JP2001518459A

JP2001518459A - 葉酸拮抗剤を作成するのに有用な方法及び中間体

Info

Publication number: JP2001518459A
Application number: JP2000513828A
Authority: JP
Inventors: ダグラス・パットン・クジェル; ブライアン・ジェイムズ・スラットリー; チャールズ・ジャクソン・バーネット
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1997-09-26
Filing date: 1998-09-18
Publication date: 2001-10-16
Also published as: EA200000359A1; EA002452B1; CZ301563B6; PL196216B1; ID24165A; UA53742C2; NO20001554D0; NO20001554L; US6013828A; NO314456B1; WO1999016742A1; CN1246295C; KR20010030712A; NZ503600A; CN1271338A; IL135190A0; EA002452B3; TR200001220T2; PL339452A1; CN1213998C

Abstract

(57)【要約】本発明は、葉酸拮抗剤５-置換ピロロ[２,３-ｄ]ピリミジンを製造するのに有用な中間体である、式【化２３】の新規スルホン酸金属カチオン塩類に関するものである。本発明は、さらに、スルホン酸金属カチオン塩を製造するための新規な方法、及び、式【化２４】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本出願は、1997年9月26日に出願された米国特許出願第08/938,385号の３７Ｃ.
Ｆ.Ｒ.１.５３(ｂ)(２)(ii)による変更である、1997年9月26日に出願された米国
特許出願第60/093,039号の利益を享受するものである。

【０００２】発明の属する技術分野本発明は、合成有機化学に関する。特に、本発明は有益な葉酸拮抗剤化合物の
合成において有用な中間体を製造する方法に関する。

【０００３】発明の背景葉酸拮抗剤の活性を有する化合物は、癌治療における化学療法剤としてよく知
られている。最近、式XVIの一連の５-置換ピロロ[２,３-ｄ]ピリミジン化合物：

【化１１】 (式中、ＲはＮＨＣ^*Ｈ(ＣＯ₂Ｒ¹)ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ¹またはＯＲ¹であり、^*印を
付けた炭素原子の立体配置はＬであり、Ｒ¹は水素、または、同一の若しくは異なるカルボキシ保護基であり、ｍは２または３であり、そして、Ａはアリール基
である。) 若しくはその医薬的に許容され得る塩が、葉酸拮抗剤または葉酸拮抗剤のための
中間体として開示された(米国特許第5,416,211号広報(U.S.'211))。

【０００４】式XVIの化合物の主要中間体は、下記式XVのα-ハロアルデヒドである。

【化１２】

【０００５】 U.S.'211に記載の式XVの化合物への可能な経路のうち、下記式XIVのアルデヒドのαハロゲン化が最も直接的なものである。

【化１３】

【０００６】 Taylor及びHarringtonにより発表された合成法は、下記に示されるように、式
XIVの化合物への経路を教示している。

【化１４】 (Taylor,E.C.;Harrington,P.M.; J.Org.Chem.,第55巻,第3222頁(1990年)）

【０００７】下記に示される、Larockらにより発表された別の合成法を用いて、類似のパラ
ジウム[０]により触媒されるカップリングにより、必須の式XIVのアルデヒドを形成させ得る。

【化１５】 (Larock, R.C.;Leung,W.;Stolz-Dunn,S.; Tet.Let.,第30巻,第6629頁(1989年))

【０００８】もし、Larockの製法に従うと、所望の、及び望ましくない生成物の混合物が得
られ、その生成物を、分離及び精製して式XIVの化合物を得ることが非常に困難である。さらに、どのようにそれらの物質が形成されようと、式XIVのアルデヒドはその本来の不安定性のため一般には分離されず、U.S.'211に記載されるよう
に、代りにin situでαハロゲン化され、式XIXのαハロアルデヒドが得られる。

【０００９】従来技術の改良法により、選択的に式XIVの化合物を製造することが可能な方法が提供され得、そして、分離、大量生産及び貯蔵でき、対応するアルデヒドへ
簡単に変換できるアルデヒド類似体が提供され得る。

【００１０】発明の概要本発明は、式IVの化合物の置換体(substitution parameter)に対応する、U.S.
'211に記載の葉酸拮抗剤、５-置換ピロロ[２,３-ｄ]ピリミジンの有用な中間体である下記式IVの化合物に関する。

【化１６】 (式中、Ｍは金属カチオンであり；ｎは１または２であり；Ｒ²はＮＨＣＨ(ＣＯ₂ Ｒ³)ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ³またはＯＲ³であり；Ｒ³はそれぞれにおいて独立してカ
ルボキシ保護基であり；Ｘは結合またはＣ₁〜Ｃ₄アルカ-ジイルである。)

【００１１】本発明はさらに、式IVの化合物をハロゲン化トリアルキルシリルと溶媒中で反
応させることを含む、下記式IIIの化合物を製造する方法に関する。

【化１７】 (式中、Ｒ²はＮＨＣＨ(ＣＯ₂Ｒ³)ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ³またはＯＲ³であり；そして、Ｒ³はそれぞれにおいて独立してカルボキシ保護基である。)

【００１２】本発明はまた、式IIIの化合物を式Ｍ(ＨＳＯ₃ ^-)_nの化合物と溶媒中で反応させ
ることを含む、式IVの化合物を製造する方法に関する。

【００１３】発明の詳細な説明Ｒ²がＯＲ³である式IVの化合物はエナンチオマーであり、Ｒ²がＮＨＣＨ(ＣＯ ₂ Ｒ³)ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ³である式IVの化合物はジアステレオマーである。単一のエナンチオマー、単一のジアステレオマー、及び、それらの混合物が本発明の
範囲に含まれる。グルタミン酸残基にキラル中心が(Ｒ²がＮＨＣ^*Ｈ(ＣＯ₂Ｒ³) ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ³であり、Ｃ^*がキラル中心である)存在する場合、それはＬ配
置であることが好ましい。

【００１４】本明細書中、容量単位で表記される溶媒の混合物を除いて、濃度、パーセンテ
ージ、比率等の表記は他に規定がない限り重量単位で表される。全ての温度は他
に規定がない限り摂氏で表される。塩形体を示すのに使用される角型括弧を除い
て、角型括弧で表される化合物または化合物混合物は、好ましくは後の反応で使
用される前に分離されない中間体を表す。

【００１５】本明細書において使用される一般式中で、各一般化学用語は通常の意味を有す
る。例えば、「アルキル」という用語は、これらに限定されるわけではないが、
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチル、ｓ-ブチル及びｔ-ブチル基、並びに、さらにそれが適切である場合にはより高位の同族体及び異性体を
含む、指定された数の炭素原子を有する飽和、直鎖または分枝状鎖、一価の炭化
水素部分を意味する。

【００１６】「Ｃ₁〜Ｃ₄アルカ-ジイル」という用語は、鎖中の各炭素原子が独立してＣ₁〜
Ｃ₄アルキル基で１回置換されている、１〜４個の炭素原子を有する、完全に飽和された直鎖二価炭化水素部分を意味する。例えば、１,２-ジメチルプロパ-１,
３-ジイルはＣ₁〜Ｃ₄アルカ-ジイルの定義に含まれるが、１,１-ジメチルプロパ
-１,３-ジイルは含まれない。これらに限定されるわけではないが、この用語は −ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ₂(ＣＨ₂)ＣＨ₂−、メチルエタ-１,２-ジイル、−ＣＨ₂(ＣＨ₂)₂ＣＨ₂−、及び、ブタ-１,３-ジイル等の部分によってさらに例示される。好ましいＣ₁〜Ｃ₄アルカ-ジイル基は、未置換のものであり、そして、最も好ましいのは−ＣＨ₂−及び−ＣＨ₂ＣＨ₂−である。

