PL164457B1 - -{egzo-bicyklo [2.2.1] hept-2-yloksy}-4-metoksyfenylo/ glutarowego PL PL PL PL PL - Google Patents

-{egzo-bicyklo [2.2.1] hept-2-yloksy}-4-metoksyfenylo/ glutarowego PL PL PL PL PL

Info

Publication number
PL164457B1
PL164457B1 PL90292070A PL29207090A PL164457B1 PL 164457 B1 PL164457 B1 PL 164457B1 PL 90292070 A PL90292070 A PL 90292070A PL 29207090 A PL29207090 A PL 29207090A PL 164457 B1 PL164457 B1 PL 164457B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
yloxy
hept
exo
bicyclo
methoxyphenyl
Prior art date
Application number
PL90292070A
Other languages
English (en)
Other versions
PL292070A1 (en
Inventor
Nicholas A Saccomano
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of PL292070A1 publication Critical patent/PL292070A1/xx
Publication of PL164457B1 publication Critical patent/PL164457B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C35/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C35/22—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring polycyclic, at least one hydroxy group bound to a condensed ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D239/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/10—Oxygen or sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C255/37—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
    • C12P41/003—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions
    • C12P41/004—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions by esterification of alcohol- or thiol groups in the enantiomers or the inverse reaction
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P7/00—Preparation of oxygen-containing organic compounds
    • C12P7/02—Preparation of oxygen-containing organic compounds containing a hydroxy group

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)

