Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania kwasu 4-amino-6-fluorochromanokarbo- ksylowego-4 lub jego pochodnej /2R/metylowej w postaci ich soli addycyjnych z kwasami chlorowcowodorowymi.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku sa produktami wyjsciowymi w procesie wytwarzania /4S/-6-fluoro-spiro-/chromano-4,4'-imidazolidyno/-dionu-2',5 lub jego pochodnej /2R/metylowej.Pierwszy z tych zwiazków jest znany pod nazwa sorbinil, a drugi — pod nazwa 2- metylosorbinil. Zwiazki te maja zdolnosc hamowania dzialania reduktazy aldozowej, co umozliwia skuteczne zapobieganie pewnym komplikacjom w przypadkach chronicznej cukrzycy, takim jak zacma cukrzycowa, neuropatia i inne.Zgodnie z wynalazkiem wytwarza sie kwas 4-amino-6-fluoro-chromanokarboksylowy lub jego pochodna, tojest zwiazki o wzorze 4, w którym R oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy, przy czym zwiazek, w którym R oznacza rodnik metylowy, jest zwiazkiem nowym.Znany sposób wytwarzania zwiazku o wzorze 4, w którym R oznacza atom wodoru, polega na tym, ze dl-6-fluoro-spiro-chromano-4,4'-imidazolidyno/-dion-2',5' poddaje sie hydrolizie przez dzialanie wodnym roztworem wodorotlenku sodowego. Stosowany tu jako produkt wyjsciowy racemiczny zwiazek wytwarza sie na drodze procesu obejmujacego nastepujace etapy. W pierw¬ szym etapie na p-fluorofenol dziala sie akrylonitrylem, wytwarzajac /3-/p-fluorofenoksy/- propionitryl, który poddaje sie reakcji z kwasem solnym, wytwarzajac kwas /3-/p-fluorofenoksy/- propionowy. Kwas ten poddaje sie kondensacji w obecnosci stezonego kwasu siarkowego w temperaturze 50°C, wytwarzajac 6-fluorochromanon-4. Zwiazek ten poddaje sie reakcji z cyjan¬ kiem potasowym i weglanem amonowym w etanolu, otrzymujac dl-6-fluoro-spiro-/chromano- 4,4'-imidazolidyno/-dion-2',5. Wada tego procesu jest przede wszystkim stosowanie zwiazków szkodliwych dla zdrowia, a mianowicie akrylonitrylu i cyjanku potasowego.Int. Cl.4 C07D 311/682 147 253 Zgodnie z wynalazkiem, zwiazki o wyzej opisanym wzorze 4 w postaci ich soli addycyjnych z kwasami chlorowcowodorowymi wytwarza sie w ten sposób, ze zwiazek o wzorze 3, w którym R ma wyzej podane znaczenie, a R' oznacza rodnik fenylowy lub rodnik (Ci-C4)alkilowy, miesza sie z nizszym kwasem alkanomonokarboksylowym i z kwasem chlorowcowodorowym i utrzymuje w podwyzszonej temperaturze, korzystnie w temperaturze wrzenia. Jako nizszy kwas alkanokarbo- ksylowy stosuje sie kwas zawierajacy 1-4 atomów wegla, korzystnie kwas mrówkowy,ajako kwas chlorowcowodorowy stosuje sie kwas taki, który ma stanowic skladnik wytwarzanej soli addycyj¬ nej zwiazku o wzorze 4. Korzystnie stosuje sie kwas solny. Przewaznie, mieszanina kwasu alkano- karboksylowego z kwasem chlorowcowodorowym zawiera oba te kwasy w stosunku objetoscio¬ wym od okolo 3:1 do okolo 1:1. Czas trwania reakcji nie ma decydujacego znaczenia i wynosi od okolo 2 do okolo 6 godzin, gdy mieszanine utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, po czym w razie potrzeby miesza sie jeszcze w temperaturze pokojowej. Po zakonczeniu reakcji zadany kwas 4-amino-6-fluorochromanokarboksylowy-4 albo jego pochodna /2R/-metylowa wyosobnia sie latwo z mieszaniny reakcyjnej w postaci soli z kwasem chlorowcowodorowym stosujac znane metody, np. dodawanie wody, ekstrahowanie chlorkiem metylenu, saczenie i odparowywanie warstwy wolnej lub odparowywanie mieszaniny reakcyjnej i traktowanie pozosta¬ losci acetonem.Zwiazki wyjsciowe o wyzej opisanym wzorze 3 sa zwiazkami nowymi