CZ280006B6 - Způsob přípravy opticky aktivního (2S) nebo (2R)-endobicyklo-2.2.1heptan-2-olu - Google Patents

Způsob přípravy opticky aktivního (2S) nebo (2R)-endobicyklo-2.2.1heptan-2-olu Download PDF

Info

Publication number
CZ280006B6
CZ280006B6 CS921240A CS124092A CZ280006B6 CZ 280006 B6 CZ280006 B6 CZ 280006B6 CS 921240 A CS921240 A CS 921240A CS 124092 A CS124092 A CS 124092A CZ 280006 B6 CZ280006 B6 CZ 280006B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
endobicyclo
heptan
optically active
endonorborneol
ester
Prior art date
Application number
CS921240A
Other languages
English (en)
Inventor
Nicholas A. Saccomano
Original Assignee
Pfizer Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc. filed Critical Pfizer Inc.
Publication of CZ124092A3 publication Critical patent/CZ124092A3/cs
Publication of CZ280006B6 publication Critical patent/CZ280006B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C35/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C35/22—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring polycyclic, at least one hydroxy group bound to a condensed ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D239/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/10—Oxygen or sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C255/37—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
    • C12P41/003—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions
    • C12P41/004—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions by esterification of alcohol- or thiol groups in the enantiomers or the inverse reaction
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P7/00—Preparation of oxygen-containing organic compounds
    • C12P7/02—Preparation of oxygen-containing organic compounds containing a hydroxy group

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)

Abstract

Způsob přípravy opticky aktivního (S)- nebo (R2)- endobicyklo/2.2.1/heptan-2-olu se provádá parciální trans- esterifikací mezi racemickým endobicyklo/2.2.1/heptan-2-olem a 2,2,2-trichlorethylbutyrátem ve v podstatě bezvodém organickém inertním rozpouštědle v přítomnosti katalytického množství pankreatické lipázy savce za vzniku směsi obsahující uvedený (S)- endobicyklo/2.2.1/heptan-2-ol a ester (2R)-enobicyklo/2.2.1/heptan-2-olu s kyselinou máselnou, přičemž potom se provede oddělení (2S)-enobicyklo/2.2.1/heptan-2-olu z uvedené směsi nebo se z této směsi oddělí uvedený ester a tato látka se běžným způsobem hydrolyzuje za vzniku (2R)-endobicyklo/2.2.1/heptan-2-olu. Výhodné je použití pankreatické lipázy vepře. ŕ

