KR20160145558A - 리포산 콜린 에스테르 조성물 및 사용 방법 - Google Patents

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KR20160145558A
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윌리엄 에이치. 가너
마가렛 에이치. 가너
윌리엄 알. 번스
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앙코르 비전, 인코포레이티드
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Abstract

본원에는, 수용액 내에, 치료학적 유효량의 리포산 콜린 에스테르 또는 그의 유도체, 및 비-수성 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 또한, 치료학적 유효량의 리포산 콜린 에스테르 및 비-수성 부형제를 혼합함으로써 제조된 비-수성 조성물을 제공한다. 비-수성 조성물은 추가로 수용액과 혼합될 수 있다.

Description

리포산 콜린 에스테르 조성물 및 사용 방법{LIPOIC ACID CHOLINE ESTER COMPOSITIONS AND METHODS OF USE}
본 발명은, 일반적으로 리포산 콜린 에스테르 또는 그의 유도체, 및 비-수성 부형제를 포함하는 약학 조성물, 및 눈의 질환 또는 장애(예를 들어, 노안)를 치료하기 위한 그의 용도에 관한 것이다.
노안 및 조절능(accommodative amplitude)
노화됨에 따라, 우리의 렌즈는 생리학적 변화를 경험하고, 이는 근처 물체에 대해 촛점을 맞추는 것을 보다 어렵게 한다. 이것이, 심지어 빠르게는 35세 내지 40세의 주변 모든 사람들이 독서용 안경을 요구하는 이유이다. 조절능으로 공지되어 있는 초점력을 바꾸는 눈의 능력은, 노화됨에 따라 상당히 감소된다. 조절능은 어린이 및 청소년일 때, 20 디옵터인 반면, 25세까지 10 디옵터로, 60세에는 1 디옵터 이하로 떨어진다. 나이-연관해서 근처 물체에 대해 촛점을 맞출 수 없는 것을 노안으로 지칭한다. 우리 모두는 노안이 진행될 것이고 새로운 치료가 발견되지 않는 한, 교정 렌즈를 사용할 것이다.
많은 인자들이 노안의 원인이다. 아쿠아포린-0에 의한 조절작용 동안 형성된 렌즈 섬유 세포 유체층이 노안에서 원임임을 보여준다(도 1 참고). 도면에 도시한 바와 같이, 모양체근이 수축할 때(조절작용의 헤름홀츠 이론(Helmholtz theory), 모양소대에 대한 장력이 느슨해지고 수정체낭에 저장된 위치 에너지가 방출되어 렌즈의 적도면에 운동력이 만들어진다. 렌즈의 한정된 원소 분석에 의해 나타낸 바와 같이, 이 힘은 수정체주위 적도면 위치에서 모양소대의 렌즈 부착물에 인접하게 생긴다. 상기 렌즈는, 표면에서 제조된 "새로운" 세포를 갖는 긴 섬유 세포로 구성된다. 이러한 섬유 세포는 "튜브"를 닮은 마이크로유체 경로를 형성한다. 이는, 렌즈의 조절 기능을 유지하는 작용을 한다. 고장난 "늙은" 섬유 세포는 내부로 교체된다. 모양소대의 긴장상태가 풀릴 때, 이는 "유체 구획" 유체를, 렌즈의 가운데(중심 광축)를 향해 바깎으로 움직여서, 구조적 곡률(광출력)을 증가시키도록 하는 효율적인 수단을 제공한다. 이러한 유체 운동은, 미세모세관(10 ㎛ 미만)을 통한 혈류에 대해 보고된 것과 유사한 특수 현상에 의해 용이해진다. 혈관의 주변부를 따라, 작은 플라즈마 층(포레우스-린드크비스트(Fahraeus-Lindqvist)에 의해 기술된 현상)이 형성된다. 이것은 겉보기 또는 효율적 측정된 헤마토크릿 점도를 낮추고, 낮은 배압과 함께 혈류를 개선한다.
