JPH04266850A - （６ｓ）−６，８−ジヒドロキシオクタン酸エステルの製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、式Ｉ：

【０００２】

【化３】

【０００３】［式中、Ｒ１はアルキル、シクロアルキル
、アラルキルまたはアリールを表す］の（６Ｓ）−６，
８−ジヒドロキシオクタン酸エステルを製造するための
新規方法に関する。

【０００４】また、本発明は、（３Ｓ）−３−ヒドロキ
シオクタンジオイックジエステルを製造する方法にも関
する。

【０００５】更に、本発明は、新規の（３Ｓ）−３−ヒ
ドロキシオクタンジオイックジエステルおよび新規の３
−オキソオクタンジオイックジエステル、ならびにＲ−
（＋）−α−リポン酸を製造する方法に関する。

【０００６】

【従来の技術】化合物Ｉは、公知であり、かつ鏡像異性
的に純粋なＲ−（＋）−α−リポン酸（チオクト酸）を
合成するための中間体として使用されている。

【０００７】Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ　　
Ｔｒａｎｓ．Ｉ（１９８８）９には、マレイン酸誘導体
（Ｓ）−４−フェニルメトキシ−１，２−ブタンジオー
ルからの化合物Ｉの製造が記載されており、この場合に
は、連続的に中間体（Ｒ）−４−フェニルメトキシ−１
，２−ブタンジオール、（Ｒ）−（２−フェニルメトキ
シエチル）オキシラン、６−ヒドロキシ−８−（フェニ
ルメトキシ）−１−オクテンを用いた多工程反応によっ
てメチル（６Ｓ）−６，８−ジヒドロキシオクタノエー
トを生じる。

【０００８】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　　Ｌｅｔｔｅｒ
ｓ，４２（１９８９）５７０５には、アセト酢酸エステ
ルのビス陰イオンをアルキル化することによって、３−
オキソ−７−シアノヘプタン酸エステルを生じ、これを
製パン用酵母を用いて（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−７−
シアノヘプタン酸エステルに還元し、引き続きこの化合
物をテトラヒドロフラン中の水素化ホウ素リチウムを用
いて還元し、およびアルコ−リシスを行ない、エチル（
６Ｓ）−６，８−ジヒドロキシオクタノエートを生じる
ことが記載されている。Ｒ−（＋）−α−リポン酸の製
造もこの文献に記載されている。Ｒ−（＋）−α−リポ
ン酸の別の予想される合成は、中間体Ｅ−２，８−ノナ
ジエン−１−オール、２Ｓ，３Ｓ−エポキシ−１−ヒド
ロキシ−８−ノネン、１，３−ジヒドロキシ−８−ノネ
ン、１，３−ジスルホキシ−８−ノネンおよび６，８−
ジスルホキシオクタン酸を経るプロパルギルアルコール
の多工程の変換にある（西ドイツ国特許出願公開第３６
　　２９　　１１６号明細書）。

【０００９】しかし今日までに開示された方法は、高い
化学的収量にも拘らず、工業的労苦の大きいことおよび
光学的な純度の不十分なことにより、満足ではない。

【００１０】

【発明の課題】本発明の課題は、簡単かつ経済的な方法
により、高い光学的および化学的収量で得られる（６Ｓ
）−６，８−ジヒドロキシオクタン酸エステルＩを製造
すること、ならびにこのための出発物質を提供すること
である。

【００１１】

【課題を解決するための手段】この課題は、式ＩＩ：

【
００１２】

【化４】

【００１３】［式中、Ｒ２はＲ１基の１つを表す］の（
３Ｓ）−３−ヒドロキシオクタンジオイックジエステル
を複合体水素化物で還元することによって特徴付けられ
る、式Ｉ：

【００１４】

【化５】

【００１５】［式中、Ｒ１はアルキル、シクロアルキル
、アラルキルまたはアリールを表す］の（６Ｓ）−６，
８−ジヒドロキシオクタン酸エステルを製造するための
新規の方法によって達成されることが見い出された。

【００１６】更に、（３Ｓ）−３−ヒドロキシオクタン
ジオイックジエステルの製造法、新規の（３Ｓ）−３−
ヒドロキシオクタンジオイックジエステルおよび新規の
３−オキソオクタンジオイックジエステル、ならびにＲ
−（＋）−α−リポン酸の製造法が見い出された。