【００１７】「Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル」という用語は、2〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝状鎖立体配置であり得る一不飽和、一価の炭化水素部分を意味する。これ
らに限定されるわけではないが、この用語はエチルエニル、プロピルエニル、ア
リル、ブチルエニル、及び、ペンチルエニル等の部分により例示される。

【００１８】「Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ」という用語は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イ
ソプロポキシ、ブトキシ、ｓ-ブトキシ、及びｔ-ブトキシ基を意味する。

【００１９】「ハロ」及び「ハロゲン化物」という用語は、クロライド、ブロマイド及びア
イオダイドを意味する。

【００２０】「置換ベンジル」、「置換ベンズヒドリル」及び「置換トリチル」という用語
は、各々、１〜５回独立してニトロ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、
または、ヒドロキシ(Ｃ₁〜Ｃ₆)基で置換されたベンジル、ベンズヒドリル及びト
リチル基を意味する。これらの置換は、この部分が化学的に安定となるような立
体的に可能な範囲でのみ起こる。

【００２１】「置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル」及び「置換されたＣ₂〜Ｃ₆アルケニル」とい
う用語は、各々、１〜３回独立して、ハロ、フェニル、トリ(Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル)
シリル、または、置換されたフェニルスルホニル基で置換された、Ｃ₁〜Ｃ₆アル
キル及びＣ₂〜Ｃ₆アルケニル基を意味する。

【００２２】「置換されたフェニル」及び「置換されたフェニルスルホニル」という用語は
、各々、フェニル部分がＣ₁〜Ｃ₆アルキル、ニトロまたはハロ基でパラ置換され
たフェニル及びフェニルスルホニル基を意味する。

【００２３】「脱離基」という用語は求核性置換されやすい分子の一価置換体の意味する。
これらに限定されるわけではないが、一般的な脱離基には、フェニル、置換フェ
ニル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、及びＣ₁〜Ｃ₆パーフルオロ置換アルキルスルホネート
のスルホネート；ハライド；及びハロゲン化ジアゾニウム等のジアゾニウム塩を
含む。

【００２４】本明細書中において使用する「カルボキシ保護基」という用語は、通常最終医
薬化合物中では見られないが、合成課程中、そうしなければ化学的操作の間に反
応してしまうような基を保護するために意識的に導入され、後に除かれる基を示
す。このようなカルボキシ保護基には、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキ
ル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、置換Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、ベンジル、置換ベンジル、
ベンズヒドリル、置換ベンズヒドリル、トリチル、置換トリチル、トリアルキル
シリル、フェナシル等のアロイル基、及び、類似の部分が含まれる。用いられる
カルボキシ保護基の種類は、誘導体化されたカルボン酸が分子上の他の位置にお
ける後の反応に対して安定であり、分子の残りの部分を分裂させることなく適当
な時点で除くことができる限り重要ではない。セファロスポリン、ペニシリン及
びペプチド技術で使用されるものと類似のカルボキシ保護基もまた、本発明の化
合物中のカルボキシ基置換を保護するのに使用し得る。これらの基についてのさ
らなる例示は、E.Haslam「Protective Groups in Organic Chemistry」、J.G.W.
McOmie編、Plenum Press、New York、N.Y.、1981年、第5章、及び、T.W.Greene 「Protective Groups in Organic Synthesis」、第2版、John Wiley and Sons、
New York、N.Y.、1991年、第5章に見られる。Ｒ¹またはＲ³がカルボキシ保護基である場合、保護基は好ましくはＣ₁〜Ｃ₄アルキルである。最も好ましい保護基
はメチル及びエチルである。

【００２５】「トリアルキルシリル」という用語は、3回独立してＣ₁〜Ｃ₆アルキル基で置換された一価のシリル基を意味する。

【００２６】「ハロゲン化トリアルキルシリル」という用語は、各Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルが同一
または異なる、式(Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル)₃-Ｓｉ-ハロの化合物を意味する。これらに限定されるわけではないが、ハロゲン化トリアルキルシリルには、トリメチル
シリル、トリエチルシリル、トリプロピルシリルの塩化物、臭化物及びヨウ化物
が含まれる。

【００２７】「金属カチオン」という用語は、アルカリまたはアルカリ土類金属カチオンを
意味する。アルカリ金属は、一価に荷電したカチオン、例えば、Ｌｉ⁺¹、Ｎａ⁺¹ 及びＫ⁺¹を形成するのに対して、アルカリ土類金属は二価に荷電したカチオン、
例えば、Ｍｇ⁺²及びＣａ⁺²を形成するが、式IVの化合物、式Ｍ(ＨＳＯ₃ ^-)_nの化合物、または、金属カチオン塩化物全体の電荷は０である。その結果、ＭがＩ属
の金属の場合、カチオン及びアニオンのモル比は１対１であり、そして、ＭがII
属の金属の場合、そのモル比は１対２である。

【００２８】本明細書中において使用する「医薬的塩」という用語は、本発明の化合物を無
機若しくは有機の酸(例えば、塩化水素、塩化臭素、塩化ヨウ素、または、ｐ-ト
ルエンスルホン酸)、または、無機塩基(例えば、ナトリウム、カリウム、リチウ
ム、マグネシウムの水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩)と反応させることにより得られる塩を意味する。このような塩は酸付加および塩基付加塩として知られる
。さらなる例示、及び、これらの医薬的塩を製造する方法については、例えばBe
rge,S.M.;Bighley,L.D.及びMonkhouse,D.C.、J.Pharm.Sci.、第66巻、第1頁(197
7年)参照。

【００２９】「相間移動触媒」という用語は、その塩に有機溶媒中におけるよい溶解性を付
与する大きな非極性置換基を持つカチオンを有する塩を意味する。最も一般的な
例としては、例えば塩化または臭化テトラアルキルアンモニウム等のテトラアル
キルアンモニウム、及び、テトラアルキルホスホニウムイオンである。

【００３０】「パラジウム触媒」という用語は、パラジウムゼロ(Ｐｄ(０))源となる試薬を意味する。これらに限定されるわけではないが、適当なＰｄ(０)源には、パラ
ジウム(０)ビス(ジベンジリジンアセトン)及び酢酸パラジウム(II)が含まれる。

【００３１】「ハロゲン化剤」という用語は、標的分子に対してハロゲンという求電子源を
提供できる試薬を意味する。これらに限定されるわけではないが、一般的なハロ
ゲン化剤には、ベンゼンセレニン酸塩化物、臭化物若しくはヨウ化物、臭化また
は塩化チオニル、ジブロモバルビツール酸、Ｎ-ブロモ-、Ｎ-ヨード-、及び、Ｎ
-クロロスクシンイミド、元素状塩素、元素状臭素(及び、臭素ジオキサン複合体
等の臭素の複合体)、並びに、元素状ヨウ素等が含まれる。