i wytwarza sie je korzystnie na drodze procesu, którego przebieg przedstawia schemat podany na rysunku. Proces ten obejmuje nastepujace etapy: 1/amidoalkilowanie odpowiedniego halogenku nizszego /J-/4- fluorofenoksyAalkilowego o wzorze 1, w którym R ma wyzej podane znaczenie, aX oznacza atom chlorowca, przy czym wytwarza sie pochodna 2-amidoalkilowana o wzorze 2, w którym R i X maja wyzej podane znaczenie, a R' oznacza rodnik fenylowy lub rodnik (Ci-C4)alkilowy i 2/odwodnie- nie i spiroalkilowanie zwiazku o wyzej opisanym wzorze 2, w celu wytworzenia zadanego spiroalki- lowanego azalaktonu o wzorze 3, w którym R i R' maja wyzej podane znaczenie.W pierwszym etapie procesu, halogenek /J-/4-fluorofenoksy/-alkilowy o wzorze 1 amidoalki- luje sie za pomoca N-benzoilo-cr-hydroksyglicyny lub N-alkanoilo-a-hydroksyglicyny o wzorze R'CONHCH/OH/COOH, w którym R' oznacza rodnik fenylowy lub rodnik (Ci-C4)alkilowy, prowadzac te reakcje w srodowiskukwasnym i wytwarzajac zwiazek o wzorze 2, w którym R, R' iX maja wyzej podane znaczenie.Srodowisko kwasne mozna uzyskiwac stosujac kwas metanosulfonowy, kwas siarkowy i mieszaniny kwasu siarkowego z kwasem octowym, np. 10-50% kwasu siarkowego w kwasie octo¬ wym. Korzystnym rozpuszczalnikiemjest mieszanina 98% kwasu siarkowego w lodowatym kwasie octowym, w stosunku wagowym 50:50, zwlaszcza biorac pod uwage koszty i porównywalna wydajnosc i jakosc produktu. Temperatura reakcji nie ma istotnego znaczenia i mozna stosowac np. temperature od okolo 10°C do okolo 40°C, a w praktyce najkorzystniej jest stosowac tempera¬ ture zblizona do pokojowej, to jest okolo 20°C. Reakcja trwa na ogól od okolo 2 do okolo 48 godzin. Molowy stosunek zwiazku o wzorze 1 do N-podstawionej glicyny równiez nie ma decyduja¬ cego znaczenia i moze wynosic odpowiednio od okolo 1,2:1,0 do okolo 1,0:1,5. Po zakonczeniu reakcji pochodna amidoalkilowana wyosobnia sie latwo z mieszaniny reakcyjnej znanymi meto¬ dami, np. wlewajac mieszanine do lodu lub wody z lodem i odsaczajac wydzielony produkt.W drugim etapie procesu odwadnianie i spiroalkilowanie amidoalkilowanej pochodnej o wzorze 2 prowadzi sie traktujac zwiazek o wzorze 2 srodkiem odwadniajacym, kolejno lub równoczesnie. Jako srodek odwadniajacy korzystnie stosuje sie bezwodnik kwasu jednokarboksy- lowego, pochodzacego od nizszego alkanu, majacego do 4 atomów wegla, takiegojak kwas octowy lub propionowyitp. albo karbodwuimid,takijakdwucyklohpksylokarbodwuimid,N,N'-karbonylcriwuimi- dazol lub meta-p-toluenosulfonian l-cykloheksylo-3-/2-morfolinoetylo/-karbodwuimidu itp.Jako zasade stosuje sie zasade nieorganiczna lub organiczna, korzystnie trzeciorzedowa amine, takajak trójetyloarnina lub pirydyna. Sluzy ona do przeprowadzania wytworzonego jako produkt posredni (nie wyosobniany) azalaktonu w zadana pochoda spiroalkilowana, droga wewnatrzcza- steczkowego alkilowania, z równoczesnym oddzieleniem zwiazku HX. Pochodna amidoalkilo¬ wana o wzorze 2 i srodek odwadniajacy kontaktuje sie zwykle najpierw w obecnosci aprotycznego rozpuszczalnika, w temperaturze od pokojowej do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej pod147253 3 chlodnica zwrotna, korzystnie w temperaturze od okolo 20°C do okolo 100°C. Jako aprotyczne rozpuszczalniki korzystnie stosuje sie cykliczne etery, takie jak dioksan i tetrahydrofuran, nizsze alkiloketony, takie jak aceton i keton metylowoetylowy, chlorowcowane weglowodory, takie jak chlorek metylenu i dwuchloroetan, estry (Ci-C4)alkilowe nizszychjednokarboksylowyeh