Description

Způsob přípravy opticky aktivního (2S) nebo (2R)-endobicyklo- [2.2.1]heptan-2-olu
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu přípravy opticky aktivního (2S)-endobicyklo[2.2.l]heptan-2-olu nebo (2R)-endobicyklo[2.2.1 ]heptan-2-olu, neboli (2S)-endonorborneolu a (2R)-endonorborneolu, které se používají jako výchozí látky pro přípravu opticky aktivních 5-(3-[(2S) nebo (2R)-exobicyklo[ 2.2.1]hept-2-yloxy]-4-metoxyfenyl)-3,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2(1H)-onu, představuj ících farmaceuticky účinné látky.
Dosavadní stav techniky
Uvedený (2R)-endonorborneol je možno chemicky označit za (2R)-endobicyklo[2.2.l]heptan-2-ol, nebo (1S,2R,4R)-bicyklo[2.2.1]heptan-2-ol. Obdobně enantiomerní (2S)-endonorborneol je možno také označit jako (2S)-endobicyklo[2.2.1]heptan-2-ol nebo (1R,2S, 4S)-bicyklo[2.2.1jheptan-2-ol. Analogicky je možno odvozené skupiny (2S)-exobicyklo[2.2.1]hept-2-yl a ( 2R)-exobicyklo[2.2.1]hept-2-yl označit jako (1S,2S,4R)-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl a (IR, 2R,4S)-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl.
Až dosud byly opticky aktivní (2R)- a (2S)- endonorborneoly získávány dělením racemického oxonorborneolhemiftalátu působením opticky aktivních fenyletylaminů, hydrolýzou na opticky aktivní exonoborneoly, oxidací oxidem chromovým na opticky aktivní norbornanony a nakonec redukcí za pomoci Li(s-Bu)3BH na požadované endoizomery. Postup je podrobně popsán v publikaci Irwin a kol., J. Am. Chem. Soc., sv. 98, str. 8476 - 8481 (1979).
Podle stejné výše uvedené publikace je možno dosáhnout obohacení endonorborneolu o enantiomery neúplnou katalytickou redukcí racemického 2-norbornanonu v přítomnosti alkoholdehydrogenázy z koňských jater. Neúplnou oxidací racemického exonorborneolu, katalyzovanou stejným enzymem, je možno získat asymetrickou hydroborací exonorborneoly, obohacené o enantiomery, přičemž (-)-exonorborneol je rovněž možno připravit postupem podle Browna a kol., viz. J. Orb. Chem., sv. 47, str. 5065 - 5069 (1982).
Některé chirální alkoholy byly již rozštěpeny na optické anipody za použití transesterifikace, katalyzované pankreatickou lipázou vepře v téměř bezvodém organickém rozpouštědle, viz publikace Kirchnera a kol., J. Am., Chem. Soc., sv. 107, str. 7072 - 7076 (1985). Například 47 %-ní přeměnou racemického 2-oktanolu a 2,2,2-trichloretylbutyrátu byl získán (R)-2-oktylbutyrát s vysokou optickou čistotou. Avšak v případě, že tento postup byl použit pro racemický exonorborneol, zůstává jak alkohol, tak i butyrát v podstatě racemický, přestože transesterifikace byla zřejmě zprostředkována enzymem, což bylo prokázáno tím, že reakce v nepřítomnosti enzymu neprobíhala.
Navzdory tomu, že transesterifikace exonorborneolu, která byla katalyzována lipázou, nebyla shledána jako vhodná metoda pro optické dělení exoizomeru, bylo ve výzkumných pracích pokračová-1CZ 280006 B6 no, přičemž bylo zcela neočekávaně zjištěno, že tento postup představuje jednoduchý a účinný způsob pro optické rozdělení uvedeného endonorborneolu.
