지 : Milwaukee, Wisconsin)로부터 α-하이드록시히푸르산으로 시판되는 N-벤조일-α-하이드록시글리신(156g, 0.8몰)을 여러 차례로 나누어 20분간 가한다. 수득되는 반응혼합물을 실온(~20℃)에서 서서히 가온 방치시킨후 주위온도에서 40시간 교반시킨다. 수득된 점성용액을 연속 교반시키면서 얼음(~1.5ℓ)에 부어 조생성물을 황색고체로 침전시킨다. 후자물질을 흡인여과로 모으고 물 및 에탄올로 각기 세척하고 일정중량으로 기건시켜, 결국 융점이 208℃(연화), 216 내지 219℃(분해)인 310g(95%)의 순수한 N-벤조일-2-(2'-브로모에톡시)-5-플루오로페닐글리신을 백색분말로 수득한다. 이를 뜨거운 멘탄올로 재결정시켜 융점이 221℃(연화), 232.5 내지 234℃(분해)인 분석적으로 순수한 물질을 수득한다. IR(KBr) 3568-2400(브로드). 1744(S), 1730(S0, 1632(S), 1605(S)cm^-1; NMR(CDCl₃/DMSO-d₆)δ8.9(d,1,

), 8.0(m,2,O-벤조일

), 7.55(m,3,m,p-벤조일

), 7.2(m,3,p-플루오로페녹시

), 6.1[d,1,

(NHCO페닐)-COOH], 4.4(t,2,

), 3.8(t,2

) ; 질량스펙트럼, (m/e) 395.9(M⁺), 351(M⁺-COOH).

원소분석치(C₁₇H₁₆NBrFO₄)

계산치 : C, 51.56 ; H, 3.82 ; N, 3.54

실측치 : C, 51.42 ; H, 3.96 ; N, 3.64

[실시예 2]

α-하이드록시히푸르산(1.3kg, 6.6몰)을 98%황산(1.6ℓ)에 빙욕하에 32℃ 이하의 온도로 냉각 유지시키면서 수회에 걸쳐 25분간 가한다. 수득되는 용액을 교반시키는 한편, 빙초산(1.6ℓ) 중에 용해된 4-(2'-브로모에톡시) 플루오로벤젠(1.42kg, 6.5몰)을 외부냉각시켜 반응온도를 30 내지 36℃로 유지시키면서 연속스트림으로 45분간 서서히 가한다. 부가단계를 완결시킨 후에 반응혼합물을 30℃에서 1.5시간 교반시킨다. 이때 교반된 반응 용액에 얼음(1.5kg)을 가하고 10℃로 냉각시킨 물(12.5ℓ)을 가하여

25℃의 온도로 규제되도록 외부냉각시킨다. 이렇게 수득된 침전생성물을 1시간동안 과립화시킨다. 후자물질을 흡인여과로 모으로 물(4ℓ)로 잘 세척하고 일정중량으로 기건시켜, 결국 모든점에서 실시예 1의 생성물과 같은 2.3kg(90%)의 순수한 N-벤조일-2-(2'-브로모에톡시)-5-플루오로페닐글리신을 수득한다.

[실시예 3]

4-(2'-클로로에톡시)플루오로벤젠(제조실시예 B에 기술한 바대로 제조)을 4-(2'-브로모에톡시) 플루오로벤젠 대신에 출발물질로 사용하고 상기한 바와 같은 몰비를 사용하여 실시예 1에 기술된 공정을 반복수행한다. 이 특정예에서 수득된 상응하는 최종생성물을 융점이 221 내지 224℃의 N-벤조일-2-(2'-클로로에톡시)-5-플루오로페닐글리신(수율 : 92%)이다. NMR(DMSO-d₆) δ9.0(d,J=7Hz), 8.1(m,2), 7.8~7.1(m,6), 6.2(d,J=7Hz), 4.4(m,2), 4.0(m,2) ; 질량스펙트럼, (m/e)352/354(M⁺,Cl 동위원소), 105(기준피크, C₆H₅C≡O⁺).

원소분석치(C₁₇H₁₅FClNO₄)

계산치 : C, 58.09 ; H, 4.31 ; N, 3.99

실측치 : C, 57.56 ; H, 4.38 ; N, 3.81

[실시예 4]

4-(2'-요오도에톡시)플루오로벤젠(제조실시예 C에 기술한 바대로 제조)을 4-(2'-브로모에톡시) 플루오로벤젠대신에 출발물질로 사용하고 상기한 바와 같은 몰비를 사용하여 실시에 1에 기술된 공정을 반복수행한다. 이 특정예에서 수득된 상응하는 최종생성물은 N-벤조일-2-(2'-요오도에톡시)-5-플루오로페닐글리신(수율 : 88%)이다. 융점 : 210내지 220℃(감광), 229 내지 232℃(분해) ; IR(KBr) 3432(S), 1745(S), 1632(S), 1576(S), 1530(S), 1498(S)cm^-1; NMR(DMSO-d₆)δ9.05(d,1), 8.2~7.0(m,8), 6.3(d,1), 4.4(t,2), 3.6(t,2) ; 질량스펙트럼, (m/e)444(M⁺), 398(M⁺-HCO₂), 105(기준피크, C₆H₅CO⁺).

