CZ280011B6 - Opticky aktivní 5-(3-/(2S) nebo (2R)-exobicyklo /2.2.1/ hept-2-yloxy/-4-methoxyfenyl)-3,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2(1H)-on a způsob jeho přípravy - Google Patents

Opticky aktivní 5-(3-/(2S) nebo (2R)-exobicyklo /2.2.1/ hept-2-yloxy/-4-methoxyfenyl)-3,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2(1H)-on a způsob jeho přípravy Download PDF

Info

Publication number
CZ280011B6
CZ280011B6 CS905609A CS560990A CZ280011B6 CZ 280011 B6 CZ280011 B6 CZ 280011B6 CS 905609 A CS905609 A CS 905609A CS 560990 A CS560990 A CS 560990A CZ 280011 B6 CZ280011 B6 CZ 280011B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
hept
yloxy
bicyclo
exo
methoxyphenyl
Prior art date
Application number
CS905609A
Other languages
English (en)
Inventor
Nicholas A. Saccomano
Original Assignee
Pfizer, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer, Inc. filed Critical Pfizer, Inc.
Publication of CZ560990A3 publication Critical patent/CZ560990A3/cs
Publication of CZ280011B6 publication Critical patent/CZ280011B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C35/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C35/22—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring polycyclic, at least one hydroxy group bound to a condensed ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D239/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/10—Oxygen or sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C255/37—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
    • C12P41/003—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions
    • C12P41/004—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions by esterification of alcohol- or thiol groups in the enantiomers or the inverse reaction
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P7/00—Preparation of oxygen-containing organic compounds
    • C12P7/02—Preparation of oxygen-containing organic compounds containing a hydroxy group

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)

Abstract

Opticky aktivní 5-(3-/(2S) nebo (2R)-exobicyklo-/2.2.1/hept-2-yloxy/-4-methoxyfenyl)-3,4,5,6-tetrahydropyri- midin-2(1H)-on vzorce I nebo II. Postup přípravy probíhá tak, že se do reakce uvede (2S) nebo (2R)-endobi-cyklo/2.2.1/-heptan-2-ol se 3-hydroxy-4-methoxybenzaldehydem v přítomnosti trifenyfosfinu a diethylazodi- karboxylátu v inertním rozpouštědle ze vzniku 3-/(2R) nebo (2S)-exobicyklo/2.2.1/-hept-2-yloxy/-4methoxy. benzaldehydu, které se uvedou do reakce s kyselinou 2-kyanooctovou v pyridinu v přítomnosti katalytického množství piperidinu za vzniku 3-(3-/(2R) nebo (2S)-exobicyklo/2.2.1/hept-2-yloxy/-4-methoxyfenyl)pentadi- nitrilu, které se běžným způsobem hydratují za vzniku 3-(3-/(2R) nebo (2S)-exobicyklo/2.2.1/hept-2-yloxy/-4- -methoxyfenyl)glutaramidu, které se potom cyklizují v přítomnosti tetraacetátu olova v pyridinu za vzniku konečného produktu. Do rozsahu vynálezu rovněž náleží uvedené meziprodukty. Sloučeniny podle vynálezu je možno použít jako léčiva při léčení astmaŕ