Abstract

Sposób wytwarzania optycznie czynnej po- chodnej kwasu (2R) lub (2S) 3-(3-{egzo-bicy- k lo [2 .2 .1 ]h e p t-2 -y lo k s y } -4 -m eto k sy fen y lo ) glutarowego o wzorze 1 lub o wzorze 2, w których to wzorach Y oznacza grupe -CONH2, znamienny tym, ze odpowiednio na 3-{(2R)-egzo-bicyklo[2.2.1]hept- 2-yloksy}-4-metoksybenzaldehyd o wzorze 6 lub na 3-{(2S)-egzo-bicyklo[2.2.1 ]hept-2-yloksy} -4-metok sybenzaldehyd o wzorze 5 dziala sie co najmniej dwo- ma równowaznikami molowymi kwasu 2-cyjanoccto- wego w pirydynie w obecnosci katalitycznej ilosci piperydyny, w temperaturze zawartej w zakresie okolo 25-100°C, po czym utworzone odpowiednio 3(3- {(2R)-egzo-bicyklo[2.2.1]hept-2-yloksy}-4-metoks yfenylo)pentanodimtryl lub 2-(3{(2S)-egzo- bicy- klo[2.2.1]hept-2-yloksy}-4-metoksyfeuylo)-pentano dinitryl poddaje sie hydratacji. Wzór 1 Wzór 2 PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania optycznie czynnej pochodnej kwasu (2R) lub (2S) 3-(3-{egzobicyklo[2.2.1]hept-2- yloksy}-4-metoksyfenylo)-glutarowego mającej zastosowanie jako związek pośredni do wytwarzania czynnego farmaceutycznie (2R) i (2S) 5-(3-{egzo-bicyklo[2.2.1]hept-2-yloksy}-4~metoksyfenylo)3,4,5,6-tetrahydropirymidyn-2(lH) -onu.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku określane są wzorami 1 i 2, w których to wzorach Y oznacza grupę -CONH2. Wzór 1 odpowiada enancjomerowi (2S) a wzór 2 enancjomerowi (2R). Wytwarzane z nich związki o wzorach 3 i 4 są szczególnie cennymi przedstawicielami związków, ujawnionych szeroko przez Saccomano i wsp. w opublikowanym, międzynarodowym zgłoszeniu patentowym WO 87/06576, mających zastosowanie jako antydepresanty. Chociaż w odnośniku tym ujawniono szczegółowo racemiczny 5-(3-{(2S)-egzobicyklo[2.2.1]hept-2-yloksy{-4-metoksyfenylo)-3,4,5,6- tetrahydropirymidyn-2(1H)-on, to nie opisano w nim szczegółowo optycznie czynnych odmian tego związku ani konkretnych sposobów ich otrzymywania. Związki o wzorach 3 i 4 są także szczególnie cenne w leczeniu astmy i niektórych chorób skórnych.
Sposób według wynalazku wytwarzania optycznie czynnej pochodnej kwasu (2R) lub (2S)
3-(3-{egzo-bicyklo[2.2.1]hept-2-yloksy}-4-metoksyfenylo) glutarowego o określonych wyżej wzorach l lub 2 polega na reakcji optycznie czynnego 3-(egzo-bicyklo[2.2.1]hept- 2-yloksy)-4metoksybenzaldehydu o wzorze 5, enancjomer 2S, lub o wzorze 6, enancjomer 2R, z co najmniej dwoma równoważnikami molowymi kwasu 2-cyjanooctowego w pirydynie, w obecności katalitycznych ilości piperydyny w temperaturze w zakresie około 25-100°C z wytworzeniem optycznie czynnego 3-(3-{egzo- bicyklo[2.2. l]hept-2-yloksy}-4-metoksyfenylo)pentanodinitrylu, odpowiednio w postaci enancjomeru 2S enacjomerem 2R, i konwencjonalnej hydratacji wspomnianego pentanodinitrylu z utworzeniem optycznie czynnego 3-(3-{egzo-bicyklo[2.2.1]hept-2- yloksy} -4-metoksyfenylo)glutaramidu, przedstawionego wzorem 2, w których to wzorach Y oznacza CONH2.
