PL164176B1 - Sposób wytwarzania optycznie czynnego /2S/- lub /2R/-endo-bicyklo-[2,2,1]-heptan-2-olu PL PL PL PL PL - Google Patents

Sposób wytwarzania optycznie czynnego /2S/- lub /2R/-endo-bicyklo-[2,2,1]-heptan-2-olu PL PL PL PL PL

Info

Publication number
PL164176B1
PL164176B1 PL90287727A PL28772790A PL164176B1 PL 164176 B1 PL164176 B1 PL 164176B1 PL 90287727 A PL90287727 A PL 90287727A PL 28772790 A PL28772790 A PL 28772790A PL 164176 B1 PL164176 B1 PL 164176B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
endo
heptan
bicyclo
butyrate
optically active
Prior art date
Application number
PL90287727A
Other languages
English (en)
Other versions
PL287727A1 (en
Inventor
Nicholas A Saccomano
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of PL287727A1 publication Critical patent/PL287727A1/xx
Publication of PL164176B1 publication Critical patent/PL164176B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C35/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C35/22—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring polycyclic, at least one hydroxy group bound to a condensed ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D239/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/10—Oxygen or sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C255/37—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
    • C12P41/003—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions
    • C12P41/004—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions by esterification of alcohol- or thiol groups in the enantiomers or the inverse reaction
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P7/00—Preparation of oxygen-containing organic compounds
    • C12P7/02—Preparation of oxygen-containing organic compounds containing a hydroxy group

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)

