JP2004509856A - リポ酸およびジヒドロリポ酸の製造方法 - Google Patents
リポ酸およびジヒドロリポ酸の製造方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2004509856A JP2004509856A JP2002515882A JP2002515882A JP2004509856A JP 2004509856 A JP2004509856 A JP 2004509856A JP 2002515882 A JP2002515882 A JP 2002515882A JP 2002515882 A JP2002515882 A JP 2002515882A JP 2004509856 A JP2004509856 A JP 2004509856A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- dihydrolipoic acid
- acid
- dihydrolipoic
- organic solvent
- lipoic acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D339/00—Heterocyclic compounds containing rings having two sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D339/02—Five-membered rings
- C07D339/04—Five-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 2, e.g. lipoic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
- C07C319/14—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides
- C07C319/18—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides by addition of thiols to unsaturated compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C321/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
- C07C321/02—Thiols having mercapto groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C321/04—Thiols having mercapto groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
本発明は、以下の工程： （ａ） ジヒドロリポ酸を蒸留する工程、（ｂ） （２）またはその立体異性体（式中、ＭｓはＳＯ２−Ｒ’であり、ＲおよびＲ’は互いに独立して、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルアルキル、アリールまたはアラルキルである）と、硫化ナトリウムおよび硫黄とをエタノール中で反応させ、かつ、ヒドリド錯体と反応させる工程、（ｃ） Ｒ−ジヒドロリポ酸またはＳ−ジヒドロリポ酸のプロトン性溶液を、ｐＨ ９〜１０において有機溶媒により抽出する工程、もしくは、（ｄ） Ｒ−ジヒドロリポ酸またはＳ−ジヒドロリポ酸を、ｐＨ ４〜５においてプロトン性溶液から有機溶媒により抽出する工程、または、工程（ａ）〜（ｄ） の１以上の組み合わせ、から選択される工程を含む、Ｒ−リポ酸またはＳ−リポ酸の製造方法に関する。さらに本発明は、ジヒドロリポ酸および化合物１，６，８−オクタントリオールの製造方法に関する。
Description
【０００１】
本発明は、Ｒ−およびＳ−リポ酸ならびにＲ−およびＳ−ジヒドロリポ酸の製造方法に関する。
【０００２】
本発明は特に、純粋なＲ−またはＳ−ジヒドロリポ酸の製造方法に関し、このＲ−またはＳ−ジヒドロリポ酸は直接利用されるか、または、更に処理することでＲ−およびＳ−リポ酸を製造する。
【０００３】
ジヒドロリポ酸およびリポ酸は細胞代謝に特に重要な天然に存在する物質である。補酵素（例えばピルビン酸デヒドロゲナーゼの補酵素）としてＲ−リポ酸はエネルギー産生において中心的な役割を果たしている。その非常に良好な抗酸化特性を十分に発揮するために、Ｒ−リポ酸はその代謝においてジヒドロリポ酸に活性化されている。それらはｉｎ ｖｉｖｏで相互に変換し得るので、ジヒドロリポ酸およびリポ酸は同じ用途に使用することができる。Ｒ−リポ酸は加齢に伴う代謝の変化に正の作用を示すので、化粧品分野においても関心が持たれている。
【０００４】
リポ酸およびジヒドロリポ酸は、食品分野において栄養補給食品として利用し得る。
【０００５】
ジヒドロリポ酸および／またはリポ酸の薬（ｐｈａｒｍａｃｏｎ）としての使用もまた可能である。
【０００６】
Ｒ−リポ酸はインスリンに対する感受性を増加させるために、抗糖尿病薬として、更に糖尿病後発症状（ｄｉａｂｅｔｉｃ ｌａｔｅ ｄａｍａｇｅ）の予防および緩和のためにも使用することができることが知られている。
【０００７】
光学的に純粋なＲ−およびＳ−リポ酸またはジヒドロリポ酸の種々の製造方法が次の文献から知られている：
Ｇ． Ｂｒｉｎｇｍａｎｎ， Ｄ． Ｈｅｒｚｂｅｒｇ， Ｇ． Ａｄａｍ， Ｆ． Ｂａｌｋｅｎｈｏｈｌ， Ｊ． Ｐａｕｓｔ Ｚ． Ｎａｔｕｒｆｏｒｓｃｈｕｎｇ １９９９， ５４ｂ， ６６５−６６１； Ｂ． Ａｄｇｅｒ ら． Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９７， ５， ２５３−６１； Ｊ．Ｓ． Ｙａｄａｖ， Ｓ． Ｍｙｓｏｒｅｋａｒ， Ｋ． Ｇａｒｙａｌｉ Ｊ． Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ＆ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｒｅｓ． １９９０， ４９， ４００−４０９； Ａ．Ｓ． Ｇｏｐａｌａｎ， Ｈ．Ｋ． Ｊａｃｏｂｓ Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ １９８９， ４２， ５７０５； Ｍ．Ｈ． Ｂｒｏｏｋｅｓ， Ｂ．Ｔ． Ｇｏｌｄｉｎｇ， Ａ．Ｔ． Ｈｕｄｓｏｎ Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎ Ｉ， １９８８， ９−１２； Ｍ．Ｈ． Ｂｒｏｏｋｅｓ， Ｂ．Ｔ． Ｇｏｌｄｉｎｇ， Ｄ．Ａ． Ｈｏｗｅｓ， Ａ．Ｔ． Ｈｕｄｓｏｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ １９８３， １０５１−５３； ＪＰ １９６０−３５７０４； 欧州特許出願公開第５４３０８８号明細書； 欧州特許出願公開第４８７ ９８６号明細書。
【０００８】
このようにエナンチオマーとして純粋なリポ酸およびジヒドロリポ酸は、キラルテンプレートを使用するラセミ体の化学的または酵素的な分割、または、エナンチオマー選択的合成、もしくは微生物による変換のような種々の方法により製造することができる。
【０００９】
刊行物に記載された合成は、多くの工程を経て行うか、および／または高価な出発物質もしくは反応条件を使用する。既知の方法は、収率、環境面および／またはコスト面での配慮に関して改善が求められている。リポ酸およびジヒドロリポ酸はまたヒトに使用することも意図されているので、できるだけ純粋であって、且つ高収率で簡単に製造できる製品が望まれる。
【００１０】
Ｒ−リポ酸およびＲ−ジヒドロリポ酸の合成を、以下に例として記載する。同様にしてそれぞれについてＳ−エナンチオマーを製造することもできる。
【００１１】
Ｂｒｉｎｇｍａｎｎらはキラル６，８−ジヒドロキシオクタン酸エステル（１）：
【化４】
から出発するＲ−リポ酸のための２つの合成経路を提唱する。
【００１２】
（１）に関してリポ酸の収率は６５％である。しかしながらＫＳＡｃを用いてＳを導入する場合に得られる物質は９８％のＧＣ純度しか有しておらず、ヒトに適用するには問題となる。
【００１３】
