DE10038038A1 - Verfahren zur Herstellung von Liponsäure und Dihydroliponsäure - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Liponsäure und DihydroliponsäureInfo
- Publication number
- DE10038038A1 DE10038038A1 DE2000138038 DE10038038A DE10038038A1 DE 10038038 A1 DE10038038 A1 DE 10038038A1 DE 2000138038 DE2000138038 DE 2000138038 DE 10038038 A DE10038038 A DE 10038038A DE 10038038 A1 DE10038038 A1 DE 10038038A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- acid
- dihydrolipoic
- lipoic acid
- extraction
- sulfur
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D339/00—Heterocyclic compounds containing rings having two sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D339/02—Five-membered rings
- C07D339/04—Five-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 2, e.g. lipoic acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
- C07C319/14—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides
- C07C319/18—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides by addition of thiols to unsaturated compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C321/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
- C07C321/02—Thiols having mercapto groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C321/04—Thiols having mercapto groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
Abstract
Verfahren zur Herstellung von R-Liponsäure oder S-Liponsäure, enthaltend einen Verfahrensschritt, ausgewählt aus DOLLAR A (a) Destillation der Dihydroliponsäure, DOLLAR A (b) Umsetzung von DOLLAR F1 oder dem Stereoisomer, wobei Ms Mesylat und C¶1¶-C¶6¶-Alkyl, C¶3¶-C¶8¶-Cycloalkyl, C¶3¶-C¶8¶-Cycloalkylalkyl, Aryl oder Aralkyl bedeutet, mit Natriumsulfid und Schwefel in Ethanol und die Umsetzung mit einem komplexen Hydrid, DOLLAR A (c) die Extraktion einer protischen Lösung von R-Dihydroliponsäure oder S-Dihydroliponsäure mit organischem Lösungsmittel bei einem pH-Wert von 9 bis 10 oder DOLLAR A (d) die Extraktion von R-Dihydroliponsäure oder S-Dihydroliponsäure mit organischem Lösungsmittel aus einer protischen Lösung mit einem pH-Wert von 4 bis 5 DOLLAR A oder eine Kombination einzelner oder mehrerer der Schritte (a) bis (d) sowie Verfahren zur Herstellung von Dihydroliponsäure.
Description
Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von R- und
S-Liponsäure und R- und S-Dihydroliponsäure.
Speziell betrifft die Erfindung Verfahren zum Herstellen von
reiner R- oder S-Dihydroliponsäure, die entweder direkt verwendet
wird oder zu R- und S-Liponsäure weiter verarbeitet wird.
Dihydroliponsäure und Liponsäure sind natürlich vorkommende
Substanzen, denen eine besondere Bedeutung im Zellstoffwechsel
zukommt. R-Liponsäure spielt als Coenzym, z. B. der Pyruvat
dehydrogenase, eine zentrale Rolle bei der Energiegewinnung.
R-Liponsäure wird zur vollen Entfaltung ihrer sehr guten anti
oxidativen Eigenschaften zu Dihydroliponsäure im Stoffwechsel
aktiviert. Dihydroliponsäure und Liponsäure können, da sie
in-vivo ineinander übergeführt werden, für die gleichen Einsatz
gebiete verwendet werden. R-Liponsäure beeinflußt positiv alters
bedingte Veränderungen im Stoffwechsel und ist daher auch im
kosmetischen Bereich von Interesse.
Liponsäure und Dihydroliponsäure können als Nutraceutical im
Lebensmittelbereich eingesetzt werden.
Auch ein Einsatz als Pharmakon von Dihydroliponsäure und/oder
Liponsäure ist möglich.
Bekannt ist, daß R-Liponsäure die Insulinsensitivität erhöht und
damit als Antidiabetikum, auch für die Verhinderung und Linderung
von diabetischen Spätschäden, verwendet werden kann.
G. Bringmann, D. Herzberg, G. Adam, F. Balkenhohl, J. Paust
Z. Naturforschung 1999, 54b, 665-661;
B. Adger et al. Bioorg. Med. Chem. 1997, 5, 253-61;
D J. S. Yadav, S. Mysorekar, K. Garyali J. Scientific & Industrial Res. 1990, 49, 400-409;
A. S. Gopalan, H. K. Jacobs Tetrahedron Lett 1989, 42, 5705;
M. H. Brookes, B. T. Golding, A. T. Hudson Perkin Transaction I, 1988, 9-12;
M. H. Brookes, B. T. Golding, D. A. Howes, A. T. Hudson Chemical Communication 1983, 1051-53;
JP 1960-35704; EP 543088; EP 487 986;
sind verschiedene Methoden der Herstellung von optisch reiner R- und S-Liponsäure bzw. Dihydroliponsäure bekannt.