Abstract

1. Sposób wytwarzania optycznie czynnego /2S/- endobicyklo[2,2,1]heptan-2- olu lub /2R/-endo-bicyklo[2,2,1]-heptan-2- olu, znamienny tym, ze racem iczny endo-bicyklo- [2,2,1]heptan-2-ol poddaje sie czesciowej transestryfikacji maslanem 2,2,2- trichloroetylu w bezwodnym, obojetnym rozpuszczalniku organicznym w obecnosci katalitycznej ilosci lipazy trzustkowej ssa- ków, w wyniku czego mieszanina zawieraja- ca /2S/-endo-bicyklo[2,2,1]heptan-2-ol i maslan /2R/-edno- bicyklo[2,2,1]heptan-2- olu, wydziela sie z tak otrzymanej mieszaniny /2S/-endo-bicyklo[2,2,1]heptan-2-ol i maslan /2R/-endo-bicyklo[2,2,1 ]heptan-2-olu, po czym maslan /2R/-endo- bicyklo[2,2,1]heptan-2-olu hydrolizuje sie i otrzymuje sie /2R/- endo-bicy- k!o[2,2,1]heptan-2-ol. Wzór 1 Wzór 2 PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania optycznie czynnego /2S/- lub /2R/-endobicyklo[ 2.2.1 ]heptan-2-olu na drodze rozdzielania enzymatycznego, czyli sposób wytwarzania /+/-/2S/-endo-norborneolu i /-/-/2R/-endo-norborneolu, które w wyniku dalszej konwersji mogą być przekształcone w substancje farmaceutyczne, odpowiednio 5-/3-{/2S/-egzo-bicyklo[ 2.2.1 ]hept-2-yloksy}-4-metoksyfenylo/-3,4,5,6-tetrahydropirymidyn-2/1H/-on i jego enancjomer, 5-/3{ / 2R/-egzo-bicyklo[2.2.1 ]hept-2-yloksy}-4-metoksyfenylo/-3,4,5,6-tetrahydropirymidyn-2/1H/-on. Alternatywnymi nazwami /2R/-endo-norborneolu są /2R/-endo-bicyklo^2.2.1]heptan-2-ol albo /1S,2R,4R/-bicyklo[ 2.2.l]heptan-2-ol. Podobnie alternatywnymi nazwami enancjomerycznego /2S/-endo-norborneolu są /2S/-endo-bicyklo-[ 2.2.1 ]heptan-2-ol albo /1R,2S,4S/-bicyklo[ 2.2.1 ] heptan-2-ol. Analogicznie, pochodne grupy podstawnikowe /2S/-egzo-bicyklo[ 2.2.1 ]hept-2-yl i /2R/-egzo-bicyklo/ 2.2.1 /hept-2-yl mają alternatywne nazwy, odpowiednio /1S,2S,4R/-bicyklo-C 2.2. lJhept-2-yl i /1R,2R,4S/-bicyklo[ 2.2.1 _7hept-2-yl.
Wspomniane substancje farmaceutyczne są szczególnie cennymi przedstawicielami związków ujawnionych szeroko przez Saccomano i wsp. w opublikowanym, międzynarodowym zgłoszeniu patentowym W0B7/06576, mających zastosowanie jako antydepresanty. Chociaż w odnośniku tym ujawniono szczegółowo racemiczny 5-/3-{/2S/-egzo-bicyklo[2.2.1]hept-2-yloksy}-4-metoksyfenylo/-3,4,5,6-tetrahydropirymidyn-2-/1H/-on, to nie opisano szczegółowo optycznie czynnych odmian tego związku ani konkretnych sposobów ich otrzymywania. Omawiane związki są także szczególnie cenne w leczeniu astmy i niektórych chorób skórnych.