あるいは、Ｂｒｉｎｇｍａｎｎらに従って、硫黄の導入をＮａＳ＋Ｓを用いてＤＭＦ中で行うことができる。この場合は後の加水分解はリパーゼまたは炭酸カリウムを用いて行うことができる。得られるリポ酸メチルは重合化に対して非常に敏感である。
【００１４】
驚くべきことに、スルホン酸誘導体、例えばメシラート：
【化５】
［式中、ＭｓはＳＯ２−Ｒ’であり、ＲおよびＲ’は互いに独立して、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルアルキル、アリールまたはアラルキルであり、好ましくはメチルである］
と、硫化ナトリウムおよび硫黄とをエタノール中で反応させ、その後にヒドリド錯体と反応させることにより、純粋なジヒドロリポ酸：
【化６】
を製造することができることがこの度見出された。好ましくは、この反応は中間体の単離をせずに行う。
【００１５】
Ｍｓの好ましい意味はメシラートまたはトシラートである。
【００１６】
本発明の方法により、欧州特許出願公開第４８７ ９８６号明細書に記載の方法と比較してＲ−またはＳ−リポ酸のより高い化学的純度が達成される。
【００１７】
化合物（２）は、例えば対応する６，８−ジヒドロキシオクタン酸アルキル（１）と、トリエチルアミンおよび塩化メシルとの反応により製造する。好ましいアルキルエステルはＣ１−Ｃ６−アルキルエステルであり、メチルエステルが特に好ましい。
【００１８】
アラルキル中のアリールまたはＡｒは好ましくは、フェニルまたはナフチルであり、それぞれは１つ、２つまたは３つのＣ１−Ｃ４−アルキル基により置換されていてよく；アラルキルまたはシクロアルキルアルキル中の「アルキル」は、好ましくはＣ１−Ｃ４−アルキルであり、特に好ましくは−ＣＨ２−である。
【００１９】
スルホン酸誘導体２（例えばメシラート）の反応は、エタノール含量が好ましくは９０重量％を越える、特に好ましくは９５重量％を越えるＮａ２Ｓ／Ｓエタノール混合液中で行う。該エタノール混合液は好ましくは、Ｎａ２Ｓ、Ｓおよびメシラートを少なくとも等モル量含み、メシラートに対して１００％力価（ｓｔｒｅｎｇｔｈ）のＮａ２ＳおよびＳをそれぞれ最大で１モル過剰量含む。２５〜３５％モル過剰量のＮａ２Ｓと４５〜５５％モル過剰量の硫黄が好ましい。Ｎａ２Ｓエタノール混合液は、好ましくは事前に沸騰させる。
【００２０】
ヒドリド錯体は好ましくは、ホウ化水素、特にＮａＢＨ４のようなアルカリ金属ホウ化水素を意味すると理解される。
【００２１】
ヒドリド錯体との反応は好ましくはアルカリ性溶液中で、特に高濃度のアルカリ金属水酸化物溶液中で行う。ボロール（ｂｏｒｏｌ）溶液（１４Ｍ ＮａＯＨ中１２％濃度ＮａＢＨ４）が特に好ましい。
【００２２】
続いて混合物を酸性化（ｐＨ ＜ ２）し、有機溶媒（好ましくは酢酸エチルまたはトルエン）で抽出すると、ジヒドロリポ酸が高収率で得られる。
【００２３】
こうして得られたジヒドロリポ酸をリポ酸に酸化して結晶化すると、非常に純粋なリポ酸が高収率で得られる（ＧＣ ＞ ９９．５％、ｅｅ ＨＰＬＣ （ＣＳＰ） ＞ ９９％（検出限界））。酸化はＦｅＣｌ３／空気を用いて行うことができ、結晶化は好ましくはヘプタン／トルエン中で行うことができる（国際公開第００／０８０１２号パンフレット）。
【００２４】
驚くべきことに、ジヒドロリポ酸は、１６０〜２２０℃の温度範囲、好ましくは１８０〜２１０℃、特に好ましくは２００℃±５℃にて、０．５〜５ ｍｂａｒの圧力、特に好ましくは１〜３ ｍｂａｒの圧力で、顕著に分解されること無く蒸留することができる。蒸留は好ましくは連続的に行う（Ｓａｍｂａｙ， 流下膜式蒸発器または薄層式蒸発器）。この圧力範囲は多くの経費をかけることなく工業的に到達し得る。驚くべきことに、続いて行う酸化および結晶化の後に、蒸留をしない場合よりも１０％を越える多くのリポ酸をジヒドロリポ酸から得ることができる。ジヒドロリポ酸の精製を更に最適化することにより、より多くの工程が挿入されるものの、驚くべきことにより高い収率の純粋なリポ酸が導かれた。
【００２５】
混合物のヒドリド錯体との反応の後にジヒドロリポ酸のプロトン性溶液をｐＨ ９〜１０、好ましくは９．５において有機溶媒で抽出すると、より高い収量の結晶化物が、リポ酸を得るための後処理後に得られる。ジヒドロリポ酸のプロトン性溶液をｐＨ ４〜５、好ましくは４．５において有機溶媒中に抽出すると、より高い収量の結晶化物が、リポ酸を得るための後処理後に得られる。
【００２６】
リポ酸を得るための後処理（結晶化とともに最適な蒸留および酸化）の前に有機溶媒中で抽出を行うと、リポ酸の収率およびジヒドロリポ酸の純度が上昇する。
【００２７】
上記のジヒドロリポ酸の精製のための方法における各工程は、単独でまたは組み合わされて、より高い収量の結晶化リポ酸を導く。各工程を組み合わせることが好ましく、上記の全ての工程を、特に実施例４の順序で行うことが特に非常に好ましい。
【００２８】
驚くべきことに、抽出工程を逆にすると（はじめにｐＨ ４〜５において抽出し、続いてｐＨ ９〜１０において精製する）、ジヒドロリポ酸を蒸留しなくても、高収率のリポ酸結晶化物が得られようになる。この手順もまた同様に特に好ましい。
【００２９】
プロトン性溶液は、少なくとも３０％の水、好ましくは５０％を越える水、特に好ましくは７５％を越える水を含む溶媒混合物を意味すると理解される。他の成分は、ＤＭＦまたはアルコールのような極性溶媒、特にエタノールである。抽出のための有機溶媒は好ましくは無極性溶媒、例えば、塩化メチレンもしくはクロロホルムのようなハロゲン化溶媒、グリコールエーテル、ジエチルエーテルもしくはメチルｔ−ブチルエーテルのようなエーテル、酢酸エチルのようなエステル、シクロヘキサン、ヘキサン、ヘプタン、トルエンのような脂肪族炭化水素および芳香族炭化水素、またはそれらの混合物であり、好ましい溶媒はヘキサン、ヘプタン、トルエンおよび酢酸エチルである。
【００３０】
純粋なリポ酸または純粋なジヒドロリポ酸はそれぞれ、化学的に純粋な、特にエナンチオマーとして純粋なリポ酸またはジヒドロリポ酸を意味すると理解される。
【００３１】
Ｒ−またはＳ−ジヒドロリポ酸およびＲ−リポ酸またはＳ−リポ酸は、７０％以上、好ましくは８０％以上、特に好ましくは９０％以上、特に非常に好ましくは９５％以上、さらに好ましくは９７％以上、または９８％以上、最も好ましくは９９％以上、およびそれより高い（すなわち検出限界にある）エナンチオマー純度（ＨＰＬＣ、ＣＳＰにより測定したｅｅ値）を好ましくは有する物質を意味すると理解される。
【００３２】
化学的純度（ＧＣまたはＨＰＬＣ）に関して、Ｒ−またはＳ−ジヒドロリポ酸はそれぞれ、８０％以上、特に好ましくは９０％以上、特に非常に好ましくは９５％および９７％以上の純度を好ましくは有する物質である。
【００３３】
Ｒ−またはＳ−リポ酸の化学的純度に関して、９９％より高い、特に好ましくは９９．５％より高い、特に非常に好ましくは９９．９％より高い物質が好ましい。これは用いる方法の検出限界に相当する。
【００３４】
本発明はさらに、本発明の方法により得られたＲ−リポ酸またはＳ−リポ酸を、該リポ酸のエステルまたはアミドのような薬理学的に許容される誘導体に更に処理することに関する。反応および誘導体は文献から既知である。本発明は更にまた、本発明に従って製造したＲ−またはＳ−リポ酸をさらに処理して薬理学的に許容できる塩（例えば、アルカリ金属塩、およびアルカリ土類金属塩、または例えばＲ−リポ酸のトロメタモール塩）にすることに関する。
【００３５】
加えて、本発明は式：
【化７】
で表される新規の光学的に活性なトリチオールおよびその立体異性体に関する。
【００３６】
１，６，８−オクタントリチオールは、１，６，８−オクタントリオールに硫黄を導入することにより形成される。該トリオールはジオール（１）の二次成分である。それはｐＨ９での抽出の間に有機相中に濃縮され、そこから単離することができる。該オクタントリチオールは光学的に活性な合成単位として、また選択的な触媒毒として用いることができる。
【００３７】
以下の例により、限定することなく本発明を説明する。
【００３８】
実施例１
（ａ） （１ ＝＞ ２）：はじめに、１７０ｍｌ（１．２５ｍｏｌ）のトリエチルアミンと９８ｇ（９７％、０．５ｍｏｌ）の（６Ｓ）−６，８−ジヒドロキシオクタン酸メチル１の溶液を１リットルのトルエンに導入する。混合物を冷却し、１４３ｇ（１．２５ｍｏｌ）の塩化メシルを添加する。トリエチルアンモニウム塩酸塩を除去した後、溶液を濃縮する。反応率は定量的である。