Podstata vynálezu
Podstatou uvedeného vynálezu je způsob přípravy opticky aktivního (2S) nebo (2R)-endobicyklo[2.2.1]heptan-2-olu, který zahrnuje následující stupně:
(a) parciální transesterifikace mezi racemickým endobicyklo[2.2.lJheptan-2-olem a 2,2,2-trichloretylbutyrátem ve v podstatě bezvodém organickém inertním rozpouštědle v přítomnosti katalytického množství pankreatické lipázy savce za vzniku směsi, obsahující uvedený (2S)-endobicyklo[2.2.1]heptan-2-ol a ester (2R)-endobicyklo[2.2.1]heptan-2-olu s kyselinou máselnou, (b) oddělení uvedeného (2S)-endobicyklo[2.2.l]heptan-2-olu z uvedené směsi, nebo se z uvedené směsi oddělí ester (2R)-endobicyklo [2.2.1 ]heptan-2-olu s kyselinou máselnou a tato látka se běžným způsobem hydrolyzuje za vzniku uvedeného (2R)-endobicyklo- [2.2.1]heptan-2-olu.
Uvedený (2S)-endonorborneol, neboli (2S)-endobicyklo[2.2.1 ] heptan-2-ol má vzorec
přičemž uvedený (2R)-endonorborneol, neboli (2R)-endobicyklo[2.-
2.1]heptan-2-ol má vzorec
Pod pojmem rozpouštědlo inertní za reakčních podmínek se míní rozpouštědlo, které nereaguje s výchozími látkami, reakčními složkami, meziprodukty nebo produkty reakce tak, že by to nepříznivě ovlivňovalo výtěžek a průběh reakce, pokud se týče požadovaného produktu nebo produktů.
Ve výhodném provedení postupu podle uvedeného vynálezu se použije enzymu vepře a jako rozpouštědla se použije éteru.
Postup podle uvedeného vynálezu je velmi jednoduchý. Racemický endonorborneol a 2,2,2-trichloretylbutyrát se rozpustí ve v podstatě molárních ekvivalentech v organickém rozpouštědle, které je inertní za reakčních podmínek. Výhodnými rozpouštědly jsou v tomto směru étery, například dietyléter, diizopropyléter, tetrahydrofuran nebo dioxan, které jsou v podstatě bezvodé a současně snadno rozpouštějí uvedené reakční složky. Pankreatická lipáza savce, ve výhodném provedení vepře, která je běžně dostupná, se přidává po částech ve formě suchého prášku v potřebném množství k dosažení příznivé rychlosti transesterifikace. Teplota se musí pohybovat v rozmezí od asi 15 do 40 °C, přičemž představuje kritický parametr pro provádění tohoto postupu podle vynálezu. V případě, že je teplota příliš nízká, bude reakční rychlost příliš malá, kdežto při příliš vysoké teplotě dojde k rychlé inaktivaci enzymu. Reakce se sleduje analyticky, přičemž vhodnou η metodou je H-NMR vzhledem k tomu, že při tomto postupu je od sebe možno snadno odlišit výchozí látky a produkt ve formě esteru. Reakce se ukončí, jakmile dojde k přeměně na 40 až 50 % produktu tak, aby bylo možno dosáhnout maximální optickou čistotu získaného (2S)-endonorborneolu a (2R)-endonorbornylbutyrátu. Tyto produkty se od sebe oddělí běžným způsobem, obvykle chromatograficky a ester se hydrolyzuje běžným způsobem, přičemž se získá (2R)-endonorborneol.
Jak již bylo výše uvedeno, představuji opticky aktivní (2S)-endobicyklo[2.2.1]heptan-2-ol a (2R)-endobicyklo[2.2.l]heptan-2-ol významné výchozí látky pro přípravu 5—(3—[(2S) nebo (2R)-exobicyklo[2.2.1]hept-2-yloxy]-4-metoxyfenyl)-3,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2(1H)-onu.