Dotychczas optycznie czynne /2R/- i /2S/-endo-norborneole otrzymywano przez rozdział racemicznego hemiftalanu egzonorborneolu za pomocą optycznie czynnych fenetyloamin, hydrolizę do optycznie czynnych egzo-norborneoli, utlenianie do optycznie czynnych norbornanonów za pomocą CrO3 i końcową redukcję do pożądanych izomerów endo za pomocą Li/s-Bu/jBH. Irwin i wsp. w J.Am. Chem.Soc., v. 9B, strony B476 - B4B1 /1979/. Według tego samego odnośnika, wzbogacenie enancjomeryczne w endo-norborneol osiągano przez niecałkowitą redukcję racemicznego 2-norbornanonu wobec dehydrogenazy alkoholowej z wątroby końskiej, podczas gdy katalizowane tym samym enzymem niecałkowite utlenienie racemicznego egzo-norborneolu dawało enancjomerycznie wzbogacony egzo-norborneol. /-/-egzo-Norborneol wytwarzano także z norbornenu poprzez asymetryczne borowodorowanie, Brown i wsp. J.Org.Chem. v. 47, strony 5065 - 5069 /1982/.
Dotychczas, niektóre chiralne alkohole rozdzielano, stosując reakcje transestryfikacji, katalizowane przez świńską lipazę trzustkową, przebiegające w prawie bezwodnych rozpuszczalnikach
164 176 organicznych. Kirchner i wsp. J.Am.Chem.Soc. v. 107, strony 7072 - 7076 /1985/. Na przykład, w wyniku przebiegającej z wydajnością 47% konwersji racemicznego 2-oktanolu i maślanu 2,2,2-tri chloroetylu, otrzymywano maślan /R/-2-oktylu o wysokiej czystości optycznej. Jednakże, gdy metodę tę zastosowano do racemicznego egzo-norborneolu, zarówno odzyskany alkohol, jak i otrzymany ester maślanowy, pozostawały praktycznie racemiczne, choćby nawet transestryfikacja przebiegała za pośrednictwem enzymu /co wykazano przez brak reakcji w nieobecności enzymu/.
Mimo faktu, że katalizowana lipazą transestryfikacja egzo-norborneolu nie dostarcza użytecznej metody rozdziału optycznego izomeru egzo, stwierdzono w wyniku wytrwałych badań, że proces ten jest prostym i skutecznym sposobem rozdziału optycznego wspomnianego endo-norborneolu.
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania optycznie czynnych endo-bicyklo[ 2.2.1_7heptan-2-oli /endo-norborneoli/, obejmujący następujące etapy:
/a/ częściowa transestryfikacja pomiędzy racemicznym endobicykloU2.2.1 ]heptan-2-olem i maślanem 2.2.2-trichloroetylu w prawie bezwodnym, obojętnym dla reakcji rozpuszczalniku organicznym, w obecności lipazy trzustkowej ssaków, /b/ oddzielenie z otrzymanej mieszaniny nieprzereagowanego /-/-/2S/-endo-bicyklo[ 2.2.1 ] heptan-2-olu [/2S/-endo-norborneolu ] o wzorze 1 i maślanu /2R/-endo-bicyklo-[ 2.2.1 ]hept-2-ylu, estru który jest hydrolizowany z utworzeniem enancjomerycznego /+/-/2R/-endo-bicykloU2.2.1 _7-heptan-2-olu [/2R/-endo-norborneolu] o wzorze 2.
W sensie użytym powyżej i gdzie indziej w opisie, wyrażenie rozpuszczalnik obojętny ozna cza rozpuszczalnik, który nie oddziaływuje z substancjami wyjściowymi, reagentami, półproduktami lub produktami w sposób niekorzystnie wpływający na wydajność pożądanego produktu lub produktów.