Otrzymany w ten sposób glutaramid cyklizuje się działaniem molowego nadmiaru tetraoctanu ołowiu w pirydynie z utworzeniem optycznie czynnego 5-[3-{egzo-bicyklo[2.2.1]hept-2yloksy}-4-metoksyfenylo]-3,4,5,6-tetrahydropirymidyn-2-(1H)-onu o wzorze 3 lub o wzorze 4.
Wyjściowym związkiem stosowanym w sposobie według wynalazku jest optycznie czynny 3-(egzo-bicyklo[2.2.1]hept-2-yloksy)-4-metoksybenzaIdehyd o wzorze 5 lub o wzorze 6, który otrzymuje sie z kolei z optycznie czynnych endo-bicyklo[2.2.1.]heptan-2-oli (endo-norbomeoli otrzymanych z rozdzielonego enzymatycznie endo- bicyklo[2.2.1]heptan-2-olu, przez częściową transtryfikację endo- bicyklo[2.2.1]heptan 2-olu maślanem 2,2,2-trichloroetylu prowadzoną w prawie bezwodnym, obojętnym dla reakcji rozpuszczalniku organicznym, w obecności lipazy trzustkowej ssaka i oddzielenie z otrzymanej mieszaniny nieprzereagowanego (-)-(2S)-endo-bicyklo[2.2.1]heptan-2olu [(2S)- endo-norbomeolu] o wzorze 7 i maślanu (2R)endo- bicyklo[2.2.1]heptan-2-ylu, który hydrolizuje się do enancjomerycznego (+)-(2R)-endobicyklo[2.2.1]heptan-2-olu [(2R)- endo-norbomeolu] o wzorze 8. Otrzymane optycznie czynne (2R)- i (2S)-endo-bicyklo[2.2.1]heptan-2-ole poddaje się następnie reakcji z 3-hydroksy-4metoksybenzaldehydem w obecności trifenylofosfiny i azadikarboksylanu dietylu z utworzeniem, odpowiednio, optycznie czynnych aldehydów3-{(2S)-egzo-bicyklo[2.2.1]hept-2-yloksy} -4-metoksybenzaldehydu o wzorze 5, i 3-{(2R)-egzo-bicyklo[2.2.1]heptt2-yloksy}-4-metoksybenzaldehydu o wzorze 6.
Przekształcenie optycznie czynnych (2R)- i (2S)-endo-norbomeoli w odpowiednie aldehydy o wzorach 5 i 6 przeprowadza się sposobem ujawnionym w zgłoszeniu nr WO 87/06576.
Zgodnie z wynalazkiem aldehydy o powyższych wzorach 5 i 6 kondensuje sie z co najmniej dwoma równoważnikami molowymi kwasu cyjanooctowego, otrzymując dinitryl przedstawionym wzorem 1 lub 2, w których to wzorach Y oznacza grupę CN. Kondensację dogodnie przeprowadza się w pirydynie, która ponadto służy jako katalizator zasadowy, w obecności aminy drugorzędowej, korzystnie niezatłoczonej sterycznie jak piperydyna lub pirolina, w ilości ogólnie zapewniającej nadmiar molowy. Chociaż początkowe etapy reakcji mogą być przeprowadzone w temepraturach pokojowych, reakcję (w tym dekarboksylację) najlepiej kończy się w temperaturze leżącej w zakresie około 80-110°C.