B. Adger et al. Bioorg. Med. Chem. 1997, 5, 253-61;
D J. S. Yadav, S. Mysorekar, K. Garyali J. Scientific & Industrial Res. 1990, 49, 400-409;
A. S. Gopalan, H. K. Jacobs Tetrahedron Lett 1989, 42, 5705;
M. H. Brookes, B. T. Golding, A. T. Hudson Perkin Transaction I, 1988, 9-12;
M. H. Brookes, B. T. Golding, D. A. Howes, A. T. Hudson Chemical Communication 1983, 1051-53;
JP 1960-35704; EP 543088; EP 487 986;
sind verschiedene Methoden der Herstellung von optisch reiner R- und S-Liponsäure bzw. Dihydroliponsäure bekannt.
So werden die enantiomerenreine Liponsäure und Dihydroliponsäure
auf verschiedenen Wegen wie chemische oder enzymatische Spaltung
des Razemats, mit der Hilfe von chiralen Templaten, durch
enantioselektive Synthese oder mikrobiologische Transformation
hergestellt.
Die publizierten Synthesen gehen entweder über viele Schritte
und/oder verwenden teure Ausgangsprodukte oder Reaktions
bedingungen. Unter Ausbeute-, Umwelt- und/oder Kostenüberlegungen
sind die bekannten Verfahren verbesserungswürdig. Da Liponsäure
und Dihydroliponsäure auch am Menschen eingesetzt werden sollen,
sind möglichst reine Produkte erwünscht, die in hohen Ausbeuten
einfach hergestellt werden können.
Im folgenden werden die Synthesen von R-Liponsäure und R-Dihydro
liponsäure beispielhaft beschrieben. Analog können auch jeweils
die S-Enantiomeren hergestellt werden.
Bei Bringmann et al. werden zwei Synthesewege für R-Liponsäure
vorgestellt, die von chiralen 6,8-Dihydroxyoctansäureestern (1)
ausgehen.
Die Ausbeuten von Liponsäure bezüglich (1) liegen bei 65%; das
erhaltene Material besitzt bei der S-Einführung mit KSAc aber
nur eine Reinheit im GC von 98%, die für humane Anwendungen
problematisch sein könnte.
Alternativ kann laut Bringmann et al. die Schwefeleinführung in
DMF mit NaS + S geschehen, wobei die anschließende Verseifung mit
Lipase oder Kaliumcarbonat geschehen kann. Der anfallende Lipon
säuremethylester ist sehr polymerisationsempfindlich.
Überraschenderweise wurde gefunden, daß durch Umsetzung des
Mesylats
wobei Ms Mesylat und C1-C6-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C3-C8-Cycloal
kylalkyl, Aryl oder Aralkyl, bevorzugt Methyl, bedeutet, mit Na
triumsulfid und Schwefel in Ethanol und anschließender Umsetzung
mit einem komplexen Hydrid reine Dihydroliponsäure
hergestellt werden kann. Bevorzugt wird diese Reaktion ohne
Isolierung der Zwischenprodukte durchgeführt.
Durch das erfindungsgemäße Verfahren wird eine höhere chemische
Reinheit von R- oder S-Liponsäure erreicht im Vergleich zu dem
in EP 487 986 beschriebenen Verfahren.
Die Verbindung (2) wird z. B. durch Umsetzung des entsprechenden
6,8-Dihydroxyoctansäurealkylester (1) mit Triethylamin und
Mesylchlorid hergestellt. Die bevorzugten Alkylester sind
C1-C6-Alkyl, besonders bevorzugt ist Methyl.
Aryl oder Ar in Aralkyl bedeutet bevorzugt Phenyl, Naphthyl, das
jeweils mit ein, zwei oder drei C1-C4-Alkylresten substituiert
sein kann; "alkyl" in Aralkyl oder Cycloalkylalkyl bedeutet
bevorzugt C1-C4-Alkyl, besonders bevorzugt -CH2-.