【００３２】「熱力学的塩基」という用語は、酸性基質の可逆的脱プロトン化を提供する塩
基、または、或る反応の副産物として生成され得るプロトンに対するプロトント
ラップである塩基を意味し、望ましくない反応を引き起こさずさず、所望の反応
のみを引き起こすに十分な反応性を有する。これらに限定されるわけではないが
、熱力学的塩基の例としては、酢酸塩、酢酸塩二水和物、炭酸塩、重炭酸塩、及
び水酸化物(例えば、リチウム、ナトリウム、または、カリウムの酢酸塩、酢酸塩二水和物、炭酸塩、重炭酸塩、または、水酸化物)、トリ-(Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル)
アミン、または、芳香族性窒素を含む複素環(例えば、イミダゾール及びピリジン)が含まれる。

【００３３】「適当な溶媒」という用語は、進行する反応に対し不活性で、反応物を十分に
可溶化してその中で所望引き起こす媒質を提供できる、いかなる溶媒、または、
溶媒の混合物をも意味する。

【００３４】式IVの化合物は、下記反応式１に説明される新規な方法によって製造し得、反
応式中、Ｌｇは脱離基、Ｒ⁴は水素またはＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり、そしてＸ'は
Ｃ₁〜Ｃ₄アルカ-ジイル(但しＸ'が結合でない場合、アルコールに対するα炭素は−ＣＨ₂−部分でなければならない)であり、そして、ｎ、Ｒ²及びＸは上記式I
Vに定義した通りである。反応式１

【化１８】

【００３５】式IIIの化合物を含む混合物は、式IIの化合物を、適当な熱力学的塩基及び相間移動触媒の存在下、場合により金属カチオン塩化物の存在下、適当な溶媒に溶
解または懸濁させ、そして、式Ｉの化合物及びパラジウム触媒を添加することに
より製造し得る。一旦全ての反応物を一緒にしたら、少なくとも約0℃〜約100℃
の間の温度で反応を行わせ得る。この広い温度範囲中、式IIの化合物中のＬｇが
臭化物である場合、反応混合物は少なくとも約50℃、より好ましくは少なくとも
約60℃、そして最も好ましくは少なくとも約65℃で約8〜約24時間加熱されるべきである。Ｌｇがヨウ化物である場合、反応はより強く進むので、一般的な温度
範囲は0℃〜約25℃であり、室温が好ましい温度である。反応は好ましくは8〜約
10時間続けられる。

【００３６】これらに限定されるわけではないが、この反応に適当な溶媒には、ジメチルス
ルホキシド、テトラヒドロフラン、Ｎ,Ｎ'-ジメチルイミダゾール、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ジオキサン、アセトニトリル、それらの混合物等が
含まれる。典型的には、アルカリ金属酢酸塩が通例、好ましい熱力学的塩基であ
り、酢酸リチウムが特に好ましい塩基である。しかしながら、Ｌｇが臭素である
場合、酢酸リチウム二水和物が好ましい塩基である。通例、ジメチルホルムアミ
ドまたはジメチルアセトアミドが好ましい溶媒である。テトラブチルアンモニウ
ムブロミドが通例、好ましい相間移動触媒である。酢酸パラジウム(II)が典型的
には、好ましいパラジウム触媒である。必須ではないが、式IIIの所望生成物の収量を最大とするためにアルカリ金属塩化物を用いることが好ましい。塩化リチ
ウムが好ましい金属カチオン塩化物である。Ｒ⁴は水素であり、そしてＸ'は結合
、−ＣＨ₂−、または−ＣＨ₂ＣＨ₂−であるものが好ましい式Ｉの化合物である。式IIの化合物では、Ｌｇは好ましくは臭素、ヨウ素、または、トリフルオロメ
チルスルホニルオキシである。最も好ましいＬｇ部分はヨウ素である。最も好ま
しい式Ｉの化合物は３-ブテノールである。

【００３７】式IIの化合物に関連して、好ましい試薬は一般的には下記の量で使用される：熱力学的塩基・・・・・1.0〜約3.0、好ましくは約1.05〜約1.3当量、金属カチオン塩化物・・・・・0〜約4、好ましくは約2.8〜約3.2当量、相間移動触媒・・・・・0〜約3.0、好ましくは約0.4〜約0.6当量、そして、パラジウム触媒・・・・・0.015〜約0.1、好ましくは約0.02〜約0.03当量。式Ｉの化合物・・・・・1.0〜約2.0、好ましくは約1.1から約1.3当量。

【００３８】上で論じた反応により式IIIの化合物を含む生成物の混合物が得られ、式IIIの
化合物を分離してもよいが、反応式１に記載されるようにさらに反応させること
が好ましい。式IIIの化合物の実質的な精製、または、望ましくない副産物からの分離を全方法中の次の新しい工程前に行うことは不要である。好ましくは、疎
水性の溶媒を用いた簡単な抽出に続いてのパラジウム触媒の濾過が、次の工程へ
と進む前に行われる全作業である。これらに限定されるわけではないが、抽出用
の適当な溶媒には、塩化メチレン、クロロホルム、酢酸メチル、四塩化炭素、そ
れらの混合物等が含まれる。好ましい溶媒は、典型的には酢酸エチルである。

【００３９】上述の有機抽出濾物(式IIIの化合物及び副産物を含む混合物)に、式Ｍ(ＨＳＯ ₃ ^- )_nの金属重亜硫酸塩反応物を添加し得る。典型的には、低級アルコール、好ま
しくは5％メタノールで変性されたエタノール(３Ａエタノール)、または、0.5％
トルエンで変性されたエタノール(２Ｂ-３アルコール)、及び、水をこの反応において共溶媒としてさらに添加する。添加するエタノールの量は、好ましくは当
初存在する酢酸エチルの量とほぼ等量で、混合物中の水の量は変性エタノールに
比例し、好ましくは約１対５の比である。これらに限定されるわけではないが、
好ましい金属重亜硫酸塩反応物には、重亜硫酸ナトリウム(ＮａＨＳＯ₃)、重亜硫酸カリウム(ＫＨＳＯ₃)、重亜硫酸リチウム(ＬｉＨＳＯ₃)、及び、重亜硫酸マ
グネシウム(Ｍｇ(ＨＳＯ₃)₂)が含まれる。好ましい金属亜硫酸塩反応物は重亜硫
酸ナトリウムである。使用する金属重亜硫酸塩反応物の量は、式IIIの化合物に対して、典型的には約0.85当量〜約1.2当量の範囲である。好ましい金属重亜硫酸塩反応物の量は、一般的には約0.90〜1.1、最も好ましくは約0.95〜1.0当量で
ある。反応は、約2〜15時間、室温から約55℃の温度範囲で行い得る。約2〜5時間の間の反応時間、約35℃と約50℃の間の温度で反応を行うことが好ましい。

【００４０】反応が終了すると、式IIIの化合物を含んだ混合物の組成に依存して、様々な量の様々なスルホン酸金属カチオン塩生成物が製造される。主要な成分は式IVの
スルホン酸金属カチオン塩である。典型的には、式IVの主要成分の化合物は生成
物混合物より自発的に沈澱するであろうが、自発的結晶化が起こらない場合には
、溶媒量を注意深く調整することにより主要成分を結晶化させることができる。
通常、主要成分のスルホン酸金属カチオン塩を強制的に沈澱させるために、エタ
ノール及び水の両方に対する酢酸エチルの量を増加させる。この溶媒量を調整す
る技術は当業者には周知である。一旦沈澱されると、所望の主要成分である式IV
のスルホン酸金属カチオン塩は濾過により回収し得る。