Dinitryle są następnie poddawane hydratacji konwencjonalnymi metodami z utworzeniem bisamidów o wzorach 1 lub 2, w których to wzorach Y oznacza grupę CONH2. Dogodnie dokonuje się tego przez reakcję dinitrylu w obojętnym rozpuszczalniku wodno-organicznym (na przykład aceton: woda 2:1) z półmolową ilością H2 O2, w obecności nadmiaru Na2CO3, w temperaturze w zakresie około 0-30°C.
Następujący przykład ilustruje sposób według wynalazku, przy czym etapy wstępne dotyczą wytwarzania związków wyjściowych.
Przykład. (+)-(2R-- i (-)-(2S)-endo-Norbomeol [(2R)- i (2S--endo-bicyklo[2.2.1]eeptanb2-oI.
d,1-Endonorbomeol (5,0 g, 44,6 mmoli) i maślan trichloroetylu (5,1g, 23,2 mmoli) rozpuszczono w 40 ml eteru dietylowego. Dodano sita molekularne 4-10^ m (4g) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej. Świńską lipazę trzustkową (Sigma, typ II, surowa) dodano porcjami w ilościach 0,5 g, 1,0 g, 1,0 g, 1,0 g i 0,5 g po odpowiednio 0,20,43,50 i 67 godzinach. Reakcję monitorowano za pomocą Ή-NMR i przy stopniu przereagowania w przybliżeniu 50% (92h) mieszaninę przesączono przez ziemię okrzemkową i odparowano pod próżnią bez ogrzewania. (Alkohol łatwo sublimuje). Surową pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym stosując gradientowy system eluenta 2-25% eter/heksan, otrzymując 2,9 g (15,9 mmola) maślanu (2R)-endonorbomylu w postaci przezroczystego oleju i 1,8 g (16,0 mmola) (2S--endonorbomeolu w postaci białego osadu; [a]o = -2,03°; e.e. 87,2% [za pomocą ’H-NMR pochodnej, estru kwasu (S--alfa-metoksy-aIfa-(trifIuoromelyIo-fenyIooytowego (MTPA)]. Ponieważ specyficzna skręcalność jest tak niska, wartości e.e. oznaczone za pomocą NMR są bardziej wiarygodną miarą czystości optycznej.
Odzyskany maślan endo-norbomylu (2,3 g, 12,6 mmola), K2CO3 (2,5 g, 18,0 mmola) i metanol (65 ml) mieszano przez 64 godziny w temperaturze pokojowej, po czym dokonano podziału pomiędzy eter i wodę. Warstwę organiczną przemyto wodą i solanką, wysuszono Na2SO.i, przesączono i zatężono w próżni, otrzymując 1,8 g (11,6 mmola, wydajność 91,9%) (2R--endonorbomeolu; [a]D = +2,7; e.e. 87,6% ( na podstawie 'H-NMR estru z MPTA).
Te etapy procesu powtórzono, prowadząc wymianę estrową tylko do 44% przemiany, otrzymując (2S)-endonorbomeol o niższej czystości optycznej z wydajnością wyższą niż 90%;
164 457 [a]D = -0,88; e.e. 71,4 (na podstawie ’Η-NMR, jak powyżej); oraz (2R)- endonorborneol o wyższej czystości optycznej z wydajnością 56,4%; e.e. większe niż 95% (na podstawie 1H-NMR, jak powyżej).
3- {(2S)-egzo-Bicyklo[2.2.1]hept-2-yloksy} -4-metoksybenzaldehyd.
