DE2417992B2

DE2417992B2 - Verfahren zur herstellung von razemischem biotin

Info

Publication number: DE2417992B2
Application number: DE19742417992
Authority: DE
Original assignee: Institut organitscheskoj chimii imeni N.D. Selinskowo Akademii Nauk SSSR; Institut elementoorganitscheskich sojedinenij Akademii Nauk SSSR; Moskau
Priority date: 1974-04-11
Filing date: 1974-04-11
Publication date: 1976-10-21
Also published as: DE2417992A1

Description

(Hl)

(CH,)₄COOH

HN

U-

NH

(IVt

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von razemischem Biotin, das ein hochwirksames Wachstumsstimulans für Mikroorganismen ist und bei der Herstellung von Backhefe Verwendung findet. Das Biotin (Vitamin H) kann auch als Mittel gegen Hypertonie, Ateriosklerose, Hauterkrankungen sowie als Komponente in kosmetischen w Mitteln und als Biostimulans in der Tierzucht Verwendung finden.

Es ist ein Verfahren zur Herstellung von razemischem Biotin, ausgehend von Cystein und Glutarsäure, bekannt, welches 16 Stufen enthält. Die Ausbeute an Endprodukt beträgt 1.5% (S. A. H a r r i s, D. E. W ο 1 f. J. Am. Chem. Soc. 66, 1756 [1944]).

Das bekannte Verfahren besteht darin, daß man 4-Benzoylamino-3-ketotetrahydrothiophen, erhalten in 7 Stufen aus Cystein, einer Crotonkondensation mit y-Formylbuttersäuremethylester, erhalten in 3 Stufen aus Glutarsäure, unterwirft, anschließend mit Hydroxylamin behandelt und das erhaltene Oxim zu einem Gemisch aus zwei Isomeren der Formel I und II reduziert, die sich durch die Stellung der Doppelbindung voneinander unterscheiden.

COQ₁H₅

NH so

r—Ir-NHCOCH_{3 (I)}

(CH₂UCOOCHj

COQ₁H,

NH
!-- ι NHCOCH,

(H)

■■- s

CH(CHj)₃COOCH₃

Die katalylischc Hydrierung des Isomeren der Formel I führt zu einem Gemisch der dl-Diaminester, uus denen man dann in zwei Stufen dl-Biolin und dl-AHobiotin erhall.

Is ist auch ein weiteres Verfahren zur Herstellung S (CH₂)₄COOH

Ein Nachteil des erstgenannten Verfahrens ist es. daß es mehrstufig und für die Durchführung in großtechnischem Maßstab verhältnismäßig kompliziert ist (Arbeit mit metallischem Natrium, flüssigen Ammoniak und mit Phosgen).

Ein Nachteil des zweiten Verfahrens ist die niedrige und instabile Ausbeute an Biotin, die eine Anwendung dieses Verfahrens in technischem Maßstab unmöglich macht.

In der Natur kommt das Biotin in äußerst geringen Konzentrationen vor; deshalb bestehen keine wirtschaftlich vertretbaren Verfahren zur Trennung von Biotin aus natürlichen Quellen.

Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, die genannten Nachteile zu vermeiden.

In Übereinstimmung mit dem Ziel wurde die Aufgabe gestellt, durch die Veränderung der Technologie des Prozesses die Ausbeute an Endprodukt zu erhöhen und ein einfacheres Verfahren zu entwickeln, das für die großtechnische Durchführung geeignet ist.

Diese Aufgabe wurde dadurch gelöst, daß man zur Herstellung von razemischem Biotin erfindungsgemäß 2,3,8,9-Tetradehydrobiotin mit Triäthylsilan und Trifiuoressigsäure umsetzt.

Man führt zweckmäßig den Prozeß bei einer Temperatur von 20 bis 7O'C durch.

Man verwendet zweckmäßig das 2.3.8,9-Tetradehydrobiotin, das Triäthylsilan und die Trifiuoressigsäure in einem Mol verhältnis von 1 : 2 : 9 bis 10.