【００４１】好ましい式IVの化合物は以下のものである。

【化１９】

【００４２】これらに限定されるわけではないが、上述の化学技術を適用することにより、
以下のものを含む式IVの化合物の合成が可能となる：１-ヒドロキシ-３-(４-カルボメトキシフェニル)プロパンスルホン酸ナ
トリウム塩；１-ヒドロキシ-３-(４-カルボエトキシフェニル)プロパンスルホン酸カ
リウム塩；１-ヒドロキシ-２,３-ジメチル-４-(４-カルボメトキシフェニル)ブタンスルホン酸リチウム塩；Ｎ-(４-[(３-ヒドロキシ-３-スルホン酸ナトリウム塩)プロピル]ベンゾ
イル)-Ｌ-グルタミン酸ジメチルエステル；Ｎ-(４-[(３-ヒドロキシ-３-スルホン酸カリウム塩)プロピル]ベンゾイ
ル)-Ｌ-グルタミン酸ジエチルエステル；Ｎ-(４-[(３-ヒドロキシ-３-スルホン酸リチウム塩)ブチル]ベンゾイル
)-Ｌ-グルタミン酸ジプロピルエステル。

【００４３】式IIIの化合物を、式IVの化合物より、下記反応式２に示す新規な方法により製造し得、式中のＭ、ｎ、Ｒ²及びＸは上述の式IVに定義された通りである。反応式２

【化２０】

【００４４】式IVの化合物は、式IVの化合物を適当な溶媒中に溶解または懸濁させ、ハロゲ
ン化トリアルキリシリルを添加することにより式IIIのアルデヒドに変換することができる。これらに限定されるわけではないが、適当な溶媒には、アセトン、
テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、塩化メチレン、酢酸メチル、酢酸エチ
ル、クロロホルム、それらの混合物等が含まれる。好ましい溶媒は、典型的には
アセトニトリルである。塩化トリメチルシリルを添加する前に、不活性ガスを用
いて式IVの化合物を含む溶媒を脱気することにより、この反応の収量を増加させ
ることが見つけられた。代表的には、不活性ガスとして窒素が用いられる。好ま
しいハロゲン化トリアルキルシリルは通常、塩化トリメチルシリルである。ハロ
ゲン化トリアルキルシリルは典型的には、化学量論的に過剰に加えられる。例え
ば、式IVの化合物に対して２〜４化学量論的過剰が一般的には用いられる。2.7 〜約2.9化学量論的過剰が通常好ましい。混合物は、一般的には約15分から約1時
間反応させられる。反応は、通常、少なくとも約30℃、好ましくは少なくとも約
40℃、より好ましくは少なくとも約50℃の高い温度で行われ、そして、最も好ま
しくは60℃と70℃の間の温度で、混合物は処理される。

【００４５】全体として新規な本発明の方法により作られる式IIIの化合物の分離及び精製は可能であるが、これらの化合物は典型的には実質的に精製されず、下記反応式
３の方法に従って、式VII(a)の５-置換ピロロ[２,３-ｄ]ピリミジン化合物に変換される(式中のＲ²及びＸは上記式IVに定義した通りである)。反応式３

【化２１】

【００４６】式Ｖの化合物は、反応式２の記載に従って作られた式IIIの化合物を含む溶液にハロゲン化剤を添加することにより製造され得る。60℃〜70℃の前の反応の好
ましい反応温度で添加し得るが、反応物をハロゲン化剤を添加する前に冷却する
ことが好ましい。ハロゲン化剤の添加は0℃〜60℃の温度で行い得るが、約35℃ 〜約45℃の添加温度が好ましいことが見出された。ハロゲン化剤が一旦添加され
た後、得られた混合物を約5分から約2時間攪拌する。通例、ハロゲン化反応の時
間は約5分から約1時間であるが、好ましくは20分またはそれより短い時間実行さ
れる。式Ｖの化合物における好ましいハロ置換基は臭素であり、そして、好まし
いハロゲン化剤は一般的には元素状臭素である。反応が完了したら、重亜硫酸ナ
トリウム等の公知のハロゲンスカベンジャー水溶液の添加により反応を終了させ
得る。式Ｖの化合物は、適当な、水と混和しない有機溶媒中へ抽出し得る。式Ｖ
の化合物を含む溶液は高純度であり、米国特許第5,416,211号(該特許に教示され
る内容は、本明細書の一部を構成する)に記載の方法に従うことにより、式VII(a
)または式VIIの化合物：

【化２２】並びに、それらの医薬的塩及び溶媒和物を製造するのに直接使用し得る。

【００４７】式II、IV、IV、VII、または、VII(a)の化合物の何れかがカルボキシ保護基を含む場合、それらは周知の技術により除くことができる。本発明の範囲に含まれ
るカルボキシ保護基の導入及び除去のための多数の反応が、例えば、「The Pept
ides」第1巻(Schrooder及びLubke,Academic Press,London及びNew York(1965年)
)及び、上述のGreeneによる参考文献を含む多数の標準的な著作に記載されている。特にメチル及びエチル基等の好ましいカルボキシ保護基を除去する方法は後
述の実施例５及び７に本質的に記載される。

【００４８】式VIIの化合物において、ＲがＮＨＣＨ(ＣＯ₂Ｒ¹)ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ¹である場合、または式II、IV、IV若しくはVII(a)の化合物においてＲ²がＮＨＣＨ(ＣＯ ₂ Ｒ³)ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ³である場合、ＲまたはＲ²基は合成の都合のよいどの時
点においても導入され得る。例えば、実際に後述の実施例５及び６に本質的に記
載されるように、グルタミン酸残基は反応式１〜３の反応の後導入され得る。別
の他の方法として、その後に続く反応式１の反応の前に式ＮＨ₂ＣＨ(ＣＯ₂Ｒ³) ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ³の市販のグルタミン酸ジアルキルエステルを市販のｐ-ハロ安息香酸と結合させ得る。

【００４９】反応式１〜３の反応を行う至適時間は、反応の進行を慣用のクロマトグラフィ
ー技術により監視することにより決定し得る。反応溶媒の選択は、使用される溶
媒が進行する反応中不活性であり、そして、十分に反応物を可溶化して所望の反
応が起こるような媒質を与えられる限り、通常あまり厳密なものではない。他に
指定がない限り、本明細書中に記載される全ての反応は、好ましくは不活性ガス
下で行われる。好ましい不活性ガスは窒素である。

【００５０】式IVの新規化合物を製造するための反応式１に説明する方法は、ハロゲン化ア
リールに対するアルケノールカップリングにより形成される式IIIの化合物の精製を大いに単純化する。反応式２に説明する方法は、スルホン酸金属カチオン塩
からアルデヒドを産生する、従来知られていない方法である。この変換は一般的
に適用できることが予想され、そして一般合成での使用の可能性が大いにある。
本願において具体的には、この変換により選択的そして楽に式IIIの化合物を産生する。さらに、本発明においてアルデヒド類似体と考え得る式IVの化合物は、
安定で、大量生産、精製そして貯蔵することができる結晶性物質である。よって
、通例、式IIIのアルデヒドまたは類似のアルデヒドを必要とする工業用方法は、本発明の全体的な方法により簡易化される。

【００５１】以下の実施例は単なる例示であり、いかなる意味でも本発明の範囲の限定を意
図するものではない。以下の実施例中で使用される用語及び略語は、他に明示の
ない限り通常の意味を有する。例えば、「℃」、「Ｎ」、「ｍｍｏｌ」、「ｇ」
、「ｄ」、「ｍＬ」、「Ｍ」、「ＨＰＬＣ」、「¹Ｈ-ＮＭＲ」、「¹³Ｃ-ＮＭＲ」及び「容量.」は、各々、摂氏温度、規定度、ミリモル、グラム、密度、ミリリットル、モル濃度、高速液体クロマトグラフィー、プロトン核磁気共鳴、炭素
13核磁気共鳴、及び、出発材料と比較したｍＬ／ｇで表される量である。さらに
、ＩＲスペクトルについて記載される吸収極大は、重要なものについてだけで、
観察される全ての吸収についてではない。