【００１７】本発明により使用すべき（３Ｓ）−３−ヒ
ドロキシオクタンジオイックジエステルＩＩは新規のも
のである。これらの化合物の中で有利なものは、式ＩＩ
ａのものであり、この場合Ｒ１ａおよびＲ２ａは次のも
のを表す：Ｃ１〜Ｃ２０−アルキル、有利にＣ１〜Ｃ８
−アルキル、殊に有利にＣ１〜Ｃ５−アルキル、例えば
エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｎ
−ペンチルおよび特にメチルおよびイソブチル；Ｃ３〜
Ｃ１２−シクロアルキル、有利にＣ３〜Ｃ８−シクロア
ルキル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロ
ペンチル、シクロヘプチル、シクロオクチルおよび特に
シクロヘキシル；Ｃ７〜Ｃ１２−アラルキル、有利にフ
ェニルエチルおよび殊にベンジル；単核または二核アリ
ール例えばナフチルおよび特にフェニル。

【００１８】アルキル、シクロアルキル、アラルキルお
よびアリール基は順に、有利に置換基２個まで、特にＣ
１〜Ｃ１２−アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２−アルコキシおよ
びハロゲンを有してよい。

【００１９】有利な出発物質ＩＩは次のものである：ジ
メチル　　（３Ｓ）−３−ヒドロキシオクタンジオエー
ト １−エチル　　８−メチル　　（３Ｓ）−３−ヒドロキ
シオクタンジオエート ８−メチル　　１−プロピル　　（３Ｓ）−３−ヒドロ
キシオクタンジオエート ８−メチル　　１−イソプロピル　　（３Ｓ）−３−ヒ
ドロキシオクタンジオエート １−ブチル　　８−メチル　　（３Ｓ）−３−ヒドロキ
シオクタンジオエート １−ｓ−ブチル　　８−メチル　　（３Ｓ）−３−ヒド
ロキシオクタンジオエート ８−メチル　　１−ｔ−ブチル　　（３Ｓ）−３−ヒド
ロキシオクタンジオエート ８−メチル　　１−オクチル　　（３Ｓ）−３−ヒドロ
キシオクタンジオエート ８−メチル　　１−フェニル　　（３Ｓ）−３−ヒドロ
キシオクタンジオエート １−（２−エチルヘキシル）　　８−メチル　　（３Ｓ
）−３−ヒドロキシオクタンジオエート。

【００２０】必要とされる生成物Ｉに関連して、１−イ
ソブチル　　８−メチル　　（３Ｓ）−３−ヒドロキシ
オクタンジオエートは特に好ましい。

【００２１】出発化合物ＩＩは複合体水素化物を用いて
生成物Ｉに還元され、この場合に複合体水素化物対ＩＩ
のモル比は、有利に１：１〜３：１、有利に１．５〜２
．５：１である。

【００２２】有利な複合体水素化物は水素化ホウ素、例
えば水素化ホウ素リチウムおよび水素化ホウ素カリウム
および、殊に有利に水素化ホウ素ナトリウムである。

【００２３】また特に、アルキル置換およびアルコキシ
置換のホウ素水素化物、例えばリチウムトリエチルホウ
素水素化物およびナトリウムトリメトキシホウ素水素化
物が適当である。

【００２４】ＩＩからＩへの還元を非プロトン性溶剤中
で実施することは有利である。このために適当かつ有利
なものは、脂肪族炭化水素および芳香族炭化水素、例え
ばヘキサン、シクロヘキサン、トルエン、ベンゼンおよ
びキシレン、ならびにエーテル、例えばジオキサン、ジ
エチルエーテルおよび、殊に有利にテトラヒドロフラン
である。

【００２５】反応は、一般に、０〜１５０℃、有利に２
５〜７０℃で実施される。

【００２６】反応は、通常に大気圧下で実施されるが、
しかし減圧下または若干の加圧下、例えば約０．１〜１
０バールの範囲内で実施することもできる。

【００２７】反応時間は、通常０．５〜５時間、有利に
１〜２時間である。

【００２８】本方法は一般に、非プロトン溶剤中の出発
化合物ＩＩの溶液を複合体水素化物と混合し、生じる懸
濁液を加熱するようにして実施される。

【００２９】反応混合物は、常法で通常、加水分解、抽
出および乾燥によって後処理され、生成物Ｉを生じる。

【００３０】出発化合物ＩＩは、本発明によれば、３−
オキソオクタンジオイックジエステルＩＩＩから得るこ
とができる。

【００３１】公知でない化合物ＩＩＩは、常法により、
特にメルドラム（Ｍｅｌｄｒｕｍ）の酸をアルキル　　
５−クロロホルミルペンタノエートを用いてアシル化し
、引き続きアルコリシスを行なうことによって得ること
ができる（この場合にＲ１およびＲ２＝メチルに関して
は：Ｌｅｉｂｉｇｓ　　Ａｎｎ．　　Ｃｈｅｍ．（１９
８３）１２３７；Ｒ１＝メチルおよびＲ２＝ｔ−ブチル
に関しては：Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，１２２（１９８９）
７９７；Ｒ１およびＲ２＝エチルに関しては：Ｏｒｇ．
Ｐｒｅｐ．Ｐｒｏｃｅｄ．Ｉｎｔ．，２０（１９８８）
１８４参照）。