Azodikarboksylan dietylu (28,5 g, 27,7 ml, 0,141 mmola) i trifenylofosfinę (36,9 g, 0,141 mola) rozpuszczono w 200 ml tetrahydrofuranu. Do tego roztworu dodano (+)-(2R)-endonorborneol (7,9 g, 0,705 mola) w 100 ml tetrahydrofuranu, a następnie 3-hydroksy-4-metoksybenzaldehyd (izowanilina; 24,4 g, 0,141 mola) w 100 ml tetrahydrofuranu. Otrzymaną mieszaninę ogrzewano we wrzeniu przez dwa dni, następnie ochłodzono, rozcieńczono 1,5 litra eteru, przemyto kolejno połową objętości wody (2x), 0,5 N NaOH (2x), wodą i solanką; wysuszono Na2NC4, odbarwiono i chromatografowano na żelu krzemionkowym, stosując do wymywania gradient octanu 0 do 10%, otrzymując 8,5 g związku tytułowego , 9,5 g (49%), [a] = +24,5° (deuterochloroform).
Stosując tę samą metodę, (-)-(2S)-endo-norbomeol przekształcono w 3-{(2R)-egzo-bicyklo[2.2.1]-hept-2-yloksy}-4- metoksybenzaldehyd, mający z wyjątkiem kierunku skręcalności, te same właściwości fizyczne.
3-(3-{ (2S)-egzo-Bicyklo[2.2. l] hept-2-yloksy} -metoksyfenylo)pentadinitiyll.
Otrzymany produkt (8,5g, 0,0346 mola) rozpuszczono w 250 ml pirydyny. Dodano kwas cyjanooctowy (14,6 g, 0,171 mola) i piperydynę (5 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny, następnie w 60°C przez 2 godziny i na końcu w 100°C przez 24 godziny. Rozpuszczalnik usunięto przez odpędzenie w próżni a pozostałość rozpuszczono w 250 ml octanu etylu, przemyto nasyconym roztworem NaHCO-3 i wodą, ponownie odpędzono rozpuszczalnik i krystalizowano z mieszaniny alkohol izopropylowy/eter izopropylowy, otrzymując 5,84 g (54%) tytułowego związku; t.t. (temperatura topnienia; 121-123°C; [oJd = +17,8 (deuterochloroform).
Stosując tę samą metodę enancjomeryczny produkt otrzymany powyżej przekształcono w 3-(3-{(2R)-egzo-bicyklo[2.2.1]hept-2- yloksy}-4-metoksyfenylo)-pentadinitryl, mający z wyjątkiem kierunku skręcalności, te same właściwości fizyczne.
3-(3-{(2S)-egzo-Bicyklo[2.2.1]hept-2-yloksy}-4-metoksyfenylo)glutaramid.
Do otrzymanego produktu rozpuszczonego w mieszaninie aceton: woda w stosunku objętościowym 2:1 (150 ml), dodano 5 ml 10% NazCOj, a następnie wkroplono 30% H2O2 (8 ml, 0,094 mola), utrzymując temperaturę 0-5°C. Mieszaninę mieszano przez 16 godzin w temperaturze pokojowej, po czym wylano do wody (300 ml) i octanu etylu (500 ml) i mieszano przez 1 godzinę w celu rozpuszczenia wszystkich substancji stałych. Oddzielono warstwę organiczną, przemyto wodą i solanką, wysuszono i zatężono, uzyskując krystaliczny produkt, który chromatografowano na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent układ CH2CI2: CH3OH 15:1, z otrzymaniem produktu tytułowego, temperatura topnienia 198,5 - 199,5°C; IR (KBr) cm3335, 3177, 2952, 1674, 1631,1516, 1406,1256, 1142,1003, 809,685, 641 cm1.
Stosując tę samą metodę, enancjomeryczny produkt otrzymany poprzednio przekształcono w 3-(3-{(2R)-egzo-bicyklo[2.2.1]hept-2-yloksy}-4-metoksyienylo)glutaramid, mający z wyjątkiem kierunku skręcania, te same właściwości fizyczne.
164 457
164 457
OCH
OH
Wzór 7
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.
Cena 10 000 zł