Das Verfahren wird wie folgt durchgeführt:

Ein Gemisch, bestehend aus 2,3,8,9-Tetradehydrobiotin, Triäthylsilan und Trifiuoressigsäure, hält man 20 bis 150 Stunden bei einer Temperatur von 20 bis 70 C. Dann dampft man das Reaktionsgemisch bis zur Trockne ein. Dem Rückstand gibt man Aceton zu und kristallisiert den ausgefallenen Niederschlag aus Wasser um. Die Abtrennung des Endproduktes kann auch wie folgt durchgeführt werden: Nach dem Eindampfen des Reaktionsgemisches bis zur Trockne löst man den Rückstand im Alkohol auf, bringt in eine Säule mit Silikagel ein, eluiert das Endprodukt mit Aceton. Die Ausbeute an gereinigtem razemischem Biotin erreicht 8%.

Die Ausgangsverbindung, das 2,3,8,9-Tetradehydrobiotin, kann in bekannter Weise aus dem Thioacetat der Formel IV bei Einwirkung einer wäßrigen Alkalilösung unter anschließendem Ansäuern erhalten werden.

CH₃CON NCOCH,

(IV)

CO(CH₂I₄COOC₂H₅

Das Thioacetat erhält man seinerseits aus dem industriell zugänglichen Ketodehydrodesthiobiotinäthylester der Formel V

HN NH

(V)

CO(CHACOOCh,

CH₁

durch stufenweise Umsetzung mit Essigsäureanhydrid. N-Bromsuccinimid und Kaliumthioaceiat.

Das vorgeschlagene Verfahren macht es möglich, die Ausbeute an Endprodukt zu erhöhen und den Prozeß unter großtechnischen Bedingungen durchzuführen.

Die Beispiele erläutern das Verfahren zur Heisielluna von razemischem Biotin.

Beispiel 1

Ein Gemisch aus 0,432 g (0,0018 Mol) 2,3,8,9-Tetradehydrobiotin und 0,42 g (0,0036 Mol) Triäthylsilan und 1,96 g (0,0172 Mol) Trifiuoressigsäure erhitzt man 20 Stunden bei 70° C. Dann dampft man die Lösung in Vakuum bis zur Trockne ein, löst den Rückstand in einer minimalen Alkoholmenge auf, bringt in eine Säule mit Silikagel ein und wäscht mit Aceton die ,ο Produkte der ionischen Hydrierung, bei deren dreifacher Umkristallisation aus Wasser 13 mg (3 Gewichtsprozent) razemisches Biotin vom Schmelzpunkt 213 bis 215°C, R_f = 0,28 (Silikagel G als Träger. Alkohol/Äthylacetat [4:1] als Lösungsmittel, Entwicklung mit Joddämpfen) abgetrennt werden.
IR-Spektrum: 1710, 1690, 1480, 1320 cm"¹.
Eine gemischte Probe liefert keine Depression mit Biotin, erhalten nach dem bekannten Verfahren, besitzt den gleichen RF-Wert und das gleiche IR-Spektrum.

Beispiel 2

Ein Gemisch aus 0,5 g (0,0020MoI) 2.3,8.9-Tetradehydrobiotin, 0,486 g (0,0041 Mol) Triäthylsilan und

as 2,27 g (0,0199MoI) Trifluoressigsäure erhitzt man 120 Stunden bei 50⁰C, dampft in Vakuum ab. behandelt den Rückstand mit 3 ml Aceton, filtriert den ausgefallenen Niederschlag ab und kristallisiert zwei- oder dreimal aus Wasser um. Die Ausbeute beträgt 0,038 e (8 Gewichtsprozent), der Schmelzpunkt 215 bis 217°C~, der R_f-Wert 0,28 (Silikagel G als Träger. Alkohol/Äthylacetat [4:1] als Lösungsmittel. Entwicklung mit Joddämpfen). Eine gemischte Probe liefert keine Depression mit Biotin, erhalten nach dem bekannten Verfahren. Bei der Prüfung auf Backhefe zeigt das erhaltene Biotin 43% der Aktivität von d-Biotin.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von razemischem Biotin durch Hydrierung von 2,3,8,9-Tetradehydrobiotin, dadurch gekennzeichnet, daß man die Hydrierung mit Triäthylsilan und Trifluoressigsäure durchführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Hydrierung bei einem ι ο Molverhältnis von 1:2:9 bis 10, bezogen auf 2,3,8,9-Tetradehydrobiotin, Triäthylsilan und Trifluoressigsäure, durchführt.

3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Hydrierung bei einer Temperatur von 20 bis 70⁰C durchführt.

von razemischem Biotin der Formel IV durch katalytische Hydrierung von 2,3,8,9-Tetradehydrobiotin der Formel III über auf Aluminiumoxid aufgebrachtem Molybdänsulfid bekannt