【００３２】著しく重要な新規化合物ＩＩＩｂは、Ｒ１
ｂおよびＲ２ｂが次の意味を有するものである：Ｃ１〜
Ｃ２０−アルキル、その際にＲ１ｂがメチルであり、Ｒ
２ｂがメチルまたはｔ−ブチルであり、かつＲ１ｂおよ
びＲ２ｂがエチルである場合を除き、有利にＣ１〜Ｃ８
−アルキル、特に有利にＣ１〜Ｃ５−アルキル、例えば
エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｎ
−ペンチルおよび殊にメチルおよびイソブチル；Ｃ３〜
Ｃ１２−シクロアルキル、有利にＣ３〜Ｃ８−シクロア
ルキル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロ
ペンチル、シクロヘプチル、シクロオクチルおよび特に
シクロヘキシル；Ｃ７〜Ｃ１２−アラルキル、有利にフ
ェニルエチルおよび著しく有利にベンジル；単核または
二核アリール、例えばナフチルおよび特にフェニル。

【００３３】アルキル基、シクロアルキル基、アラルキ
ル基およびアリール基は順に、有利に置換基２個まで、
特にＣ１〜Ｃ１２−アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２−アルコキ
シおよびハロゲンを有してよい。

【００３４】有利な出発物質ＩＩＩｂは次のものである
： １−エチル　　８−メチル　　３−オキソオクタンジオ
エート ８−メチル　　１−プロピル　　３−オキソオクタンジ
オエート １−イソプロピル　　８−メチル　　３−オキソオクタ
ンジオエート １−ブチル　　８−メチル　　３−オキソオクタンジオ
エート ８−メチル　　１−ｓ−ブチル　　　　３−オキソオク
タンジオエート ８−メチル　　１−オクチル　　３−オキソオクタンジ
オエート ８−メチル　　１−フェニル　　３−オキソオクタンジ
オエート １−（２−エチルヘキシル）　　８−メチル　　３−オ
キソオクタンジオエート。

【００３５】所望の生成物ＩおよびＩＩを得るためには
、１−イソブチル　　８−メチル　　３−オキソオクタ
ンジオエートが特に有利である。

【００３６】化合物ＩＩＩは、有利に乾燥した形で使用
される製パン用酵母を用いて化合物ＩＩに還元される。 製パン用酵母対ＩＩＩの量比は、有利に１：１〜１００
：１、好ましくは４：１〜２０：１である。

【００３７】還元は有利に水溶液中で実施される。還元
を維持するためのエネルギーを供給するため、アルコー
ル例えば、有利にエタノールまたは砂糖を添加すること
は、好ましい。

【００３８】製パン用酵母を用いた還元は、一般に０〜
５０℃、有利に３０〜４０℃で実施される。

【００３９】還元は有利に大気圧下で実施される。

【００４０】反応時間は、一般に１２〜９６時間、通常
２４〜４８時間である。

【００４１】この方法は、一般に、製パン用酵母をアル
コール水溶液中に懸濁させ、加熱後、化合物ＩＩＩを添
加するようにして実施される。

【００４２】反応混合物は、常法で、一般に濾過、濾液
の抽出、その後の抽出物の乾燥によって後処理され、生
成物ＩＩを生じる。

【００４３】化合物ＩＩは、式ＩＶ：

【００４４】

【化６】

【００４５】のＲ−（＋）−α−リポン酸を製造するた
めに使用され、この場合には、この化合物ＩＩを化合物
Ｉに還元し、 ａ）化合物Ｉを有機溶液中で塩化スルホニルおよび第三
窒素塩基を用いてＩのビススルホン酸エステルに変換し
、 ｂ）この化合物を極性溶剤中で硫黄およびアルカリ金属
ジスルフィドと反応させ、Ｒ−α−リポニックエステル
を生じ、 ｃ）必要に応じて、このエステルを生理学的に認容性の
Ｒ−（＋）−α−リポン酸に変換する。