Description

Vynález se týká opticky aktivního 5-(3-[(2S )-exo-bicyklo[2.-
2.1]hept-2-yloxy]-4-metoxyfenyl)-3,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2(lH)-onu a jeho enantiomeru 5-(3-[(2R)-exo-bicyklo[2.2.1]hept-2-yloxy]-4-metoxyfenyl)-3,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2(1H)-onu a způsobu přípravy těchto sloučenin. Tyto sloučeniny jsou zvláště cenné při léčbě astma a některých kožních chorob. Do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náleží meziprodukty, používané při přípravě výše uvedených sloučenin, to znamená 3-(3-[(2R) nebo (2S)-exobicyklo[2.2.1]hept-2-yloxy]-4-metoxyfenyl)pentandinitril a 3-(3-[(2R)-exo-bicyklo[2.2.1]hept-2-yloxy]-4-metoxyfenyl)-flutaramidy.
Dosavadní stav techniky
Při přípravě sloučenin podle uvedeného vynálezu se vychází z (2R)-endonorborneolu, který je chemicky označován jako (2R)-endobicyklo[2.2.l]heptan-2-ol nebo (1S, 2R, 4R)-bicyklo[2.2.1Jheptan-2-ol. Obdobně enantiomerní (2S)-endonorborneol je možno také označit jako (2S)-endobicyklo-[2.2.1]heptan-2-ol nebo (IR, 2S, 4S)-bicyklo[2.2.1]-heptan-2-ol.
Výše uvedené 5-(3-[(2S)-exo-bicyklo[2.2.1]hept-2-yloxy]-4-metoxyfenyl)-3,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2(1H)-on a jeho enantiomer 5-(3-[(2R)-exo-bicyklo[2.2.1]hept-2-yloxy)-4-metoxyfenyl)-3,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2(1H)-on představují cenné látky, které byly popsány ve zveřejněné patentové přihlášce PCT WO 87/06576, kde se uvádí, že tyto sloučeniny jsou použitelné jako antidepresiva. Přesto, že se v uvedené zveřejněné patentové přihlášce popisuje racemický 5-(3-[(2S)-exo-bicyklo[2.2.1]hept-2-yloxy]-4-metoxyfenyl)-3,4,5,6-tetranydropyrimidin-2(1H)-on, nepopisuj í se zde aktivní formy ani jakýkoliv zvláštní postup přípravy těchto sloučenin. Tyto výše uvedené sloučeniny, jak již bylo uvedeno, jsou zejména vhodné pro léčení astma a některých kožních onemocnění.
Podstata vynálezu
Podstatou uvedeného vynálezu je 5-(3-[(2S)-exo-bicyklo[2.2.1]hept-2-yloxy]-4-metoxyfenyl)-3,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2(1H)-on, což je opticky aktivní sloučenina obecného vzorce I
-1CZ 280011 B6 a jeho enantiomer, opticky aktivní 5-(3-[(2R)-exo-bicyklo[2.2.1]hept-2-yloxy]-4-metoxyfenyl )-3,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2(1H) -on obecného vzorce II
Do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náleží meziprodukty pro přípravu výše uvedených sloučenin obecného vzorce I a II, to znamená opticky aktivní sloučeniny, vybrané ze skupiny, zahrnující
3-(3-((2R)-exo-bicyklo[2.2.1]hept-2-yloxy]-4-metoxyfenyl)pentandinitril nebo 3-(3-((2S)-exo-bicyklo(2.2.l]hept-2-yloxy]-4-metoxyfenyl)pentandinitril a 3-(3-((2R)-exo-bicyklo(2.2.1]hept-2-yloxy ]-4-metoxyfenyl)glutaramid nebo 3-/3-(2S)-exo-bicyklo[2.2.l]hept-2-yloxy]-4-metoxyfenyl)glutaramid, které mají absolutní stereoche-
a absolutní stereochemický vzorec VI
(VI)
-2CZ 280011 B6 ve kterých Y znamená skupinu -CN nebo -CONH2.
Podstata postupu přípravy opticky aktivních sloučenin obecného vzorce I a II podle uvedeného vynálezu spočívá v tom, že zahrnuje následující stupně:
(a) do reakce se uvede (2S)~endobicyklo[2.2.1]heptan-2-ol vzorce
nebo (2R)-endobicyklo[2.2.1]heptan-2-ol vzorce
s přinejmenším jedním molárním ekvivalentem 3-hydroxy-4-metoxybenzaldehydu v přítomnosti v podstatě jednoho molárního ekvivalentu jak trifenylfosfinu, tak dietylazodikarboxylátu v rozpouštědle inertním za réakčních podmínek při teplotě v rozmezí od asi 50 do 100 °C za vzniku 3-[(2S)-exo-bicyklo[2.2.1]hept-2-yloxy]-4—metoxybenzaldehydu obecného vzorce III
(III) a 3 - [ (2R)-exo-bicyklo[2.2.1]hept-2-yloxy]-4-metoxybenzaldehydu obecného vzorce IV
-3CZ 280011 B6
(IV) (b) uvedený 3-[ (2R)-exo-bicyklo[2.2.1 ]hept-2-yloxy]-4-metoxybenzaldehyd nebo 3-[(2S)-exo-bicyklo(2.2.1)hept-2-yloxy]-4-metoxybenzaldehyd výše uvedeného obecného vzorce III nebo IV se potom uvede do reakce s přinejmenším dvěma molárními ekvivalenty kyseliny 2-kyanooctové v pyridinu v přítomnosti katalytického množství piperidinu při teplotě, pohybující se v rozmezí od asi 25 do 100 °C, za vzniku 3-( 3-[(2R)-exo-bicyklo[2.2.1]hept-2-yloxy]-4-metoxyfenyl)pentandinitrilu nebo 3-(3-((2S)-exo-bicyklo(2.2.1]hept-2-yloxy]-4-metoxyfenyl)pentandinitrilu, což jsou sloučeniny obecného vzorce V nebo VI, ve kterých Y znamená kyanoskupinu, (c) uvedený 3-(3-((2R)-exo-bicyklo[ 2.2.1]hept-2-yloxy]-4-metoxyfenyl)pentandinitril nebo 3-( 3-[ ( 2S)-exo-bicyklo[2.2.1 ] hept-2-yloxy]-4-metoxyfenyl)pentandinitril se běžným způsobem hydratuje za vzniku 3-(3-[(2R)-exo-bicyklo(2.2.1]hept-2-yloxy]-4-metoxyfenyl)glutaramidu nebo 3-(3-((2S)-exo-bicyklo(2.2.1]hept-2-yloxy]-4-metoxyfenyl)glutaramidu, což jsou sloučeniny obecného vzorce V nebo VI, ve kterých Y znamená skupinu CONH2, a (d) uvedený 3-(3-((2R)-exo-bicyklo( 2.2.l]hept-2-yloxy]-4-metoxyfenyl)glutaramid nebo 3-(3-((2S)-exo-bicyklo(2.2.l]hept-2-yloxy]-4-metoxyfenyl)glutaramid se potom podrobí cyklizaci v přítomnosti molárního přebytku tetraacetátu olova v pyridinu za vzniku uvedeného 5-(3-[(2R)-exo-bicyklo[2.2.1]hept~2-yloxy]-4-metoxyfenyl)-3,4,5,6-tetrahydropyriraidin-2-(1H)-onu nebo 5-(3-((2S)-exo-bicyklo(2.2.1]hept-2-yloxy]-4-metoxyfenyl)-3,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2(lH)-onu obecného vzorce I nebo II.
Při provádění postupu podle vynálezu se opticky aktivní (2R)-endonorborneol nebo (2S )-endonorborneol, neboli (2R)-endobicyklo(2.2.1]heptan-2-ol nebo (2S)-endobicyklo[2.2.1]hept-2-ol převedou na aldehydy výše uvedených obecných vzorce III a IV postupem podle zveřejněné patentové přihlášky PCT WO 87/06576.
Aldehydy výše uvedených obecných vzorců III a IV se potom kondenzují s alespoň dvěma molárními ekvivalenty kyseliny kyanooctové za vzniku dinitrilu obecného vzorce V nebo VI, v němž
Y znamená kyanoskupinu. Tato kondenzace dobře probíhá v pyridinu, který je také z části bazickým katalyzátorem, za přítomnosti sekundárního aminu, ve výhodném provedení neblokovaného, jako je například piperidin nebo pyrrolidin, obvykle v molárním přebytku.
-4CZ 280011 B6
Přestože počáteční reakční stupně je možno provést při oteplotě místnosti, je reakce včetně dekarboxylace nejvhodněji dovršena zahřátím na teplotu v rozmezí od 80 do 110 C.