원소분석치(C₁₇H₁₅FINO₄)

계산치 : C, 46.09 ; H, 3.42 ; N, 3.16

실측치 : C, 46.07 ; H, 3.52 ; N, 3.07

[실시예 5]

제조실시예 G에 기술된 바대로 제조된, 4-(2'-브로모에톡시) 플루오로벤젠(4.35g, 0.02몰) 및 N-아세틸-

-하이드록시글리신(100% 물질에 기준하여 4.7g, 0.035몰)을 함께 냉각시키면서 교반시키는 한편, 메탄설폰산(13ml)을 5분간 적가한다. 이어서 수득되는 반응혼합물을 실온 (20℃)에서 18시간 교반시킨다. 이때 반응혼합물을 빙수에 붓고 침전된 생성물을 흡인여과로 모으고 진공하에 일정중량으로 건조시켜 결국 융점이 170 내지 178℃(분해)인 3.8g(56%)의 순수한 N-아세틸-2-(2'-브로모에톡시)-5-플루오로페닐글리신을 수득한다. IR(KBr) 3367(S), 1731(S), 1595(S), 1536(S), 1502(S)cm^-1; NMR(DMSO-d₆) δ 8.6(d,1), 7.3(m,3), 5.9(d,1), 5.5~4.5(브로드,

), 4.5(t,2), 3.9(m,2), 2.0(S,3) ; 질량 스펙트럼(m/e) 334/336(M⁺,Br).

[실시예 6]

(R)-1-브로모-2-(4'-플루오로페녹시)프로판(제조실시예 F에 기술된 바대로 제조)을 4-(2'-브로모에톡시) 플루오로벤젠 대신에 출발물질로 사용하고 상기한 바와 같은 몰비를 사용하여 실시예 1에 기술된 공정을 반복수행한다. 이 특정예에서 수득된 상응하는 최종생성물은 융점이 203내지 210℃인 N-벤조일-2-[(2'R)-1'-브로모프로폭시]-5-플루오로-(R)(S)-페닐글리신(수율:83%)이다. NMR(DMSO-d₆) δ 8.9(t,1), 8.2~7.1(m,8), 6.1(d,2), 4.7(m,1), 3.7(d,2), 1.3(dd,3).

원소분석치(C₁₈H₁₇FBrNO₄)

계산치 : C, 52.73 ; H, 4.18 ; N, 3.42

실측치 : C, 52.78 ; H, 4.22 ; N, 3.40

[실시예 7]

실시예 1에 기술된 바대로 제조된 N-벤조일-2-(2'-브로모에톡시)-5-플루오로페닐글리신(50g, 0.126몰) 및 아세트산 무수물(25g, 0.252몰)을 테트라하이드로푸란(250ml) 중에서 환류하에 가열시켜 4'-[2-(2-브로모에톡시)-5-플루오로페닐]-2'-페닐옥사졸리딘-5'-온으로 전환시킨다. 이어서 반응혼합물을 5℃로 냉각시키고 디메틸포름아미드(35ml)중 트리에틸아민(25.5g, 0.252몰) 용액을 적가한다. 수득되는 반응혼합물을 실온(~20℃)으로 서서히 가온시키고 주위온도에서 18시간 교반시킨다. 이때 어느정도 침전된 트리에틸아민브롬화수소산염을 여과로 분리시켜 테트라하이드로푸란으로 세척한다. 테트라하이드로푸란 및 과량의 아세트산 무수물을 감압하에 증발시켜 제거하고, 수득된 잔류오일을 에틸 아세테이트에 용해시킨다. 후자유기용액을 물(2회), 5% 수성중탄산나트륨, 1N 염산 및 포화수성염화나트륨(염수)로 순서대로 세척한후 무수 황산마근네슘 상에서 건조시킨다. 건조제를 여과로 제거하고 용매를 감압하에 증발시켜 제거한 후에 최종적으로 75 내지 95% 수율의 잔류생성물을 오렌지 오일로서 수득한다. 이는 주로 다음 반응에 적절한 순수한 6-플루오로-스피로-[크로만-4,4'-2'-페닐옥사졸리딘-5'-온]으로 판명되었다. IR(CH₂Cl₂) 1825(S), 1819(S), 1651(S), 1492(S)cm^-1; NMR(CDCl₃) δ8.2(m,d, 방향족

), 7.8(m,3,m, p-벤조일

), 7.0(m,2) 및 6.7(m,1, 플루오로-방향족

), 4.5(m,2,

), 2.3(t,2,

-CH₂-); 질량스펙트럼, (m/e) 297(M⁺), 269(M⁺-CO₂), 253(M⁺-CO₂), 104.9(기준피크, C₆H₅C≡O⁺).