Příklady provedení
Postup podle uvedeného vynálezu bude blíže objasněn na následujícím příkladu konkrétního provedení, který ovšem nijak rozsah vynálezu neomezuje.
Příklad
Postup přípravy (+)-(2R)- a (-)-(2S)-endonorborneolu, čili (2R)a (2S)-endobicyklo[2.2.1]heptan-2-olu.
Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylo 5,0 gramů (což odpovídá 44,6 mmolu) dl-endonorborneolu a 5,1 gramu (což znamená 23,2 mmolu) trichloretylbutyrátu rozpuštěno ve 40 mililitrech dietyléteru. Potom byly přidány 4 gramy molekulového síta 4A a směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti. Potom byla po částech přidána pankreatická lipáza vepře (Sigma, typ II) v surovém stavu v množství 0,5 gramu, 1,0 gram, 1,0 gram, 1,0 gram a 0,5 gramu a to v časových intervalech 0, 20, 43, 50 a 67 hodin. Průběh reakce byl sledován pomocí ^JíNMR a po proběhnutí reakce přibližně v rozsahu 50 % (což trvalo zhruba 92 hodin), byla reakční směs zfiltrována přes infuzoriovou hlinku a potom byla odpařena ve vakuu bez použiti tepla, což bylo možno
-3CZ 280006 B6 r provést vzhledem k tomu, že se alkohol snadno odpařuje. Surový zbytek byl potom zpracován chromatografickým způsobem (mžiková chromatografie) na oxidu křemičitém, za použití gradientového elučního činidla 2 až 25 % éteru v hexanu, a tímto způsobem bylo získáno 2,9 gramu (což odpovídá 15,9 mmolu) (2R)-endonorbornylbutyrátu ve formě čirého oleje, a 1,8 gramu (což odpovídá 16,0 mmolu) (2S)-endonorborneolu ve formě bílé pevné látky.
[a]D - -2,03°, čistota 87,2 % (1HNMR odvozeného esteru kyseliny (S)-a-metoxy-a-(trifluormetyl)fenyloctové, MPTA).
Vzhledem k malé specifické otáčivosti jsou hodnoty, získané pomocí NMR, vhodnější k průkazu optické čistoty.
Potom bylo v dalším postupu 2,3 gramu (což odpovídá
12,6 mmolu) takto získaného endonorbornylbutyrátu, 2,5 gramu (což odpovídá 18,0 mmolu) uhličitanu draselného a 65 mililitrů metanolu promícháváno po dobu 64 hodin při teplotě místnosti, přičemž potom byla takto získaná reakční směs rozdělena mezi etyléter a vodu. Organický podíl byl potom promyt vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušen síranem sodným, zfiltrován a odpařen za použití vakua, přičemž tímto postupem bylo získáno
1,3 gramu (což odpovídá 11,6 mmolu) (2R)-endonorborneolu (výtěžek
91,9 %).
[<x]D - +2,7°, čistota produktu 87,6 % (podle 1HNMR MTPA) .
Tento postup byl potom opakován, přičemž výměna esterových skupin byla ukončena po dovršení reakce na 44 %, čímž byl získán (2S)~endonorborneol s nižší optickou čistotou ve výtěžku vyšším než 90 %;
[α]β = - 0,88, čistota 71,4 % (podle ^HNMR jako shora), a dále byl získán (2R)-endonorborneol ve výtěžku 56,4 % s optickou čistotou vyšší než 95 % (podle 1HNMR jako shora).
Průmyslová využitelnost
Sloučeniny, připravené postupem podle uvedeného vynálezu, t.zn. opticky aktivní (2S)- nebo (2R)-endobicyklo[2.2.1]heptan-2-ol, jsou výhodnými výchozími látkami pro postup přípravy 5-(3-((2S) nebo (2R)-exobicyklo[2.2.1]hept-2-yloxy]-4-metoxyfenyl)-3,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2(1H)-onu.