Dinitrily obecných vzorců V nebo VI se potom hydratují na bisamidy obecných vzorců V nebo VI, v nichž Y znamená skupinu C0NH2, obvyklým způsobem. S výhodou se hydratace provádí tak, že se dinitril uvede do reakce v inertním vodném organickém rozpouštědle, například ve směsi acetonu a vody v poměru 2:1, s polovinou molárního množství peroxidu vodíku za přítomnosti přebytku uhličitanu sodného při teplotě 0 až 30 ’C.
Nakonec se bisamidy vzorce V nebo VI, kde Y znamená skupinu CONH2, cyklizují za vzniku opticky aktivního 5-(3-exo-bicyklo[2.-
2.1]hept-2-yloxy)-4-metoxyfeny1)-3,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2(lH)-onu obecného vzorce I nebo II. Cyklizace se nejvýhodněji provádí za použití molárního přebytku tetraacetátu olova v přebytku pyridinu jako rozpouštědla. Teplota není v tomto stupni důležitá, je možno použít teplot v rozmezí od 0 do 60 °C, přičemž obvykle se používá teploty místnosti, aby nebylo nutno směs zahřívat nebo chladit.
Na str. 25 zveřejněné patentové přihlášky PCT WO 87/06576 je uvedeno, že 5-(3-exo-bicyklo[2.2.1]hept-2-yloxy)-4-metoxyfenyl)-3,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2(lH)-ony jsou účinné in vitro jako inhibitory fosfodiesteráz, připravených z mozkové kůry krys. Tyto látky je možno použít k léčbě astmatu, neboť byla prokázána jejich účinnost jako inhibitorů fosfodiesteráz z plic morčat, jak bude ještě podrobněji uvedeno v příkladové části, kde sloučeniny obecného vzorce I a II podle vynálezu mají stejnou účinnost. Účinnost při léčbě astma je dále zřejmé ze schopnosti těchto látek působit in vivo migraci eosinofilú do senzitizované plicní tkáně morčat, jimž byl podán antigen, jak bude rovněž podrobněji uvedeno v příkladové části. Použitelnost uvedených látek v případě lupénky a kožních zánětů, vyvolaných přecitlivělostí při styku s dráždivými látkami, je zřejmá ze schopnosti těchto látek způsobit in vivo zmenšení otoku kůže u morčat, senzitizovaných vaječným albuminem, jak je uvedeno dále v příkladové části.
Při systematické léčbě astmatu nebo zánětlivých kožních onemocnění sloučeninami obecného vzorce I nebo II, nebo odpovídající racemickou sloučeninou, se obvykle užije dávky 0,01 až 2 mg/kg/den, t.j. 0,5 až 100 mg/den u člověka s hmotností 50 kilogramu, přičemž tuto dávku je možno podávat najednou nebo rozděleně, aniž by záleželo na způsobu podání. V závislosti na povaze onemocnění a na typu sloučeniny může lékař předepsat i dávky mimo uvedené rozmezí. Při léčbě astmatu se obvykle dává přednost podání ve formě nosních kapek nebo spreje, inhalaci aerosolu a obvyklému perorálnímu podávání. Avšak v případě, že nemocný není schopen polykat, nebo je vstřebávání při perorálním podávání jiným způsobem narušeno, je možno podat účinné látky s výhodou parenterálně, zejména nitrosvalově nebo nitrožilně. Při léčbě zánětlivých onemocnění kůže se účinné látky s výhodou podávají perorálně nebo místně. Při léčbě zánětlivých onemocnění dýchacích cest je výhodný způsob podání do nosu nebo perorálně.
-5CZ 280011 B6
Uvedené látky se obvykle podávají ve formě farmaceutických prostředků, které obsahují jednu z uvedených látek spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem. Tyto prostředky se vyrábějí obvyklým způsobem při použití obvyklých pevných nebo kapalných nosičů nebo ředidel. Pro perorální podání jde zejména o tablety, kapsle z tvrdé nebo měkké želatiny, suspenze, granule, prášky a podobně, pro parentarální podání jsou vhodné injekční roztoky nebo suspenze, pro místní podání roztoky, emulze, pasty, masti, krémy a podobně, obvykle s obsahem 0,1 až 1 gram/100 mililitrů vehikula, přičemž prostředky k aplikaci do nosu nebo k inhalaci obsahuji obvykle 0,1 až 1 gram účinné látky na 100 mililitrů.
Příklady provedeni vynálezu
Sloučeniny podle vynálezu, jejich účinnost a způsob přípravy, stejně jako i způsob přípravy meziproduktů, které jsou rovněž chráněny uvedeným vynálezem, budou v dalším podrobně ilustrovány na příkladech konkrétních provedení, přičemž tyto příklady jsou uvedeny pouze za účelem vynálezu blíže ilustrovat, aniž by jej jakýmkoliv způsobem omezovaly.
Příklad 1
Postup přípravy 3-[(2S)-exo-bicyklo[2.2.1]hept-2-yloxy]-4-metoxybenzaldehydu.
Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylo 28,5 gramu (což odpovídá 27,7 mililitru, nebo 0,141 molu) dietylazodikarboxylátu a 36,9 gramu (což odpovídá 0,141 molu) trifenylfosfinu rozpouštěno ve 200 mililitrech tetrahydrofuranu. K tomuto roztoku byl potom přidán (+)-(2R)-endonorborneol (v množství 7,9 gramu, což je 0,0705 molu) ve 100 mililitrech tetrahydrofuranu a potom bylo přidáno 21,4 gramu (což odpovídá 0,141 molu) 3-hydroxy-4-metoxybenzaldehydu (izovanilin) ve 100 mililitrech tetrahydrofuranu. Výsledná takto připravená reakční směs byla potom zahřívána po dobu 2 dnů při teplotě varu pod zpětným chladičem, přičemž potom byla ochlazena, zředěna 1,5 litrem éteru, potom byla tato reakční směs postupně promyta dvakrát polovinou objemu vody, dvakrát 0,5 N roztokem hydroxidu sodného, potom vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, potom byl tento podíl sušen za pomoci síranu sodného, potom odpařen a takto získaný zbytek byl potom zpracován chromatografickým způsobem na silikagelu za použití gradientově eluce a 0 až 10%-ního etylesteru kyseliny octové. Tímto shora uvedeným postupem bylo získáno celkem 8,5 gramu produktu (výtěžek 49 %).
[a]D = +24,5° (deuterochloroform).
Stejným shora uvedeným postupem byl (-)-(2S)-endonorborneol převeden na 3-[(2R)-exo-bicyklo[2.2.1jhept-2-yloxy]-4-metoxybenzaldehyd se stejnými fyzikálními vlastnostmi, ,až na opačné znaménko optické stáčivosti.
-6CZ 280011 B6
Příklad 2
Postup přípravy 3-(3-[(2S)-exo-bicyklo[2.2.1]hept-2-yloxy]metoxyfenyl)pentandinitrilu.
Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylo 8,5 gramu (což odpovídá 0,0346 molu) produktu, získaného podle shora uvedeného příkladu, rozpuštěno ve 250 mililitrech pyridinu. Potom bylo k této reakční směsi přidáno 14,6 gramu, což je 0,171 molu, kyseliny kyanooctové a 5 mililitrů piperidinu a takto získaná reakční směs byla potom promíchávána po dobu 4 hodin při teplotě místnosti a potom 2 hodiny při teplotě 60 °C a 24 hodin při teplotě 100 °C. Použité rozpouštědlo bylo potom odpařeno za použití vakua a takto získaný zbytek byl potom rozpuštěn ve 250 mililitrech etylesteru kyseliny octové a tento roztok byl potom promyt nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, potom byl znovu odpařen a takto získaný produkt byl potom ponechán vykrystalovat ze směsi izopropylalkoholu a izopropyléteru, čímž bylo získané 5,84 gramu výsledného produktu (výtěžek 54 %).
Teplota tání: 121-123 °C;
[a]D = +17,8° (deuterochloroform).
Stejným způsobem byl převeden enantiomerní produkt, získaný postupem podle předchozího příkladu, na 3-(3-[(2R)-exo-bicyklo[2.~
2.1]hept-2-yloxy]-4-metoxyfenyl)pentandinitril se stejnými fyzikálními vlastnostmi, až na znaménko směru optické otáčivosti.
Příklad 3
Postup přípravy 3-/3-[(2S)-exo-bicyklo[ 2.2.1]hept-2-yloxy]-4-metoxyfenyl)glutaramidu.
Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylo k 5,82 gramům (což odpovídá 0,0188 molu) výsledného produktu z předchozího příkladu ve 150 mililitrech směsi acetonu a vody v objemovém poměru 2:1 přidáno 5 mililitrů 10%-ního uhličitanu sodného a potom bylo po kapkách přidáno 8 mililitrů (což odpovídá 0,094 molu) 30%-ního peroxidu vodíku, přičemž teplota takto připravené reakční směsi byla potom udržována v rozmezí od 0 do 5°C. Takto připravená reakční směs byla potom po dobu 16 hodin promíchávána při teplotě místnosti a potom byla nalita do směsi 300 mililitrů vody a 500 mililitrů etylesteru kyseliny octové a takto připravená směs byla potom ještě 1 hodinu promíchávána za účelem rozpuštění všech pevných látek. Takto vzniklá organická vrstva byla potom oddělena, promyta vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, potom byl tento podíl vysušen a odpařen, čímž byl získán krystalický zbytek, který byl potom zpracováván mžikovou ohromatografickou metodou na silikagelu za použití směsi metylendichloridu a metanolu v poměru 15 : 1 jako elučního činidla. Tímto postupem bylo připraveno 3,7 gramu produktu.
Teplota tání: 198,5-199,5 °C.
IR spektrum (KBr): 3335, 3177, 2952, 1674, 1631, 1516, 1406,
1256, 1142, 1003, 809, 685, 641 cm-1.
-7CZ 280011 B6
Stejným způsobem byl převeden enantiomerní produkt z předchozího příkladu na 3-(3-[(2R)-exo-bicyklo[2.2.1]hept-2-yloxy]-4-metoxyfenyl)glutaramid se stejnými fyzikálními vlastnostmi, až na znaménko směru optické otáčivosti.
Příklad 4
Postup přípravy 5-( 3-[(2S)-exo-bicyklo[2.2.1]hept-2-yloxy]-4-metoxyfenyl-3,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2(1H)-onu.
Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylo 3,7 gramu (což odpovídá 0,0107 molu) produktu, získaného postupem podle předchozího příkladu, rozpuštěno ve 250 mililitrech pyridinu a potom bylo přidáno 10,92 gramu (což odpovídá 0,0246 molu) tetraacetátu olova ve 250 mililitrech pyridinu. Takto získaná reakční směs byla potom promíchávána po dobu 3 0 hodin, potom byla odpařena za použití vakua, čímž se získal olejovitý zbytek, který byl potom rozpuštěn ve 100 mililitrech metylendichloridu, potom byl tento roztok promyt vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, přičemž potom byl tento podíl odpařen a získaný zbytek byl potom triturován éterem, čímž bylo získáno 1,21 gramu výsledného produktu ve formě bílé pevné látky.
Teplota tání: 202-203 °C;
[a]D = +14,45° (deuterochloroform).
Stejným způsobem jako je uvedeno shora byl enantiomerní produkt z předchozího příkladu převeden na 5-(3-( 2R)-exo-bicyklo[2.-
2.1]hept-2-yloxy]-4-metoxyfenyl)-3,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2(lH)-on se stejnými fyzikálními vlastnostmi, až na znaménko směru optické otáčivosti.
Příklad 5
Inhibice fosfodiesterázy z plic (PDEIV).
Podle tohoto testu byla tkáň morčat uložena do homogenizačního pufru s obsahem 20 mM Bistris, 5 mM 2-merkaptoetanolu, 2 mM benzamidinu, 2 mM EDTA a 50 mM octanu sodného o pH 6,5 v koncentraci 10 mililitrů pufru na 1 gram tkáně. Tato tkáň byla potom horaogenizována v homogenizátoru (Tekmar Tissumizer) plnou rychlostí 10 sekund. K pufru byl přidán těsně před homogenizací fenylmetylsulfonylfluorid (PMSF) v množství 50 mM ve 2-propanolu, až byla docílena koncentrace PMSF 50 μΜ. Homogenát byl potom odstřeďován při 12 000 g celkem 10 minut při teplotě 4 °C. Supernatant byl zfiltrován přes gázu a skleněnou vatu a potom byl nanesen na náplň DEAE Sepharose CL-6B v koloně o rozměrech 17 x 1,5 cm, která byla uvedena do rovnovážného stavu pomocí homogenizačního pufru při teplotě 4 °C. Rychlost průtoku byla 1 mililitr/minutu. Po průchodu supernatantu kolonou byl sloupec promyt takovým objemem homogenizačního pufru, který byl roven alespoň dvojnásobku objemu supernatantu. Sloupec byl potom promýván octanem sodným s lineárním gradientem v rozmezí od 0,05 M do 0,1 M. Při tomto zpracovávání bylo odebráno 100 frakcí po 5 mililitrech. Izolovány byly frakce se specifickou účinnosti PDEIV, což bylo určováno hydrolýzou [3H]cAMP a porovnáváním s účinností známé PDEIV.
-8CZ 280011 B6
Příprava roztoku účinných látek.
Sloučeniny byly rozpuštěny v DMSO v koncentraci 10-2M, potom byly zředěny ve vodě v poměru 1 : 25 (4 x 10~4M sloučeniny, 4 %
DMSO). Další postupné ředění bylo prováděno ve 4%-ním DMSO k dosažení požadované koncentrace. Konečná koncentrace DMSO ve zkumavkách byla 1 %.
Do zkumavek s rozměry 12 x 75 milimetrů ze skla byly v uvedeném pořadí při teplotě 0 'C přidávány následující složky. Všechny koncentrace jsou uvedeny jako konečné koncentrace ve zkumavkách. Každá zkouška byla provedena třikrát:
μΐ sloučeniny nebo DMSO (1 %, v případě kontroly a slepé zkoušky), μΐ pufru pro provedení zkoušky (50 mM Tris, 10 mM chloridu hořečnatého MgCl2, pH 7,5), μΐ [3H]-cAMP (1 μΜ), μΐ enzymu PDEIV (pro slepou zkoušku se enzym předem inkubuje v lázni s vroucí vodou 10 minut).