Die Umsetzung des Mesylats erfolgt bevorzugt in einer
ethanolischen Na2S-S-Mischung mit über 90% Gew.-Gehalt an
EtOH, besonders bevorzugt mit über 95% Gew.-Gehalt Ethanol.
Die ethanolische Mischung enthält bevorzugt mindestens äquimolare
Mengen an Na2S, S und Mesylat und höchstens einen je 100%igen
molaren Überschuß an Na2S und S bezogen auf Mesylat. Bevorzugt
ist ein 25- bis 35%iger molarer Überschuß an Na2S und ein 45-
bis 55%iger molarer Überschuß an Schwefel. Die ethanolische
Na2-S-Mischung wird bevorzugt vorher aufgekocht.
Unter komplexen Hydriden werden bevorzugt Boranate verstanden,
insbesondere Alkaliboranate wie NaBH4.
Die Umsetzung mit komplexen Hydriden erfolgt bevorzugt in
alkalischer Lösung besonders in konzentrierter Alkalihydroxid-
Lösung. Besonders bevorzugt ist eine Borol-Lösung (12%ig NaBH4
in 14 M NaOH).
Wird der Ansatz anschließend angesäuert (pH < 2) und mit einem
organischen Lösungsmittel (bevorzugt Essigester oder Toluol)
extrahiert, erhält man in hoher Ausbeute Dihydroliponsäure.
Wird die so erhaltene Dihydroliponsäure zu Liponsäure oxidiert
und kristallisiert, erhält man in hoher Ausbeute sehr reine
Liponsäure (GC < 99,5%, ee HPLC (CSP) < 99% (Nachweisgrenze)).
Die Oxidation kann mit FeCl3/Luft erfolgen, die Kristallisation
bevorzugt in Heptan/Toluol (WO 00/08012).
Überraschenderweise läßt sich Dihydroliponsäure ohne wesentliche
Zersetzung in einem Temperaturbereich von 160 bis 220°C, bevorzugt
sogar bei 180 bis 210°C, besonders bevorzugt bei 200°C ± 5°C, bei
Drücken von 0,5 bis 5 mbar, besonders bevorzugt bei 1 bis 3 mbar,
destillieren. Die Destillation wird bevorzugt kontinuierlich
durchgeführt (Sambay, Fallfilm- oder Dünnschichtverdampfer).
Dieser Druckbereich ist technisch ohne erheblichen Aufwand zu
realisieren. Überraschenderweise erhält man nach anschließender
Oxidation und Kristallisation über 10% mehr Liponsäure aus der
Dihydroliponsäure als ohne Destillation. Eine weitere Optimierung
der Reinigung der Dihydroliponsäure führte überraschenderweise,
obwohl mehr Schritte eingeführt werden, zu höheren Ausbeuten an
reiner Liponsäure.
Wird nach der Umsetzung mit einem komplexen Hydrid die
protische Lösung von Dihydroliponsäure bei einem pH-Wert von 9
bis 10, bevorzugt bei 9,5, mit einem organischen Lösungsmittel
extrahiert, erhält man nach Aufarbeitung zu Liponsäure mehr
Ausbeute an Kristallisat. Wird die protische Dihydroliponsäure
bei einem pH-Wert von 4 bis 5, bevorzugt bei 4,5 in organisches
Lösungsmittel extrahiert, erhält man nach Aufarbeitung zu Lipon
säure mehr Ausbeute an Kristallisat.
Vor der Aufarbeitung zu Liponsäure (optimale Destillation und
Oxidation mit Kristallisation) in ein organisches Lösungsmittel
extrahiert, wird die Ausbeute an Liponsäure und die Reinheit an
Dihydroliponsäure gesteigert.
Die Schritte in oben angegebenen Verfahren zur Aufreinigung von
Dihydroliponsäure führen einzeln und in Kombination zu höheren
Ausbeuten an kristallisierter Liponsäure. Bevorzugt ist die
Kombination einzelner Schritte, ganz besonders bevorzugt ist
das Durchführen aller o. g. Verfahrensschritte.
Unter protischen Lösungen werden Lösungsmittelgemische mit
mindestens 30% Wasser, bevorzugt mehr als 50% Wasser, besonders
bevorzugt mehr als 75% Wasser, verstanden. Die andere Komponente
sind polare Lösungsmittel wie DMF oder Alkohole, insbesondere
Ethanol. Organische Lösungsmittel für die Extraktion sind bevor
zugt apolare Lösungsmittel, z. B. halogenierte Lösungsmittel wie
Methylenchlorid oder Chloroform, Glykolether, Ether wie Diethyl
ether oder Methyl-t.-butylether, Ester wie Essigester, ali
phatische und aromatische Kohlenwasserstoffe wie Cyclohexan,
Hexan, Heptan, Toluol, oder deren Gemische, wobei als Lösungs
mittel Hexan, Heptan, Toluol und Essigester bevorzugt sind.