렌즈 섬유 세포 내부에도(또한, 약 10 um 직경), 유사한 현상이 명백하게 가동할 준비가 갖춰져 있다. 렌즈 섬유 세포 내에서 세포벽/멤브레인을 라이닝하는 풍부한 아쿠아포린-O은, 근거리 시력 촛점을 위한 조절작용 동안, 물을 세포 밖으로 흐르게 한다. 용해된 미세영양소(치료학적 약제를 포함함)는, 이들 동일한 간극 물의 채널을 통해 렌즈에 공급된다. 부가적으로, 이들의 증거가 없는 고유한 기능 중 일부는, 렌즈 구조를 바꾸기 위해서 전술한 유체 운동을 요구하는 조절능을 가능하게 한다. 세포내 섬유 세포 막 벽을 따라 형성된 물 층은 임피던스 또는 저항을 낮추고 내부 코어 시토졸 단백질에 "윤활"을 제공하는데, 이는 이전에는 간과한 현상이다. 단백질 코어(렌즈 섬유 세포의 내부 부분 안으로)는 보다 높은 고유 점도를 가질 수도 있지만, 코어와 내부 막 사이에 형성된 "윤활 인자" 또는 마이크로층(1 nm 미만)은 (혈액 헤마토크리스 겉보기 점도에 비해) 고유 점도를 상당히 낮춘다. 이는, 렌즈 시토졸이 제한된 모양섬유 힘의 범위 내에서 중심 시축을 향해 움직이는 것을 허용하여 광출력을 증가시킨다.
이러한 물 층의 손실은, (증가된 기하학적 곡률-광출력을 위해) 적도로부터 광 경로까지 유체를 이동시키기 위해 보다 큰 힘이 요구됨을 의미한다. 유사하게, 노화에 따른 산화 스트레스의 결과로서 코어 단백질에 대한 다이설파이드 결합 형성에 의해, 아쿠아포린-0 구조-기능이 절충될 때, 이 기능 층은 절충되고 작동불가능하게 된다.
발명자들은, 리포산 콜린 에스테르("LACE")(예를 들어, 미국특허 제 8,410,462 호 참조)가 유체 운동에 책임이 있는 이러한 중요한 유체층을 회복하고, 근거리 시력을 회복하고, 다이설파이드 가교결합에 의해 영향을 받는 코어 렌즈 시토졸 모듈러스를 감소시킴을 발견하였다. 따라서, LACE 제제는, 극히 중요한 유체층이 손실되거나 다이설파이드 가교결합이 문제인, 눈의 질환 또는 장애(예를 들어, 노안)를 치료하는 것에 사용된다.
다양한 실시양태에서, 본 발명은, 치료학적 유효량의 리포산 콜린 에스테르 또는 그의 유도체, 및 비-수성 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 치료학적 유효량의 리포산 콜린 에스테르 및 비-수성 부형제는, pH가 4 내지 8 (예를 들어, 4.0, 4.2, 4.4, 4.6, 4.8, 5.0, 5.2, 5.4, 5.6, 5.8, 6.0, 6.2, 6.4, 6.6, 6.8, 7.0, 7.2, 7.4, 7.6, 7.8, 8.0, 또는 이러한 구체적인 수치값에 기초한 범위)인 수용액에 혼합된다. 일부 실시양태에서, 수용액은 완충제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물에는 완충제가 없다.
일부 실시양태에서, 약학 조성물은, 4 내지 6의 pH를 갖는 수용액에 혼합된, 치료학적 유효량의 리포산 콜린 에스테르 및 비-수성 부형제를 포함하며, 3개월 동안 40% 상대습도 및 25℃에 저장한 이후에, HPLC로 측정시, 상기 리포산 콜린 에스테르의 95% 이상이 존재한다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은, 3개월 동안 40% 상대습도 및 25℃에 저장한 이후에, 조성물 내 리포산 콜린 에스테르의 2% 미만이 분해됨을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 3개월 동안 40% 상대습도 및 25℃에 저장한 이후에, HPLC로 측정시, 곡선하면적에 기초할 때, 약학 조성물이 12% 미만의 총 약물 관련 불순물을 가짐을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은, 3개월 동안 40% 상대습도 및 25℃에 저장한 이후에, HPLC로 측정시, 곡선하면적에 기초할 때, 7% 미만의 약물 관련 불순물을 가짐을 특징으로 하되, 상기 약물 관련 불순물은 1.12 내지 1.14의 상대적 체류시간(relative retention time)으로 특징화된다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은, 3개월 동안 40% 상대습도 및 25℃에 저장한 이후에, HPLC로 측정시, 곡선하면적에 기초할 때 4%의 약물 관련 불순물을 가짐을 특징으로 하고, 상기 약물 관련 불순물은 0.65 내지 0.66의 상대적 체류시간에 의해 특징화된다.