【００３９】
（ｂ） （２ ＝＞ ３）：１５１ｇ（０．６３ｍｏｌ）の硫化ナトリウムと２４ｇの硫黄粉末をエタノール中で沸騰させる。反応混合物を０．５ｍｏｌのメシラートにより処理する。それを完全脱イオン化水（ＣＤ水）により希釈する。１４Ｍ 水酸化ナトリウム溶液中の１２％ＮａＢＨ４溶液（ボロール溶液）１７４ｇ（０．５５ｍｏｌ）と反応後、溶媒を蒸留により除く。混合物をｐＨ１に調整してトルエンにより抽出する。収量：１０５．１ｇ（９０％、ジオール１に対して９１％）。
【００４０】
（ｃ） （３ ＝＞ ４）：５リットルのＣＤ水中の１０５．１ｇのジヒドロリポ酸を１０リットルの丸底フラスコ中で攪拌し、溶液をｐＨ ８．５に調整し、触媒量の塩化鉄（ＩＩＩ）で処理する。混合物を変換が完了するまで空気で通気する。溶液をｐＨ２に調整し、トルエンで抽出する。相分離し、有機相を濃縮する。残留物を工業用ヘプタンで処理して、５ｇのシリカゲルを充填したフィルターに通す。
【００４１】
冷却する際にＲ−リポ酸が結晶析出し、窒素気流中で乾燥させる。収量は６５．９ｇ（ジオール１に対して理論値の６４％）である。
【００４２】
ＧＣによる含量： ＞９９．９％
ｅｅによる含量： ＞９９％
【００４３】
実施例２（蒸留の導入）
（ａ） （１ ＝＞ ２）： １７０ｍｌ（１．２５ｍｏｌ）のトリエチルアミンと９８ｇ（９７％、０．５ｍｏｌ）の（６Ｓ）−６，８−ジヒドロキシオクタン酸メチル１の溶液を１リットルのトルエンに導入する。混合物を冷却し、１４３ｇ（１．２５ｍｏｌ）の塩化メシルを添加する。トリエチルアンモニウム塩酸塩を除去した後、溶液を濃縮する。反応率は定量的である。
【００４４】
（ｂ） （２ ＝＞ ３）：１５１ｇ（０．６３ｍｏｌ）の硫化ナトリウムと２４ｇの硫黄粉末をエタノール中で沸騰させる。反応混合物を０．５ｍｏｌのメシラートにより処理する。それをＣＤ水により希釈し、１７４ｇ（０．５５ｍｏｌ）のボロール溶液を添加し、溶媒を蒸留により除く。混合物をｐＨ１に調整してトルエンにより抽出する。有機相から溶媒を除く。残留した油状物を流下膜式蒸発器中で蒸留する（１〜３ ｍｂａｒ、２００℃）。収量：９５．３ｇ（力価９６％、ジオール１に対して８８％）。
【００４５】
（ｃ） （３ ＝＞ ４）：５リットルのＣＤ水中の９５．３ｇの蒸留済ジヒドロリポ酸を１０リットルの丸底フラスコ中で攪拌し、溶液をｐＨ ８．５に調整し、触媒量の塩化鉄（ＩＩＩ）で処理する。混合物を変換が完了するまで空気で通気する。溶液をｐＨ２に調整し、トルエンで抽出する。相分離し、有機相を濃縮する。残留物を工業用ヘプタンで処理して、５ｇのシリカゲルを充填したフィルターに通す。
【００４６】
冷却する際にＲ−リポ酸が結晶析出し、窒素気流中で乾燥させる。収量は７４．２ｇ（ジオール１に対して理論値の７２％）である。
【００４７】
ＧＣによる含量： ＞９９．９％
ｅｅによる含量： ＞９９％
【００４８】
実施例３（ ｐＨ ９での抽出および蒸留）
（ａ） （１ ＝＞ ２）： １７０ｍｌ（１．２５ｍｏｌ）のトリエチルアミンと９８ｇ（９７％、０．５ｍｏｌ）の（６Ｓ）−６，８−ジヒドロキシオクタン酸メチル１の溶液を１リットルのトルエンに導入する。混合物を冷却し、１４３ｇ（１．２５ｍｏｌ）の塩化メシルを添加する。トリエチルアンモニウム塩酸塩を除去した後、溶液を濃縮する。反応率は定量的である。
【００４９】
（ｂ） （２ ＝＞ ３）：１５１ｇ（０．６３ｍｏｌ）の硫化ナトリウムと２４ｇの硫黄粉末をエタノール中で沸騰させる。反応混合物を０．５ｍｏｌのメシラートにより処理する。それをＣＤ水により希釈し、１７４ｇ（０．５５ｍｏｌ）のボロール溶液を添加する。混合物を硫酸を用いてｐＨ ９に調整してトルエンにより抽出する。トルエン相を廃棄する。続いて混合物をｐＨ １に調整し、トルエンにより抽出する。有機相から溶媒を除く。残留した油状物を流下膜式蒸発器中で蒸留する（１〜３ ｍｂａｒ、２００℃）。収量：９１．１ｇ（９５％、ジオール１に対して８５％）。
【００５０】
（ｃ） （３ ＝＞ ４）：５リットルのＣＤ水中の９１．１ｇの蒸留済ジヒドロリポ酸を１０リットルの丸底フラスコ中で攪拌し、溶液をｐＨ ８．５に調整し、触媒量の塩化鉄（ＩＩＩ）で処理する。混合物を変換が完結するまで空気で通気する。溶液をｐＨ２に調整し、トルエンで抽出する。相分離し、有機相を濃縮する。残留物を工業用ヘプタンで処理して、５ｇのシリカゲルを充填したフィルターに通す。
【００５１】
冷却する際にＲ−リポ酸が結晶析出し、窒素気流中で乾燥させる。収量は７６．２ｇ（ジオール１に対して理論値の７４％）である。
【００５２】
ＧＣによる含量： ＞９９．９％
ｅｅによる含量： ＞９９％
【００５３】
実施例４（ ｐＨ ９、 ｐＨ ４での抽出および蒸留）
（ａ） （１ ＝＞ ２）： １７０ｍｌ（１．２５ｍｏｌ）のトリエチルアミンと９８ｇ（９７％、０．５ｍｏｌ）の（６Ｓ）−６，８−ジヒドロキシオクタン酸メチル１の溶液を１リットルのトルエンに導入する。混合物を冷却し、１４３ｇ（１．２５ｍｏｌ）の塩化メシルを添加する。トリエチルアンモニウム塩酸塩を除去した後、溶液を濃縮する。反応率は定量的である。
【００５４】
（ｂ） （２ ＝＞ ３）：１５１ｇ（０．６３ｍｏｌ）の硫化ナトリウムと２４ｇの硫黄粉末をエタノール中で沸騰させる。反応混合物を０．５ｍｏｌのメシラートにより処理する。それをＣＤ水により希釈し、１７４ｇ（０．５５ｍｏｌ）のボロール溶液を添加する。混合物を硫酸を用いてｐＨ ９に調整してトルエンにより抽出する。トルエン相を廃棄する。続いて混合物をｐＨ４に調整し、トルエンにより抽出する。有機相から溶媒を除く。残留した油状物を流下膜式蒸発器中で蒸留する（１〜３ ｍｂａｒ、２００℃）。収量：９５．２ｇ（９７％、ジオール１に対して８８％）。
【００５５】
（ｃ） （３ ＝＞ ４）：５リットルのＣＤ水中の９５．２ｇの蒸留済ジヒドロリポ酸を１０リットルの丸底フラスコ中で攪拌し、溶液をｐＨ ８．５に調整し、触媒量の塩化鉄（ＩＩＩ）で処理する。それを変換が完了するまで空気で通気する。溶液をｐＨ２に調整し、トルエンで抽出する。相分離し、有機相を濃縮する。残留物を工業用ヘプタンで処理して、５ｇのシリカゲルを充填したフィルターに通す。
【００５６】
冷却する際にＲ−リポ酸が結晶析出し、窒素気流中で乾燥させる。収量は７７．２ｇ（ジオール１に対して理論値の７５％）である。
【００５７】
ＧＣによる含量： ＞９９．９％
ｅｅによる含量： ＞９９％
【００５８】
実施例５（ ｐＨ ９および ｐＨ ４での抽出）
（ａ） （１ ＝＞ ２）： １７０ｍｌ（１．２５ｍｏｌ）のトリエチルアミンと９８ｇ（９７％、０．５ｍｏｌ）の（６Ｓ）−６，８−ジヒドロキシオクタン酸メチル１の溶液を１リットルのトルエンに導入する。混合物を冷却し、１４３ｇ（１．２５ｍｏｌ）の塩化メシルを添加する。トリエチルアンモニウム塩酸塩を除去した後、溶液を濃縮する。反応率は定量的である。
【００５９】
（ｂ） （２ ＝＞ ３）：１５１ｇ（０．６３ｍｏｌ）の硫化ナトリウムと２４ｇの硫黄粉末をエタノール中で沸騰させる。反応混合物を０．５ｍｏｌのメシラートにより処理する。それをＣＤ水により希釈し、１７４ｇ（０．５５ｍｏｌ）のボロール溶液を添加する。混合物を硫酸を用いてｐＨ４に調整してトルエンにより抽出する。トルエン相を廃棄する。続いて混合物をｐＨ９に調整し、トルエンにより抽出する。有機相を廃棄する。
【００６０】
（ｃ） （３ ＝＞ ４）：得られた水性溶液を５リットルのＣＤ水とともに攪拌し、バッチを触媒量の塩化鉄（ＩＩＩ）で処理する。それを変換が完了するまで空気で通気する。溶液をｐＨ２に調整し、トルエンで抽出する。相分離し、有機相を濃縮する。残留物を工業用ヘプタンで処理して、５ｇのシリカゲルを充填したフィルターに通す。
【００６１】
冷却する際にＲ−リポ酸が結晶析出し、窒素気流中で乾燥させる。収量はジオール１に対して理論値の７３％である。
【００６２】
ＧＣによる含量： ＞９９．９％
ｅｅによる含量： ＞９９％
本発明は、Ｒ−およびＳ−リポ酸ならびにＲ−およびＳ−ジヒドロリポ酸の製造方法に関する。
【０００２】
本発明は特に、純粋なＲ−またはＳ−ジヒドロリポ酸の製造方法に関し、このＲ−またはＳ−ジヒドロリポ酸は直接利用されるか、または、更に処理することでＲ−およびＳ−リポ酸を製造する。
【０００３】