Unter reiner Liponsäure oder reiner Dihydroliponsäure wird
chemisch und insbesondere enantiomerenreine Liponsäure bzw.
Dihydroliponsäure verstanden.
Unter R- bzw. S-Dihydroliponsäure und R-Liponsäure oder S-Lipon
säure wird Material verstanden, das bevorzugt eine Enantiomeren
reinheit (ee-Wert bestimmt mit HPLC, CSP) von größer/gleich 70%,
bevorzugt 80%, besonders bevorzugt 90%, ganz besonders bevor
zugt 95%, noch mehr bevorzugt 97% oder 98%, am meisten bevor
zugt 99% und größer, d. h. am Detektionslimit liegend, besitzt.
Bezüglich der chemischen Reinheit (GC oder HPLC) ist bezüglich
R- bzw. S-Dihydroliponsäure Material bevorzugt mit einer Reinheit
größer gleich 80%, besonders bevorzugt größer gleich 90%, ganz
besonders bevorzugt größer gleich 95% bzw. 97%.
Bezüglich der chemischen Reinheit von R- oder S-Liponsäure ist
Material bevorzugt mit größer 99%, besonders bevorzugt größer
99,5%, ganz besonders bevorzugt größer 99,9%. Dies entspricht
dem Detektionslimit der verwendeten Methoden.
Des weiteren betrifft die Erfindung ein neues optisch aktives
Trithiol der Formel
und dessen Stereoisomere.
Das 1,6,8-Octantrithiol entsteht aus dem 1,6,8-Octantriol bei der
Schwefeleinführung. Das Triol ist eine Nebenkomponente des Diols
(1). Es wird bei der Extraktion mit pH 9 in der organischen Phase
angereichert und kann hieraus isoliert werden. Das Octantrithiol
kann als optisch aktiver Synthesebaustein eingesetzt werden und
als selektives Katalysatorgift.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung, ohne sie
einzuschränken.
- a) (1 → 2): 170 ml (1,25 mol) Triethylamin und eine Lösung von 98 g (97%, 0,5 mol) (6S)-6,8-Dihydroxyoctansäuremethylester 1 werden in 1 Liter Toluol vorgelegt. Man kühlt ab und gibt 143 g (1,25 mol) Mesylchlorid zu. Nach Abtrennung des Tri ethylammonium-hydrochlorids engt man die Lösung ein. Der Umsatz ist quantitativ.
- b) (2 → 3): 151 g (0,63 mol) Natriumsulfid und 24 g Schwefel pulver werden in Ethanol aufgekocht. Die Reaktionsmischung wird mit 0,5 mol des Mesylats versetzt. Man verdünnt mit voll-entsalzten Wasser (VE-Wasser). Nach Reaktion mit 174 g (0,55 mol) 12% NaBH4-Lösung in 14 M Natronlauge (Borol- Lösung) destilliert man das Lösungsmittel ab. Der Ansatz wird auf pH 1 gestellt und mit Toluol extrahiert. Ausbeute: 105,1 g (90%, 91% bzgl. Diol 1)
- c) (3 → 4): In einen 10-Liter-Rundkolben werden 105,1 g Dihydro
liponsäure in 5 Liter VE-Wasser aufgerührt, die Lösung auf
pH 8,5 gestellt und mit katalytischen Mengen Fe(III)chlorid
versetzt. Bis zum vollständigen Umsatz wird mit Luft begast.
Die Lösung wird auf pH 2 gestellt und mit Toluol extrahiert.
Die Phasen werden getrennt und die organische Phase ein
geengt. Der Rückstand wird mit technischem Heptan versetzt
und über ein mit 5 g Kieselgel beladenes Filter gedrückt.
Unter Kühlung kristallisiert R-Liponsäure aus, die im Stick
stoffstrom getrocknet wird. Die Ausbeute beträgt 65,9 g (64%
d. Th. bzgl. Diol 1).