Reakční zkumavky byly potom protřepávány a potom byly uloženy na 10 minut do vodní lázně s teplotou 37 CC, přičemž potom byla reakce zastavena tak, že byly zkumavky vloženy na 2 minuty do vroucí vody. Potom byl přidán do každé zkumavky v ledové lázni promývací pufr (0,5 mililitru, 0,1 M Hepes/0,1 M chlorid sodný, pH 8,5). Obsah každé zkumavky byl nanesen na sloupec Affi-Gel 601 (afinitní gel s obsahem boritanu, objem vrstvy 1,2 mililitru) , předem uvedený do rovnovážného stavu za pomoci promývaciho pufru. Potom byl [3H]cAMP promyt 2x6 mililitry promývaciho pufru a potom byl eluován [3H]5'AMP při použití 6 mililitrů 0,25 M kyseliny octové. Po promíchání byl 1 mililitr eluátu přidán ke 3 mililitrům scintilační kapaliny (Atomlight) v příslušné nádobě a po promíchání bylo vyhodnoceno množství [3H].
Inhibice v % byla stanovena podle následujícího vzorce:
průměrný počet impulzů za minutu (účinná látka)průměrný počet impulzů za minutu (slepá zkouška) % inh. = 1 - ——-------------------------------------------průměrný počet impulzů za minutu (kontrola) průměrný počet impulzů za minutu (slepá zkouška)
Jako kontrola byl použit roztok bez účinné látky, jako slepá zkouška povařený enzym.
Hodnota IC5Q je definována jako koncentrace účinné látky, která způsobí 50 %-ní inhibici specifické hydrolýzy [3H]cAMP na [3H]5'AMP.
Při tomto testu byla v případě racemického 5-(3-exo-bicyklo[2.2.1]hept-2-yloxy)-4-metoxyfenyl)-3,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-(lH)-onu hodnotu IC50 rovna 0,5 μΜ. V podstatě tuto účinnost bylo možno prokázat také pro obě odpovídající opticky aktivní enantiomerní sloučeniny.
-9CZ 280011 B6
Příklad 6
Inhibice migrace eosinofilu do senzitizované plicní tkáně morčat po podání antigenu.
Podle tohoto testu se postupovalo tak, že normální morčata druhu Hartley o hmotnosti v rozmezí od 300 do 350 gramů (Charles River Laboratories) byla uložena do kleci 5 až 7 dnů před senzitizací. Morčata byla potom senzitizována při použití 0,5 miligramu/kilogram anti-OA IgGl, přičemž jako kontrola byl použit fyziologický roztok chloridu sodného. Po 48 až 72 hodinách byla morčatům ve skupinách po 6 podána perorálně účinná látka v dávce až 32 miligramů/kilogram, jako vehikulum bylo použito 2%-ního roztoku Tween 80. Po 1 až 1,5 hodiny bylo zvířatům intraperitoneálné podáno 5 miligramů/kilogram pyrilaminu. Potom byla po 30 minutách po podání pyrilaminu zvířata vystavena na 10 minut působení 0,1 % aerosolu ovalbuminu (OA) a potom byla zvířata ponechána do rozpadu aerosolu, t.j. 15 minut v příslušném zařízení (tri-R Airborne Infection Apparatus), přičemž průtočné množství vzduchu bylo udržováno na 20 litrech/minutu, a rychlost hlavního proudu vzduchu v zařízení byla 8,4 litru/minutu. Potom byla morčata vyjmuta z přístroje, uložena do klecí na 18 hodin, potom byla usmrcena a plicní tkáň byla potom vyšetřena.
Morčata byla usmrcena podáním 3 mililitrů oretanu (0,5 g/ml) a průdušnice byla oddělena od okolní tkáně. Kolem průdušnice bylo pevně uvázáno chirurgické hedvábí a průdušnice byla naříznuta přibližně 1 až 2 centimetry nad brzlíkem. Potom byla do průdušnice zavedena přívodní jehla 15G a pevně byla přivázána ve své poloze hedvábím. Délka jehly byla 1 centimetr. K pětinásobnému promytí plic bylo použito 3 x 10 mililitrů fyziologického roztoku chloridu sodného. Přibližně 20 až 25 mililitrů kapaliny bylo uloženo do kónické zkumavky s objemem 50 mililitrů do ledu. Proplachová kapalina byla potom ve stejných podílech (0,475 mililitru) uložena do polystyrénových zkumavek s objemem 0,025 mililitru 2 %-ního' Tritonu X-100. Každá zkouška byla provedena dvakrát.
Alikvotní vzorek s obsahem Tritonu byl zředěn 1 mililitrem pufru PBS/0,1 % Tritonu o pH 7,0. Potom bylo 0,025 mililitru zředěného vzorku uloženo do zkumavky a přidáno ještě 0,125 mililitru pufru PBS/0,1 % Tritonu. Kolorimetrická reakce byla zahájena přidáním 0,300 mililitru roztoku o-fenylendiamindihydrochloridu (OPD) v množství 0,9 mg/ml v 50 mM Tris pufru/0,1 % Tritonu o pH 8,0 a 1 μΐ/ml peroxidu vodíku. Po 5 minutách inkubace bylo přidáno 0,250 mililitru 4 M kyseliny sírové k zastavení reakce. Hodnota OD (optická hustota) směsi byla měřena při 499 nm při odečtení slepé zkoušky.
Hodnoty ze dvou zkoušek byly použity k získání průměru jako jediné hodnoty pro každé zvíře. Průměr ± standardní chyby byl vypočítán ze šesti získaných hodnot v každé skupině zvířat. Specifická EPO odezva (reakce) na zátěž antigenu byla vypočítána z následujícího vztahu:
000 x [průměrná hodnota OD (sens., podaný antigen) - průměrná hodnota OD (nesens., podaný antigen)]
-10CZ 280011 B6
Inhibice specifické odezvy v procentech při podání účinné látky byla vypočítána z následujícího vztahu:
průměrná hodnota OD (sens., účinná látka, antigen) průměrná hodnota OD (nesens., antigen)
------------------------------------------------------------- X 100 % průměrná hodnota OD (sens., antigen) - průměrná hodnota OD (nesens., antigen)
Při provedení tohoto testu byla u racemického 5-(3-(exobicykloí 2.2.1]hept-2-yloxy)-4-methoxy-3,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2(lH)-onu zjištěna hodnota ED50 10 mg/kg.
Příklad 7
Inhibice kožního edemu u morčat, senzitizovaných k vaječnému albuminu.
Podle tohoto testu byly čtyři samci morčat druhu Hartley s hmotností 350 až 400 gramů senzitízováni protilátkou IgGl proti vaječnému albuminu. Dvěma morčatům bylo perorálné podáno 32 mg/kg zkoumané látky, dvěma dalším morčatům bylo podáno pouze vehikulum, 2 % Tween-80. Jednu hodinu po podání byla každému morčeti nitrožilně podána Evansova modř (1 mililitr roztoku s obsahem 7 mg modři), načež byla morčatům do kůže podána dávka 0,1 mililitru 0,1 % vaječného albuminu nebo PBS. Po 20 minutách byla kůže odstraněna a vizuálně byla hodnocena místa oteku (kruhová modrá místa).
Podání vaječného albuminu způsobilo otok na kůži, způsobený vaječným albuminem, přičemž při podání PBS byl otok jen nepatrný. Jak intenzita otoku, tak oblast s výskytem modrých skvrn byla podstatně snížena u dvou morčat, jimž byl podán racemický 5—(3— -exo-bicyklo[2.2.1]hept-2-yloxy)-4-metoxyfenyl)-3,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2(lH)-on v porovnání se zvířaty, jimž bylo podáno pouze vehikulum.
Tyto výsledky prokazují, že zkoumaná látka je účinná u morčat proti vzniku kožního edému, vyvolaného podáním antigenu.
Průmyslová využitelnost
Opticky aktivní sloučeniny podle uvedeného vynálezu jsou vhodné k léčení astma a k léčení některých druhů kožních onemocnění .
-11CZ 280011 B6