ジヒドロリポ酸およびリポ酸は細胞代謝に特に重要な天然に存在する物質である。補酵素（例えばピルビン酸デヒドロゲナーゼの補酵素）としてＲ−リポ酸はエネルギー産生において中心的な役割を果たしている。その非常に良好な抗酸化特性を十分に発揮するために、Ｒ−リポ酸はその代謝においてジヒドロリポ酸に活性化されている。それらはｉｎ ｖｉｖｏで相互に変換し得るので、ジヒドロリポ酸およびリポ酸は同じ用途に使用することができる。Ｒ−リポ酸は加齢に伴う代謝の変化に正の作用を示すので、化粧品分野においても関心が持たれている。
【０００４】
リポ酸およびジヒドロリポ酸は、食品分野において栄養補給食品として利用し得る。
【０００５】
ジヒドロリポ酸および／またはリポ酸の薬（ｐｈａｒｍａｃｏｎ）としての使用もまた可能である。
【０００６】
Ｒ−リポ酸はインスリンに対する感受性を増加させるために、抗糖尿病薬として、更に糖尿病後発症状（ｄｉａｂｅｔｉｃ ｌａｔｅ ｄａｍａｇｅ）の予防および緩和のためにも使用することができることが知られている。
【０００７】
光学的に純粋なＲ−およびＳ−リポ酸またはジヒドロリポ酸の種々の製造方法が次の文献から知られている：
Ｇ． Ｂｒｉｎｇｍａｎｎ， Ｄ． Ｈｅｒｚｂｅｒｇ， Ｇ． Ａｄａｍ， Ｆ． Ｂａｌｋｅｎｈｏｈｌ， Ｊ． Ｐａｕｓｔ Ｚ． Ｎａｔｕｒｆｏｒｓｃｈｕｎｇ １９９９， ５４ｂ， ６６５−６６１； Ｂ． Ａｄｇｅｒ ら． Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９７， ５， ２５３−６１； Ｊ．Ｓ． Ｙａｄａｖ， Ｓ． Ｍｙｓｏｒｅｋａｒ， Ｋ． Ｇａｒｙａｌｉ Ｊ． Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ＆ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｒｅｓ． １９９０， ４９， ４００−４０９； Ａ．Ｓ． Ｇｏｐａｌａｎ， Ｈ．Ｋ． Ｊａｃｏｂｓ Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ １９８９， ４２， ５７０５； Ｍ．Ｈ． Ｂｒｏｏｋｅｓ， Ｂ．Ｔ． Ｇｏｌｄｉｎｇ， Ａ．Ｔ． Ｈｕｄｓｏｎ Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎ Ｉ， １９８８， ９−１２； Ｍ．Ｈ． Ｂｒｏｏｋｅｓ， Ｂ．Ｔ． Ｇｏｌｄｉｎｇ， Ｄ．Ａ． Ｈｏｗｅｓ， Ａ．Ｔ． Ｈｕｄｓｏｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ １９８３， １０５１−５３； ＪＰ １９６０−３５７０４； 欧州特許出願公開第５４３０８８号明細書； 欧州特許出願公開第４８７ ９８６号明細書。
【０００８】
このようにエナンチオマーとして純粋なリポ酸およびジヒドロリポ酸は、キラルテンプレートを使用するラセミ体の化学的または酵素的な分割、または、エナンチオマー選択的合成、もしくは微生物による変換のような種々の方法により製造することができる。
【０００９】
刊行物に記載された合成は、多くの工程を経て行うか、および／または高価な出発物質もしくは反応条件を使用する。既知の方法は、収率、環境面および／またはコスト面での配慮に関して改善が求められている。リポ酸およびジヒドロリポ酸はまたヒトに使用することも意図されているので、できるだけ純粋であって、且つ高収率で簡単に製造できる製品が望まれる。
【００１０】
Ｒ−リポ酸およびＲ−ジヒドロリポ酸の合成を、以下に例として記載する。同様にしてそれぞれについてＳ−エナンチオマーを製造することもできる。
【００１１】
Ｂｒｉｎｇｍａｎｎらはキラル６，８−ジヒドロキシオクタン酸エステル（１）：
【化４】
【００１２】
（１）に関してリポ酸の収率は６５％である。しかしながらＫＳＡｃを用いてＳを導入する場合に得られる物質は９８％のＧＣ純度しか有しておらず、ヒトに適用するには問題となる。
【００１３】
あるいは、Ｂｒｉｎｇｍａｎｎらに従って、硫黄の導入をＮａＳ＋Ｓを用いてＤＭＦ中で行うことができる。この場合は後の加水分解はリパーゼまたは炭酸カリウムを用いて行うことができる。得られるリポ酸メチルは重合化に対して非常に敏感である。
【００１４】
驚くべきことに、スルホン酸誘導体、例えばメシラート：
【化５】
と、硫化ナトリウムおよび硫黄とをエタノール中で反応させ、その後にヒドリド錯体と反応させることにより、純粋なジヒドロリポ酸：
【化６】
【００１５】
Ｍｓの好ましい意味はメシラートまたはトシラートである。
【００１６】
本発明の方法により、欧州特許出願公開第４８７ ９８６号明細書に記載の方法と比較してＲ−またはＳ−リポ酸のより高い化学的純度が達成される。
【００１７】
化合物（２）は、例えば対応する６，８−ジヒドロキシオクタン酸アルキル（１）と、トリエチルアミンおよび塩化メシルとの反応により製造する。好ましいアルキルエステルはＣ１−Ｃ６−アルキルエステルであり、メチルエステルが特に好ましい。
【００１８】
アラルキル中のアリールまたはＡｒは好ましくは、フェニルまたはナフチルであり、それぞれは１つ、２つまたは３つのＣ１−Ｃ４−アルキル基により置換されていてよく；アラルキルまたはシクロアルキルアルキル中の「アルキル」は、好ましくはＣ１−Ｃ４−アルキルであり、特に好ましくは−ＣＨ２−である。
【００１９】
スルホン酸誘導体２（例えばメシラート）の反応は、エタノール含量が好ましくは９０重量％を越える、特に好ましくは９５重量％を越えるＮａ２Ｓ／Ｓエタノール混合液中で行う。該エタノール混合液は好ましくは、Ｎａ２Ｓ、Ｓおよびメシラートを少なくとも等モル量含み、メシラートに対して１００％力価（ｓｔｒｅｎｇｔｈ）のＮａ２ＳおよびＳをそれぞれ最大で１モル過剰量含む。２５〜３５％モル過剰量のＮａ２Ｓと４５〜５５％モル過剰量の硫黄が好ましい。Ｎａ２Ｓエタノール混合液は、好ましくは事前に沸騰させる。
【００２０】
ヒドリド錯体は好ましくは、ホウ化水素、特にＮａＢＨ４のようなアルカリ金属ホウ化水素を意味すると理解される。
【００２１】
ヒドリド錯体との反応は好ましくはアルカリ性溶液中で、特に高濃度のアルカリ金属水酸化物溶液中で行う。ボロール（ｂｏｒｏｌ）溶液（１４Ｍ ＮａＯＨ中１２％濃度ＮａＢＨ４）が特に好ましい。
【００２２】
続いて混合物を酸性化（ｐＨ ＜ ２）し、有機溶媒（好ましくは酢酸エチルまたはトルエン）で抽出すると、ジヒドロリポ酸が高収率で得られる。
【００２３】
こうして得られたジヒドロリポ酸をリポ酸に酸化して結晶化すると、非常に純粋なリポ酸が高収率で得られる（ＧＣ ＞ ９９．５％、ｅｅ ＨＰＬＣ （ＣＳＰ） ＞ ９９％（検出限界））。酸化はＦｅＣｌ３／空気を用いて行うことができ、結晶化は好ましくはヘプタン／トルエン中で行うことができる（国際公開第００／０８０１２号パンフレット）。
【００２４】
驚くべきことに、ジヒドロリポ酸は、１６０〜２２０℃の温度範囲、好ましくは１８０〜２１０℃、特に好ましくは２００℃±５℃にて、０．５〜５ ｍｂａｒの圧力、特に好ましくは１〜３ ｍｂａｒの圧力で、顕著に分解されること無く蒸留することができる。蒸留は好ましくは連続的に行う（Ｓａｍｂａｙ， 流下膜式蒸発器または薄層式蒸発器）。この圧力範囲は多くの経費をかけることなく工業的に到達し得る。驚くべきことに、続いて行う酸化および結晶化の後に、蒸留をしない場合よりも１０％を越える多くのリポ酸をジヒドロリポ酸から得ることができる。ジヒドロリポ酸の精製を更に最適化することにより、より多くの工程が挿入されるものの、驚くべきことにより高い収率の純粋なリポ酸が導かれた。
【００２５】
混合物のヒドリド錯体との反応の後にジヒドロリポ酸のプロトン性溶液をｐＨ ９〜１０、好ましくは９．５において有機溶媒で抽出すると、より高い収量の結晶化物が、リポ酸を得るための後処理後に得られる。ジヒドロリポ酸のプロトン性溶液をｐＨ ４〜５、好ましくは４．５において有機溶媒中に抽出すると、より高い収量の結晶化物が、リポ酸を得るための後処理後に得られる。
【００２６】
リポ酸を得るための後処理（結晶化とともに最適な蒸留および酸化）の前に有機溶媒中で抽出を行うと、リポ酸の収率およびジヒドロリポ酸の純度が上昇する。
【００２７】
上記のジヒドロリポ酸の精製のための方法における各工程は、単独でまたは組み合わされて、より高い収量の結晶化リポ酸を導く。各工程を組み合わせることが好ましく、上記の全ての工程を、特に実施例４の順序で行うことが特に非常に好ましい。
【００２８】