GC-Gehalt: < 99,9%
ee-Gehalt: < 99%
- a) (1 → 2): 170 ml (1,25 mol) Triethylamin und eine Lösung von 98 g (97%, 0,5 mol) (65)-6,8-Dihydroxyoctansäuremethylester 1 werden in 1 Liter Toluol vorgelegt. Man kühlt ab und gibt 143 g (1,25 mol) Mesylchlorid zu. Nach Abtrennung des Triethylammonium-hydrochlorids engt man die Lösung ein. Der Umsatz ist quantitativ.
- b) (2 → 3): 151 g (0,63 mol) Natriumsulfid und 24 g Schwefel pulver werden in Ethanol aufgekocht. Die Reaktionsmischung wird mit 0,5 mol des Mesylats versetzt. Man verdünnt mit VE- Wasser, gibt 174 g (0,55 mol) Borol-Lösung zu und destilliert das Lösungsmittel ab. Der Ansatz wird auf pH 1 gestellt und mit Toluol extrahiert. Die organische Phase wird vom Lösungs mittel befreit. Das zurückbleibende Öl wird im Fallfilm verdampfer destilliert (1 bis 3 mbar, 200°C). Ausbeute: 95,3 g (96%ig, 88% bzgl. Diol 1).
- c) (3 → 4): In einen 10-Liter-Rundkolben werden 95,3 g
destillierte Dihydroliponsäure in 5 Liter VE-Wasser aufge
rührt, die Lösung auf pH 8,5 gestellt und mit katalytischen
Mengen Fe(III)chlorid versetzt. Bis zum vollständigen Umsatz
wird mit Luft begast. Die Lösung wird auf pH 2 gestellt
und mit Toluol extrahiert. Die Phasen werden getrennt und
die organische Phase eingeengt. Der Rückstand wird mit
technischem Heptan versetzt und über ein mit 5 g Kieselgel
beladenes Filter gedrückt.
Unter Kühlung kristallisiert R-Liponsäure aus, die im Stick stoffstrom getrocknet wird. Die Ausbeute beträgt 74,2 g (72% d. Th. bzgl. Diol 1).
GC-Gehalt: < 99,9%
ee-Gehalt: < 99%
- a) (1 → 2): 170 ml (1,25 mol) Triethylamin und eine Lösung von 98 g (97%, 0,5 mol) (6S)-6,8-Dihydroxyoctansäuremethylester 1 werden in 1 Liter Toluol vorgelegt. Man kühlt ab und gibt 143 g (1,25 mol) Mesylchlorid zu. Nach Abtrennung des Tri ethylammonium-hydrochlorids engt man die Lösung ein. Der Umsatz ist quantitativ.
- b) (2 → 3): 151 g (0,63 mol) Natriumsulfid und 24 g Schwefel pulver werden in Ethanol aufgekocht. Die Reaktionsmischung wird mit 0,5 mol des Mesylats versetzt. Man verdünnt mit VE- Wasser und gibt 174 g (0,55 mol) Borol-Lösung zu. Der Ansatz wird mit Schwefelsäure auf pH 9 gestellt und mit Toluol extrahiert. Die Toluolphase wird verworfen. Der Ansatz wird anschließend auf pH 1 gestellt und mit Toluol extrahiert. Die organische Phase wird vom Lösungsmittel befreit. Das zurück bleibende Öl wird im Fallfilmverdampfer destilliert (1 bis 3 mbar, 200°C). Ausbeute: 91,1 g (95%, 85% bzgl. Diol 1).
- c) (3 → 4): In einen 10-Liter-Rundkolben werden 91,1 g
destillierte Dihydroliponsäure in 5 Liter VE-Wasser auf
gerührt, die Lösung auf pH 8,5 gestellt und mit katalytischen
Mengen Fe(III)chlorid versetzt. Bis zum vollständigen Umsatz
wird mit Luft begast. Die Lösung wird auf pH 2 gestellt
und mit Toluol extrahiert. Die Phasen werden getrennt und
die organische Phase eingeengt. Der Rückstand wird mit
technischem Heptan versetzt und über ein mit 5 g Kieselgel
beladenes Filter gedrückt.