W preferowanej postaci tego procesu stosuje się enzym pochodzenia świńskiego, a jako rozpuszczalnik eter, natomiast otrzymane optycznie czynne /2R/- i /2S/-endo-bicyklo[ 2.2.1_7h»ptanon-2-ole w celu przekształcenia w substancje farmaceutycznie poddawane są dalej reakcji z 3-hydroksy-4-metoksybenzaldehydem w obecności trifenylofosfiny i azadikarboksylanu dietylu z utworzeniem, odpowiednio, optycznie czynnych aldehydów 3-{/2S/-egzo-bicyklo[ 2.2.1_7hept-2-yloksyJ-4-metoksybenzaldehydu o wzorze 3, i 3-{/2R/-egzo-bicyklo-[ 2.2.1_7hept-2-yloksy3-4-metekay benzaldehydu o wzorze 4. Związki te z kolei są w dalszym ciągu przekształcane do związków o wzorze 5 i 6.
Sposób według wynalazku jest łatwy do przeprowadzenia, a przebiega tak, że racemiczny endo norborneol i maślan 2,2,2-trichloroetylu w ilościach praktycznie równornolowych, rozpuszcza się w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, przy czym korzystnymi rozpuszczalnikami w tym przypadku są etery, takie jak eter etylowy, eter diizopropylowy, tetrahydrofuran lub dioksan, które są w zasadzie bezwodne i mimo to łatwo rozpuszczają wymienione reagenty. Lipazą trzustkową ssaków /korzystnie świńską lipazę trzustkową, łatwo dostępną w handlu/ dodaje się porcjami w postaci suchego proszku, w ilościach potrzebnych do utrzymania rozsądnej szybkości reakcji. Temperatura, która jest parametrem krytycznym, leży zwykle w zakresie około 15 - 40’C. Jeśli temperatura jest zbyt niska, to szybkość będzie zbyt wolna, natomiast w temperaturach zbyt wysokich następuje gwałtowna inaktywacja enzymu. Przebieg reakcji śledzi się analitycznie /dogodnie za pomocą 1h-NMR, który pozwala na łatwe rozróżnienie substancji wyjściowych i produktu estrowego/, a kończy się ją przy około 40 - 50% przereagowania, aby zmaksymalizować czystość optyczną odzyskanego /2S/-endo-norborbeolu i maślanu /2R/-endo-norbornylu. Produkty te wydziela się metodai konwencjonalnymi, dogodnie metodami chromatograficznymi, a ester hydrolizuje się metodami konwencjonalnymi dobrze gnanymi specjalistom, uzyskując /2R/-endo-norborneol.
Otrzymane optycznie czynne /2R/- i /2S/-endo-norborneole przekształca się do odpowiednich aldehydów, przedstawionych odpowiednio wzorami 3 i 4 sposobem ujawnionym w zgłoszeniu nr WO87/ /06576, a następnie aldehydy o wzorach 3 i 4 kondensuje się z co najmniej dwoma równoważnikami molowymi kwasu cyjanooctowego, otrzymując dinitryle przedstawione wzorami 7 i 8, w których Y oznacza grupę CN. Kondensację dogodnie przeprowadza się w pirydynie, która ponadto służy jako katalizator zasadowy, w obecności aminy drugorzędowej, korzystnie niezatłoczonej sterycznie, jak piperydyna lub pirolidyna, w ilości ogólnie zapewniającej nadmiar molowy. Chociaż początkowe etapy reakcji mogą być przeprowadzone w temperaturach pokojowych, reakcję /w tym dekarbokiylację/ najlepiej kończy się w temperaturze lezącej w zakresie około 00 - 110*C.
164 176
Dinitryle o wzorach 7 lub 8 są następnie poddawane hydratacji konwencjonalnymi metodami z utworzeniem bisamidów o wzorach 7 lub 8, w których Y oznacza grupę CONH^. Dogodnie dokonuje się tego przez reakcję dinitrylu w obojętnym rozpuszczalniku wodno-organicznym /na przykład aceton : : woda, 2 : 1/ z półmolową ilośią H^O^, w obecności nadmiaru Na?CO3 w temperaturze w zakresie około 0 - 30*0.