驚くべきことに、抽出工程を逆にすると（はじめにｐＨ ４〜５において抽出し、続いてｐＨ ９〜１０において精製する）、ジヒドロリポ酸を蒸留しなくても、高収率のリポ酸結晶化物が得られようになる。この手順もまた同様に特に好ましい。
【００２９】
プロトン性溶液は、少なくとも３０％の水、好ましくは５０％を越える水、特に好ましくは７５％を越える水を含む溶媒混合物を意味すると理解される。他の成分は、ＤＭＦまたはアルコールのような極性溶媒、特にエタノールである。抽出のための有機溶媒は好ましくは無極性溶媒、例えば、塩化メチレンもしくはクロロホルムのようなハロゲン化溶媒、グリコールエーテル、ジエチルエーテルもしくはメチルｔ−ブチルエーテルのようなエーテル、酢酸エチルのようなエステル、シクロヘキサン、ヘキサン、ヘプタン、トルエンのような脂肪族炭化水素および芳香族炭化水素、またはそれらの混合物であり、好ましい溶媒はヘキサン、ヘプタン、トルエンおよび酢酸エチルである。
【００３０】
純粋なリポ酸または純粋なジヒドロリポ酸はそれぞれ、化学的に純粋な、特にエナンチオマーとして純粋なリポ酸またはジヒドロリポ酸を意味すると理解される。
【００３１】
Ｒ−またはＳ−ジヒドロリポ酸およびＲ−リポ酸またはＳ−リポ酸は、７０％以上、好ましくは８０％以上、特に好ましくは９０％以上、特に非常に好ましくは９５％以上、さらに好ましくは９７％以上、または９８％以上、最も好ましくは９９％以上、およびそれより高い（すなわち検出限界にある）エナンチオマー純度（ＨＰＬＣ、ＣＳＰにより測定したｅｅ値）を好ましくは有する物質を意味すると理解される。
【００３２】
化学的純度（ＧＣまたはＨＰＬＣ）に関して、Ｒ−またはＳ−ジヒドロリポ酸はそれぞれ、８０％以上、特に好ましくは９０％以上、特に非常に好ましくは９５％および９７％以上の純度を好ましくは有する物質である。
【００３３】
Ｒ−またはＳ−リポ酸の化学的純度に関して、９９％より高い、特に好ましくは９９．５％より高い、特に非常に好ましくは９９．９％より高い物質が好ましい。これは用いる方法の検出限界に相当する。
【００３４】
本発明はさらに、本発明の方法により得られたＲ−リポ酸またはＳ−リポ酸を、該リポ酸のエステルまたはアミドのような薬理学的に許容される誘導体に更に処理することに関する。反応および誘導体は文献から既知である。本発明は更にまた、本発明に従って製造したＲ−またはＳ−リポ酸をさらに処理して薬理学的に許容できる塩（例えば、アルカリ金属塩、およびアルカリ土類金属塩、または例えばＲ−リポ酸のトロメタモール塩）にすることに関する。
【００３５】
加えて、本発明は式：
【化７】
【００３６】
１，６，８−オクタントリチオールは、１，６，８−オクタントリオールに硫黄を導入することにより形成される。該トリオールはジオール（１）の二次成分である。それはｐＨ９での抽出の間に有機相中に濃縮され、そこから単離することができる。該オクタントリチオールは光学的に活性な合成単位として、また選択的な触媒毒として用いることができる。
【００３７】
以下の例により、限定することなく本発明を説明する。
【００３８】
実施例１
（ａ） （１ ＝＞ ２）：はじめに、１７０ｍｌ（１．２５ｍｏｌ）のトリエチルアミンと９８ｇ（９７％、０．５ｍｏｌ）の（６Ｓ）−６，８−ジヒドロキシオクタン酸メチル１の溶液を１リットルのトルエンに導入する。混合物を冷却し、１４３ｇ（１．２５ｍｏｌ）の塩化メシルを添加する。トリエチルアンモニウム塩酸塩を除去した後、溶液を濃縮する。反応率は定量的である。
【００３９】
（ｂ） （２ ＝＞ ３）：１５１ｇ（０．６３ｍｏｌ）の硫化ナトリウムと２４ｇの硫黄粉末をエタノール中で沸騰させる。反応混合物を０．５ｍｏｌのメシラートにより処理する。それを完全脱イオン化水（ＣＤ水）により希釈する。１４Ｍ 水酸化ナトリウム溶液中の１２％ＮａＢＨ４溶液（ボロール溶液）１７４ｇ（０．５５ｍｏｌ）と反応後、溶媒を蒸留により除く。混合物をｐＨ１に調整してトルエンにより抽出する。収量：１０５．１ｇ（９０％、ジオール１に対して９１％）。
【００４０】
（ｃ） （３ ＝＞ ４）：５リットルのＣＤ水中の１０５．１ｇのジヒドロリポ酸を１０リットルの丸底フラスコ中で攪拌し、溶液をｐＨ ８．５に調整し、触媒量の塩化鉄（ＩＩＩ）で処理する。混合物を変換が完了するまで空気で通気する。溶液をｐＨ２に調整し、トルエンで抽出する。相分離し、有機相を濃縮する。残留物を工業用ヘプタンで処理して、５ｇのシリカゲルを充填したフィルターに通す。
【００４１】
冷却する際にＲ−リポ酸が結晶析出し、窒素気流中で乾燥させる。収量は６５．９ｇ（ジオール１に対して理論値の６４％）である。
【００４２】
ＧＣによる含量： ＞９９．９％
ｅｅによる含量： ＞９９％
【００４３】
実施例２（蒸留の導入）
（ａ） （１ ＝＞ ２）： １７０ｍｌ（１．２５ｍｏｌ）のトリエチルアミンと９８ｇ（９７％、０．５ｍｏｌ）の（６Ｓ）−６，８−ジヒドロキシオクタン酸メチル１の溶液を１リットルのトルエンに導入する。混合物を冷却し、１４３ｇ（１．２５ｍｏｌ）の塩化メシルを添加する。トリエチルアンモニウム塩酸塩を除去した後、溶液を濃縮する。反応率は定量的である。
【００４４】
（ｂ） （２ ＝＞ ３）：１５１ｇ（０．６３ｍｏｌ）の硫化ナトリウムと２４ｇの硫黄粉末をエタノール中で沸騰させる。反応混合物を０．５ｍｏｌのメシラートにより処理する。それをＣＤ水により希釈し、１７４ｇ（０．５５ｍｏｌ）のボロール溶液を添加し、溶媒を蒸留により除く。混合物をｐＨ１に調整してトルエンにより抽出する。有機相から溶媒を除く。残留した油状物を流下膜式蒸発器中で蒸留する（１〜３ ｍｂａｒ、２００℃）。収量：９５．３ｇ（力価９６％、ジオール１に対して８８％）。
【００４５】
（ｃ） （３ ＝＞ ４）：５リットルのＣＤ水中の９５．３ｇの蒸留済ジヒドロリポ酸を１０リットルの丸底フラスコ中で攪拌し、溶液をｐＨ ８．５に調整し、触媒量の塩化鉄（ＩＩＩ）で処理する。混合物を変換が完了するまで空気で通気する。溶液をｐＨ２に調整し、トルエンで抽出する。相分離し、有機相を濃縮する。残留物を工業用ヘプタンで処理して、５ｇのシリカゲルを充填したフィルターに通す。
【００４６】
冷却する際にＲ−リポ酸が結晶析出し、窒素気流中で乾燥させる。収量は７４．２ｇ（ジオール１に対して理論値の７２％）である。
【００４７】
ＧＣによる含量： ＞９９．９％
ｅｅによる含量： ＞９９％
【００４８】
実施例３（ ｐＨ ９での抽出および蒸留）
（ａ） （１ ＝＞ ２）： １７０ｍｌ（１．２５ｍｏｌ）のトリエチルアミンと９８ｇ（９７％、０．５ｍｏｌ）の（６Ｓ）−６，８−ジヒドロキシオクタン酸メチル１の溶液を１リットルのトルエンに導入する。混合物を冷却し、１４３ｇ（１．２５ｍｏｌ）の塩化メシルを添加する。トリエチルアンモニウム塩酸塩を除去した後、溶液を濃縮する。反応率は定量的である。
【００４９】
（ｂ） （２ ＝＞ ３）：１５１ｇ（０．６３ｍｏｌ）の硫化ナトリウムと２４ｇの硫黄粉末をエタノール中で沸騰させる。反応混合物を０．５ｍｏｌのメシラートにより処理する。それをＣＤ水により希釈し、１７４ｇ（０．５５ｍｏｌ）のボロール溶液を添加する。混合物を硫酸を用いてｐＨ ９に調整してトルエンにより抽出する。トルエン相を廃棄する。続いて混合物をｐＨ １に調整し、トルエンにより抽出する。有機相から溶媒を除く。残留した油状物を流下膜式蒸発器中で蒸留する（１〜３ ｍｂａｒ、２００℃）。収量：９１．１ｇ（９５％、ジオール１に対して８５％）。
【００５０】
（ｃ） （３ ＝＞ ４）：５リットルのＣＤ水中の９１．１ｇの蒸留済ジヒドロリポ酸を１０リットルの丸底フラスコ中で攪拌し、溶液をｐＨ ８．５に調整し、触媒量の塩化鉄（ＩＩＩ）で処理する。混合物を変換が完結するまで空気で通気する。溶液をｐＨ２に調整し、トルエンで抽出する。相分離し、有機相を濃縮する。残留物を工業用ヘプタンで処理して、５ｇのシリカゲルを充填したフィルターに通す。
【００５１】
冷却する際にＲ−リポ酸が結晶析出し、窒素気流中で乾燥させる。収量は７６．２ｇ（ジオール１に対して理論値の７４％）である。
【００５２】
ＧＣによる含量： ＞９９．９％
ｅｅによる含量： ＞９９％
【００５３】
実施例４（ ｐＨ ９、 ｐＨ ４での抽出および蒸留）
（ａ） （１ ＝＞ ２）： １７０ｍｌ（１．２５ｍｏｌ）のトリエチルアミンと９８ｇ（９７％、０．５ｍｏｌ）の（６Ｓ）−６，８−ジヒドロキシオクタン酸メチル１の溶液を１リットルのトルエンに導入する。混合物を冷却し、１４３ｇ（１．２５ｍｏｌ）の塩化メシルを添加する。トリエチルアンモニウム塩酸塩を除去した後、溶液を濃縮する。反応率は定量的である。