Unter Kühlung kristallisiert R-Liponsäure aus, die im Stick stoffstrom getrocknet wird. Die Ausbeute beträgt 76,2 g (74% d. Th. bzgl. Diol 1)
GC-Gehalt: < 99,9%
ee-Gehalt: < 99%
- a) (1 → 2): 170 ml (1,25 mol) Triethylamin und eine Lösung von 98 g (97%, 0,5 mol) (65)-6,8-Dihydroxyoctansäuremethylester 1 werden in 1 Liter Toluol vorgelegt. Man kühlt ab und gibt 143 g (1,25 mol) Mesylchlorid zu. Nach Abtrennung des Tri ethylammonium-hydrochlorids engt man die Lösung ein. Der Umsatz ist quantitativ.
- b) (2 → 3): 151 g (0,63 mol) Natriumsulfid und 24 g Schwefel pulver werden in Ethanol aufgekocht. Die Reaktionsmischung wird mit 0,5 mol des Mesylats versetzt. Man verdünnt mit VE- Wasser und gibt 174 g (0,55 mol) Borol-Lösung zu. Der Ansatz wird mit Schwefelsäure auf pH 9 gestellt und mit Toluol extrahiert. Die Toluolphase wird verworfen. Der Ansatz wird anschließend auf pH 4 gestellt und mit Toluol extrahiert. Die organische Phase wird vom Lösungsmittel befreit. Das zurück bleibende Öl wird im Fallfilmverdampfer destilliert (1 bis 3 mbar, 200°C). Ausbeute: 95,2 g (97%, 88% bzgl. Diol 1).
- c) (3 → 4): In einen 10-Liter-Rundkolben werden 95,2 g
destillierte Dihydroliponsäure in 5 Liter VE-Wasser auf
gerührt, die Lösung auf pH 8,5 gestellt und mit katalytischen
Mengen Fe(III)chlorid versetzt. Bis zum vollständigen Umsatz
wird mit Luft begast. Die Lösung wird auf pH 2 gestellt
und mit Toluol extrahiert. Die Phasen werden getrennt und
die organische Phase eingeengt. Der Rückstand wird mit
technischem Heptan versetzt und über ein mit 5 g Kieselgel
beladenes Filter gedrückt.
Unter Kühlung kristallisiert R-Liponsäure aus, die im Stick stoffstrom getrocknet wird. Die Ausbeute beträgt 77,2 g (75% d. Th. bzgl. Diol 1)
GC-Gehalt: < 99,9%
ee-Gehalt: < 99%
Claims (11)
1. Verfahren zur Herstellung von R-Liponsäure oder S-Liponsäure
enthaltend einen Verfahrensschritt ausgewählt aus
- a) Destillation der Dihydroliponsäure,
- b) Umsetzung von
oder dem Stereoisomer, wobei Ms Mesylat und C1-C6-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C3-C8-Cycloalkylalkyl, Aryl oder Aralkyl bedeutet, mit Natriumsulfid und Schwefel in Ethanol und die Umsetzung mit einem komplexen Hydrid, - c) die Extraktion einer protischen Lösung von R-Dihydro liponsäure oder S-Dihydroliponsäure mit organischen Lösungsmittel bei einem pH-Wert von 9 bis 10, oder
- d) die Extraktion von R-Dihydroliponsäure oder S-Dihydro liponsäure mit organischen Lösungsmittel aus einer protischen Lösung bei einem pH-Wert von 4 bis 5,
2. Destillation von R-Dihydroliponsäure oder S-Dihydroliponsäure
bei einem Druck von 0,5 bis 5 mbar.
3. Verfahren enthaltend die Umsetzung von
oder dem Stereoisomer, wobei Ms Mesylat und C1-C6-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C3-C8-Cycloalkylalkyl, Aryl oder Aralkyl bedeutet, mit Natriumsulfid und Schwefel in Ethanol und die Umsetzung mit einem komplexen Hydrid.
oder dem Stereoisomer, wobei Ms Mesylat und C1-C6-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C3-C8-Cycloalkylalkyl, Aryl oder Aralkyl bedeutet, mit Natriumsulfid und Schwefel in Ethanol und die Umsetzung mit einem komplexen Hydrid.
4. Verfahren enthaltend die Extraktion einer protischen
Lösung von R-Dihydroliponsäure oder S-Dihydroliponsäure
mit organischen Lösungsmittel bei einem pH-Wert von 9 bis 10.
5. Verfahren enthaltend die Extraktion von R-Dihydroliponsäure
oder S-Dihydroliponsäure mit organischen Lösungsmittel aus
einer protischen Lösung bei einem pH-Wert von 4 bis 5.