W końcowym etapie bis-amidy przedstawione wzorem 8 cyklizuje się z utworzeniem optycznie czynnych 5-{3-/egzo-bicyklo/ 2.2.1 /hept-2-yloksy}-4-metoksyfenylo /-3,4,5,6-tetrahydropirymidyn-2/1H/-onów przedstawionych wzorem 5 lub 6. Osiąga się to najłatwiej, stosując nadmiar molowy tetraoctanu ołowiu w nadmiarze pirydyny jako rozpuszczalnika. Temperatura nie jest parametrem krytycznym, i generalnie zadowalające są temperatury w zakresie 0 - 60°C. Dogodnie stosuje się temperatury pokojowe, co pozwala uniknąć kosztów ogrzewania lub chłodzenia.
Sposób według wynalazku ilustruje następujący przykład.
Przykład.
/+/-/2R/- i /-/-/2S/-endo-Norborneol /2R/- 1 /2S/-endo-8lcyklo[~2.2.1_7heptan-2-ol d, l-Endonorborneol, /5,0 g, 44,6 mmoli/ i maślan trichloroetylu /5,1 g, 23,2 mmoli/ rozpuszczono w 40 ml eteru dietylowego. Dodano sita molekularne 4 i /4 g/ i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej, świńską lipazę trzustkową /Sigma, typ II, surowa/ dodano porcjami w ilościach 0,5 g, 1,0 g, 1,0 g, 1,0 g i 0,5 g po odpowiednio 0, 20, 43, 50 i 67 godzinach. Reakcję monitorowano za pomocą 3H-NMR i przy stopniu przereagowania w przybliżeniu 50% /92 g/, mieszaninę przesączono przez ziemię okrzemkową i odparowano pod próżnią bez ogrzewania. /Alkohol łatwo sublimuje/. Surową pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym stosując gradientowy system eluenta 2 - 25% eter/heksan, otrzymując 2,9 g /15,9 mmola/ maślanu /2R/-endonorbornylu w postaci przezroczystego oleju i 1,8 g /16,0 mmola/ /2S/-endonorborneolu w postaci białego osadu; [ alfaj] = -2,03°; e.e. 87,2% /za pomocą ^H-NMR pochodnej, estru kwasu /S/-alfa-metoksy-alfa-/trifluorometylo/fenylooctowego /MTPA//. Ponieważ specyficzna skręcalność jest tak niska, wartości e.e. oznaczone za pomocą NMR są bardziej wiarygodną miarą czystości optycznej .
Odzyskany maślan endonorbornylu /2,3 g, 12,6 mmola/, K2CO3 /2,5 g, 18,0 mmola/ i metanol /65 ml/ mieszano przez 64 godziny w temperaturze pokojowej, po czym dokonano podziału pomiędzy eter i wodę. Warstwę organiczną przemyto wodą i solanką, wysuszono Na2SO4, przesączono i zatężono w próżni, otrzymując 1,8 g /11,6 mmola, wydajność 91,9%/ /2R/-endonorborneolu; [alfa_7g= = + 2,7; e.e. 87,6% /na podstawie ^H-NMR estru z MTPA/.
Te etapy procesu powtórzono, prowadząc wymianę estrową tylko do 44% przemiany, otrzymując /2S/-andonorborneol o niższej czystości optycznej z wydajnością wyższą niż 90%;
[alfa_7n = -0,88; e.e. 71,4 /na podstawie ^H-NMR, jak powyżej/; oraz /2R/-endonorbornel o wyżu 1 szej czystości optycznej z wydajnością 56,4%; e.e. większe niż 95% /na podstawie H-NMR, jak powyżej/.
164 176
164 176
ib°H
HIV.NH
Wzór 5
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.
Cena 10 000 zł