【００５２】実施例実施例１４-(４-カルボメトキシフェニル)ブタナール以下で使用するＤｅｌｏｘａｎ(登録商標)ＴＨＰ II型樹脂は、これをイソプロピルアルコール(2.0容量.,20ｍＬ)と混ぜ、そして酢酸エチル(4.0容量.,40ｍＬ)で洗浄することにより前処理した。その後、下記のように次に使用する前に有機層／樹脂スラリーを濾過した。

【００５３】４-ブロモ安息香酸、メチルエステル(60.0ｇ,279.00ｍｍｏｌ)、酢酸リチウム
二水和物(31.31ｇ,306.90ｍｍｏｌ)、塩化リチウム(35.48ｇ,837ｍｍｏｌ)、及び塩化テトラブチルアンモニウム(41.22ｇ,131.49ｍｍｏｌ)をジメチルホルムア
ミド(698ｍＬ)に添加した。得られた溶液を液面下窒素パージにより脱気した。３-ブテン-１-オール(24.19ｇ,28.81ｍＬ,334.81ｍｍｏｌ)及び酢酸パラジウム(
1.57ｇ,6.98ｍｍｏｌ)を添加し、そして反応混合物を攪拌しながら、およそ10時
間、65℃に加熱した。反応の終了は、ＨＰＬＣ(逆相、60％アセトニトリル:2.5 ％酢酸バッファー)により示される出発材料の消費(0.4％より少ない４-ブロモ安
息香酸、メチルエステル残量)により示された。反応混合物を25℃〜30℃に冷却し、水(700ｍＬ)及び酢酸エチル(700ｍＬ)を添加した。反応混合物を10分間攪拌
し、その後、層分離させた。有機層を分離して保持し、水層を酢酸エチル(720ｍ
Ｌ)で２度追加で抽出した。その酢酸エチルを元の有機層と一緒にし、そして一緒にされた有機層をブライン(350ｍＬ)で洗浄した。パラジウム元素を除くため有機層を濾過し、Ｄｅｌｏｘａｎ(登録商標)ＴＨＰ II型樹脂(3.0ｇ乾燥重量)と
一緒に45分間スラリー化した。標題の化合物を酢酸エチル中の溶液として、約87
％の収量で得た。少量の酢酸エチル溶液を生成物の特性決定のために濃縮した。
分析データ：¹ H NMR: (d₆-DMSO) δ 9.65 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.5 Hz, 2H),
7.32 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.63 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.43
(td, J = 7.4, 1.5 Hz, 2H), 1.82 (m, 2H).¹³ C-NMR: (d₆-DMSO) δ 203.1, 166.2, 147.4, 129.3, 128.7, 127.4, 51.9, 42
.4, 34.3, 23.0 .

【００５４】実施例２１-ヒドロキシ-４-(４-カルボメトキシフェニル) ブタンスルホン酸ナトリウム塩実施例１の酢酸エチル抽出物を3.6容量.(8.7ｍＬ)に、真空下、約37℃で濃縮した。３Ａアルコール(3容量.,7.2ｍＬ)及び水(0.63容量.,1.51ｍＬ)を添加し、
続いて重亜硫酸ナトリウム(1.04ｇ,10.03ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物をおよ
そ8時間攪拌した。10分後からスルホン酸の結晶化が始まった。反応の終了は、反応混合物の濾過物の¹ＨＮＭＲ分析により決定した。得られた白色のスラリー
を濾過し、標題の化合物(2.78ｇ,8.98ｍｍｏｌ)を白色の結晶性固体としておよそ80％の収量で得た。フィルターケーキをエタノール(1.8容量.)で洗浄し、40℃
で真空乾燥した。異性体の不純物はＮＭＲでは検出されなかった。分析データ：¹ H NMR: (d₆-DMSO) δ 7.86 (d, J = 8.27 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.27 Hz, 2H
), 5.33 (d, J = 2.3Hz, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.63 (m, 2H), 1.
75 (m, 1H), 1.73 (m, 1H), 1.61 (m, 1H), 1.48 (m, 1H).¹³ C-NMR: (d₆-DMSO) δ 166.2, 148.3, 129.2, 128.7, 127.1, 82.7, 51.9, 35.
1, 31.2, 27.2 . IR: (KBrペレットとして測定)3237, 2962, 2930, 2889, 1726 cm^-1.

【００５５】実施例３１-ヒドロキシ-２-ブロモ-４-(４-カルボメトキシフェニル) ブタナールマグネティックスターラーの入った50ｍＬの丸底フラスコに、４-(４-オキソブチル)安息香酸メチルエステル重亜硫酸ナトリウム付加物(3.10ｇ,10ｍｍｏｌ)
、アセトニトリル(14ｍＬ)、及び、クロロトリメチルシラン(3.6ｍＬ,28ｍｍｏｌ)を添加した。5分間窒素ガスをバブルして通し、その後混合物を60℃の浴中で
窒素存在下で1時間加熱した。この時点で混合物は薄黄色であった。その後、混合物を冷蔵下で5℃に冷却し、臭素(0.5ｍＬ,9.7ｍｍｏｌ)を添加した。臭素の茶
色がかった色は1分以内で抜けた。溶液は薄黄色であり、可視の固体は見たところ無色であった。混合物を冷却浴から移動し、さらに2時間攪拌した。水(14ｍＬ
)及び重亜硫酸ナトリウム(0.14ｇ)を、残っている臭素を除去／消滅させるために添加し、得られた混合物を1時間攪拌した。混合物を塩化メチレン(14ｍＬ)及びさらに添加した7ｍＬの水との間で分配した。有機層を分離し、ロータリーエバポレーターで26ｍＬのみが残るまで蒸発させた。この26ｍＬ中に標題化合物が
存在し、以下の実施例４に記載のその後の反応を行う前に、さらに精製または分
離は行わなかった。少量の塩化メチレン溶液を生成物の特性決定のために濃縮し
た。分析データ：¹ H NMR: (CDCl₃) δ 9.40 (d, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.26 (d, 2H), 4.15 (ddd,
1H), 3.88 (s, 3H), 2.89 (m, 1H), 2.79 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 2.21 (m, 1H
).¹³ C-NMR: (CDCl₃) δ 191.4, 166.8, 145.1, 129.9, 128.5, 128.5, 54.4, 52.0
, 32.7, 32.6 .