Claims (1)

  1. Zastrzeżenie patentowe
    Sposób wytwarzania optycznie czynnej pochodnej kwasu (2R) lub (2S) 3-(3-{egzo-bicyklo[2.2.1]hept-2-yloksy}-4-metoksyfenylo) glutarowego o wzorze 1 lub o wzorze 2, w których to wzorach Y oznacza grupę -CONH2, znamienny tym, że odpowiednio na 3-{(2R)-egzo-bicyklo[2.2.1]hept-2-yloksy}-4-metoksybenzaldehyd o wzorze 6 lub na 3-{(2S)-egzo-bicyklo[2.2.1]hept-2-yloksy}-4-metoksybenzaldehyd o wzorze 5 działa się co najmniej dwoma równoważnikami molowymi kwasu 2-cyjanooctowego w pirydynie w obecności katalitycznej ilości piperydyny, w temperaturze zawartej w zakresie około 25-100°C, po czym utworzone odpowiednio 3(3-{(2R)-egzo-bicykło[2.2.1]hept-2-yloksy}-4~metoksyfenylo)pentanodinitryl lub 2-(3{(2S)-egzo- bicyklo[2.2.1]hept-2-yloksy}-4-metoksyfenylo)-pentanodinitryl poddaje się hydratacji.
PL90292070A 1989-11-13 1990-11-12 -{egzo-bicyklo [2.2.1] hept-2-yloksy}-4-metoksyfenylo/ glutarowego PL PL PL PL PL PL164457B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/US1989/005228 WO1991007501A1 (en) 1989-11-13 1989-11-13 Enzymatic resolution of endo-bicyclo[2.2.1]heptan-2-ol and derived pharmaceutical agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL292070A1 PL292070A1 (en) 1992-04-21
PL164457B1 true PL164457B1 (pl) 1994-07-29

Family

ID=22215375

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL90287727A PL164176B1 (pl) 1989-11-13 1990-11-12 Sposób wytwarzania optycznie czynnego /2S/- lub /2R/-endo-bicyklo-[2,2,1]-heptan-2-olu PL PL PL PL PL
PL90292069A PL164202B1 (pl) 1989-11-13 1990-11-12 metoksyfenylo/-3,4,5,6-tetrahydropirymidyn-2/1H/-onu PL PL PL PL PL
PL90292070A PL164457B1 (pl) 1989-11-13 1990-11-12 -{egzo-bicyklo [2.2.1] hept-2-yloksy}-4-metoksyfenylo/ glutarowego PL PL PL PL PL
PL90301764A PL165132B1 (pl) 1989-11-13 1990-11-12 Sposób wytwarzania optycznie czynnej pochodnej kwasu (2R) lub (2S) 3-(3-{egzo-bicyklo-/2.2.1/hept-2-yloksy}-4-metoksyfenylo)-glutarowego PL PL PL PL PL