[실시예 8]

무수 디메틸포름아미드(1.8ℓ) 중 N-벤조일-2-(2'-브로모에톡시)-5-플루오로페닐글리신(2.363kg, 6.0몰)의 현탁액을 아세트산 무수물(1.218kg, 11.9몰)로 단번에 처리한다. 수득되는 혼합물을 10℃로 유지시킨 수욕중에서 20℃로 냉각시키는 한편, 트리에틸아민(1.218kg, 12몰)을 40분간 서서히 가한다. 부가중 반응혼합물이 용액으로 되고 직후에 (부가완결시) 트리에틸아민 브롬화수소산염의 결정화가 개시된다. 반응혼합물의 온도는 서서히 20℃ 내지 55℃로 오른 후 상기단계 완결시 40℃로 떨어진다. 이때 반응혼합물을 50℃로 30분간 가온시켜 반응완결을 촉진시킨다. 수득된 혼합물을 25℃로 냉각시키고 톨루엔(6ℓ) 및 물(6ℓ)을 가하여 2개의 층을 수득한다. 분리된 수층을 재차 톨루엔 (3ℓ)으로 추출하고 합한 톨루엔층을 물(3×3ℓ)로 세척한 후에 무수황산마그네슘(2lb)상에서 건조시킨다. 건조제를 여과로 제거하고 휘발성분을 감압하에 증발시켜 제거한 후에 최종적으로 목적생성물, 즉 6-플루오로-스피로-[크로만-4,4'-2'-페닐옥사졸리딘-5'-온]을 호박색오일농축물 (1.866kg)로서 수득한다.

[실시예 9]

실시예 1에 기술된 바대로 제조된 N-아세틸-2-(2'-브로모에톡시)-5-플루오로페닐글리신(1.5g, 0.0045몰)을 아세트산무수물(0.9g, 0.009몰)을 함유하는 디메틸포름아미드(5ml)에 용해시킨다. 이어서 수득되는 유기용액을 실온(~20℃)에서 교반시키는 한편, 트리에틸아민(0.9g, 0.009몰)을 단번에 신속히 가한다. 수득된 반응혼합물을 실온에서 15분간 교반시킨 후에 60℃에서 1시간 교반시킨다. 반응혼합물을 냉각시키고 에틸아세테이트(25ml)로 희석시키고, 후자용액을 물(2×25ml))·1N 염산(1×15ml), 물(1×10ml) 및 염수(10ml)로 순서대로 세척한다. 세척된 추출물을 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과시키고 수득되는 여액을 진공하에 농축시켜 오일을 수득한다. 후자생성물은 1.0g(100%)의 순수한 6-플루오로-스피로-[크로만-4,4'-2'-메틸옥사졸리딘-5'-온]으로 확인되었다. NMR(CDCl₃) δ7.1(m,2), 6.7(m,1), 4.4(m,2), 2.4~1.8(m,5).

상기 생성물을 3N 수성 수산화나트륨(6ml) 중에서 환류온도하에 2시간 가열시킨 후 냉각시키고 산성화시켜 결국 융점이 229 내지 234℃(분해)인 0.7g의 N-아세틸-4-아미노-6-플루오로크로만-4-카복실산(브로모에톡시 출발물질을 기준으로 하여 60%수율)을 수득한다. 질량스펙트럼, (m/e)253(M⁺), 209(M⁺-CO₂).

[실시예 10]

실시예 6에 기술된 바대로 제조된 N-벤조일-2-[(2'R)-1'-브로모프로폭시]-5-플루오로-(R)(S)-페닐글리신(25g, 0.061몰) 및 탄산칼륨(16.85g, 0.122몰)을 아세톤(100ml)에 현탁시키고 실온(~20℃)에서 아세트산무수물(9.2g, 0.09몰)로 처리한다. 수득되는 반응혼합물을 주위온도에서 24시간 교반시키고, 이때 염(즉 브롬화칼륨)의 침전이 이루어진다. 반응혼합물을 여과시키고 수득되는 여액을 진공하에 농축시켜 오렌지오일(수득량:17g)을 수득하고, 이는 주로 순수한 6-플루오로-(2R)-메틸-스피로-[크로만-4,4'-2'-페닐옥사졸리딘-5'-온]으로 확인되었다. NMR(CDCl₃)δ8.2(m,2), 7.7(m,3), 7.1(m,2), 6.7(m,1), 4.7(m,1), 2.4~2.0(m,2), 1.5(m,3).