Claims (3)

PATENTOVÉ NÁR O.K Y
1. Opticky aktivní 5-(3-[(2S) nebo (2R)-exo-bicyklo[2.2.l]hept-2-yloxy]-4-metoxyfenyl)-3,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2(lH)-on absolutního stereochemického vzorce I a absolutního stereochemického vzorce II
2.
(II)
Opticky aktivní tetrahydropyrimidin-2(IH)-on který má vzorec I.
podle nároku 1,
Opticky aktivní tetrahydropyrimidin-2(IH)-on který má vzorec II.
podle nároku 1,
4. Opticky aktivní exo-bicyklo[2.2.1]hept-2yl-oxy-derivát, vybraný ze skupiny, zahrnující sloučeninu, která má absolutní stereochemický vzorec V
-12CZ 280011 B6 (V) a sloučeninu, která má absolutní stereochemický vzorec VI (VI) ve kterých Y znamená skupinu -CN nebo -CONH2, jako meziprodukt pro přípravu sloučenin obecného vzorce I a II.
5. Derivát podle nároku 4, ve kterém znamená Y skupinu -CN.
6. Derivát podle nároku 4, ve kterém znamená Y skupinu -C0NH2.
7. Způsob přípravy opticky aktivního 5—(3—[(2S) nebo (2R)-exo-bicyklo[2.2.1]hept-2-yloxy]-4-metoxyfenyl)-3,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2(1H)-onu absolutního stereochemického vzorce I a II, podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje následující stupně:
(a) do reakce se uvede (2S)-endobicyklo[2.2.1]heptan-2-ol nebo (2R)-endobicyklo[2.2.1]heptan-2-ol s přinejmenším jedním molárním ekvivalentem 3-hydroxy-4-metoxybenzaldehydu v přítomnosti v podstatě jednoho molárního ekvivalentu jak trifenylfosfinu, tak dietylazodikarboxylátu v rozpouštědle inertním za reakčních podmínek při teplotě v rozmezí od 50 do 100 ‘C za vzniku 3-[(2R)-exo-bicyklo[2.2.1]hept-2-yloxy]-4-metoxybenzaldehydu nebo 3-[(2S)-exo-bicyklo[2.2-.1]hept-2-yloxy]-4-metoxybenzaldehyd,
-13CZ 280011 B6 (b) uvedený 3-[(2R)-exo-bicyklo[2.2.1]hept-2-yloxy]-4-metoxybenzaldehyd nebo 3-[(2S)-exo-bicyklo[2.2.l]hept-2-yloxy]-4-metoxybenzaldehyd se uvede do reakce s přinejmenším dvěma molárními ekvivalenty kyseliny 2-kyanooctové v pyridinu v přítomnosti katalytického množství piperidinu při teplotě, pohybující se v rozmezí od 25 do 100 °C za vzniku
3-(3-[(2R)-exo-bicyklo [2.2.1]hept-2-yloxy]-4-metoxyfenyl) pentandinitrilu nebo 3-(3-[(2S)-exo-bicyklo[2.2.1]hept-2-yloxy]-4-metoxyfenyl)pentandinitrilu, (c) potom se uvedený 3-(3-[(2R)-exo-bicyklo[2.2.1]hept-2-yloxy]-4-metoxyfenyl)pentandinitril nebo 3-(3-[(2S)-exobicyklo[2.2.1]hept-2-yloxy]-4-metoxyfenyl)pentandinitril běžným způsobem hydratuje za vzniku 3-(3-[(2R)-exo-bicyklo[2.2. -l]hept-2-yloxy]-4-metoxyfenyl)glutaramidu nebo 3—(3—[(2S)— -exo-bicyklo[2.2.1]hept-2-yloxy]-4-metoxyfenyl)glutaramidu, a (d) uvedený 3-(3-[(2R)-exo-bicyklo[2.2.1]hept-2-yloxy]-4-metoxyfenyl)glutaramid nebo 3-(3-[(2S)-exobicyklo[2.2.1]hept-2-yloxy]-4-metoxyfenyl)glutaramid se podrobí cyklizaci v přítomnosti molárního přebytku tetraacetátu olova v pyridinu za vzniku uvedeného 5-(3-[(2R)-exo-bicyklo [2.2.1]hept-2-yloxy]-4-metoxyfenyl)-3,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-(1H)-onu nebo 5-(3-[(2S)-exo-bicyklo[2.2.1]hept-2-yloxy]-4-metoxyfenyl)-3,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2(1H) -onu.
CS905609A 1989-11-13 1990-11-13 Opticky aktivní 5-(3-/(2S) nebo (2R)-exobicyklo /2.2.1/ hept-2-yloxy/-4-methoxyfenyl)-3,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2(1H)-on a způsob jeho přípravy CZ280011B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/US1989/005228 WO1991007501A1 (en) 1989-11-13 1989-11-13 Enzymatic resolution of endo-bicyclo[2.2.1]heptan-2-ol and derived pharmaceutical agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ560990A3 CZ560990A3 (en) 1995-04-12
CZ280011B6 true CZ280011B6 (cs) 1995-09-13