【００５４】
（ｂ） （２ ＝＞ ３）：１５１ｇ（０．６３ｍｏｌ）の硫化ナトリウムと２４ｇの硫黄粉末をエタノール中で沸騰させる。反応混合物を０．５ｍｏｌのメシラートにより処理する。それをＣＤ水により希釈し、１７４ｇ（０．５５ｍｏｌ）のボロール溶液を添加する。混合物を硫酸を用いてｐＨ ９に調整してトルエンにより抽出する。トルエン相を廃棄する。続いて混合物をｐＨ４に調整し、トルエンにより抽出する。有機相から溶媒を除く。残留した油状物を流下膜式蒸発器中で蒸留する（１〜３ ｍｂａｒ、２００℃）。収量：９５．２ｇ（９７％、ジオール１に対して８８％）。
【００５５】
（ｃ） （３ ＝＞ ４）：５リットルのＣＤ水中の９５．２ｇの蒸留済ジヒドロリポ酸を１０リットルの丸底フラスコ中で攪拌し、溶液をｐＨ ８．５に調整し、触媒量の塩化鉄（ＩＩＩ）で処理する。それを変換が完了するまで空気で通気する。溶液をｐＨ２に調整し、トルエンで抽出する。相分離し、有機相を濃縮する。残留物を工業用ヘプタンで処理して、５ｇのシリカゲルを充填したフィルターに通す。
【００５６】
冷却する際にＲ−リポ酸が結晶析出し、窒素気流中で乾燥させる。収量は７７．２ｇ（ジオール１に対して理論値の７５％）である。
【００５７】
ＧＣによる含量： ＞９９．９％
ｅｅによる含量： ＞９９％
【００５８】
実施例５（ ｐＨ ９および ｐＨ ４での抽出）
（ａ） （１ ＝＞ ２）： １７０ｍｌ（１．２５ｍｏｌ）のトリエチルアミンと９８ｇ（９７％、０．５ｍｏｌ）の（６Ｓ）−６，８−ジヒドロキシオクタン酸メチル１の溶液を１リットルのトルエンに導入する。混合物を冷却し、１４３ｇ（１．２５ｍｏｌ）の塩化メシルを添加する。トリエチルアンモニウム塩酸塩を除去した後、溶液を濃縮する。反応率は定量的である。
【００５９】
（ｂ） （２ ＝＞ ３）：１５１ｇ（０．６３ｍｏｌ）の硫化ナトリウムと２４ｇの硫黄粉末をエタノール中で沸騰させる。反応混合物を０．５ｍｏｌのメシラートにより処理する。それをＣＤ水により希釈し、１７４ｇ（０．５５ｍｏｌ）のボロール溶液を添加する。混合物を硫酸を用いてｐＨ４に調整してトルエンにより抽出する。トルエン相を廃棄する。続いて混合物をｐＨ９に調整し、トルエンにより抽出する。有機相を廃棄する。
【００６０】
（ｃ） （３ ＝＞ ４）：得られた水性溶液を５リットルのＣＤ水とともに攪拌し、バッチを触媒量の塩化鉄（ＩＩＩ）で処理する。それを変換が完了するまで空気で通気する。溶液をｐＨ２に調整し、トルエンで抽出する。相分離し、有機相を濃縮する。残留物を工業用ヘプタンで処理して、５ｇのシリカゲルを充填したフィルターに通す。
【００６１】
冷却する際にＲ−リポ酸が結晶析出し、窒素気流中で乾燥させる。収量はジオール１に対して理論値の７３％である。
【００６２】
ＧＣによる含量： ＞９９．９％
ｅｅによる含量： ＞９９％
Claims (13)
- （ａ） ジヒドロリポ酸を蒸留する工程、
（ｂ） 式
［式中、ＭｓはＳＯ２−Ｒ’であり、ＲおよびＲ’は互いに独立して、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルアルキル、アリールまたはアラルキルである］
と、硫化ナトリウムおよび硫黄とをエタノール中で反応させ、かつ、ヒドリド錯体と反応させる工程、
（ｃ） Ｒ−ジヒドロリポ酸またはＳ−ジヒドロリポ酸のプロトン性溶液をｐＨ ９〜１０において有機溶媒により抽出する工程、もしくは、
（ｄ） Ｒ−ジヒドロリポ酸またはＳ−ジヒドロリポ酸をｐＨ ４〜５においてプロトン性溶液から有機溶媒により抽出する工程、
または、工程（ａ）〜（ｄ）の１以上の組み合わせ
から選択される工程を含む、Ｒ−リポ酸またはＳ−リポ酸の製造方法。 - ０．５〜５ ｍｂａｒの圧力においてＲ−ジヒドロリポ酸またはＳ−ジヒドロリポ酸を蒸留する方法。
- 式
［式中、ＭｓはＳＯ２−Ｒ’であり、ＲおよびＲ’は互いに独立して、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルアルキル、アリールまたはアラルキルである］
と、硫化ナトリウムおよび硫黄とをエタノール中で反応させ、かつ、ヒドリド錯体と反応させる工程を含む方法。 - Ｒ−ジヒドロリポ酸またはＳ−ジヒドロリポ酸のプロトン性溶液をｐＨ ９〜１０において有機溶媒により抽出する工程を含む方法。
- Ｒ−ジヒドロリポ酸またはＳ−ジヒドロリポ酸をｐＨ ４〜５においてプロトン性溶液から有機溶媒により抽出する工程を含む方法。
- Ｒ−ジヒドロリポ酸またはＳ−ジヒドロリポ酸をｐＨ ４〜５においてプロトン性溶液から有機溶媒により抽出した後に、Ｒ−ジヒドロリポ酸またはＳ−ジヒドロリポ酸のプロトン性溶液をｐＨ ９〜１０において有機溶媒により抽出する工程を含む方法。
- Ｒ−ジヒドロリポ酸またはＳ−ジヒドロリポ酸のプロトン性溶液をｐＨ ９〜１０において有機溶媒により抽出した後に、Ｒ−ジヒドロリポ酸またはＳ−ジヒドロリポ酸をｐＨ ４〜５においてプロトン性溶液から有機溶媒により抽出する工程を含む方法。
- 請求項３〜７のいずれか１項に記載の方法の後に、１〜３ｍｂａｒの圧力、１８０℃〜２２０℃の温度においてＲ−ジヒドロリポ酸またはＳ−ジヒドロリポ酸を蒸留する方法。
- 有機溶媒が無極性である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
- 無極性溶媒がトルエンである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
- 請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法を含む、純粋なＲ−ジヒドロリポ酸またはＳ−ジヒドロリポ酸の製造方法。
- 請求項１に記載の方法により得られたＲ−またはＳ−リポ酸を反応させることを含む、Ｒ−リポ酸またはＳ−リポ酸の薬理学的に許容できる塩または誘導体の製造方法。
- 式：
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2000138038 DE10038038A1 (de) | 2000-08-02 | 2000-08-02 | Verfahren zur Herstellung von Liponsäure und Dihydroliponsäure |
| DE2000144000 DE10044000A1 (de) | 2000-09-05 | 2000-09-05 | Verfahren zur Herstellung von Liponsäure und Dihydroliponsäure |
| PCT/EP2001/008523 WO2002010151A2 (de) | 2000-08-02 | 2001-07-24 | Verfahren zur herstellung von liponsäure und dihydroliponsäure |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2004509856A true JP2004509856A (ja) | 2004-04-02 |
Family
ID=26006609
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2002515882A Withdrawn JP2004509856A (ja) | 2000-08-02 | 2001-07-24 | リポ酸およびジヒドロリポ酸の製造方法 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6906210B2 (ja) |
| EP (1) | EP1307442A2 (ja) |
| JP (1) | JP2004509856A (ja) |
| CN (2) | CN1680364A (ja) |
| AR (1) | AR030108A1 (ja) |
| AU (1) | AU2001291677A1 (ja) |
| BR (1) | BR0112848A (ja) |
| CA (1) | CA2417842A1 (ja) |
| TW (1) | TW200519076A (ja) |