[실시예 11]

실시예 7에 기술된 바대로 제조된 6-플루오로-스피로-[크로만-4,4'-2'-페닐옥사졸리딘-5'-온](37.4g, 0.126몰)을 포름산(125ml) 및 진한(36%) 염산 (100ml)에 용해시키고 산성용액에 가한다. 수득되는 반응혼합물을 환류온도로 3시간 가열시킨 후에 실온(~20℃)에서 밤새 (~16시간) 교반시킨다. 이때 물(250ml)을 반응혼합물에 가한 후에 메틸렌 클로라이드로 2회 추출시키고 여과한다. 수득되는 수성여액을 진공하에 증발시켜 염산염 형태로 조 4-아미노-6-플루오로크로만-4-카복실산을 수득한다. 물을 함유한 후자 염을 이소프로판올 및 알콜성 용액에 용해시키고 진공하에 농축시켜 대부분의 물을 공비시킨다. 상기단계를 반복시켜 본 반응의 목적을 쉽게 완결되도록 촉진시키고, 수득되는 잔류오일을 아세톤에 용해시키고 디에틸에테르로 처리하여 용액으로부터 목적한 염을 침전시킨다. 침전된 생성물을 흡인여과로 모으고 디에틸 에테르로 세척하고 진공하에 일정중량으로 건조시켜 결국 융점이 253 내지 254℃(분해)인 60 내지 85% 수율의 순수한 4-아미노-6-플루오로크로만-4-카복실산염산염을 수득한다. IR(KBr)3650-2300(브로드), 1731(S,COOH), 1497(S)cm^-1.

[실시예 12]

실시예 9에 기술된 바대로 제조된 N-아세틸-4-아미노-6-플루오로크로만-4-카복실산(4g, 0.016몰)을 포름산(15ml) 및 진한 염산(10ml)의 혼합물중에서 환류온도로 6시간 가열시킨다. 반응혼합물로부터 휘발성분을 감압하에 증발시켜 제거하여 수득된 습한 고체를 아세톤으로 연마시킨 후에 흡인여과로 모으고 일정중량으로 기건시킨다. 이렇게 하여 결국 융점이 266 내지 267℃(분해)인 3.5g(88%)의 순수한 4-아미노-6-플루오로크로만-4-카복실산염산염이 수득된다. 순수한 생성물은 IR흡수 스펙트럼, 박층크로마토그라피(TLC), 고압액체 크로마토그라피(HPLC) 및 원소분석치로 확인된다.

원소분석치(C₁₀H₁₀FNO₃·HCl)

계산치 : C, 48.50 ; H, 4.48 ; N, 5.66

실측치 : C, 48.37 ; H, 4.51 ; N, 5.54

[실시예 13]

실시예 10에 기술된 바대로 제조된 6-플루오로-(2R)-메틸-스피로-[크로만-4,4'-2'-페닐-옥사졸리딘-5'-온](3.0g, 0.0096몰)을 포름산(10ml) 및 진한 염산(10ml)의 혼합물 중에서 환류온도로 6시간 가열시킨다. 수득되는 반응혼합물을 실온(~20℃)에서 냉각시킨 후 진공하에 농축시켜 고체덩어리를 수득한다. 후자물질인 염산염 형태의 조 4-아미노-6-플루오로-(2R)-메틸크로만-4-카복실산 및 벤조산을 물에 용해시키고 디에틸에테르로 2회 추출시킨다. 수득되는 수층을 모아 1N 수성 수산화나트륨을 사용하여 pH5로 조정한 후 감압하에 증발시켜 오일을 수득한다. 수득된 오일을 이소프로판올에 용해시키고 생성된 알콜성 용액을 진공하에 농축 건고시켜 잔사를 수득한다. 잔사를 아세톤으로 처리하여 목적생성물을 결정성 고체형태로 수득한다. 이렇게 하여 결국 융점이 229 내지 233℃(분해)인 1.0g(46%)의 순수한 4-아미노-6-플루오로-(2R)-메틸크로만-4-카복실산이 수득된다. IR(KBr) 1624(S), 1564(S), 1489(S), 1444(m)cm^-1; NMR(250MHz, D₂O) δ7.25~6.9(m,3), 4.9(HOD), 4.35(m,0.5,

, 하나의 디아스테레오아이소머), 2.7~2.28(m,2), 1.5 및 1.48(dd,3).

[실시예 14]

잘 교반되고 -10℃ 내지 0℃로 유지시킨 찬 메탄올(75ml)에 티오닐클로라이드(19ml)를 연속 교반시키면서 적가한다. 실시예 11에 기술된 바대로 제조된 4-아미노-6-플루오로크로만-4-카복실산염산염(15g, 0.071몰)을 고체로서 가하고 수득되는 혼합물을 실온(~20

)으로 서서히 가온시킨다. 4시간 교반시킨 후에 수득된 혼합물을 환류온도로 약 16시간(즉 밤새) 가열시킨다. 수득되는 반응혼합물을 냉각시키고 이로부터 메탄올을 감압하에 증발시켜 제거하여 농밀한 액체를 잔사로서 수득한다. 잔사는 즉시 고체화되고, 이를 디에틸 에테르중에서 슬러리화시켜 흡인여과로 모은다. 이렇게 하여 결국 융점이 200 내지 202℃(분해)인 18g(97%)의 순수한 메틸 4-아미노-6-플루오로크로만-4-카복실레이트 염산염이 수득된다.