6. Verfahren enthaltend die Extraktion einer protischen
Lösung von R-Dihydroliponsäure oder S-Dihydroliponsäure mit
organischen Lösungsmittel bei einem pH-Wert von 9 bis 10 und
die Extraktion von R-Dihydroliponsäure oder S-Dihydrolipon
säure mit organischen Lösungsmittel aus einer protischen
Lösung bei einem pH-Wert von 4 bis 5.
7. Verfahren nach 3 bis 6 und anschließender Destillation von
R-Dihydroliponsäure oder S-Dihydroliponsäure bei einem Druck
von 1 bis 3 mbar bei Temperaturen zwischen 180°C und 220°C.
8. Verfahren nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei das
organische Lösungsmittel apolar ist.
9. Verfahren nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei das
apolare Lösungsmittel Toluol ist.
10. Verfahren zur Herstellung reiner R-Dihydroliponsäure oder
S-Dihydroliponsäure enthaltend Verfahren nach einem der
vorherigen Ansprüche.
11. Verbindung der Formel
und dessen Stereoisomere.
und dessen Stereoisomere.
Priority Applications (12)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE2000138038 DE10038038A1 (de) | 2000-08-02 | 2000-08-02 | Verfahren zur Herstellung von Liponsäure und Dihydroliponsäure |
CNB018135781A CN1218945C (zh) | 2000-08-02 | 2001-07-24 | 硫辛酸和二氢硫辛酸的制备方法 |
CNA2005100088649A CN1680364A (zh) | 2000-08-02 | 2001-07-24 | 硫辛酸和二氢硫辛酸的制备方法 |
BR0112848-5A BR0112848A (pt) | 2000-08-02 | 2001-07-24 | Processos para a preparação de ácido r-lipóico ou de ácido s-lipóico, de ácido r-dihidrolipóico ou de ácido s-dihidrolipóico puros, e de sais farmacologicamente aceitáveis ou de derivados de ácido r-lipóico ou de ácido s-lipóico, e, composto |
AU2001291677A AU2001291677A1 (en) | 2000-08-02 | 2001-07-24 | Method for producing lipoic acid and dihydrolipoic acid |
JP2002515882A JP2004509856A (ja) | 2000-08-02 | 2001-07-24 | リポ酸およびジヒドロリポ酸の製造方法 |
PCT/EP2001/008523 WO2002010151A2 (de) | 2000-08-02 | 2001-07-24 | Verfahren zur herstellung von liponsäure und dihydroliponsäure |
EP01971775A EP1307442A2 (de) | 2000-08-02 | 2001-07-24 | Verfahren zur herstellung von liponsäure und dihydroliponsäure |
US10/343,034 US6906210B2 (en) | 2000-08-02 | 2001-07-24 | Method for producing lipoic acid and dihydrolipoic acid |
CA002417842A CA2417842A1 (en) | 2000-08-02 | 2001-07-24 | Method for producing lipoic acid and dihydrolipoic acid |
ARP010103687A AR030108A1 (es) | 2000-08-02 | 2001-08-02 | Procedimientos para elaborar acido lipoico y acido dihidrolipoico |
TW094102573A TW200519076A (en) | 2000-08-02 | 2001-08-02 | Preparation of lipoic acid and dihydrolipoic acid |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE2000138038 DE10038038A1 (de) | 2000-08-02 | 2000-08-02 | Verfahren zur Herstellung von Liponsäure und Dihydroliponsäure |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE10038038A1 true DE10038038A1 (de) | 2002-02-21 |
Family
ID=7651303
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE2000138038 Withdrawn DE10038038A1 (de) | 2000-08-02 | 2000-08-02 | Verfahren zur Herstellung von Liponsäure und Dihydroliponsäure |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE10038038A1 (de) |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0487986A2 (de) * | 1990-11-24 | 1992-06-03 | BASF Aktiengesellschaft | Verfahren zur Herstellung von (6s)-6,8-Dihydroxyoctansäureestern |
EP0543088A1 (de) * | 1991-11-16 | 1993-05-26 | ASTA Medica Aktiengesellschaft | Herstellung und Verwendung von Salzen der reinen Enantiomere der alpha-Liponsäure |
-
2000
- 2000-08-02 DE DE2000138038 patent/DE10038038A1/de not_active Withdrawn
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0487986A2 (de) * | 1990-11-24 | 1992-06-03 | BASF Aktiengesellschaft | Verfahren zur Herstellung von (6s)-6,8-Dihydroxyoctansäureestern |