| WO (1) | WO2002010151A2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2018537126A (ja) * | 2015-11-17 | 2018-12-20 | プレミア リサーチ ラボズ, リミテッドパートナーPremier Research Labs, LP | ジヒドロリポ酸の生成・抽出プロセス |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7914815B2 (en) * | 2000-08-16 | 2011-03-29 | Encore Health, Llc | Method for delivery of pharmaceuticals for treating or preventing presbyopia |
| US8147816B2 (en) * | 2000-08-16 | 2012-04-03 | Encore Health, Llc | Presbyopia treatment by lens alteration |
| US7935332B2 (en) * | 2000-08-16 | 2011-05-03 | Encore Health, Llc | Presbyopia treatment by lens alteration |
| US20050112113A1 (en) * | 2000-08-16 | 2005-05-26 | Till Jonathan S. | Presbyopia treatment by lens alteration |
| US8647612B2 (en) * | 2008-03-05 | 2014-02-11 | Encore Health, Llc | Dithiol compounds, derivatives, and treatment of presbyopia |
| US8697109B2 (en) * | 2000-08-16 | 2014-04-15 | Encore Health, Llc | Caged mercaptan and seleno-mercaptan compounds and methods of using them |
| CA2430073A1 (en) * | 2000-11-30 | 2002-06-06 | Basf Aktiengesellschaft | Method for producing lipoic acid and dihydrolipoic acid |
| CN100387593C (zh) * | 2006-01-26 | 2008-05-14 | 南京师范大学 | 连续逆流液液萃取分离二硫辛酸与乙醇及碱水溶液的方法 |
| WO2007093433A1 (de) | 2006-02-17 | 2007-08-23 | Carl Zeiss Smt Ag | Beleuchtungssystem für die mikro-lithographie, projektionsbelichtungsanlage mit einem derartigen beleuchtungssystem |
| US20090078581A1 (en) * | 2007-09-24 | 2009-03-26 | Applied Intellectual Capital | Configurations and Methods of Reduction of Lipoic Acid |
| US9044439B2 (en) | 2008-03-05 | 2015-06-02 | Encore Health, Llc | Low dose lipoic and pharmaceutical compositions and methods |
| WO2009111635A2 (en) | 2008-03-05 | 2009-09-11 | Encore Health, Llc | Dithiol compounds, derivatives, and uses therefor |
| RU2011124739A (ru) * | 2008-12-01 | 2013-01-10 | Инваск Терапьютикс, Инк. | Композиции, содержащие ингибиторы системы ренин-ангиотензин альдостерона и соединения липоевой кислоты, и их применение для лечения заболеваний, связанных с системой ренин-ангиотензин альдостерона |
| DK2442645T3 (en) | 2009-06-15 | 2014-11-24 | Encore Health Llc | choline |
| EP3069612A3 (en) | 2009-06-15 | 2016-10-19 | Encore Health, LLC | Dithiol compounds, derivatives, and uses therefor |
| KR20160145558A (ko) | 2014-03-03 | 2016-12-20 | 앙코르 비전, 인코포레이티드 | 리포산 콜린 에스테르 조성물 및 사용 방법 |
| DE102017000811A1 (de) | 2017-01-28 | 2018-08-02 | Alzchem Trostberg Gmbh | Verfahren zur Herstellung von Dihydroliponsäure |
| CN111377840A (zh) * | 2018-12-29 | 2020-07-07 | 江苏同禾药业有限公司 | 一种r-(+)-二氢硫辛酸的制备方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2788355A (en) * | 1953-10-19 | 1957-04-09 | American Cyanamid Co | 6, 8-dithioloctanoic acid, salts and esters thereof |
| US3132152A (en) * | 1958-10-04 | 1964-05-05 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Production of dithiofatty acid derivatives and intermediates thereof |
| US3223712A (en) * | 1960-07-18 | 1965-12-14 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Synthesis of thioctic acid and thioctic acid amide |
| DE4037440A1 (de) * | 1990-11-24 | 1992-05-27 | Basf Ag | Verfahren zur herstellung von (6s)-6,8-dihydroxyoctansaeureestern |
| DE4137773A1 (de) * | 1991-11-16 | 1993-05-19 | Degussa | Herstellung und verwendung von salzen der reinen enantiomere der (alpha)-liponsaeure |
| DE4229914A1 (de) * | 1992-09-08 | 1994-03-10 | Basf Ag | Verbessertes Verfahren zur Herstellung von R/S-Ï-Liponsäure oder R/S-â-Liponsäure |
| DE19533881A1 (de) * | 1995-09-13 | 1997-03-20 | Dresden Arzneimittel | Herstellung und Verwendung der reinen Enantiomere der 8-Chlor-6-sulfonyloxy-octansäuren und ihrer Alkylester und der reinen Enantiomere der 6,8-Dichlor-octansäure und ihrer Alkylester |
| DE19834608A1 (de) | 1998-07-31 | 2000-02-03 | Basf Ag | Kristallmodifikation der Liponsäure |