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL90287727A PL164176B1 (pl) 1989-11-13 1990-11-12 Sposób wytwarzania optycznie czynnego /2S/- lub /2R/-endo-bicyklo-[2,2,1]-heptan-2-olu PL PL PL PL PL
PL90292069A PL164202B1 (pl) 1989-11-13 1990-11-12 metoksyfenylo/-3,4,5,6-tetrahydropirymidyn-2/1H/-onu PL PL PL PL PL

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL90301764A PL165132B1 (pl) 1989-11-13 1990-11-12 Sposób wytwarzania optycznie czynnej pochodnej kwasu (2R) lub (2S) 3-(3-{egzo-bicyklo-/2.2.1/hept-2-yloksy}-4-metoksyfenylo)-glutarowego PL PL PL PL PL

Country Status (27)

Country Link
EP (2) EP0428302B1 (pl)
JP (1) JPH06104661B2 (pl)
KR (1) KR930004654B1 (pl)
CN (1) CN1040423C (pl)
AT (1) ATE158577T1 (pl)
AU (3) AU633157B2 (pl)
CA (1) CA2029705C (pl)
CZ (2) CZ280006B6 (pl)
DE (1) DE69031487T2 (pl)
DK (1) DK0428302T3 (pl)
EG (1) EG19860A (pl)
ES (1) ES2107420T3 (pl)
FI (1) FI105106B (pl)
GR (1) GR3025196T3 (pl)
HU (2) HU220962B1 (pl)
IE (2) IE980174A1 (pl)
IL (5) IL110564A (pl)
MY (1) MY104517A (pl)
NO (1) NO304838B1 (pl)
NZ (1) NZ236037A (pl)
PH (1) PH30255A (pl)
PL (4) PL164176B1 (pl)
PT (1) PT95855B (pl)
RU (1) RU2104306C1 (pl)
WO (1) WO1991007501A1 (pl)
YU (1) YU48413B (pl)
ZA (1) ZA909044B (pl)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU220962B1 (hu) * 1989-11-13 2002-07-29 Pfizer Inc. Optikailag aktív 5-[3-(exo-biciklo[2.2.1]hept-2-il-oxi)-4-metoxi-fenil]-3,4,5,6-tetrahidropirimidin-2(1H)-on, enantiomere, valamint intermedierjeik
US5124455A (en) * 1990-08-08 1992-06-23 American Home Products Corporation Oxime-carbamates and oxime-carbonates as bronchodilators and anti-inflammatory agents
IE71647B1 (en) 1991-01-28 1997-02-26 Rhone Poulenc Rorer Ltd Benzamide derivatives
US5459067A (en) * 1991-12-06 1995-10-17 Shionogi Seiyaku Kabushiki Kaisha Method for producing optically active norborneol by ester hydrolysis
US5814651A (en) * 1992-12-02 1998-09-29 Pfizer Inc. Catechol diethers as selective PDEIV inhibitors
ATE234270T1 (de) * 1992-12-02 2003-03-15 Pfizer Cathecoldiether als selektive pde iv hemmungsmittel
JP3431204B2 (ja) * 1993-04-22 2003-07-28 塩野義製薬株式会社 ノルボルナン型エステル・ヒドロラーゼ
CN1041436C (zh) * 1993-05-07 1998-12-30 佛山市制药一厂 一种稳定冯了性风湿跌打药酒的方法
US5482944A (en) * 1993-07-13 1996-01-09 Pfizer Inc. Pyrimidones and imidazolinones for treatment of shock
JPH1142095A (ja) * 1997-07-25 1999-02-16 Chisso Corp 新規なオキソジシクロペンタジエンの製造方法
KR100479019B1 (ko) * 1998-05-22 2005-08-29 씨제이 주식회사 캐테콜히드라존유도체,이의제조방법및그를함유한약제학적조성물
EP2193808A1 (en) 1999-08-21 2010-06-09 Nycomed GmbH Synergistic combination
EP1405844A4 (en) 2001-06-29 2006-09-20 Nikken Chemicals Co Ltd CYCLOALKENONDERIVAT
ES2194588B1 (es) * 2001-07-13 2004-10-16 Astur Pharma S.A. Precursores opticamente puros de paroxetina.
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
EA200501548A1 (ru) 2003-04-01 2006-02-24 Апплайд Резеч Системз Арс Холдинг Н.В. Ингибиторы фосфодиэстераз при бесплодии
EA020466B1 (ru) 2007-06-04 2014-11-28 Синерджи Фармасьютикалз Инк. Агонисты гуанилатциклазы, пригодные для лечения желудочно-кишечных нарушений, воспаления, рака и других заболеваний
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
CA2726917C (en) 2008-06-04 2018-06-26 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
CA2730603C (en) 2008-07-16 2019-09-24 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
WO2012118972A2 (en) 2011-03-01 2012-09-07 Synegy Pharmaceuticals Inc. Process of preparing guanylate cyclase c agonists
WO2014131024A2 (en) 2013-02-25 2014-08-28 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
EP2970384A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
CA2905435A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
CN113388007A (zh) 2013-06-05 2021-09-14 博士医疗爱尔兰有限公司 鸟苷酸环化酶c的超纯激动剂、制备和使用所述激动剂的方法
MX2016001714A (es) 2013-08-09 2016-10-03 Ardelyx Inc Compuestos y metodos para inhibir el transporte de fosfato.
US20200368223A1 (en) 2019-05-21 2020-11-26 Ardelyx, Inc. Methods for inhibiting phosphate transport