상기 제조된 고체인 스피로-아미노산메틸에스테르염산염(18g)을 물(60ml) 및 에틸아세테이트에 용해시키고 빙수욕중에서 냉각시키는 한편 수층의 pH를 pH 10에 도입시킨다. 2개의 층을 분리시키고 수층을 에틸아세테이트로 2회 추출한다. 합한 유기층을 염화나트륨 포화수용액(염수)으로 세척하고 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고 여과시킨다. 건조제를 여과로 제거하고 용매를 감압하에 증발시켜 제거한 후에, 잔류오일을 수득하고 이는 즉시 결정화된다. 수득되는 고체덩어리를 헥산에 용해시키고 흡인여과로 모아, 결국 융점이 64 내지 65.5℃인 백색 고체의 형태로 11.71g(73%)의 순수한 메틸 4-아미노-6-플루오로크로만-4-카복실레이트를 수득한다. NMR(CDCl₃) δ7.0(m,3, 방향족

), 4.4(m,2,

), 3.8(S,3,

), 2.8~2.3(m,1,

), 2.1-1.7(m 및 S, 3, 및

).

원소분석치(C₁₁H₁₂FNO₃)

계산치 : C, 58.66 ; H, 5.37 ; N, 6.22

실측치 : C, 58.48 ; H, 5.24 ; N, 6.08

[실시예 15]

실시예 10에 기술된 바대로 제조된 6-플루오로-(2R)-메틸-스피로-[크로만-4,4'-2'-페닐-옥사졸리딘-5'-온](18.6g, 0.06몰)을 포름산(75ml) 및 진한 염산(30ml)의 혼합물 중에서 환류온도로 16시간 가열시킨다. 수득되는 반응혼합물을 실온(~20℃)으로 냉각시키고 진공하에 20ml의 용량으로 농축시킨다. 농축물을 물(50ml)로 희석시키고 디에틸에테르로 2회 추출한다. 수득되는 수층을 모아 진공하에 농축시켜 고체를 수득한다. 후자물질을 공비시켜(2회) 이소프로판올의 증발을 통해 물을 제거하고 정제물질을 메탄올에 용해시킨다. 이어서 수득되는 4-아미노-6-플루오로-(2R)-메틸크로만-4-카복실산염산염을 함유하는 메탄올성 용액을 연속 교반시키면서 메탄올(150ml) 중에 용해된 티오닐 클로라이드(7ml)의 찬 용액에 가한다. 수득되는 반응혼합물을 18시간 환류시키고 실온으로 냉각시킨다. 이때 메탄올을 감압하에 증발시켜 제거하고 잔류의 갈색오일을 물(100ml)에 용해시키고 에틸 아세테이트로 2회 추출시킨다. 분리시킨 수층을 냉각시켜 모으고, 6N 수성수산화나트륨을 사용하여 pH10으로 조정한 후에 에틸 아세테이트(2회)로 추출시킨다. 유기층을 합하고 염수로 세척하고 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 건조제를 여과로 제거하고 용매를 감압하에 증발시켜 제거한 후에 7.28g(51%)의 순수한 메틸 4-아미노-6-플루오로-(2R)-메틸크로만-4-카복실레이트를 밝은 갈색오일의 형태로 수득한다 : IR(CHCl₃) 2947(W), 1732(S), 1484(S), 1425(m)cm^-1; NMR(CDCl₃) δ7.5-6.8(m,3), 4.6(m,1), 3.8(S,3), 2.65~1.65(m,4,

,

), 1.5 및 1.4(dd,3) ; 질량스펙트럼, (m/e) 239(M⁺), 180(M⁺-COOCH₃, 기준피크).

상기 수득된 메틸에스테르는 2개의 디아스테레오아이소머의 혼합물이다. 상기 이성체들은 클로로포름중 1% 메탄올을 용출제로 사용하여 실리카겔상에서 매질압력액체 크로마토그라피를 통해서 분리시킨다. 목적한 (4S)(5R)-메틸 4-아미노-6-플루오로-2-메틸-크로만-4-카복실레이트는 두번째로 용출된 에스테르이고 이는 밝은 황색오일로서 분리되었다.

+132.2

(C=0.696, CHCl₃) ; NMR(CDCl₃) δ7.4-6.8(m,3), 4.8-4.2(m,1), 3.8(S,3),2.5/2.3(dd,1), 2.1(S,2,

), 1.8(d,1), 1.35(d,3).