Claims (3)

1. Způsob přípravy opticky aktivního (2S)- nebo (2R)-endobicyklo- [2.2.1] heptan-2-olu, vyznačující se tím, že zahrnuje následující stupně:
(a) parciální transesterifikaci mezi racemickým endobicyklo- [2.2.1] heptan-2-olem a 2,2,2-trichloretylbutyrátem ve v podstatě bezvodém organickém inertním rozpouštědle v přítomnosti katalytického množství pankreatické lipázy savce za vzniku směsi, obsahující uvedený (2S)-endobicyklo[2.2.1]heptan-2-ol a ester (2R)-endobicyklo[2.2.1]heptan-2-olu s kyselinou máselnou, (b) následné oddělení uvedeného (2S)-endobicyklo[2.2.1]heptan-2-olu z uvedené směsi, nebo oddělení esteru (2R)-endobicyklo[2.2.1]heptan-2-olu s kyselinou máselnou z uvedené směsi, přičemž tato látka se běžným způsobem hydrolyzuje za vzniku uvedeného (2R)-endobicyklo[2.2.1]heptan-2-olu.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se použije pankreatické lipázy vepře.
3. Způsob podle nároků la2,vyznačující se tím, že se jako rozpouštědla, inertního za reakčních podmínek, použije éteru.
CS921240A 1989-11-13 1989-11-13 Způsob přípravy opticky aktivního (2S) nebo (2R)-endobicyklo-2.2.1heptan-2-olu CZ280006B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/US1989/005228 WO1991007501A1 (en) 1989-11-13 1989-11-13 Enzymatic resolution of endo-bicyclo[2.2.1]heptan-2-ol and derived pharmaceutical agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ124092A3 CZ124092A3 (en) 1995-04-12
CZ280006B6 true CZ280006B6 (cs) 1995-09-13

Family

ID=22215375

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS921240A CZ280006B6 (cs) 1989-11-13 1989-11-13 Způsob přípravy opticky aktivního (2S) nebo (2R)-endobicyklo-2.2.1heptan-2-olu
CS905609A CZ280011B6 (cs) 1989-11-13 1990-11-13 Opticky aktivní 5-(3-/(2S) nebo (2R)-exobicyklo /2.2.1/ hept-2-yloxy/-4-methoxyfenyl)-3,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2(1H)-on a způsob jeho přípravy