Claims (3)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania optycznie czynnego /2S/-endoblcyklo[ 2.2.1 ]heptan-2-olu lub /2R/-endo-bicyklo[ 2.2.1 ]-heptan-2-olu, znamienny tym, że racemiczny endo-bicyklo-[ 2.2.1 ]heptan-2-ol poddaje się częściowej transestryfikacji maślanem 2,2,2-trichloroetylu w bezwodnym, obojętnym rozpuszczalniku organicznym w obecności katalitycznej ilości lipazy trzustkowej ssaków, w wyniku czego powstaje mieszanina zawierająca /2S/-ando-bicyklo[ 2.2.1 ]heptan-2-ol i maślan /2R/-ando-bicyklo[2.2.1]heptan-2-olu, wydziela się z tak otrzymanej mieszaniny /2S/-endo-bicyklo[ 2.2.1 ]heptan-2-ol i maślan /2R/-endo-bicyklo^ 2.2.1]heptan-2-olu, po czym maślan /2R/-endo-bicyklo[2.2.l]heptan-2-olu hydrolizuje się i otrzymuje się /2R/-endo-bicyklo^ 2.2.1]heptan-2-ol.
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się świńską lipazę trzustkową.
  3. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako obojętny rozpuszczalnik stosuje się eter.
PL90287727A 1989-11-13 1990-11-12 Sposób wytwarzania optycznie czynnego /2S/- lub /2R/-endo-bicyklo-[2,2,1]-heptan-2-olu PL PL PL PL PL PL164176B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/US1989/005228 WO1991007501A1 (en) 1989-11-13 1989-11-13 Enzymatic resolution of endo-bicyclo[2.2.1]heptan-2-ol and derived pharmaceutical agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL287727A1 PL287727A1 (en) 1992-02-24
PL164176B1 true PL164176B1 (pl) 1994-06-30