[실시예 16]

실시예 14에서 제조된 라세미 스피로-아미노산 메틸 에스테르인 메틸 4-아미노-6-플루오로크로만-4-카복실레이트(11.5g, 0.051몰)를, 6N 염산부가에 의한 pH 5의 0.125M 염화나트륨수용액(100ml)에 용해시킨다. Sigma Chemical Company(소재지 : St. Louis Missouri)의 시판품인

-키모트립신(750mg)을 상기혼합물에 실온(~20℃)에서 교반시키면서 가한다. 여러 시간에 걸친 초기유도기후에, 반응용액의 pH를 5.1로 유지시키기 위한 pH stat로부터 0.5N수성수산화나트륨의 흡수가 확인되는 것으로 가수분해가 개시됨을 알 수 있다. 반응은 염기흡수가 중지될 때까지 계속된다. 반응혼합물을 6N염산으로 산성화시켜 pH 2로 만들고 활성탄(1g)을 가한다. 2시간 교반시킨 후에, 수퍼셀(0.5g)을 가하고 3시간 더 교반시킨다. 반응혼합물을 수퍼셀을 통해서 여과시키고 에틸 아세테이트로 추출한다. 수득된 수층을 6N 수성 수산화나트륨으로 pH10으로 조정한 후에 에틸 아세테이트로 추출한다(3회). 합한 유기층을 염수로 세척하고 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 건조제를 여과로 제거하고 용매를 감압하에 증발시켜 제거한 후에 4.17g의 순수한(S)-메틸 4-아미노-6-플루오로크로만-4-카복실레이트(수득가능한 에난티오머를 기준으로 하여 73%수율)를 무색오일의 형태로 수득한다.

+51.2

(C=0.64, CHCl₃) ; NMR(CDCl₃) 라세미 아미노산 에스테르와 동일.

[실시예 17]

실시예 15에서 제조된 디아스테레오아이소머 에스테르혼합물, 즉 메틸 4-아미노-6-플루오로-(2R)-메틸-크로만-4-카복실레이트(2g)를 메탄올(3ml)에 용해시키고 1당량의 1N 염산(~6ml)을 가한다. 수득되는 용액을 증류수로 희석시켜 50ml로만들고 0.5N 수성수산화나트륨을 사용하여 pH5.0으로 조정한다. α-키모트립신(0.2g)을 가하고 반응혼합물을 염기흡수(1/2당량이 요구됨)가 중단될 때까지 pH stat 제어수단으로 교반시킨다. 6N염산을 사용하여 수득되는 혼합물의 pH를 1.5로 저하시킨 후에 활성탄(0.5g) 및 수퍼셀(0.5g)을 가한다. 2시간 교반시킨 후에 혼합물을 여과시키고 에틸아세테이트로 추출시킨다. 수득되는 수층을 10℃로 냉각시키고 6N수성수산화나트륨을 사용하여 pH10으로 조정한후 에틸아세테이트(3×25ml)로 추출한다. 유기층을 합하고 염수로 세척하고 무수황산마그네슘상에서 건조시킨다. 건조제를 여과로 제거하고 용매를 감압하에 증발시켜 제거한 후에 0.75g(38%)의 순수한 (4S)(2R)-메틸 4-아미노-6-플루오로-2-메틸크로만-4-카복실레이트를 수득하고, 이는 모든 점에서 실시예 15의 상응하는 최종생성물과 동일하였다

[실시예 18]

실시예 16에 기술된 바대로 제조된 (S)-메틸 4-아미노-6-플루오로크로만-4-카복실레이트(4.17g, 0.0185몰)를 시안화나트륨(2.55g, 0.0392몰)과 빙초산(40ml) 중에서 실온(~20℃)으로 24시간(용액이 형성된 후 2시간)동안 교반시킨다. 반응완결시 반응혼합물을 90℃로 3시간 가열시킨 후에 진공하에 농축시켜 20ml의 용량으로 만든다. 이때 온수(60ml)를 반응혼합물에 가하여 냉각시키고 여과시킨다. 필터케익으로 수득된 조생물을 이소프로판올로 재결정시켜, 융점이 235℃(수축), 240 내지 241℃인 2.58g(61%)의 소르비닐인 순수한(4S)-6-플루오로-스피로-[크로만-4,4'-이미다졸리딘]-2',5'-디온을 수득한다.

+54.1

(C=0.9, MeOH). 상기 생성물은 R. Sarges에 의해서 미합중국 특허 제4130714호의 실시예 1에 최초로 기술된 상응하는 최종 생성물과 모든 점에서 동일하였다.

[실시예 19]

실시예 17에 기술된 바대로 제조된(4S)(2R)-메틸 4-아미노-6-플루오로-2-메틸크로만-4-카복실레이트(1.84g, 0.0077몰) 및 시안화나트륨(1.0g, 0.015몰)을 빙초산(15ml) 중에서 20시간 교반시킨다. 수득되는 용액을 환류온도로 4시간 가열시킨 후에 진공하에 농축시켜 잔류물질을 수득한다. 후자물질을 에틸 아세테이트(50ml)에 용해시키고 수득된 유기용액을 각기 25ml씩의 1N 염산, 물, 중탄산나트륨 포화수용액 및 염수로 순서대로 세척한다. 세척된 유기용액을 무수황산 마그네슘상에서 건조시키고 여과시키고 수득되는 여액을 감합하에 증발시켜 오일을 수득한다. 오일을 아세톤/헥산으로 결정화시켜, 융점이 231 내지 234℃인 1.52g(79%)의 순수한 (4S)(2R)-6-플루오로-2-메틸-스피로-[크로만-4,4'-이미다졸리딘]-2',5'-디온(2-메틸소르비닐)을 백색 고체로서 수득한다.