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4261995A (en) * 1979-08-31 1981-04-14 Syntex (U.S.A.) Inc. 4-Phenyl-and 5-phenyl-1,4,5,6-tetrahydropyrimidine derivatives
US4732853A (en) * 1984-11-21 1988-03-22 President And Fellows Of Harvard College Method of making chiral epoxy alcohols
WO1987006576A1 (en) * 1986-04-29 1987-11-05 Pfizer Inc. Calcium independent camp phosphodiesterase inhibitor antidepressant
HU220962B1 (hu) * 1989-11-13 2002-07-29 Pfizer Inc. Optikailag aktív 5-[3-(exo-biciklo[2.2.1]hept-2-il-oxi)-4-metoxi-fenil]-3,4,5,6-tetrahidropirimidin-2(1H)-on, enantiomere, valamint intermedierjeik

Also Published As

Publication number Publication date
PT95855A (pt) 1991-09-13
ZA909044B (en) 1992-06-24
EP0428302A3 (en) 1992-05-13
HUT64604A (en) 1994-01-28
EP0428302A2 (en) 1991-05-22
PL292070A1 (en) 1992-04-21
ATE158577T1 (de) 1997-10-15
CZ124092A3 (en) 1995-04-12
AU6653590A (en) 1991-05-16
DK0428302T3 (da) 1997-10-13
IE980174A1 (en) 2000-02-23
NZ236037A (en) 1992-08-26
IL110564A0 (en) 1994-11-11
YU48413B (sh) 1998-07-10
CA2029705C (en) 1998-11-24
NO921876D0 (no) 1992-05-12
CA2029705A1 (en) 1991-05-14
IL96261A0 (en) 1991-08-16
AU645449B2 (en) 1994-01-13
KR910009622A (ko) 1991-06-28
MY104517A (en) 1994-04-30
CZ280006B6 (cs) 1995-09-13
PL164202B1 (pl) 1994-06-30
YU214290A (sh) 1992-12-21
IL110564A (en) 1998-03-10
PT95855B (pt) 1998-01-30
FI922142A (fi) 1992-05-12
ES2107420T3 (es) 1997-12-01
HU220962B1 (hu) 2002-07-29
PL287727A1 (en) 1992-02-24
JPH03173871A (ja) 1991-07-29
PL165132B1 (pl) 1994-11-30
GR3025196T3 (en) 1998-02-27
IL110568A0 (en) 1994-11-11
AU3197993A (en) 1993-04-22
HU215441B (hu) 1999-04-28
DE69031487T2 (de) 1998-02-05
CN1051905A (zh) 1991-06-05
PH30255A (en) 1997-02-05
JPH06104661B2 (ja) 1994-12-21
DE69031487D1 (de) 1997-10-30
FI105106B (fi) 2000-06-15
EG19860A (en) 1996-03-31
AU3292093A (en) 1993-04-22
EP0801135A1 (en) 1997-10-15
FI922142A0 (fi) 1992-05-12
PL164176B1 (pl) 1994-06-30
IL96261A (en) 1996-12-05
PL292069A1 (en) 1992-04-21
NO304838B1 (no) 1999-02-22
WO1991007501A1 (en) 1991-05-30
NO921876L (no) 1992-07-10
IE904059A1 (en) 1991-05-22
CN1040423C (zh) 1998-10-28
CZ560990A3 (en) 1995-04-12
EP0428302B1 (en) 1997-09-24
HU9802988D0 (en) 1999-11-29
CZ280011B6 (cs) 1995-09-13
KR930004654B1 (ko) 1993-06-02
RU2104306C1 (ru) 1998-02-10
AU633157B2 (en) 1993-01-21
IL110568A (en) 1995-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL164457B1 (pl) -{egzo-bicyklo [2.2.1] hept-2-yloksy}-4-metoksyfenylo/ glutarowego PL PL PL PL PL
KR102466169B1 (ko) 스피로케탈-치환된 사이클릭 케토에놀의 제조 방법
KR100669823B1 (ko) 2-(4-클로로벤조일아미노)-3-[2(1ｈ)-퀴놀리논-4-일]프로피온산의 제조방법 및 그 중간체
TWI491607B (zh) ４，４’-（１-甲基-１，２-乙二基）-雙-（２，６-哌二酮）之新製法
JPS6339587B2 (pl)
JP2682705B2 (ja) ２，６−ジクロロフェニルアミノベンゼン酢酸誘導体及びジフェニルアミン誘導体の製造方法。
US4704472A (en) Preparation of an enantiomer of a substituted fluorenyloxyacetic acid
US4883901A (en) Synthesis of 2-(4-aminophenoxy)alkanoic acids and esters and their derivatives
JP2002530282A (ja) 改良された７−アザインドリル−３−カルボン酸の製造方法
CN111704559A (zh) 一种制备2,3-二氢-1-氧代-1h-茚-4-甲腈的方法
HU203716B (en) Process for producing optically active amino-acids
JP3810858B2 (ja) ４−トリフルオロメチルニコチン酸の製造方法
CA1056848A (en) Process for the preparation of 3-alkyl-cyclopentane-1,2-diones, and intermediates therefor
AU647562B2 (en) Process and intermediate for certain bis-aza-bicyclic anxiolytic agents
EP0101004B2 (en) Process for preparing 4-oxo-4, 5, 6, 7-tetrahydroindole derivative
PL147253B1 (en) Method of obtaining 4-amino-6-fluorochromanocarboxylic-4 acid or its /2r/ methyl derivative
EP0206611B1 (en) 3-(4-fluorophenoxy)-1-propanol
JPH03279348A (ja) ２，４，５―トリフルオロ―３―アルコキシ安息香酸の製造方法
JPH0637449B2 (ja) 光学活性アテノロール及びその中間体の製法
EP0156582A1 (en) Process for the preparation of dl-beta-aryl amino acids
CN110467612B (zh) 一种前列腺素d2受体抑制剂化合物的简便制备方法
KR100699457B1 (ko) 디벤조티에핀 유도체 및 그 중간체의 제조방법
US5364941A (en) 5-acyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno (3,2-C)pyridine-2-carboxylic acid derivative and process for producing the same
JP2776995B2 (ja) （Ｒ）−（＋）−ジヒドロ−α−イオノンの製法及びその新規中間体
JP2893883B2 (ja) アセチレンジカルボン酸エステルの製造方法