【００５６】実施例４４-[２-(２-アミノ-４,７-ジヒドロ-４-オキソ-１Ｈ-ピロロ[２,３-ｄ]ピリミジン-５-イル)エチル]安息香酸メチルエステル１-ヒドロキシ-２-ブロモ-３-(４-カルボメトキシフェニル)ブタナールを含む
実施例３の有機層26ｍＬに、２,４-ジアミノ-６-ヒドロキシピリミジン(1.26ｇ,
10ｍｍｏｌ)、酢酸ナトリウム(1.68ｇ,20ｍｍｏｌ)及び水(23ｍＬ)を添加した。
窒素をこの反応混合物中に5分間バブルして通した。Ｎ₂下、40℃で混合物を2時間加熱した。混合物を環境温度まで冷却してから濾過し、そして回収された固体
を23ｍＬのアセトニトリルと水の１対１混合物で洗浄した。フィルターケーキを
乾燥し、1.47ｇの薄黄色の針状物を得た。実施例３及び４合わせて45％の収量が
得られたことが分析により示され、標題化合物がＨＰＬＣ(逆相、50％から30％のメタノール勾配：20ｍＭリン酸二水素カリウムまたはリン酸二水素アンモニウ
ムバッファー)で94.8％の純度で生成した。分析データ：¹ H NMR: (d₆-DMSO) δ 10.66 (s, 1H), 10.23 (s, 1H), 7.84 (d, 2H), 7.32 (d
, 2H), 6.31 (s, 1H), 6.08 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.98 (dd, 2H), 2.86 (dd
, 2H).¹³ C-NMR: (d₆-DMSO) δ 166.3, 159.4, 152.3, 151.3, 148.4, 129.2, 128.7, 1
27.1, 117.6, 113.6, 98.8, 52.0, 36.3, 27.9 .

【００５７】実施例５４-[２-(２-アミノ-４,７-ジヒドロ-４-オキソ-１Ｈ-ピロロ[２,３-ｄ] ピリミジン-５-イル)エチル]安息香酸フラスコに、13.0ｇの４-[２-(２-アミノ-４,７-ジヒドロ-４-オキソ-１Ｈ-ピ
ロロ[２,３-ｄ]ピリミジン-５-イル)エチル]安息香酸、メチルエステル及び150 ｍＬの2Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を入れた。攪拌し、そのスラリーを40℃まで加熱した。反応をＨＰＬＣ(逆相、50％から30％のメタノール勾配：20ｍＭリン酸二水素カリウムまたはリン酸二水素アンモニウムバッファー)により監視した。３Ａアルコール(230ｍＬ)を溶液に添加し、基準４-[２-(２-アミノ-４,７-ジヒドロ-４-オキソ-１Ｈ-ピロロ[２,３-ｄ]ピリミジン-５-イル)エチル]安息香酸
(米国特許第5,416,211号の製法に従って得られた)を種晶として入れた。溶液を6
Ｎ塩酸(48.5ｍＬ)でｐＨ4.4に調整した。固体を濾過により除き、30ｍＬの水と３Ａアルコールの１対１混合物で洗浄した。固体を50℃で真空乾燥し、標題化合
物10.84ｇを回収した。分析データ：¹ H NMR: (d₆-DMSO) δ 10.66 (br s, 1H), 10.33 (br s, 1H), 7.83 (d, 2H), 7
.30 (d, 2H), 6.31 (s, 1H), 6.17 (br s, 2H), 2.97 (m, 2H), 2.85 (m, 2H).¹³ C-NMR: (d₆-DMSO) δ 167.6, 159.5, 152.4, 151.4, 147.9, 129.4, 128.6, 1
28.4, 117.7, 113.6, 98.8, 36.4, 28.0 .

【００５８】実施例６Ｎ-(４-[２-(２-アミノ-４,７-ジヒドロ-４-オキソ-１Ｈ-ピロロ[２,３-ｄ] ピリミジン-５-イル)エチル]ベンゾイル)-Ｌ-グルタミン酸ジエチルエステルｐ-トルエンスルホン酸塩機械的攪拌器、温度計及びＮ₂アダプターを備えた50ｍＬフラスコに、1.93ｇ(
分析のために補正)の４-[２-(２-アミノ-４,７-ジヒドロ-４-オキソ-１Ｈ-ピロロ[２,３-ｄ]ピリミジン-５-イル)エチル]安息香酸(2.5ｇ,力価77％)及び13.5ｍ
Ｌのジメチルホルムアミドを入れた。スラリーを15分間攪拌し、1.94ｇのＮ-メチルモルホリン(2.9ｅｑ)を添加した。混合物を氷／水浴で5℃に冷却し、クロロ
ジメトキシトリアジン(1.46ｇ,1.28ｅｑ.)を1度に添加した。混合物を40分間攪拌しＬ-グルタミン酸ジエチルエステル(1.99ｇ,1.28ｅｑ.)を１度に添加した。反応物を環境温度まで温めた。反応はＨＰＬＣ(逆相、20％から46％のアセトニトリル勾配：0.5％酢酸バッファー)により監視し、反応は23℃で1時間で終了した。反応混合物を36ｍＬの脱イオン水及び18ｍＬの塩化メチレンを含む250ｍＬエルレンマイヤーフラスコに移した。反応に用いたフラスコを18ｍＬの塩化メチ
レンで洗浄し、それをエルレンマイヤーフラスコに添加した。混合物を15分間攪
拌した後、層を分離させた。ロータリーエバポレーターを用いて減圧下、45℃の
浴温度で、塩化メチレン層を46ｇから13ｇに濃縮した。濃縮物を55ｍＬの３Ａア
ルコールで希釈し、塩化メチレンを除くために10ｇまで、また濃縮した。濃縮物
を総量60ｍＬに３Ａアルコールで希釈し、得られた溶液を70℃〜75℃に加熱した
。55ｍＬの３Ａアルコールに溶解したｐ-トルエンスルホン酸(3.16ｇ,2.57ｅｑ.
)を30〜90分かけて添加した。得られたスラリーを1時間還流した。スラリーを環
境温度まで冷却し、7ｃｍのブフナー漏斗を用いて濾過した。湿ったケーキを25 ｍＬのエタノールで洗浄し、50℃で一晩真空乾燥し、3.66ｇの標題化合物を得た
。力価95％。分析データ：¹ H NMR: (d₆ DMSO) δ 11.59 (br s, 1H), 11.40 (s, 1H), 8.66 (d, 1H), 7.88
(br s, 1H), 7.79 (d, 2H), 7.58 (d,2H), 7.29 (d, 2H), 7.16 (d, 2H), 6.52
(s, 1H), 4.42 (m, 1H), 4.09 (q, 2H), 4.03 (q, 2H), 2.94 (m, 2H), 2.89 (
m, 2H), 2.43 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.08 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.17 (t, 3H), 1.14 (t,3H).¹³ C-NMR: (d₆ DMSO) δ 172.3, 171.9, 166.7, 157.2, 150.6, 145.8, 144.4, 1
38.6, 138.3, 131.3, 128.4, 128.3, 127.5, 125.6, 119.2, 115.4, 99.1, 60.6
, 60.0, 52.0, 35.8, 30.2, 27.2, 25.8, 20.8, 14.1, 14.1 .