+212.2

(C=0.55, MeOH). 상기생성물은 K.Ueda등에 의해서 공고된 영국 특허원 제 GB 2080304A호의 실시예 1에 최초로 기술된 우회전성 이성체와 모든점에서 동일하였다.

[실시예 20]

실시예 10에 기술된 바대로 제조된 6-플루오로-(2R)-메틸-스피로-[크로만-4,4'-2'-페닐옥사졸리딘-5'-온]을 포름산(70ml) 및 진한 염산(25ml)의 혼합물 중에서 환류온도로 5시간 가열시킨다. 수득되는 반응혼합물을 실온(~20℃)에서 약 16시간(즉 밤새) 교반시키고 최종적으로 진공하에 농축시켜 농밀한 슬러리로 만든다. 주로 조 4-아미노-6-플루오로-(2R)-메틸크로만-4-카복실산 염산염 및 벤조산으로 이루어진 상기 슬러리를 물(100ml)로 희석시키고 디에틸 에테르(2×75ml)로 2회 추출한 후, 수층을(진공하에) 더 농축시켜 50ml의 용량으로 만든다. 수성농축물의 pH를 6N 수산화나트륨 수용액을 사용하여 5.5로 조정하고 고체시안화나트륨 (7.94g, 0.122몰)을 단번에 가한다. 반응 혼합물을 18시간(주위온도에서) 교반시킨후에 pH를 8.8로 올리고 이어서 1N 염산을 사용하여 pH7로 조정한다. 수득되는 반응혼합물을 주위온도에서 추가로 24시간 더 교반시킨다. 이때 반응혼합물을 수퍼셀을 통해서 여과시켜 헤이즈(haze)를 제거한 후에 약 10℃로 냉각시키고 6N염산을 사용하여 pH2.2로 조정한다. 후자혼합물을 15분 교반시킨 후 형성된 고체물질을 흡인여과로 모아 진공하에 일정중량으로 건조시킨다. 이렇게 하여, 융점이 186 내지 189℃(분해)인 10.3g의 순수한 6-플루오로-(2R)-메틸-4-우레이도크로만-4-카복실산(실시예 6의 N-벤조일생성물을 기준으로 하여 63%수율)을 수득하였다. IR(KBr) 3485(S), 3333(S), 1695(S), 1620(S), 1594(S), 1548(S), 1485(S)cm^-1; NMR(DMSO-d₆)(250MHz) 7.3-6.7(m,4), 5.6(d,2), 4.45(m,0.45), 4.15(m,0.55), 3.4(br,H₂O), 2.7(t,1), 2.2(dd,0.55), 1.8(t,0.45), 1.35(dd,3).

[실시예 21]

실시예 20에 기술된 바대로 제조된 6-플루오로-(2R)-메틸-4-우레이도크로만-4-카복실산(1.5g, 0.005몰) 및 ℓ-(-)-에페드린(0.925g, 0.0056몰)을 6ml의 10%수성메탄올 중에서 합하여 용액을 수득한다. 이로부터 용매를 감압하에 증발시켜 제거하여 다량의 오일을 수득하고 이를 아세톤으로 연마시킨다. 반응완결시 생성되는 혼합물을 증기욕상에서 가열시켜 오일상염을 용해시키고, 염이 용해됨에 따라 목적한 디아스테레오아이소머의 결정화가 개시된다. 수득되는 혼합물을 5분간 더 가열시키고 최종적으로 실온(~20℃)으로 냉각시켜 여과시킨다. 이렇게 모은 염을 아세톤(15ml) 중에서 5분간 재차가열시키고, 상기한 바와 같이 냉각시켜 모은다. 이렇게 하여 결국 융점이 199.5 내지 201℃(분해)인 0.52g(22%)의 순수한 (4S)(2R)-6-플루오로-2-메틸-4-우레이도크로만-4-카복실산의 ℓ-(-)-에페드린염을 수득한다.

+ 45.7

(C=1.0, MeOH).