kwasów, takie jak octan etylu, nizsze pochodne (Ci-C4)N,N-dwualkilowe amidów pochodzacych od jedno- karboksylowych kwasów nizszych alkanów, takie jak dwumetyloformamid, dwuetyloformamid, dwumetyloacetamid itp. oraz acetonitryl. Trzeciorzedowa amine mozna nastepnie dodawac do mieszaniny reakcyjnej bez wyosobniania azalaktonu, bedacego produktem posrednim, wytworzo¬ nym przez reakcje zwiazku o wzorze 2 ze srodkiem odwadniajacym. Korzystnie stosuje sie co najmniej 2 równowazniki aminy w celu spowodowania spiroalkilacji i reakcje prowadzi sie w temperaturze od okolo 0°C do okolo 100°C, najkorzystniej od okolo 0°C do okolo 70°C. Czas trwania reakcji nie ma decydujacego znaczenia i moze sie wahac od okolo 0,5 do okolo 24 godzin.Jezeli jako poczatkowy rozpuszczalnik w reakcji odwadniania stosuje sie rozpuszczalnik niepo- larny, taki jak tetrahydrofuran lub chlorek metylenu, to pozadane jest stosowanie jako rozpu¬ szczalnika nizszego N,N-dwualkiloalkanoamidu w objetosci co najmniej w przyblizeniu równej objetosci trzeciorzedowej aminy, aby zwiekszyc predkosc wewnatrzczasteczkowego alkilowania.Molowy stosunek zwiazku o wzorze 2 do srodka odwadniajacego nie ma decydujacego znaczenia, ale korzystnie jest stosowac nadmiar srodka odwadniajacego w stosunku do produktu wyjsciowego, a przynajmniej nadmiar wynoszacy okolo 0,5 mola. Po zakonczeniu reakcji odwad¬ niania i spiroalkilowania zadany spiroalkilowany azalakton o wzorze 3 wyosobnia sie z mieszaniny reakcyjnej znanymi metodami, np. najpierw odsacza sie chlorowcowodorek trzeciorzedowej aminy, bedacy produktem ubocznym, po czym odparowuje sie przesacz pod zmniejszonym cisnie¬ niem i nastepnie, w razie potrzeby, oczyszcza produkt sposobami opisanymi nizej w przykladach.Zgodnie z korzystnym wariantem opisanej wyzej drugiej fazy procesu, amidoalkilowana pochodna o wzorze 2, w którym X oznacza atom chloru, bromu lub jodu, razem ze srodkiem odwadniajacym, którym korzystnie jest bezwodnik kwasu, traktuje sie 2 równowaznikami trzecio¬ rzedowej aminy w temperaturze pokojowej. W takim przypadku trzeciorzedowa amina, korzystne trójetyloamina, katalizuje zarówno proces odwadniania do azalaktonu jak i usuniecie chlorowca.W toku lagodnie egzotermicznej reakcji zadany produkt wytwarza sie z bardzo wysoka wydajnos¬ cia w czasie krótszym od 1 godziny, bez ogrzewania, a nastepnie mozna go latwo wyosobniac z mieszaniny reakcyjnej przez ekstrahowanie rozpuszczalnikiem.Wedlug innego, korzystnego wariantu prowadzenia drugiej fazy procesu, amidoalkilowana pochodna o wzorze 2, w którym X oznacza atom bromu lubjodu, traktuje sie jednym równowazni¬ kiem bezwodnika kwasowego i dwoma równowaznikami nieorganicznej zasady, takiej jak weglan metalu alkalicznego, np. weglan potasowy, w srodowisku nizszego ketonu alkilowego, takiego jak aceton, w temperaturze pokojowej. W tym szczególnym przypadku reakcja przebiega sprawnie w ciagu kilku godzin i ogrzewanie jest zbedne. Zadany spiroalkilowany azalakton o wzorze 3 wyosobnia sie nastepnie z mieszaniny przez odsaczanie stalych produktów ubocznych, z zastoso¬ waniem odsysania, po czym odparowuje sie z ukladu wspomniany wyzej rozpuszczalnik organiczny.Nalezy zaznaczyc, ze w obu tych korzystnych wariantach wysoka wydajnosc zadanego pro¬ duktu (np. 75-95%) osiaga sie w bardzo lagodnych warunkach, co jest faktem calkowicie nieocze¬ kiwanym i zaskakujacymw odniesieniu do wytwarzania czwartorzedowego wiazania wegiel-wegiel przy uzyciu stosunkowo nieaktywnego srodka alkilujacego.Wytwarzanie