Family

ID=22215375

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS921240A CZ280006B6 (cs) 1989-11-13 1989-11-13 Způsob přípravy opticky aktivního (2S) nebo (2R)-endobicyklo-2.2.1heptan-2-olu
CS905609A CZ280011B6 (cs) 1989-11-13 1990-11-13 Opticky aktivní 5-(3-/(2S) nebo (2R)-exobicyklo /2.2.1/ hept-2-yloxy/-4-methoxyfenyl)-3,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2(1H)-on a způsob jeho přípravy

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS921240A CZ280006B6 (cs) 1989-11-13 1989-11-13 Způsob přípravy opticky aktivního (2S) nebo (2R)-endobicyklo-2.2.1heptan-2-olu

Country Status (27)

Country Link
EP (2) EP0428302B1 (cs)
JP (1) JPH06104661B2 (cs)
KR (1) KR930004654B1 (cs)
CN (1) CN1040423C (cs)
AT (1) ATE158577T1 (cs)
AU (3) AU633157B2 (cs)
CA (1) CA2029705C (cs)
CZ (2) CZ280006B6 (cs)
DE (1) DE69031487T2 (cs)
DK (1) DK0428302T3 (cs)
EG (1) EG19860A (cs)
ES (1) ES2107420T3 (cs)
FI (1) FI105106B (cs)
GR (1) GR3025196T3 (cs)
HU (2) HU220962B1 (cs)
IE (2) IE904059A1 (cs)
IL (5) IL96261A (cs)
MY (1) MY104517A (cs)
NO (1) NO304838B1 (cs)
NZ (1) NZ236037A (cs)
PH (1) PH30255A (cs)
PL (4) PL165132B1 (cs)
PT (1) PT95855B (cs)
RU (1) RU2104306C1 (cs)
WO (1) WO1991007501A1 (cs)
YU (1) YU48413B (cs)
ZA (1) ZA909044B (cs)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU220962B1 (hu) * 1989-11-13 2002-07-29 Pfizer Inc. Optikailag aktív 5-[3-(exo-biciklo[2.2.1]hept-2-il-oxi)-4-metoxi-fenil]-3,4,5,6-tetrahidropirimidin-2(1H)-on, enantiomere, valamint intermedierjeik
US5124455A (en) * 1990-08-08 1992-06-23 American Home Products Corporation Oxime-carbamates and oxime-carbonates as bronchodilators and anti-inflammatory agents
IE71647B1 (en) 1991-01-28 1997-02-26 Rhone Poulenc Rorer Ltd Benzamide derivatives
ES2120454T3 (es) * 1991-12-06 1998-11-01 Shionogi & Co Procedimiento para producir norborneol opticamente activo.
PL309257A1 (en) * 1992-12-02 1995-10-02 Pfizer Pirocatechin doethers as selective inhibitors of ped iv
US5814651A (en) * 1992-12-02 1998-09-29 Pfizer Inc. Catechol diethers as selective PDEIV inhibitors
JP3431204B2 (ja) * 1993-04-22 2003-07-28 塩野義製薬株式会社 ノルボルナン型エステル・ヒドロラーゼ
CN1041436C (zh) * 1993-05-07 1998-12-30 佛山市制药一厂 一种稳定冯了性风湿跌打药酒的方法
US5482944A (en) * 1993-07-13 1996-01-09 Pfizer Inc. Pyrimidones and imidazolinones for treatment of shock
JPH1142095A (ja) * 1997-07-25 1999-02-16 Chisso Corp 新規なオキソジシクロペンタジエンの製造方法
KR100479019B1 (ko) * 1998-05-22 2005-08-29 씨제이 주식회사 캐테콜히드라존유도체,이의제조방법및그를함유한약제학적조성물
KR100701904B1 (ko) 1999-08-21 2007-04-02 알타나 파마 아게 Ｐｄｅ 억제제 및 베타 2 아드레날린수용체 작동제의상승적 조합
WO2003002511A1 (fr) 2001-06-29 2003-01-09 Nikken Chemicals Co., Ltd. Derive de cycloalcenone
ES2194588B1 (es) * 2001-07-13 2004-10-16 Astur Pharma S.A. Precursores opticamente puros de paroxetina.
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
WO2004087211A2 (en) 2003-04-01 2004-10-14 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Inhibitors of phosphodiesterases in infertility
JP5546451B2 (ja) 2007-06-04 2014-07-09 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 胃腸の障害、炎症、癌および他の障害の処置に有用なグアニル酸シクラーゼのアゴニスト
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
AU2009256157B2 (en) 2008-06-04 2014-12-18 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
WO2010009319A2 (en) 2008-07-16 2010-01-21 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
CN103764672A (zh) 2011-03-01 2014-04-30 辛纳吉制药公司 制备鸟苷酸环化酶c激动剂的方法
WO2014131024A2 (en) 2013-02-25 2014-08-28 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
CA2905435A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
WO2014151206A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
US10011637B2 (en) 2013-06-05 2018-07-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Ultra-pure agonists of guanylate cyclase C, method of making and using same
US20160184387A1 (en) 2013-08-09 2016-06-30 Dominique Charmot Compounds and methods for inhibiting phosphate transport
WO2020237096A1 (en) 2019-05-21 2020-11-26 Ardelyx, Inc. Combination for lowering serum phosphate in a patient