【００５９】実施例７Ｎ-[４-[２-(２-アミノ-４,７-ジヒドロ-４-オキソ-１Ｈ-ピロロ[２,３-ｄ] ピリミジン-５-イル)エチル]ベンゾイル]-Ｌ-グルタミン酸 50ｍｌエルレンマイヤーフラスコ中の1.00ｇのＮ-(４-[２-(２-アミノ-４,７-
ジヒドロ-４-オキソ-１Ｈ-ピロロ[２,３-ｄ]ピリミジン-５-イル)エチル]ベンゾ
イル)-Ｌ-グルタミン酸、ジエチルエステルｐ-トルエンスルホン酸塩に、1Ｎの水酸化ナトリウム水溶液(6.7ｍＬ)を添加し、得られた混合物を全ての固体が溶解するまで攪拌した（およそ20分間)。溶液は薄緑色であった。さらに6〜7ｍＬの脱イオン水を添加し、希塩酸でｐＨ2.8〜3.1に調整した。より大きい固体粒子
を生成するために、得られたスラリーをおよそ70℃に加熱した。標題化合物を得
るために固体を濾過した。

【００６０】実施例８Ｎ-(４-[２-(２-アミノ-４,７-ジヒドロ-４-オキソ-１Ｈ-ピロロ [２,３-ｄ]ピリミジン-５イル)エチル]ベンゾイル)-Ｌ-グルタミン酸二ナトリウム塩実施例７のＮ-(４-[２-(２-アミノ-４,７-ジヒドロ-４-オキソ-１Ｈ-ピロロ[ ２,３-ｄ]ピリミジン-５-イル)エチル]ベンゾイル)-Ｌ-グルタミン酸を、3.8ｍＬの水及び2.2ｍｌの1Ｎ水酸化ナトリウムに溶解した。希塩酸及び1Ｎ水酸化ナトリウムを用いて混合物のｐＨを7.5〜8.5に調整した。溶液を70℃に加熱し、40
ｍＬの３Ａアルコールを添加した。溶液を室温まで冷却し、その間に濃厚なスラ
リーが形成された。固体を濾過し、４対１のエタノールと水の溶液で洗浄した。
固体を真空オーブンで50℃で乾燥した。640ｍｇの標題化合物を固体として回収した。分析データ： ¹ H NMR: (300 MHz, DMSO-d₆/D₂O) δ 7.67 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.22 (d, J =
7.8 Hz, 2H), 6.30 (s, 1H), 4.09 (m, 1H), 2.88 (m, 2H), 2.83 (m, 2H), 2.
05-1.71 (m, 4H).¹³ C-NMR: (75 MHz, DMSO-d₆/D₂O) δ 179.9, 176.9, 167.1, 160.8, 152.9, 151
.7, 146.7, 132.6, 129.4, 127.9, 118.7, 115.2, 99.5, 56.1, 36.8, 35.3, 30
.1, 28.4 .

【００６１】実施例９１-ヒドロキシ-４-(Ｌ-Ｎ-[１,３-ジカルボエトキシエトキシ]ベンズ-４- アミド)ブタンスルホン酸ナトリウム塩Ｌ-Ｎ-１,３-(ジカルボエトキシプロピル)-４-ヨードベンズアミド(10.00ｇ,2
3.1ｍｍｏｌ)、塩化リチウム(2.937ｇ,69.3ｍｍｏｌ)、酢酸リチウム(2.592ｇ,2
5.4ｍｍｏｌ)、テトラブチルアンモニウムクロライド(3.412ｇ,11.55ｍｍｏｌ) 及びジメチルホルムアミド(57.5ｍＬ)を一緒にした。混合物に窒素を完全に散布
した。３-ブテン-１-オール(1.998ｇ,27.7ｍｍｏｌ)及び酢酸パラジウム(II)(0.
130ｇ,0.577ｍｍｏｌ)を添加した。混合物を窒素存在下で24時間、60℃に加熱し
た。この時点で、ＨＰＬＣ(逆相、60％アセトニトリル：2.5％酢酸バッファー) により反応の終了が示された。反応物を酢酸エチル(58ｍＬ)及び水(58ｍＬ)の間
で分配した。層を分離した。水層を２回酢酸エチル(各抽出に58ｍＬ)で抽出した
。有機層を一緒にし、ブライン(30ｍＬ)で洗浄した。得られた有機層を25ｍＬに
濃縮した。酢酸エチル(15ｍＬ)、水(3.25ｍＬ)及び重亜硫酸ナトリウム(0.636ｇ
,6.11ｍｍｏｌ)を添加した。混合物を25℃で16時間攪拌した。アセトン(75ｍＬ)
を添加した。生成沈澱物を濾過により回収し、真空オーブンで乾燥して1.59ｇの
標題化合物を得た。収量：48.6％。

【００６２】実施例１０Ｎ-(４-[２-(２-アミノ-４,７-ジヒドロ-４-オキソ-１Ｈ-ピロロ [２,３-ｄ]ピリミジン-５-イル)エチル]ベンゾイル)-Ｌ-グルタミン酸ジエチルエステルマグネチックスターラーの入った25ｍＬ丸底フラスコ中で、１-ヒドロキシ-４
-(Ｌ-Ｎ-[１,３-ジカルボエトキシプロピル]ベンズ-４-アミド)ブタンスルホン酸ナトリウム塩(0.922ｇ,2.0ｍｍｏｌ)、アセトニトリル(５ｍL）、及び、塩化トリメチルシリル(0.72ｍＬ)を一緒にした。混合物に5分間窒素を散布し、そして、60℃で1時間、加熱した。温度を40℃に調整し、臭素(98μＬ,1.9ｍｍｏｌ) を添加した。¹Ｈ-ＮＭＲによりα-臭化物中間体への完全な転換が示唆された。反応物を環境温度まで冷却し、1％の重硫酸ナトリウム水溶液(2.5ｍＬ)で洗浄し
た。油状物となるまで混合物をストリッピングした。２,４-ジアミノ-６-ヒドロ
キシピリミジン(300ｍｇ,2.4ｍｍｏｌ)、酢酸ナトリウム(500ｍｇ)、水(5ｍＬ) 、及び、アセトニトリル(5ｍＬ)を添加した。混合物を6時間、40℃で加熱した。
上層、即ち有機層を集め、油状物(450ｍｇ)となるまで濃縮した。¹Ｈ-ＮＭＲ及びＨＰＬＣ(逆相、20％から46％のアセトニトリル勾配：0.5％酢酸バッファー) により油状物が、主として標題化合物であることが確認された。

【００６３】本発明を、好ましい態様も含めて詳細に記載した。しかしながら、本開示を考
慮すれば、当業者が請求の範囲に含まれる本発明の範囲及び思想の内である変更
及び／または改良を加える得ることが、理解されるであろう。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ｃ０７Ｃ 235/84 Ｃ０７Ｃ 235/84 323/56 323/56 Ｃ０７Ｄ 487/04 １４０Ｃ０７Ｄ 487/04 １４０ // Ａ６１Ｋ 31/519 Ａ６１Ｋ 31/519 Ａ６１Ｐ 35/00 Ａ６１Ｐ 35/00 (81)指定国ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者ブライアン・ジェイムズ・スラットリーアメリカ合衆国46123インディアナ州エイボン、キーラー・ドライブ560番 (72)発明者チャールズ・ジャクソン・バーネットアメリカ合衆国46240インディアナ州インディアナポリス、ノース・ペンシルベニア・ストリート7540番Ｆターム(参考） 4C050 AA01 BB04 CC08 EE03 FF02 GG03 GG04 HH01 4C086 AA04 CB05 NA14 ZB26 ZC24 ZC41 4H006 AA01 AA02 AB84 AC30 AC41 AC45 AC61 BB15 BB17 BB21 BB31 BC10 BE63 BJ50 BM10 BM73 BQ10