-
2001
- 2001-07-24 CN CNA2005100088649A patent/CN1680364A/zh active Pending
- 2001-07-24 BR BR0112848-5A patent/BR0112848A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-07-24 CN CNB018135781A patent/CN1218945C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-24 EP EP01971775A patent/EP1307442A2/de not_active Withdrawn
- 2001-07-24 CA CA002417842A patent/CA2417842A1/en not_active Abandoned
- 2001-07-24 US US10/343,034 patent/US6906210B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-24 AU AU2001291677A patent/AU2001291677A1/en not_active Abandoned
- 2001-07-24 WO PCT/EP2001/008523 patent/WO2002010151A2/de not_active Application Discontinuation
- 2001-07-24 JP JP2002515882A patent/JP2004509856A/ja not_active Withdrawn
- 2001-08-02 AR ARP010103687A patent/AR030108A1/es unknown
- 2001-08-02 TW TW094102573A patent/TW200519076A/zh unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2018537126A (ja) * | 2015-11-17 | 2018-12-20 | プレミア リサーチ ラボズ, リミテッドパートナーPremier Research Labs, LP | ジヒドロリポ酸の生成・抽出プロセス |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1307442A2 (de) | 2003-05-07 |
| CN1444580A (zh) | 2003-09-24 |
| WO2002010151A2 (de) | 2002-02-07 |
| US20040044227A1 (en) | 2004-03-04 |
| AU2001291677A1 (en) | 2002-02-13 |
| TW200519076A (en) | 2005-06-16 |
| CN1680364A (zh) | 2005-10-12 |
| AR030108A1 (es) | 2003-08-13 |
| CA2417842A1 (en) | 2003-01-30 |
| US6906210B2 (en) | 2005-06-14 |
| BR0112848A (pt) | 2003-06-24 |
| CN1218945C (zh) | 2005-09-14 |
| WO2002010151A3 (de) | 2002-11-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2004509856A (ja) | リポ酸およびジヒドロリポ酸の製造方法 | |
| JP5353983B2 (ja) | カプシノイドの脱水縮合による製造方法、カプシノイドの安定化法、並びにカプシノイド組成物 | |
| JP5822894B2 (ja) | ケト酸およびその誘導体の製造方法 | |
| US7109362B2 (en) | Process for the preparation of lipoic acid and dihydrolipoic acid | |
| US8080674B2 (en) | Preparation of polymer-free R-(+)-α-lipoic acid magnesium salt | |
| US5731448A (en) | (+) and (-)-8-chloro-6-sulfonyloxy-octanoic acid, its derivatives, and methods for making | |
| US20050107620A1 (en) | Method for producing thioctic acid | |
| ITMI20002188A1 (it) | Sintesi dell'acido r(+) -lipoico | |
| JP2004511475A (ja) | ラセミ体チオクト酸の製造方法 | |
| EP1735297B1 (fr) | Procede de synthese et intermediaires de benzoxathiepines | |
| US7091368B2 (en) | Method for the purification of liponic acid | |
| JPH06172301A (ja) | Ｒ／Ｓ−γ−リポ酸またはＲ／Ｓ−α−リポ酸の製造法、８−アルコキシ−６−ホルミルオキシオクタン酸およびその製造法 | |
| RU2175965C2 (ru) | 8-галоген-6-гидроксиоктановые кислоты, их эфиры, соли и способы их получения | |
| CA1135271A (en) | Process for the production of 3-thienylmalonic acid | |
| DE10044000A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Liponsäure und Dihydroliponsäure | |
| DE10038038A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Liponsäure und Dihydroliponsäure | |
| EP2128161A1 (en) | Process for obtaining 4-hydroxy-6-methyl-5,6-dihydro-4H-thieno[2,3-b]thiopyran-7,7-dioxide and its enantiomers, and applications thereof | |
| WO1999011602A1 (fr) | Procede de preparation de composes de type arylaminoalkylidenemalonates | |
| NL8005842A (nl) | Werkwijze ter bereiding van 1,3-dithiol-2-ylideen- -malonzuurdialkylesters. | |
| JPS6075479A (ja) | １，３−ジチオ−ル−２−イリデンマロネ−トの製造方法 | |
| EP2938595A1 (fr) | Procede de synthese d'une hydrazine utile dans le traitement du virus du papillome | |
| WO2012095418A1 (fr) | Vinyl quinuclidine utile en tant qu'intermédiaire de synthèse dans la préparation de la (r)-méquitazine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A300 | Application deemed to be withdrawn because no request for examination was validly filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300 Effective date: 20081007 |