Family

ID=22215375

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL90292070A PL164457B1 (pl) 1989-11-13 1990-11-12 -{egzo-bicyklo [2.2.1] hept-2-yloksy}-4-metoksyfenylo/ glutarowego PL PL PL PL PL
PL90292069A PL164202B1 (pl) 1989-11-13 1990-11-12 metoksyfenylo/-3,4,5,6-tetrahydropirymidyn-2/1H/-onu PL PL PL PL PL
PL90301764A PL165132B1 (pl) 1989-11-13 1990-11-12 Sposób wytwarzania optycznie czynnej pochodnej kwasu (2R) lub (2S) 3-(3-{egzo-bicyklo-/2.2.1/hept-2-yloksy}-4-metoksyfenylo)-glutarowego PL PL PL PL PL
PL90287727A PL164176B1 (pl) 1989-11-13 1990-11-12 Sposób wytwarzania optycznie czynnego /2S/- lub /2R/-endo-bicyklo-[2,2,1]-heptan-2-olu PL PL PL PL PL

Family Applications Before (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL90292070A PL164457B1 (pl) 1989-11-13 1990-11-12 -{egzo-bicyklo [2.2.1] hept-2-yloksy}-4-metoksyfenylo/ glutarowego PL PL PL PL PL
PL90292069A PL164202B1 (pl) 1989-11-13 1990-11-12 metoksyfenylo/-3,4,5,6-tetrahydropirymidyn-2/1H/-onu PL PL PL PL PL
PL90301764A PL165132B1 (pl) 1989-11-13 1990-11-12 Sposób wytwarzania optycznie czynnej pochodnej kwasu (2R) lub (2S) 3-(3-{egzo-bicyklo-/2.2.1/hept-2-yloksy}-4-metoksyfenylo)-glutarowego PL PL PL PL PL

Country Status (27)

Country Link
EP (2) EP0801135A1 (pl)
JP (1) JPH06104661B2 (pl)
KR (1) KR930004654B1 (pl)
CN (1) CN1040423C (pl)
AT (1) ATE158577T1 (pl)
AU (3) AU633157B2 (pl)
CA (1) CA2029705C (pl)
CZ (2) CZ280006B6 (pl)
DE (1) DE69031487T2 (pl)
DK (1) DK0428302T3 (pl)
EG (1) EG19860A (pl)
ES (1) ES2107420T3 (pl)
FI (1) FI105106B (pl)
GR (1) GR3025196T3 (pl)
HU (2) HU215441B (pl)
IE (2) IE904059A1 (pl)
IL (5) IL110564A (pl)
MY (1) MY104517A (pl)
NO (1) NO304838B1 (pl)
NZ (1) NZ236037A (pl)
PH (1) PH30255A (pl)
PL (4) PL164457B1 (pl)
PT (1) PT95855B (pl)
RU (1) RU2104306C1 (pl)
WO (1) WO1991007501A1 (pl)
YU (1) YU48413B (pl)
ZA (1) ZA909044B (pl)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1991007501A1 (en) * 1989-11-13 1991-05-30 Pfizer Inc. Enzymatic resolution of endo-bicyclo[2.2.1]heptan-2-ol and derived pharmaceutical agents
US5124455A (en) * 1990-08-08 1992-06-23 American Home Products Corporation Oxime-carbamates and oxime-carbonates as bronchodilators and anti-inflammatory agents
IE71647B1 (en) 1991-01-28 1997-02-26 Rhone Poulenc Rorer Ltd Benzamide derivatives
ATE170926T1 (de) * 1991-12-06 1998-09-15 Shionogi & Co Verfahren zur herstellung von optisch aktivem norborneol
US5814651A (en) * 1992-12-02 1998-09-29 Pfizer Inc. Catechol diethers as selective PDEIV inhibitors
WO1994012461A1 (en) * 1992-12-02 1994-06-09 Pfizer Inc. Catechol diethers as selective pdeiv inhibitors
JP3431204B2 (ja) * 1993-04-22 2003-07-28 塩野義製薬株式会社 ノルボルナン型エステル・ヒドロラーゼ
CN1041436C (zh) * 1993-05-07 1998-12-30 佛山市制药一厂 一种稳定冯了性风湿跌打药酒的方法
US5482944A (en) * 1993-07-13 1996-01-09 Pfizer Inc. Pyrimidones and imidazolinones for treatment of shock
JPH1142095A (ja) * 1997-07-25 1999-02-16 Chisso Corp 新規なオキソジシクロペンタジエンの製造方法
KR100479019B1 (ko) * 1998-05-22 2005-08-29 씨제이 주식회사 캐테콜히드라존유도체,이의제조방법및그를함유한약제학적조성물
CZ302882B6 (cs) 1999-08-21 2012-01-04 Nycomed Gmbh Farmaceutický prostredek
ES2274854T3 (es) * 2000-05-08 2007-06-01 Pfizer Products Inc. Resolucion enzimatica de moduladores selectivos del receptor de estrogeno.
EP1405844A4 (en) 2001-06-29 2006-09-20 Nikken Chemicals Co Ltd CYCLOALKENONDERIVAT
ES2194588B1 (es) * 2001-07-13 2004-10-16 Astur Pharma S.A. Precursores opticamente puros de paroxetina.
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
US7153824B2 (en) 2003-04-01 2006-12-26 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Inhibitors of phosphodiesterases in infertility
MX354786B (es) 2007-06-04 2018-03-21 Synergy Pharmaceuticals Inc Agonistas de guanilato ciclasa utiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamacion, cancer y otros trastornos.
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
CA2726917C (en) 2008-06-04 2018-06-26 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
EP2321341B1 (en) 2008-07-16 2017-02-22 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
EA201391254A1 (ru) 2011-03-01 2014-02-28 Синерджи Фармасьютикалз Инк. Способ получения агонистов гуанилатциклазы c
JP6499591B2 (ja) 2013-02-25 2019-04-10 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 結腸洗浄において用いるためのグアニル酸シクラーゼ受容体アゴニスト
JP2016514671A (ja) 2013-03-15 2016-05-23 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼのアゴニストおよびその使用
WO2014151200A2 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
CN105764916B (zh) 2013-06-05 2021-05-18 博士医疗爱尔兰有限公司 鸟苷酸环化酶c的超纯激动剂、制备和使用所述激动剂的方法
EP3492106B1 (en) 2013-08-09 2021-02-17 Ardelyx, Inc. Compounds and methods for inhibiting phosphate transport
EP3972599B1 (en) 2019-05-21 2025-10-22 Ardelyx, Inc. Combination for lowering serum phosphate in a patient