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS905609A CZ280011B6 (cs) 1989-11-13 1990-11-13 Opticky aktivní 5-(3-/(2S) nebo (2R)-exobicyklo /2.2.1/ hept-2-yloxy/-4-methoxyfenyl)-3,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2(1H)-on a způsob jeho přípravy

Country Status (27)

Country Link
EP (2) EP0801135A1 (cs)
JP (1) JPH06104661B2 (cs)
KR (1) KR930004654B1 (cs)
CN (1) CN1040423C (cs)
AT (1) ATE158577T1 (cs)
AU (3) AU633157B2 (cs)
CA (1) CA2029705C (cs)
CZ (2) CZ280006B6 (cs)
DE (1) DE69031487T2 (cs)
DK (1) DK0428302T3 (cs)
EG (1) EG19860A (cs)
ES (1) ES2107420T3 (cs)
FI (1) FI105106B (cs)
GR (1) GR3025196T3 (cs)
HU (2) HU215441B (cs)
IE (2) IE980174A1 (cs)
IL (5) IL110564A (cs)
MY (1) MY104517A (cs)
NO (1) NO304838B1 (cs)
NZ (1) NZ236037A (cs)
PH (1) PH30255A (cs)
PL (4) PL165132B1 (cs)
PT (1) PT95855B (cs)
RU (1) RU2104306C1 (cs)
WO (1) WO1991007501A1 (cs)
YU (1) YU48413B (cs)
ZA (1) ZA909044B (cs)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2104306C1 (ru) * 1989-11-13 1998-02-10 Пфайзер Инк. Способ получения оптически активного (2s)- или (2r)-эндо-бицикло[2.2.1]гептан-2-ола, способ получения 5-(3-[(2r)-экзо-бицикло[2.2.1]гепт-2-илокси]-4-метоксифенил)-3,4,5,6-тетрагидропиримидин-2(1н)-она, оптически активный 5-(3-[экзо-бицикло[2.2.1]гепт-2-илокси]4-метоксифенил)-3,4,5,6-тетрагидропиримидин-2(1н)-он, оптически активные промежуточные соединения и способ их получения
US5124455A (en) * 1990-08-08 1992-06-23 American Home Products Corporation Oxime-carbamates and oxime-carbonates as bronchodilators and anti-inflammatory agents
IE71647B1 (en) 1991-01-28 1997-02-26 Rhone Poulenc Rorer Ltd Benzamide derivatives
EP0570593B1 (en) * 1991-12-06 1998-09-09 Shionogi Seiyaku Kabushiki Kaisha Process for producing optically active norborneol
RU95113454A (ru) * 1992-12-02 1997-06-10 Пфайзер Инк. (US) Катехольные диэфиры как селективные ингибиторы фдэiv, фармацевтическая композиция, способы лечения
US5814651A (en) * 1992-12-02 1998-09-29 Pfizer Inc. Catechol diethers as selective PDEIV inhibitors
JP3431204B2 (ja) * 1993-04-22 2003-07-28 塩野義製薬株式会社 ノルボルナン型エステル・ヒドロラーゼ
CN1041436C (zh) * 1993-05-07 1998-12-30 佛山市制药一厂 一种稳定冯了性风湿跌打药酒的方法
US5482944A (en) * 1993-07-13 1996-01-09 Pfizer Inc. Pyrimidones and imidazolinones for treatment of shock
JPH1142095A (ja) * 1997-07-25 1999-02-16 Chisso Corp 新規なオキソジシクロペンタジエンの製造方法
KR100479019B1 (ko) * 1998-05-22 2005-08-29 씨제이 주식회사 캐테콜히드라존유도체,이의제조방법및그를함유한약제학적조성물
EA006685B1 (ru) 1999-08-21 2006-02-24 Алтана Фарма Аг Синергетическая композиция
WO2003002511A1 (fr) 2001-06-29 2003-01-09 Nikken Chemicals Co., Ltd. Derive de cycloalcenone
ES2194588B1 (es) * 2001-07-13 2004-10-16 Astur Pharma S.A. Precursores opticamente puros de paroxetina.
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
KR20050115331A (ko) 2003-04-01 2005-12-07 어플라이드 리서치 시스템스 에이알에스 홀딩 엔.브이. 불임증 포스포디에스터라제의 억제제
US20100120694A1 (en) 2008-06-04 2010-05-13 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of Guanylate Cyclase Useful for the Treatment of Gastrointestinal Disorders, Inflammation, Cancer and Other Disorders
US7879802B2 (en) 2007-06-04 2011-02-01 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
EP2321341B1 (en) 2008-07-16 2017-02-22 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
MX357121B (es) 2011-03-01 2018-06-27 Synergy Pharmaceuticals Inc Star Proceso de preparacion de agonistas c de guanilato ciclasa.
CA2902348C (en) 2013-02-25 2021-11-30 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
CA2905435A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
EP2970384A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
BR112015030326A2 (pt) 2013-06-05 2017-08-29 Synergy Pharmaceuticals Inc Agonistas ultrapuros de guanilato ciclase c, método de fabricar e usar os mesmos
WO2015021358A2 (en) 2013-08-09 2015-02-12 Dominique Charmot Compounds and methods for inhibiting phosphate transport
US20200368223A1 (en) 2019-05-21 2020-11-26 Ardelyx, Inc. Methods for inhibiting phosphate transport