EP0543088A1 (de) * | 1991-11-16 | 1993-05-26 | ASTA Medica Aktiengesellschaft | Herstellung und Verwendung von Salzen der reinen Enantiomere der alpha-Liponsäure |
Non-Patent Citations (6)
Title |
---|
Bioorg. Med. Chem. 1997, 5, S.253-261 * |
Chem. Comm. 1983, S.1051-53 * |
J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 1988, S.9-12 * |
J. Scientific & Industrial Research 1990, 49, S.400-409 * |
Tetrahedron Lett. 1989, 42, S.5705-5708 * |
Z. Naturforschung 1999, 54b, S.655-661 * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
WO2002010151A2 (de) | Verfahren zur herstellung von liponsäure und dihydroliponsäure | |
EP2054382A1 (de) | Verfahren zur herstellung von d,l-2-hydroxy-4-alkylthiobuttersäuren | |
EP1339705B1 (de) | Verfahren zur herstellung von liponsäure und dihydroliponsaüre | |
EP2173700B1 (de) | Verfahren zur herstellung von ketosäuren und deren derivaten | |
WO2021151790A2 (de) | Katalysatorsystem | |
EP0763533B1 (de) | Herstellung und Verwendung der reinen Enantiomere der 8-Chlor-6-Sulfonyloxyoctansäure und ihrer Alkylester und der reinen Enantiomere der 6,8-Dichloroctansäure und ihrer Alkylester | |
DE10044000A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Liponsäure und Dihydroliponsäure | |
DE10038038A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Liponsäure und Dihydroliponsäure | |
DE102008020361A1 (de) | Verfahren zum Herstellen eines Derivats von 2,5-Dimethylacetophenon, Verfahren zum Herstellen von 2,5-Dimethylphenylessigsäure aus dem 2,5-Dimethylacetophenonderivat, und Verfahren zum Herstellen eines Derivats von 2,5-Dimethylphenylessigsäure | |
EP1567516B1 (de) | Verfahren zur reinigung von liponsäure | |
EP0586987B1 (de) | Verbessertes Verfahren zur Herstellung von R/S-gamma-Liponsäure oder R/S-alpha-Liponsäure | |
DE10150063C2 (de) | Verfahren zur mehrstufigen Herstellung von alpha-Liponsäure, neue 1,3-Dithiane und deren Verwendung | |
DE10255236A1 (de) | Teigwaren, z.B. Nudeln, mit verkürzter Koch-/Garzeit umfassend cellulosehaltiges Material, insbesondere Getreidefasern | |
DE3422282A1 (de) | Verfahren zur herstellung von (alpha)-methylsubstituierten ketonen | |
DE3244272A1 (de) | (omega),(omega)-diacyloxy-2,6-dimethyl-octatriencarbonsaeureester und -aldehyde, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung zur synthese von terpenverbindungen | |
EP0763516B1 (de) | Herstellung und Verwendung der reinen Enantiomere der 8-Halogen-6-hydroxyoctansäuren, ihrer Alkylester und ihrer Salze mit reinen Enantiomeren des alpha-Methylbenzylamins | |
DE963956C (de) | Verfahren zur Herstellung von ª‰-Oxypropionsaeuremonoglykolester oder dessen Gemisch mit anderen Estern der ª‰-Oxypropionsaeure | |
DEP0011906MA (de) | ||
CH625200A5 (en) | Process for preparing alpha -oxoesters | |
DE1593569B (de) | Verfahren zur Herstellung von Mono desmethylubichinonverbindungen | |
DE2410157A1 (de) | Verfahren zur herstellung von aryl (alkyl)-carbonsaeure (thiocarbonsaeure selenocarbonsaeure) estern | |
DE2417992A1 (de) | Verfahren zur herstellung von razemischem biotin | |
DE2222597A1 (de) | Verfahren zur isolierung von pyridin-2,6-dicarbonsaeure aus bakteriensporen | |
DE2237074A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 3-aminopyrido eckige klammer auf 4,3-e eckige klammer zu - as-triazin und von dessen 1-oxyd |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
OP8 | Request for examination as to paragraph 44 patent law | ||
8127 | New person/name/address of the applicant |
Owner name: BASF SE, 67063 LUDWIGSHAFEN, DE |
|
8139 | Disposal/non-payment of the annual fee |