【００４６】生成物ＩＶは、公知であるか、または常法
により、特に前記した、アセトアセチックエステルのビ
ス陰イオンから（６Ｓ）−６，８−ジヒドロキシオクタ
ン酸エステルへの反応順序および引き続くａ、ｂおよび
ｃを経た反応によって得ることができる（Ｔｅｔｒａｈ
ｅｄｒｏｎ　　Ｌｅｔｔｅｒｓ，４２（１９８９）５７
０５）。

【００４７】新規化合物ＩＩおよび新規の方法により得
られた化合物Ｉは一般に、２０〜９４％の光学的収率に
相応する高い鏡像異性体比を有する。

【００４８】鏡像異性体比は、デール（Ｄａｌｅ）、ダ
ル（Ｄｕｌｌ）およびモッシャー（Ｍｏｓｈｅｒ）の方
法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３４（１９６９）２５４
３）により、新規のアルコールと光学活性のα−メトキ
シ−α−フェニル−α−トリフルオロメチル酢酸とのジ
アステレオマーエステルのガスクロマトグラフィーによ
って測定される。

【００４９】本発明の方法により得られた（６Ｓ）−６
，８−ジヒドロキシオクタン酸エステルは、多くの場合
鏡像異性的に純粋のＲ−（＋）−α−リポン酸を合成す
るための中間体として使用される。このＲ−（＋）−α
−リポン酸は、本質的に急性および慢性の肝臓病および
中毒の場合に治療するためのラセミ化合物として使用さ
れる。専ら天然のＲ−（＋）−α−エナンチオマーが生
物学的活量を示すので、この純粋な天然物質の不斉合成
法は極めて重要である。

【００５０】化合物Ｉを製造するための新規方法は、実
施が簡単であることならびに高純度の生成物の良好な収
量によって、公知技術水準と区別される。それというの
も、化合物ＩＩａは、化合物Ｉを合成するための新規の
出発物質であるからである。本発明は、生理的に重要な
Ｒ−（＋）−α−リポン酸を、簡単かつ経済的な方法で
、および高い光学的収量で得ることを可能にした。

【００５１】化合物ＩＩは、本発明によれば化合物ＩＩ
Ｉから製造され、特に、新規の化合物ＩＩＩｂは化合物
ＩＩの高い光学的収量を提供する。

【００５２】

【実施例】例１〜６ Ａ）　　式：

【００５３】

【化７】

【００５４】の（３Ｓ）−３−ヒドロキシオクタンジオ
イックジエステルの製造乾燥した製パン用酵母４２ｇを
、水１０００ｍｌ中にエタノール２０ｍｌ（無水）の溶
液に添加し、この混合物を０．５時間の経過に亙って３
５℃に加熱した。次に化合物ＩＩＩ　　１０ｇを添加し
、溶液を３６℃で更に２４〜７２時間撹拌した。

【００５５】酵母を分離し、まず水１５０ｍｌで洗浄し
、次にヘキサン４５０ｍｌで洗浄した。ヘキサン８００
ｍｌを用いての抽出後、抽出液を重炭酸ナトリウムで洗
浄し、最後に乾燥させた。

【００５６】この実験の詳細およびその結果は下記の表
中にまとめた。

【００５７】例７ Ｂ）　　メチル　　（６Ｓ）−６，８−ジヒドロキシオ
クタン酸の製造 水素化ホウ素ナトリウム１００ミリモルを、テトラヒド
ロフラン１００ｍｌ中の１−イソブチル　　８−メチル
　　（３Ｓ）−３−ヒドロキシオクタンジオエート５０
ミリモルの溶液に添加し、生じる懸濁液を６５℃で２時
間加熱した。

【００５８】溶液を室温まで冷却し、次に飽和重炭酸ナ
トリウム溶液２００ｍｌで中和し、引き続きエチルアセ
テート４００ｍｌで抽出し、最後に乾燥させた。残留物
をメタノール１５０ｍｌ中に再溶解し、次にこの溶液を
６４℃で２時間加熱した。メタノールを除去しおよび最
後に生成物を乾燥させた。

【００５９】化合物Ｉは８８％の収率、および鏡像異性
体比９７：３で得られた。

【００６０】

【表１】

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　式Ｉ： 【化１】 ［式中、Ｒ１はアルキル、シクロアルキル、アラルキル
   またはアリールを表す］の（６Ｓ）−６，８−ジヒドロ
   キシオクタン酸エステルを製造する方法において、式Ｉ
   Ｉ： 【化２】 ［式中、Ｒ２はＲ１基の１つを表す］の（３Ｓ）−３−
   ヒドロキシオクタンジオイックジエステルを複合体水素
   化物で還元することを特徴とする、式Ｉの（６Ｓ）−６
   ，８−ジヒドロキシオクタン酸エステルの製造法。