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4261995A (en) * 1979-08-31 1981-04-14 Syntex (U.S.A.) Inc. 4-Phenyl-and 5-phenyl-1,4,5,6-tetrahydropyrimidine derivatives
US4732853A (en) * 1984-11-21 1988-03-22 President And Fellows Of Harvard College Method of making chiral epoxy alcohols
HU215433B (hu) * 1986-04-29 2000-05-28 Pfizer Inc. Eljárás új 2-oxo-5-fenil-pirimidin-származékok előállítására
RU2104306C1 (ru) * 1989-11-13 1998-02-10 Пфайзер Инк. Способ получения оптически активного (2s)- или (2r)-эндо-бицикло[2.2.1]гептан-2-ола, способ получения 5-(3-[(2r)-экзо-бицикло[2.2.1]гепт-2-илокси]-4-метоксифенил)-3,4,5,6-тетрагидропиримидин-2(1н)-она, оптически активный 5-(3-[экзо-бицикло[2.2.1]гепт-2-илокси]4-метоксифенил)-3,4,5,6-тетрагидропиримидин-2(1н)-он, оптически активные промежуточные соединения и способ их получения

Also Published As

Publication number Publication date
PL164202B1 (pl) 1994-06-30
HU220962B1 (hu) 2002-07-29
PL164176B1 (pl) 1994-06-30
PT95855A (pt) 1991-09-13
IL110564A (en) 1998-03-10
EP0428302A3 (en) 1992-05-13
MY104517A (en) 1994-04-30
DE69031487D1 (de) 1997-10-30
KR910009622A (ko) 1991-06-28
CN1040423C (zh) 1998-10-28
HU9802988D0 (en) 1999-11-29
EG19860A (en) 1996-03-31
HU215441B (hu) 1999-04-28
DE69031487T2 (de) 1998-02-05
JPH06104661B2 (ja) 1994-12-21
FI922142A (fi) 1992-05-12
NZ236037A (en) 1992-08-26
IL110568A (en) 1995-10-31
AU3292093A (en) 1993-04-22
DK0428302T3 (da) 1997-10-13
EP0801135A1 (en) 1997-10-15
HUT64604A (en) 1994-01-28
PL292069A1 (en) 1992-04-21
FI922142A0 (fi) 1992-05-12
ES2107420T3 (es) 1997-12-01
PH30255A (en) 1997-02-05
FI105106B (fi) 2000-06-15
IL96261A0 (en) 1991-08-16
ZA909044B (en) 1992-06-24
ATE158577T1 (de) 1997-10-15
GR3025196T3 (en) 1998-02-27
WO1991007501A1 (en) 1991-05-30
CA2029705C (en) 1998-11-24
PL292070A1 (en) 1992-04-21
AU6653590A (en) 1991-05-16
IL110564A0 (en) 1994-11-11
NO921876L (no) 1992-07-10
NO304838B1 (no) 1999-02-22
IL96261A (en) 1996-12-05
CA2029705A1 (en) 1991-05-14
PL287727A1 (en) 1992-02-24
EP0428302B1 (en) 1997-09-24
PT95855B (pt) 1998-01-30
KR930004654B1 (ko) 1993-06-02
JPH03173871A (ja) 1991-07-29
IL110568A0 (en) 1994-11-11
IE904059A1 (en) 1991-05-22
EP0428302A2 (en) 1991-05-22
CZ560990A3 (en) 1995-04-12
AU633157B2 (en) 1993-01-21
IE980174A1 (en) 2000-02-23
CZ280011B6 (cs) 1995-09-13
PL165132B1 (pl) 1994-11-30
CN1051905A (zh) 1991-06-05
RU2104306C1 (ru) 1998-02-10
PL164457B1 (pl) 1994-07-29
AU3197993A (en) 1993-04-22
YU214290A (sh) 1992-12-21
NO921876D0 (no) 1992-05-12
AU645449B2 (en) 1994-01-13
CZ124092A3 (en) 1995-04-12
YU48413B (sh) 1998-07-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ280006B6 (cs) Způsob přípravy opticky aktivního (2S) nebo (2R)-endobicyklo-2.2.1heptan-2-olu
US7232925B2 (en) Process for producing (4E)-5-chloro-2-isopropyl-4-pentenoate and optically active form thereof
EP0808308B1 (fr) Procede de separation de carbinols
JPH04266850A (ja) （６ｓ）−６，８−ジヒドロキシオクタン酸エステルの製造法
CA2576080A1 (en) Method for producing the enantiomer forms of cis-configured 3-hydroxycyclohexane carboxylic acid derivatives using hydrolases
JPH0764838B2 (ja) ２ｒ−ベンジルクロマン−６−カルバルデヒド製造用中間体
EP0820439B1 (fr) Procede de synthese asymetrique des derives s-acyles de l&#39;acide 2-mercaptomethyl 3-phenyl propanoique, application a la synthese de derives n-(mercaptoacyl) amino-acides
US4720558A (en) Process for inverting the configuration of secondary alcohols
JPH05236992A (ja) 光学活性４−アミノ−３−ヒドロキシカルボン酸の製造方法
JP3704719B2 (ja) 光学活性３−アミノブタン酸の製造法及びそのエステル中間体
JP2006519001A (ja) シス−１，３−シクロヘキサンジオール誘導体のエナンチオマー形の製造法
JP3704731B2 (ja) 光学活性３−ヒドロキシヘキサン酸類の製造方法
EP0050074B1 (fr) Nouveaux esters méthyliques dérivés de l&#39;acide 2,2-diméthyl cyclopropane 1,3-dicarboxylique, leur préparation et les intermédiaires nouveaux obtenus
JPH01281098A (ja) 光学活性カルボン酸及び光学活性カルボン酸エステルの製造方法
JP2666890B2 (ja) 光学活性（＋）−４，４，４−トリフルオロ−３−（インドール−３−）酪酸の製造方法
JPH05501049A (ja) Ｒ―（＋）―３―オキソシクロアルカンカルボキシル酸の低級アルキルエステルの製造法
JP2896583B2 (ja) 光学活性なジシクロペンタジエン類
JP2689211B2 (ja) 光学活性３−ヒドロキシテトラデカン酸エステルの製造法
JP3092865B2 (ja) 光学活性［３］（１，１’）フェロセノファン類の製造方法
SU1751173A1 (ru) Способ получени (1R,4-5)-4-ацилокси-1-гидроксициклопент-2-енов
JPS6261587A (ja) 光学活性（ｒ）−ヒドロキシマンデル酸エステル中間体の製造法
JPH0892269A (ja) 光学活性［３］（１，１’）フェロセノファン類の製造方法
JPH01247100A (ja) 光学活性カルボン酸誘導体の製造方法
EP0023454A2 (fr) Procédé de préparation de la 6,6-diméthyl-4-hydroxy-3-oxabicyclo(3.1.0)hexan-2-one et de ses éthers sous toutes leurs formes stéréoisomères
JPH04316538A (ja) 光学活性３，５−アンチ−ジヒドロキシカルボン酸エステル誘導体の製造法

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20051113