zwiazków wyjsciowych o wzorze 3 zilustrowano ponizej w przykladach I-XI, a przyklady XII, XIII i XIV ilustruja proces bedacy przedmiotem wynalazku.Przyklad I. Bromek 2-/4'-fluorofenoksy/-etylowy wytwarza sie w jednoetapowej reakcji z p-fluorofenolu i 1,2-dwubromoetanu, zgodnie ze znana metoda, podana przez C. S. Marvel i in. [patrz C. S. Marvel i in., „Organie Syntheses", Collective Vol. I, H. Gilmen i A. H. Blatt, wydawcy, John Wiley and Sons, Inc., New York,N. Y.,1944, strona 436] dla wytwarzania bromku fenoksy- etylowego. Zamiast fenolu jako produkt wyjsciowy stosuje sie p-fluorofenol. Otrzymany czysty produkt koncowy, to jest bromek 2-/4'-fluorofenoksy/-etylowy czyli 4-/2'-bromoetoksy/-fluoro- benzen (86% wydajnosci teoretycznej) jest bezbarwnym cialem stalym o temperaturze topnienia 58~60°C. NMR (CDC13) 6: 7,1 /m, 4 aromatyczna CH/, 4,3 A, 2, OCH2/, 3,7 A, 2, BrCH2/.4 147 253 Obliczono dla wzoru C8H8BrFO: 43,84%C 3,65%H Znaleziono: 44,03%C 3,70%H Przykladu. Do roztworu 7,5g (0,067 mola) p-fluorofenolu, 7,9g (0,067 mola) /S/- mleczanu etylowego i 18,75 g (0,067 mola) trójfenylofosfiny w 100 ml tetrahydrofuranu wkrapla sie w ciagu 15 minut roztwór 12,5 g (0,067 mola) azodwukarboksylanu dwuetylowego w 50 ml tetra¬ hydrofuranu i otrzymany roztwór miesza w temperaturze pokojowej w ciagu 18 godzin. Nastepnie odparowuje sie tetrahydrofuran pod zmniejszonym cisnieniem i dodaje mieszanine 150 ml eteru dwuetylowego z 150 ml heksanów, powodujac wytracenie sie osadu. Osad ten odsacza sie, prze¬ mywa heksanem i odrzuca. Przesacz plucze sie 2 porcjami po 50 ml 1 n wodnego roztworu wodorotlenku sodowego, 50 ml wody i 50 ml solanki, po czym suszy nad bezwodnym siarczanem magnezowym, przesacza i z przesaczu odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem rozpuszczalniki.Oleista pozostalosc poddaje sie destylacji prózniowej, otrzymujac 10,2 g (72% wydajnosci teorety¬ cznej) czystego /R/-2-/4'-fluorofenoksy/-propionianu etylowego o temperaturze wrzenia 90-92°C (93 Pa); [a]25D + 37,4°/ c = 2,148, CHC13/; IR /CHC13/ 1748 /c = O/ cm"1; NMR /CDCl3/(5: 7,0 /m, 4, aromatyczna CH/, 4,8 /q, 1/, 4,3 /q2/, 1,6 /d, 3/, 1,3 /t 3/.Obliczono dla C11H13FO3: 62,26%C 6,13%H Znaleziono: 62,25%C 6,22%H Przykladni. 27,3g (0,129 mola) estru/RAetylowego kwasu 2-/4'-fluorofenoksy/-pro- pionowego, wytworzonego w sposób podany w przykladzie II, rozpuszcza sie w 100 ml bezwod¬ nego tetrahydrofuranu i mieszajac wkrapla do zawiesiny 3,8 g (0,1 mola) wodorku litowoglinowego w 150 ml bezwodnego tetrahydrofuranu i po zakonczeniu wkraplania miesza sie w ciagu 3 godzin.Nastepnie, nadal mieszajac, wkrapla sie 30 ml 10% roztworu wodnego tetrahydrofuranu, 8 ml nasyconego roztworu wodnego siarczanu sodowego i na koniec dodaje 5g stalego siarczanu sodowego, po czym miesza sie w ciagu nocy (okolo 16 godzin) w temperaturze pokojowej, w celu doprowadzenia reakcji do konca, utrzymujac nadmiar wodorku. Otrzymany osad odsacza sie, przemywa go 2 porcjami po 75 ml goracego tetrahydrofuranu, przesacz wraz z popluczynami odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem w celu usuniecia tetrahydrofuranu i oleista pozosta¬ losc rozpuszcza sie w 150 ml chlorku metylenu, suszy nad bezwodnym siarczanem magnezowym, przesacza i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Oleista pozostalosc desty¬ luje sie pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac ostatecznie 20,3 g (94% wydajnosci teoretycznej) czystego /R/-2-/4'-fluorofenoksy/-propanolu w temperaturze wrzenia 85-95°C (80 