원소분석치(C₁₂H₁₃FN₂O₄)

계산치 : C, 61.05 ; H, 6.98 ; N, 9.70

실측치 : C, 60.99 ; H, 6.60 ; N, 9.52

[실시예 22]

실시예 21에 기술된 바대로 제조된 (4S)(2R)-6-플루오로-2-메틸-4-우레이도크로만-4-카복실산의 ℓ-(-)-에페드린 염(1.8g. 0.0047몰)을 빙초산(20ml) 중에서 환류온도로 4시간 가열시킨다. 수득되는 반응혼합물을 여과시켜 어느정도의 불용성 물질을 제거하고 여액을 진공하에 농축시켜 농밀한 슬러리를 수득한다. 이때 물(40ml)을 혼합물에 가하여 목적 생성물을 침전시키고, 이를 흡인여과로 회수하여 일정중량으로 기건시킨다. 건조된 고체생성물을 아세톤(15ml)에 용해시키고 유기용액을 여과시키고 헥산을 가하면서 여액을 진공하에 농축시켜 최종적으로 정제된 고체생성물을 수득한다. 이렇게 하여 결국 융점이 230 내지 233℃인 0.54g(54%)의 순수한(4S)(2R)-6-플루오로-2-메틸-스피로[크로만-4,4'-이미다졸리딘]-2',5'-디온을 수득한다.

+ 212

(C=0.5, MeOH) ; IR(KBr) 3269(S), 1778(S), 1720(S), 1487(S) cm^-1; NMR(DMSO-d₆)(250MHz) δ8.4(S,1), 7.1(dt,1), 6.9(m,2), 4.8(m,1), 3.4(브로드 s,1), 2.3(d,1), 1.85(t,1), 1.35(d,3) ; 질량스펙트럼, (m/e) 250(p⁺, 기준피크), 207(M⁺-HNCO).

원소분석치(C₁₂H₁₁FN₂O₃)

계산치 : C, 57.65 ; H, 4.44 ; N, 11.21

실측치 : C, 57.70 ; H, 4.89 ; N, 10.95

Claims

상응하는(S)-메틸 또는 (S)-에틸 4-아미노-6-플루오로크로만-4-카복실레이트 에스테르를 산매질중에서 알칼리 금속 시아네이트와 접촉시켜 아미노산 에스테르를 목적하는 스피로-하이단토인 환 화합물로 전환시킴을 특징으로 하여, (4S)-6-플루오로-스피로-[크로만-4,4'-이미다졸리딘]-2',5'-디온 또는 이의 (2R)-메틸 유도체를 제조하는 방법.
제1항에 있어서, 알칼리금속시아네이트가 시안화나트륨인 방법.
제1항에 있어서, 산이 아세트산인 방법
제1항에 있어서, 반응을 약 20℃ 내지 약 120℃까지의 온도에서 수행하는 방법.
제1항에 있어서, (S)-메틸 또는 (S)-에틸 4-아미노-6-플루오로크로만-4-카복실레이트 출발물질이 할로겐화수소산부가염 형태의 4-아미노-6-플루오로크로만-4-카복실산 또는 (2R)-4-아미노-6-플루오로-2-메틸크로만-4-카복실산을 티오닐클로라이드 및 저급 알칸올로 에스테르화시킨후 염기성화시켜 라세미 메틸 또는 에틸에스테르 중간체를 형성시키고, 생성된 라세미에스테르 중간체를 α-키모트립신으로 처리하여 목적하는(S)-메틸 또는 (S)-에틸에스테르를 순수한 형태로 수득하는 방법에 의해 제조되는 방법.
상응하는 6-플루오로-스피로-[크로만-4,4'-2'-페닐옥사졸리딘-5'-온] 또는 6-플루오로-스피로-[크로만-4,4'-2'-(저급알킬)-옥사졸리딘-5'-온] 화합물을 환류온도에서 저급알칸탄화수소 모노 카복실산 및 할로겐화수소산의 혼합물과 접촉시켜 스피로-옥사졸리딘-5-온을 가수분해시켜 목적하는 스피로-아미노산할로겐화수소산염을 수득함을 특징으로 하여, 4-아미노-6-플루오로-크로만-4-카복실산 또는 이의 (2R)-메틸유도체를 이들의 할로겐화수소산 부가염형태로 제조하는 방법.
제6항에 있어서, 산이 포름산과 염산의 혼합물인 방법.
제6항에 있어서, 제조된 혼합물이 4-아미노-6-플루오로-(2R)-메틸-크로만-4-카복실산 염산염인 방법.
제6항에 있어서, 6-플루오로-스피로-[크로만-4,4'-2'-페닐옥사졸리딘-5'-온] 또는 6-플루오로-스피로-[크로만-4,4'-2'-(저급알킬)-옥사졸리딘-5'-온]출발물질이, 저급 β-(4-플루오로페녹시)-알칸할라이드를 산성매질중에서 N-벤조일-α-하이드록시글리신 또는 N-(저급 알카노일)-α-하이드록시글리신으로 아미도알킬화시켜 중간체인 이의 2-아미도알킬화 유도체를 형성시키고, 생성된 중간체인 아미도알킬화유도체를 탈수제 및 염기로 처리하여 탈수 및 스피로알킬화시켜 목적하는 스피로알킬화 아즐락톤 화합물을 수득하는 방법에 의해 제조되는 방법.