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VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON RAZEMISCHEM BIOTIN Die vorliegende
Erfindung bezieht sich auf eine Verfahren zur Herstellung von razemischem Biotin,
das ein hochwirksames Wachstumstimulans für Mikroorganismen ist und bei der Herstellung
von Backhefe Verwendung findet. Das Biotin (Vitamin H) kann auch als Mittel gegen
Hypertonie, Aterosklerose, Hauterkrankungen sowie als Komponente in kosmetischen
Mitteln und als Biostimulans in der Tierzicht Verwendung finden.
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Es ist ein Verfahren zur Herstellung von razemischem Biotin, ausgehend
von Zystein und Glutarsäure, bekannt, welches 16 Stufen enthält. Die Ausbeute an
Endprodukt beträgt 1,5°S/S*A.
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Harris, D.E Wolf, J.Am*Chem. Soc,66,1756 (1944)/.
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Das bekannte Verfahren besteht darin, daß man 4-Benzoylamino
-3-ketotetrahydrothiophan,
erhalten in 7 Stufen aus Zystein, einer Krotonkondensation mit g-Formylbuttersäuremethylester,
erhalten in 3 Stufen aus Glutarsäure, unterwirft, anschließend mit Hydroxylamin
behandelt und das erhaltene Oxim zu einem Gemisch von zwei Isomeren der Formel I
und II reduziert, die sich durch die Stellung der Doppelbildung voneinander unterscheiden.
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Die katalytische Hydrierung des Isomeren der Formel I führt zu einem
Gemisch der dl-Diaminester, aus denen man dann in zwei Stufen dl-Biotin und dl-Allobiotin
erhält.
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Es ist auch ein weiteres Verfahren zur Herstellung von razemischem
Biotin durch katalytische Hydrierung von 2,3,8,97 Tetradehydrobiotin der Formel
III über auf Aluminiumoxid aufgebrachten Molybdänsulfid bekannt.
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Ein Nachteil des erstgenannten Verfahrens ist es, daß es mehrstufig
und für die Durchführung in großtechnischem Maßstab verhä'ltnismäßig kompliziert
ist (Arbeit mit metallischem Natrium
im flüssigen Ammoniak, mit
Phosgen).
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Ein Nachteil des zweiten Verfahrens ist die niedrige und instabile
Ausbeute an Biotin, die eine Anwendung dieses Verfahrens in technischem Maßstab
unmöglich macht.
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In der Natur kommt das Biotin in äußerst geringen Konzentrationen
vor; deshalb bestehen keine wirtschaftlich vetretbare Verfahren zur Trennung von
Biotin aus natürlichen Quelle Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, die genannten
Nachteile zu vermeiden.
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In Übereinstimmung mit dem Ziel wurde die Aufgabe gestellt, durch
die Veränderung der Technologie des Prozesses, die Ausbeute an Endprodukt zu erhöhen
und ein einfacheres Verfahren zu entwickeln, das für die großtechnische Durchführung
geeignet ist.
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Diese Aufgabe wurde dadurch gelöst, daß man in dem Verfahren zur
Herstellung von razemischem Biotin erfindungsgemäß das 2,3,8,9-Tetradehydrobiotin
mit Triäthylsilan und Trifluoressigsäure umsetzt.
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Man führt zweckmäßig den Prozess bei einer Temperatur von 20 bis
70 0C durch.
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Man verwendet zweckmäßig das 2,3,8,9-Tetradehydrobiotin, das Triäthylsilan
und die Trifluoressigsäure in einem Molverhältnis von 1:2:9 bis 10.
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Das Verfahren wird dwie folgt durchgeführt: Ein Gemisch, bestehend
aus 2,3,8,9-Tetradehydrobiotin, Triäthylsilan und Trifluoressigsäure, hält man bei
einer Tempera-0 tur von 20 bis 70 C während 20 bis 150 Stunden. Dann dampft mas
das
Reaktionsgemisch bis zur Trockne ein. Dem Rückstand gibt man Azeton zu und kristallisiert
den ausgefallenen Niederschlag aus Wasser um. Die Abtrennung des Endproduktes kann
auch wie folgt durchgeführt werden: Nach dem Eindampfen des Reaktionsgemisches bis
zur Treckne löst man den Rückstand eim Alkohol auf, bringt in eine Säule mit Silikagel
ein, eluiert das Endprodukt mit Azeton. Die Ausbeute an gereinigtem razemischem
Biotin erreicht 8.
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Die Ausgangsverbindung, das 2,3,8,9-Tetradehydrobiotin, kann in bekannter
Weise aus dem Thioazetat der Formel IV bei der Einwirkung auf dieses einer wässerigen
Alkalilösung unter anschließendem Ansäuern erhalten werden.
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Das Thioazetat erhält man seinerseits aus dem industriell zugänglichen
Ketodehydrodesthiobiotinäthylester der Formel V
durch stufenweise Umsetzung mit Essigsäureanhydrid, N-Bromsuccinimid
und Kaliumthioazetat.
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Das vorgeschlagenen Verfahren macht es möglich, die Ausbeute an Endprodukt
zu erhöhen und den Prozeß unter großtechnischen Bedigungen durchzuführen.
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Zum besseren Verstehen der vorliegenden Erfindung werden folgende
Beispiele für die Durchführung des Verfahrens zu Herstellung von razemischem Biotin
angeführt.
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Beispiel 1. Ein Gemisch von 0,432 g (0,0018 Mol) 2,3,8,9-Tetra dehydrobiotin
und 0,2 g (0,0036 Mol) Triäthylsilan und 1,96 g (0,0172 Mol) Trifluoressigsäure
erhitzt man 20 Stunden bei 700C. Dann dampft man die Lösung in Vakuum bis zur Trockne
ein, löst den Rückstand in einer minimalen Alkoholmenge auf, bringt in eine Säule
mit Silikagel ein und wäscht mit Azeton die Produkte der ionischen Hydrierung, bei
deren dreifacher Umkristallisation aus Wasser 13 mg (3 Gewichtsprozent) razemisches
Biotin vom Schmelzpunkt 213 bis 2150C Rf = 0,28 (Silikagel G als Träge, Alkohol/Äthylazettat
(4:1) als Lösungsmittel, Entwicklung mit Joddämpfen) abgetrennt werden.
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IR-Spektrum: 1710, 1690, 1480, -1320 cm 1.
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Ein gemischte Probe liefert keine Depression mit Biotin, erhalten
nach dem bekannten Verfahren, besitzt den gleichen mit diesem RF-Wert und das gleiche
IR-Spektrum.
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Beispiel 2. Ein Gemisch von 0,5 g(0,0020 Mol) 2,3,8,9-Tetradehydrobiotin,
0,486 g (0,0041 Mol) Triäthylsilan und 2,27 g (0,0199 Mol) Trifluoressigsäure erhitzt
man 120 Stunden bei 500C, dampft in Vakuum ab, behandelt den Rückstand mit 3 ml
Azeton, filtriert den ausgefallenen Niederschlag ab und kristallisiert
zwei-
oder dreimal aus Wasser um. Die Ausbeute an Produkt beträgt 0,038 g (8 Gewichtsprozent),
der Schmelzpunkt 215 bis 2170C, der Rf-Wert 0,28 (Silikagel G als Träger, Alkoe
hol/Äthylazetat (4:1) als Lösungsmittel, Entwicklung mit Joddämpfen). Eine gemischte
Probe liefert keine Depression mit Biotin, erhalten nach dem bekannten Verfahren.
Bei der Prüfung auf Backhefe zeigt das erhaltene Biotin 43c/o der Aktivität von
d-Biotin.