Pa); [ct]25d- 33,0° /c = 2,125, MeOH/; NMR /CDCl3/(5:7,1 /m, 4/, 4,4 /m, 1/, 3,8 /d, 2/, 3,0 /szerokie s, OH/, 1,3/d, 3/.P r z y k l a d IV. 19,8 g (0,124 mola) bromu wkrapla sie do roztworu 20 g (0,118 mola) /R/-2- /4'-fluorofenoksy/propanolu, wytworzonego sposobem podanym w przykladzie III i 32,4 g (0,124 mola) trójfenylofosfiny w 75 ml dwumetyloformamidu, utrzymujac temperature ponizej 25°C przez chlodzenie w kapieli z lodowata woda. Nastepnie miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 18 godzin, po czym rozciencza otrzymany roztwór 500 ml octanu etylu i plucze 3 porcjami po 200 ml wody, 150 ml nasyconego roztworu wodnego wodoroweglanu sodowego, 150 ml i 75 ml solanki. Przemyty roztwór w octanie etylu suszy sie nad bezwodnym siarczanem magnezowym, przesacza i zateza pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymana zawiesine rozciencza sie 250 ml heksanów, miesza w ciagu 0,5 godziny, odsacza wytworzony osad i odparowuje przesacz pod zmniejszonym cisnieniem. Oleista pozostalosc destyluje sie pod zmniejszonym cisnieniem, otrzy¬ mujac ostatecznie 22,16 g (80% wydajnosci teoretycznej) czystego /R/-l-bromo-2-/4'-fluoro- fenoksyApropanu o temperaturze wrzenia 83-85°C (20 Pa); [a]25D-10,2° /c = 2,258, MeOH/; IR /CHCl3/2956/w/,2922/w/, 1726/m/, 1495/m/cm~1; NMR/CDCl3/<5:7,1 /m,4/,4,5/m, 1/, 3,5 /m, 2/, 1,4 /d, 3/; widmo masowe /m/e/ 232/231 /M+/, 112 /pik podstawowy, fluorofenol/.Obliczono dla C9Hi0BrFO: 46,35%C 4,29%H Znaleziono: 46,36%C 4,26%H Przyklad V. 6g (0,1 mola) acetamidu i 9g (0,12 mola) wodzianu kwasu glioksalowego rozpuszcza sie w 100 ml acetonu i miesza w temperaturze pokojowej w ciagu nocy (okolo 16147 253 5 godzin), po czym odparowuje sie aceton pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac oleista pozosta¬ losc, która nie krystalizuje. Ten surowy produkt (4,7 g) stanowil mieszanine, która jak wykazala analiza NMR, skladala sie z N-acetylo-cr-hydroksyglicyny [wedlug Buli. Soc. Chim. Fr. II, 248 /1978/ czysty jednowodzian topnieje w temperaturze 57°C] i acetamidu. Mieszanine te stosowano jako produkt posredni dalej bez oczyszczania. NMR /DMSO-de/ 6: 8,6 /d, I, NH/, 5,4 /d, 1, -CH/, 6,7 /H20/, 2,8 /2s/, 2,0 /s, 3/.Przyklad VI. 188,5g (0,86 mola) 4-/2'-bromoetoksy/-fluorobenzenu, wytworzonego spo¬ sobem podanym w przykladzie I, dodaje sie powoli, stosujac mechaniczne mieszanie, do 620 ml zimnego kwasu metanosulfonowego. Do otrzymanego roztworu, utrzymywanego w temperaturze <15°C dodaje sie w kilku porcjach, w ciagu 20 minut, 156 g (0,8 mola) N-benzoilo-a- hydroksyglicyny, produkowanej przez Aldrich Chemical Co., Inc., Milwaukee, Wisconsin, pod nazwa kwasu a-hydroksyhipurowego. Otrzymana mieszanine pozostawia sie do ogrzania do temperatury pokojowej (okolo 20°C) i nastepnie miesza sie w ciagu 40 godzin. Otrzymany lepki roztwór wlewa sie na lód (okolo 1,5 litra) i stale mieszajac powoduje wytracanie sie surowego produktu w postaci ciala stalego o barwie zóltej. Produkt ten odsacza sie, przemywa woda i etanolem, a nastepnie suszy w powietrzu do stalej wagi. Otrzymuje sie ostatecznie 310 g (95% wydajnosci teoretycznej) czystej N-benzoilo-2-/2'-bromoetoksy/-5-fluorofenyloglicyny w postaci proszku o barwie bialej, który mieknie w temperaturze 208°C i topnieje z objawami rozkladu w temperaturze 216-219°C. Po przekrystalizowaniu z goracego metanolu otrzymuje sie produkt o czystosci analitycznej, mieknacy w temperaturze 221°C (mieknienie) i topniejacy z objawami rozkladu w temperaturze 232,5-234°C. IR /KBr/ 