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4261995A (en) * 1979-08-31 1981-04-14 Syntex (U.S.A.) Inc. 4-Phenyl-and 5-phenyl-1,4,5,6-tetrahydropyrimidine derivatives
US4732853A (en) * 1984-11-21 1988-03-22 President And Fellows Of Harvard College Method of making chiral epoxy alcohols
WO1987006576A1 (en) * 1986-04-29 1987-11-05 Pfizer Inc. Calcium independent camp phosphodiesterase inhibitor antidepressant
WO1991007501A1 (en) * 1989-11-13 1991-05-30 Pfizer Inc. Enzymatic resolution of endo-bicyclo[2.2.1]heptan-2-ol and derived pharmaceutical agents

Also Published As

Publication number Publication date
IL96261A (en) 1996-12-05
FI922142L (fi) 1992-05-12
YU48413B (sh) 1998-07-10
JPH03173871A (ja) 1991-07-29
PL164457B1 (pl) 1994-07-29
AU3292093A (en) 1993-04-22
CZ280011B6 (cs) 1995-09-13
IL110568A (en) 1995-10-31
PT95855B (pt) 1998-01-30
KR930004654B1 (ko) 1993-06-02
CN1040423C (zh) 1998-10-28
ATE158577T1 (de) 1997-10-15
PL164202B1 (pl) 1994-06-30
AU3197993A (en) 1993-04-22
AU645449B2 (en) 1994-01-13
CZ560990A3 (en) 1995-04-12
EP0428302B1 (en) 1997-09-24
PL292070A1 (en) 1992-04-21
DE69031487D1 (de) 1997-10-30
CA2029705A1 (en) 1991-05-14
CZ280006B6 (cs) 1995-09-13
IL110568A0 (en) 1994-11-11
EP0428302A2 (en) 1991-05-22
PH30255A (en) 1997-02-05
EP0428302A3 (en) 1992-05-13
YU214290A (sh) 1992-12-21
NZ236037A (en) 1992-08-26
IL110564A0 (en) 1994-11-11
EG19860A (en) 1996-03-31
PL287727A1 (en) 1992-02-24
PL165132B1 (pl) 1994-11-30
WO1991007501A1 (en) 1991-05-30
HU9802988D0 (en) 1999-11-29
AU633157B2 (en) 1993-01-21
NO921876L (no) 1992-07-10
EP0801135A1 (en) 1997-10-15
IL110564A (en) 1998-03-10
FI105106B (fi) 2000-06-15
FI922142A0 (fi) 1992-05-12
ZA909044B (en) 1992-06-24
DK0428302T3 (da) 1997-10-13
NO921876D0 (no) 1992-05-12
KR910009622A (ko) 1991-06-28
HU215441B (hu) 1999-04-28
MY104517A (en) 1994-04-30
HU220962B1 (hu) 2002-07-29
NO304838B1 (no) 1999-02-22
HUT64604A (en) 1994-01-28
IE980174A1 (en) 2000-02-23
CN1051905A (zh) 1991-06-05
RU2104306C1 (ru) 1998-02-10
DE69031487T2 (de) 1998-02-05
CZ124092A3 (en) 1995-04-12
GR3025196T3 (en) 1998-02-27
PL292069A1 (en) 1992-04-21
IE904059A1 (en) 1991-05-22
CA2029705C (en) 1998-11-24
AU6653590A (en) 1991-05-16
ES2107420T3 (es) 1997-12-01
PT95855A (pt) 1991-09-13
JPH06104661B2 (ja) 1994-12-21
IL96261A0 (en) 1991-08-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL164176B1 (pl) Sposób wytwarzania optycznie czynnego /2S/- lub /2R/-endo-bicyklo-[2,2,1]-heptan-2-olu PL PL PL PL PL
EP0044158B1 (en) Novel optically active imidazolidin-2-one derivatives and their production
EP0452143B1 (en) Process for preparing optically active 3-hydroxypyrrolidine derivatives
US4673761A (en) Process for preparing anti-inflammatory cycloalkylidenemethylphenylacetic acid derivatives
US4910320A (en) Process for preparing 3-pyrrolidinol
DE69416424T2 (de) Verfahren zur herstellung von tert-leucin und analoge in enantiemerer form und zwischenprodukte
EP0632130B1 (de) Enzymatisches Verfahren zur Herstellung aliphatischer S-Cyanhydrine
CN86107090A (zh) 黄皮酰胺的制备方法
US5773240A (en) Optically active α-substituted carboxylic acid derivatives and method for producing the same
US5128478A (en) Oxazoline-carboxylic acid derivatives and method for the preparation thereof
US4704472A (en) Preparation of an enantiomer of a substituted fluorenyloxyacetic acid
US4212804A (en) Process for the preparation of optionally substituted 2,3-indolinediones
EP0490326B1 (en) Astaxanthin intermediates
US5276152A (en) Process for the production of 4,6-dialkoxypyrimidines
DE19725802A1 (de) Verfahren zur Herstellung von (S)- oder (R)-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropionsäure
JP2578797B2 (ja) Ｎ−（スルホニルメチル）ホルムアミド類の製造法
US5627300A (en) Carbamate compounds containing thiocarbamoyl group and process for preparing the same
US4284782A (en) Process for the manufacture of 6-hydroxypyrid-2-ones
JP3005669B2 (ja) 不斉な含フッ素一級アミンの製造法
US4304918A (en) Process for preparing benzoxazolyl propionic acid derivatives
US5990312A (en) Method for the preparation of esters of anhydroecgonine
Rossen et al. A new synthesis of β-amino acids by use of ketene diethyl acetal as enolate equivalent
JP4005168B2 (ja) 光学活性な２−アリールオキシプロピオン酸の製造法
KR20060060730A (ko) 효모로부터 유래한 콜레스테롤에스터라제에 의한엔안티오퓨어 중간체의 효소적 합성
US4261894A (en) Process for the preparation of optionally substituted 2,3-indolinediones