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記式IVの化合物：【化１】 (式中、Ｍは金属カチオンであり；ｎは１または２であり；Ｒ²はＮＨＣＨ(ＣＯ₂ Ｒ³)ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ³またはＯＲ³であり；Ｒ³はそれぞれにおいて独立してカ
ルボキシ保護基であり；Ｘは結合またはＣ₁〜Ｃ₄アルカ-ジイルである。)
【請求項２】Ｘが結合、−ＣＨ₂−または−ＣＨ₂ＣＨ₂−であり、そして、Ｒ²はＮＨＣ^*Ｈ(ＣＯ₂Ｒ³)ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ³(^*印を付けた炭素原子の立体配
置はＬである)またはＯＲ³である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】Ｘが−ＣＨ₂−である請求項２に記載の化合物。
【請求項４】Ｍがアルカリ金属カチオンであり、ｎは１であり、そして、
Ｒ²はＮＨＣ^*Ｈ(ＣＯ₂Ｒ³)ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ³(^*印を付けた炭素原子の立体配置
はＬである)またはＯＲ³である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】アルカリ金属がナトリウムである請求項４に記載の化合物。
【請求項６】Ｍがナトリウムであり、ｎは１であり、Ｘは−ＣＨ₂−であり、そして、Ｒ²はＮＨＣ^*Ｈ(ＣＯ₂Ｒ³)ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ³(^*印を付けた炭素原
子の立体配置はＬである)またはＯＲ³である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】下記式III：【化２】 (式中、Ｒ²はＮＨＣＨ(ＣＯ₂Ｒ³)ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ³またはＯＲ³であり；Ｒ³は
それぞれにおいて独立してカルボキシ保護基であり；Ｘは結合またはＣ₁〜Ｃ₄ア
ルカ-ジイルである。) の化合物を製造する方法であって、式IV：【化３】 (式中、Ｘ及びＲ²は、上記式IIIで定義した通りであり；Ｍは金属カチオンであり；そして、ｎは１または２である。）の化合物を、ハロゲン化トリアルキルシリルと溶媒中で反応させる工程を含む方
法。
【請求項８】式IVの化合物が、Ｘは結合、−ＣＨ₂−または−ＣＨ₂ＣＨ₂ −であり、そして、Ｒ²はＮＨＣ^*Ｈ(ＣＯ₂Ｒ³)ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ³(^*印を付けた
炭素原子の立体配置はＬの化合物である)またはＯＲ³である、請求項７に記載の
方法。
【請求項９】Ｘが−ＣＨ₂−である請求項８に記載の方法。
【請求項１０】式IVの化合物が、Ｍはアルカリ金属カチオンであり、ｎは
１であり、そして、Ｒ²はＮＨＣ^*Ｈ(ＣＯ₂Ｒ³)ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ³(^*印を付けた
炭素原子の立体配置はＬの化合物である)またはＯＲ³である化合物である、請求
項７に記載の方法。
【請求項１１】アルカリ金属がナトリウムである、請求項１０に記載の方
法。
【請求項１２】溶媒がアセトニトリルであり、ハロゲン化トリアルキルシ
リルが塩化トリメチルシリルであり、そして、反応が50℃と70℃の間の温度で行
われる請求項７に記載の方法。
【請求項１３】式IVの化合物が、Ｍはナトリウム、ｎは１、Ｘは−ＣＨ₂ −、そして、Ｒ²はＮＨＣ^*Ｈ(ＣＯ₂Ｒ³)ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ³(^*印を付けた炭素原
子の立体配置はＬの化合物である)またはＯＲ³である、請求項１２に記載の方法
。
【請求項１４】下記式IV：【化４】 (式中、Ｍは金属カチオンであり；ｎは１または２であり；Ｒ²はＮＨＣＨ(ＣＯ₂ Ｒ³)ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ³またはＯＲ³；Ｒ³はそれぞれにおいて独立してカルボキ
シ保護基であり；Ｘは結合またはＣ₁〜Ｃ₄アルカ-ジイルである。) の化合物製造方法であって、式III：【化５】 (式中、Ｒ²及びＸは、上記式IＶで定義した通りである。）の化合物を式Ｍ(ＨＳＯ₃ ^-)_n (式中、Ｍは上記式ＩＶで定義した通りであり；そして、ｎは１または２である。) の化合物と溶媒中で反応させる工程を含む方法。
【請求項１５】式IIIの化合物が、Ｘは結合、−ＣＨ₂−または−ＣＨ₂ＣＨ₂−であり、そして、Ｒ²はＮＨＣ^*Ｈ(ＣＯ₂Ｒ³)ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ³(^*印を付けた炭素原子の立体配置はＬの化合物である)またはＯＲ³である、請求項１４に
記載の方法。
【請求項１６】Ｘが−ＣＨ₂−である請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】式Ｍ(ＨＳＯ₃ ^-)_nの化合物が、Ｍはアルカリ金属カチオンであり、ｎは１の化合物であり、そして、反応が35℃と50℃の間の温度で行われ
る請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】アルカリ金属がナトリウムである、請求項１７に記載の方
法。
【請求項１９】溶媒が酢酸エチル、３Ａ-エタノール及び水の混合物である、請求項１４に記載の方法。
【請求項２０】式Ｉ：【化６】 (式中Ｒ⁴は水素またはＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり；そして、Ｘ'は結合またはＣ₁〜
Ｃ₄アルカ-ジイルである。但しＸ'が結合でない場合、アルコールに対してα炭素は必ず−ＣＨ₂−部分でなければならない。）の化合物を式II：【化７】 (式中、Ｒ²は上記式IVで定義した通りであり；そして、Ｌｇは脱離基である。）
の化合物と溶媒中で、パラジウム触媒及び相間移動触媒の存在下、並びに、場合
により金属カチオン塩化物の存在下で反応させ、式IIIの化合物を生じさせる工程をさらに含む請求項１４に記載の方法。
【請求項２１】以下の工程：ａ)式IIIの化合物を溶媒中でハロゲン化して、下記式Ｖの化合物を形成させ、【化８】 (式中、Ｒ²及びＸは上記式IIIで定義した通りであり；そして、ハロはクロライド、ブロマイドまたはアイオダイドである。) ｂ)工程ａ)の生成物に塩基、及び、下記式VIの化合物を添加し、【化９】ｃ)場合により、工程ｂ)の生成物からカルボキシ保護基を除き、そして、ｄ)場合により、工程ｂ)または工程ｃ)の生成物を塩化して下記式VIIの化合物またはその医薬的に許容される得る塩または溶媒和物を得る、【化１０】 (式中、ＲはＮＨＣＨ(ＣＯ₂Ｒ¹)ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ¹またはＯＲ¹であり；そして、Ｒ¹はそれぞれにおいて独立して水素またはカルボキシ保護基である。) をさらに含む、請求項７に記載の方法。
【請求項２２】式Ｖの化合物が、Ｘは結合、−ＣＨ₂−または−ＣＨ₂ＣＨ ₂ −であり、そして、Ｒ²はＮＨＣ^*Ｈ(ＣＯ₂Ｒ³)ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ³(^*印を付けた炭素原子の立体配置はＬの化合物である)またはＯＲ³である、請求項２１に記
載の方法。
【請求項２３】請求項２１における工程ａ)が35℃と45℃の間の温度で行われる、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】式VIIの化合物が、ＲがＮＨＣＨ(ＣＯ₂Ｒ¹)ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ¹の化合物である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】式Ｖの化合物が、Ｘが−ＣＨ₂−の化合物である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】請求項２１における工程ｃ)が行われ、そして、式VIIの化
合物が水酸化ナトリウム塩基付加塩である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】式IVの化合物であって、実質的に全ての実施例を含め明細
書中に記載の化合物。
【請求項２８】式IVの化合物を製造する方法であって、実質的に全ての実
施例を含め明細書中に記載の方法。
【請求項２９】式IIIの化合物を製造する方法であって、実質的に全ての実施例を含め明細書中に記載の方法。