3568-2400 /szerokie/, 1744 /s/, 1730 /s/, 1632 /s/, 1605 /s/ cm"1; NMR /CDCl3//DMSO-d6/<5: 8,9 /d, k, NH/, 8,0 /m, 2, o-benzoil CH/, 7,55 /3, m, p-benzoil CH/, 7,2 /m, 3, p-fluorofenoksy CH/, 6,1 [d, 1, -CHJNHCO fenyloACOOH], 4,4 A, 2, -CH20-/, 3,8 /t, 2, -CH2Br/; widmo masowe /m/e/ 395,9 /M7, 351 /M+-COOH/.Obliczono dla Ci7Hi6NBrFO: 51,56%C 3,82%H 3,54%N Znaleziono: 51,42%C 3,96%H 3,64%N Przyklad VII. 4,35g (0,02 mola) 4-/2'-bromoetoksy/-fluorobenzenu i 4,7g (0,035 mola w przeliczeniu na produkt 100%) N-acetylo-a-hydroksyglicyny, wytworzonej sposobem podanym w przykladzie V, miesza sie chlodzac i w ciagu 5 minut wkrapla sie 13 ml kwasu metanosulfonowego, po czym miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 18 godzin. Otrzymana mieszanine wlewa sie do lodowatej wody, odsacza wytracony osad i suszy go do stalej wagi. Otrzymuje sie 3,8 g (56% wydajnosci teoretycznej) czystej N-acetylo-2-/2-bromoetoksy/-5-fluorofenyloglicyny, topniejacej z objawami rozkladu w temperaturze 170-178°C,IR/KBr/3367/s/, 1731 /s/, 1595/s/, 1536/s/, 1502 /s/ cm"1; NMR /DMSO-d6/<5:8,6 /d, 1/, 7,3 /m, 3/, 5,9 /d, 1/, 5,5-4,5 /szerokie,OH/, 4,5 /t, 2/, 3,9 /m, 2/, 2,0 /s, 3/; widmo masowe /m/e/ 334/336 /M+, Br/.Przyklad VIII. Postepuje sie w sposób opisany w przykladzie VI, ale jako produkt wyjs¬ ciowy, zamiast 4-/2'-bromoetoksy/-fluorobenzenu, stosuje sie /R/-l-bromo-2-/4'-fluorofe- noksyApropan, wytworzony sposobem podanym w przykladzie IV.Skladniki reakcji stosuje sie w podanych wyzej stosunkach molowych. Otrzymuje sie N-benzoilo-2-[/2'R/-l'-bromopropoksy]-5- fluoro-/R//S/-fenyloglicyne (83% wydajnosci teoretycznej) o temperaturze topnienia 203-210°C.NMR /DMSO-de/ 6: 8,9 /t, 1/, 8,2-7,1 /m,8/, 6,1 /d, 2/, 4,7 /m, 1/, 3,7 /d, 2/, 1,3 /dd, 3/.Obliczono dla Ci8Hi7FBrN04: 52,73%C 4,18%H 3,42%N Znaleziono: 52,78%C 4,22%H 3,40%N Przyklad IX. 50g (0,126 mola) N-benzoilo-2-/2'-bromoetoksy/-5-fluorofenyloglicyny, wytworzonej sposobem podanym w przykladzie VI i 25 g (0,252 mola) bezwodnika octowego w 250 ml tetrahydrofuranu utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, powodujac wytworzenie 4'-[2-/2-bromoetoksy/-5-fluorofenylo]-2'-fenylooksazolidynonu-5'. Mieszanine re¬ akcyjna chlodzi sie do temperatury 5°C, wkrapla roztwór 25,5 g (0,252 mola) trójetyloaminy i ogrzewa powoli do temperatury pokojowej (okolo 20°C), po czym miesza w tej temperaturze w ciagu 18 godzin. Wytracony w pewnej ilosci bromowodorek trójetyloaminy odsacza sie, przemywa tetrahydrofuranem i z przesaczu odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem tetrahydrofuran i nadmiar bezwodnika octowego. Oleista pozostalosc rozpuszcza sie w octanie etylu, przemywa6 147 253 roztwór dwukrotnie woda, nastepnie 5% roztworem wodnym wodoroweglanu sodowego, In kwasem solnym i nasyconym roztworem wodnym chlorku sodowego (solanka), po czym suszy nad bezwodnym siarczanem magnezowym, odsacza srodek suszacy i z przesaczu odparowuje rozpu¬ szczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie oleista pozostalosc o barwie pomaranczo¬ wej, z wydajnoscia wynoszaca 75-95% wydajnosci teoretycznej. Jest to zasadniczo czysty 6-fluoro- spiro-/chromano-4,4'-2'-fenylooksazolidynon-5'/, nadajacy sie do dalszej reakcji. IR /CH2CI2/ 1825 /s/, 1819 /s/, 1651 /s/, 1492 /s/ cm"1; NMR /CDCl3/<5: 8,2 /m, d, aromatyczna/CH/, 7,8 /m, 3, m, p-benzoilo CH/, 7,0 /m, 2/, 6,7 /m, 1, fluoro-aromatycznaCH/, 4,5 /m, 2, -CH2O-/, 2,3 /t, 2, -CH2-CH2/; widmo masowe /m/e/ 297 /M+-C02/, 253 /M+-C02/, 253 /M+-C02/, 104,9 /pik