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4261995A (en) * 1979-08-31 1981-04-14 Syntex (U.S.A.) Inc. 4-Phenyl-and 5-phenyl-1,4,5,6-tetrahydropyrimidine derivatives
US4732853A (en) * 1984-11-21 1988-03-22 President And Fellows Of Harvard College Method of making chiral epoxy alcohols
WO1987006576A1 (en) * 1986-04-29 1987-11-05 Pfizer Inc. Calcium independent camp phosphodiesterase inhibitor antidepressant
HU220962B1 (hu) * 1989-11-13 2002-07-29 Pfizer Inc. Optikailag aktív 5-[3-(exo-biciklo[2.2.1]hept-2-il-oxi)-4-metoxi-fenil]-3,4,5,6-tetrahidropirimidin-2(1H)-on, enantiomere, valamint intermedierjeik

Also Published As

Publication number Publication date
PL292070A1 (en) 1992-04-21
CN1040423C (zh) 1998-10-28
WO1991007501A1 (en) 1991-05-30
JPH03173871A (ja) 1991-07-29
IL110568A (en) 1995-10-31
IL96261A (en) 1996-12-05
IE980174A1 (en) 2000-02-23
AU3292093A (en) 1993-04-22
EP0428302B1 (en) 1997-09-24
AU633157B2 (en) 1993-01-21
KR910009622A (ko) 1991-06-28
CZ560990A3 (en) 1995-04-12
HU215441B (hu) 1999-04-28
ATE158577T1 (de) 1997-10-15
PH30255A (en) 1997-02-05
HUT64604A (en) 1994-01-28
YU214290A (sh) 1992-12-21
ZA909044B (en) 1992-06-24
PL164176B1 (pl) 1994-06-30
AU645449B2 (en) 1994-01-13
DE69031487T2 (de) 1998-02-05
HU220962B1 (hu) 2002-07-29
IL96261A0 (en) 1991-08-16
CA2029705C (en) 1998-11-24
NO921876D0 (no) 1992-05-12
IL110564A0 (en) 1994-11-11
PL164202B1 (pl) 1994-06-30
PL165132B1 (pl) 1994-11-30
IL110564A (en) 1998-03-10
AU3197993A (en) 1993-04-22
EP0428302A2 (en) 1991-05-22
CN1051905A (zh) 1991-06-05
GR3025196T3 (en) 1998-02-27
PT95855A (pt) 1991-09-13
EG19860A (en) 1996-03-31
NO304838B1 (no) 1999-02-22
AU6653590A (en) 1991-05-16
IL110568A0 (en) 1994-11-11
CA2029705A1 (en) 1991-05-14
KR930004654B1 (ko) 1993-06-02
CZ124092A3 (en) 1995-04-12
PL292069A1 (en) 1992-04-21
FI922142A (fi) 1992-05-12
RU2104306C1 (ru) 1998-02-10
IE904059A1 (en) 1991-05-22
JPH06104661B2 (ja) 1994-12-21
NO921876L (no) 1992-07-10
YU48413B (sh) 1998-07-10
FI105106B (fi) 2000-06-15
HU9802988D0 (en) 1999-11-29
ES2107420T3 (es) 1997-12-01
FI922142A0 (fi) 1992-05-12
PL164457B1 (pl) 1994-07-29
DK0428302T3 (da) 1997-10-13
NZ236037A (en) 1992-08-26
DE69031487D1 (de) 1997-10-30
PT95855B (pt) 1998-01-30
MY104517A (en) 1994-04-30
EP0428302A3 (en) 1992-05-13
CZ280006B6 (cs) 1995-09-13
PL287727A1 (en) 1992-02-24
EP0801135A1 (en) 1997-10-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ280011B6 (cs) Opticky aktivní 5-(3-/(2S) nebo (2R)-exobicyklo /2.2.1/ hept-2-yloxy/-4-methoxyfenyl)-3,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2(1H)-on a způsob jeho přípravy
EP2580200B1 (en) 5,6-dihydro-2h-[1,4]oxazin-3-yl-amine derivatives useful as inhibitors of beta-secretase (bace)
JPH10509150A (ja) 酸化窒素シンターゼ阻害剤としてのサイクリックアミジンアナログ
EP0428313B1 (en) Pyrimidone derivatives and analogs in the treatment of asthma or certain skin disorders
US5270206A (en) Enzymatic resolution of endo-bicyclo[2.2.1]heptan-2-ol and derived pharmaceutical agents
EP2646445B1 (en) Oxazolo[5,4-b]pyridin-5-yl compounds and their use for the treatment of cancer
JPH06505698A (ja) 新規化合物
JPS60248680A (ja) １，２，４−チアジアジン
CH618963A5 (en) Process for the preparation of oxanilic acid derivatives
US5395935A (en) Endo-bicyclo[2.2.1]heptan-2-ol and derived pharmaceutical agents
US5461056A (en) Pyrimidone derivatives and analogs in the treatment of asthma or certain skin disorders
BE819580A (fr) Nouvelles quinazolines et procede pour leur preparation
NZ626662B2 (en) 6-difluoromethyl-5,6-dihydro-2h-[1,4]oxazin-3-amine derivatives
PL176649B1 (pl) Kombinacja związków farmakologicznie czynnych do zapobiegania infekcji HIV lub leczenia infekcji HIV lub leczenia AIDS albo ARC

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20051113