podstawowy, C6H5C = OV.Przyklad X. 1,5g (0,045 mola) N-acetylo-2-/2'-bromoetoksy/-5-fluorofenyloglicyny, wy¬ tworzonej sposobem podanym w przykladzie VII, rozpuszcza sie w 5 ml dwumetyloformamidu, zawierajacego 0,9 g (0,009 mola) bezwodnika octowego. Otrzymany roztwór miesza sie w pokojo¬ wej temperaturze i dodaje don szybko w 1 porcji 0,9 g (0,009 mola) trójetyloaminy, po czym miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 15 minut i w temperaturze 60°C w ciagu 1 godziny.Otrzymana mieszanine chlodzi sie, dodaje 25 ml octanu etylowego i plucze roztwór kolejno 2 porcjami po 25 ml wody, 15 ml In kwasu solnego, 10 ml wody i 10 ml solanki, a nastepnie suszy nad bezwodnym siarczanem magnezowym i przesacza. Przesacz odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac jako oleista pozostalosc czysty 6-fluoro-spiro-/chromano-4,4'-2'-metylo- oksazolidynon-5'/ w ilosci 1,0 g, to jest z wydajnoscia wynoszaca 100% teoretycznej. NMR /CDCI3/Ó: 7,1 /m, 2/, 6,7 /m, 1/, 4,4 /m, 2/, 2,4-1,8 /m, 5/.Produkt ten scharakteryzowano dalej utrzymujac go w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna z 6 ml 3n roztworu wodnego wodorotlenku sodowego w ciagu 2 godzin, po czym ochlo¬ dzono i zakwaszono. Otrzymano 0,7 g kwasu N-acetylo-4-amino-6-fluorochromanokarboksy- lowego-4, to jest z wydajnoscia 60% w odniesieniu do zwiazku bromoetoksylowego, bedacego produktem wyjsciowym. Otrzymany kwas topnieje z objawami rozkladu w temperaturze 229-234°C; widmo masowe /m/e 253 Al7, 209 /M+-C02/.Pr zy klad XI. 25 g (0,061 mola)N-benzoilo-2-[/2'R/-l'-bromopropoksy]-5-fluoro-/R//S/- fenyloglicyny, wytworzonej sposobem podanym w przykladzie VIII i 16,85 g (0,122 mola) weglanu potasowego miesza sie w 100 ml acetonu i do otrzymanej zawiesiny dodaje w temperaturze pokojowej 9,2 g (0,09 mola) bezwodnika octowego, po czym miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 24 godzin. Nastepnie odsacza sie wydzielony osad soli, to jest bromku potasowego i przesacz odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 17 g oleistej pozostalosci o barwie pomaranczowej. Produktem tym jest zasadniczo czysty 6-fluoro-/2R/-metylo-spiro-/chromano- 4,4'-2'-fenylooksazolidynon-5V.NMR /CDCI3/6: 8,2 /m, 2/, 7,7 /m, 3/, 7,1 /m, 2/, 6,7 /m, 1/, 4,7 /m, 1/, 2,4-2,0 /m, 2/, 1,5 /m, 3/.Przyklad XII. 37,4g (0,126 mola) 6-fluoro-spiro-/chromano-4,4'-2'-fenylooksazolidynu- 5'/, wytworzonego sposobem podanym w przykladzie IX, rozpuszcza sie w 125 ml kwasu mrów¬ kowego i do otrzymanego kwasnego roztworu dodaje sie 100 ml stezonego (36%) kwasu solnego, po czym mieszanine utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin i nastepnie miesza w temperaturze pokojowej w ciagu nocy (okolo 16 godzin). Nastepnie dodaje sie 250 ml wody i ekstrahuje mieszanine dwukrotnie chlorkiem metylenu i przesacza. Wodnyprzesacz odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac surowy kwas 4-amino-6-fluorochro- manokarboksylowy-4 w postaci soli z kwasem solnym. Sól te, zawierajaca wode, rozpuszcza sie w izopropanolu i alkoholowy roztwór zateza pod zmniejszonym cisnieniem, usuwajac azeotropowo glówna czesc wody.Zabieg ten powtarza sie, aby upewnic sie, ze proces zostal zakonczonyi oleista pozostalosc rozpuszcza w acetonie i traktuje eterem dwuetylowym, wytracajac z roztworu zadana sól. Wytracony produkt odsacza sie stosujac ssanie, przemywa go eterem dwuetylowym i suszy pod zmniejszonym cisnieniem do stalej wagi. Otrzymuje sie czysty chlorowodorek kwasu 4-amino-6- fluorochromanokarboksylowego-4 z wydajnoscia 60-85%. Produkt topnieje z objawami rozkladu w temperaturze 253-254°C. IR /KBr/ 3650-2300 (szerokie), 1731 (s, COOH), 1497 (s) cm"1.Przyklad XIII. 4g (0,016 mola) kwasu N-acetylo-4-amino-6-fluorochromanokarboksy- lowego-4, wytworzonego sposobem podanym w przykladzie X miesza sie z 15 ml kwasu mrówko-147 253 7 wego i 10 ml stezonego kwasu solnego i utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 6 godzin, po czym odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem lotne skladniki mieszaniny i wilgotna stala pozostalosc rozciera z acetonem, odsacza przez odsysanie i suszy w powietrzu do stalej wagi. Otrzymuje sie 3,5 g (88%) czystego chlorowodorkukwasu 4-amino-6-fluorochromano- karboksylowego-4, topniejacego z objawami rozkladu w temperatuze 266-267°C. Czysty produkt charakteryzuje sie nastepnie na podstawie widma absorpcyjnego w podczerwieni (IR), metoda chromatografii cienkowarstwowej (TLC) i metoda chromatografii cieczowej pod wysokim cisnie¬ niem, a takze metoda analizy elementarnej.Obliczono dla CioHi0FN03-HCl: 48,50%C 4,48%H 5,66%N Znaleziono: 48,37%C 4,51%H 5,54%N.Przyklad XIV. Mieszanine 3,0g (0,0096 mola) 6-fluoro-/2R/-metylo-spiro-/chromano- 4,4'-2'-fenylooksazolidynu-57, wytworzonego sposobem podanym w przykladzie XI, z 10 ml kwasu mrówkowego i 10 ml stezonego kwasu solnego utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 6 godzin, po czym chlodzi do temperatury pokojowej i odparowuje pod zmniej¬ szonym cisnieniem otrzymujac stala mase. Mase te, to jest surowy kwas 4-amino-6-fluoro-/2RA metylochromanokarboksylowy-4w postaci soli z kwasem solnym oraz kwas benzoesowy, miesza sie nastepnie z woda i ekstrahuje dwukrotnie eterem dwuetylowym, oddziela warstwe wodna, doprowadza jej wartosc pH do 5 za pomoca In wodnego roztworu wodorotlenku sodowego, po czym odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Oleista pozostalosc rozpuszcza sie w izopropa- nolu, odparowuje roztwór prawie do sucha pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc traktuje acetonem. Otrzymuje sie zadany produkt w postaci krystalicznego ciala stalego. W ten sposób otrzymuje sie ostatecznie 1,0 g (46%) czystego kwasu 4-amino-6-fluoro-/2R/-metylochromano- karboksylowego-4, topniejacego z objawami rozkladu w temperaturze 229-233°C. IR /KBr/1624 /s/, 1564/s/, 1489/s/, 1444/m/cm'1 ;NMR/250MHz,D2O/(5:7,25-6,9/m, 3/, 4,9/HOD/, 4,35 /m, 0,5, CH, jeden diastereoizomer/, 2,7-2,28 /m, 2/, 1,5 i 1,48 /dd, 3/.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania kwasu 4-amino-6-fluorochromanokarboksylowego-4 lub jego pochodnej /2R/metylowej o wzorze 4, w którym R oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy, w postaci soli addycyjnych tych zwiazków z kwasami chlorowcowodorowymi, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 3, w którym R ma wyzej podane znaczenie, a R' oznacza rodnik fenylowy lub rodnik (Ci-C4)alkilowy, miesza sie z nizszym kwasem alkanomonokarboksylowym i z odpowied¬ nim kwasem chlorowcowodorowym i mieszanine te utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako nizszy kwas alkanokarboksylowy stosuje sie kwas mrówkowy i jako kwas chlorowcowodorowy stosuje sie kwas solny. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako zwiazek o wzorze 3 stosuje sie 6-fluoro-/2R/-metylo-spiro-/chromano-4,4'-2'-fenylooksazolidynon-5y.147253 Wzór 1 l OCHCH2-X R f^JHCOR' -COOH H Wzór 2 Wzór 3 T H2N COOH Wzór 4 Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz.Cena 400 zl PL PL PL PL PL PL PL