일부 실시양태에서, 약학 조성물은,
(a) 조성물의 중량을 기준으로 1% 내지 10%의 리포산 콜린 에스테르의 농도;
(b) 조성물의 중량을 기준으로 0.005% 내지 0.1%의 방부제의 농도 ;
(c) 조성물의 중량을 기준으로 0.1% 내지 5%의 생화학적 에너지원; 및
(d) 조성물의 중량을 기준으로 0.5% 내지 5%의 글리세롤의 농도
중 하나 이상에 의해 특징화된다. 일부 실시양태에서, 방부제는 벤즈알코늄 클로라이드이고, 생화학 에너지원은 알라닌이다. 일부 실시양태에서, 리포산 콜린 에스테르는, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 설페이트, 메탄설포네이트, 니트레이트, 말리에이트, 아세테이트, 시트레이트, 푸마레이트, 하이드로젠 푸마레이트, 타르트레이트(예를 들어, (+)-타르트레이트, (-)-타르트레이트, 또는 이들의 혼합물), 숙시네이트, 벤조에이트, 및 아미노산, 예를 들어 글루탐산의 음이온 중에서 선택된 카운터 이온을 갖는다.
일부 실시양태에서, 약학 조성물은, 치료학적 유효량의 리포산 콜린 에스테르 및 비-수성 부형제를, 수용액과 순차적으로 또는 동시에 혼합함으로써 제조된다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은, 먼저 치료학적 유효량의 리포산 콜린 에스테르 및 비-수성 부형제를 혼합하여 비-수성 조성물을 형성하고, 그다음 상기 비-수성 조성물을 수용액과 혼합함으로써 제조된다. 일부 실시양태에서, 비-수성 조성물은, 리포산 콜린 에스테르 및 비-수성 부형제를 혼합함으로써 형성된, 용액, 유화액, 또는 현탁액일 수 있다. 혼합은, 지연된 기간의시간 동안 가열 하에서 수행될 수 있다. 양쪽 방법에 의해 제조된 약학 조성물의 저장-안정성(shelf-stability)은 3개월 이상(예를 들어, 3개월, 6개월, 9개월, 1년, 또는 1년 초과)일 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 리포산 콜린 에스테르 또는 그의 유도체, 및 비-수성 부형제를 포함하는 비-수성 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 상기 비-수성 부형제는 실질적으로 물과 혼화성이다. 일부 실시양태에서, 상기 비-수성 부형제는 비-가수분해성 용매이다. 일부 실시양태에서, 비-수성 부형제는 알콜이다. 일부 실시양태에서, 상기 알콜은 폴리올, 예를 들어 글리세롤 또는 프로필렌 글리콜이다. 일부 실시양태에서, 비-수성 부형제는 세미플루오르화 알칸이다.
일부 실시양태에서, 비-수성 조성물은, 리포산 콜린 에스테르와 비-수성 부형제를 혼합함으로써 수득된 비-수용액을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 혼합은, 20℃ 내지 100℃의 온도에서 수행된다. 일부 실시양태에서, 상기 혼합은, 37℃ 내지 80℃의 온도에서 수행된다.
일부 실시양태에서, 비-수성 조성물 내 리포산 콜린 에스테르 또는 그의 유도체의 농도는, 0.1중량% 내지 40중량%의 범위이다. 일부 실시양태에서, 상기 리포산 콜린 에스테르은, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 설페이트, 메탄설페이트, 니트레이트, 말리에이트, 아세테이트, 시트레이트, 푸마레이트, 하이드로젠 푸마레이트, 타르트레이트(예를 들어, (+)-타르트레이트, (-)-타르트레이트, 또는 이들의 혼합물), 숙시네이트, 벤조에이트, 및 글루탐산과 같은 아미노산의 음이온으로 구성된 중에서 선택된 카운터 이온을 갖는다.
일부 실시양태에서, 본 발명은, 수용액에 혼합된 비-수성 조성물을 포함하는 안과용 제제를 제공한다. 일부 실시양태에서, 상기 수용액은 완충제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 안과용 제제의 pH는 4 내지 8이다. 일부 실시양태에서, 안과용 제제의 pH는 4.5이다. 일부 실시양태에서, 안과용 제제는 생화학적으로 허용가능한 에너지원, 방부제, 완충제, 등장제, 계면활성화제, 점도개질제 및 산화방지제로 구성된 군 중에서 선택된 하나 이상의 성분을 포함한다. 일부 실시양태에서, 비-수성 조성물은 수용액에서 혼합하기 전에 멸균된다. 일부 실시양태에서, 수용액은 멸균 용액이다.
일부 실시양태에서, 안과용 제제는,
(a) 제제의 중량을 기준으로 1% 내지 10%의 리포산 콜린 에스테르 또는 그의 유도체의 농도;
(b) 제제의 중량을 기준으로 0.005% 내지 0.1%의 방부제의 농도;
(c) pH가 4 내지 6;
(d) 제제의 중량을 기준으로 0.1% 내지 5%의 생화학적 에너지원;
(e) 제제의 중량을 기준으로 0.5% 내지 5%의 글리세롤의 농도; 및
(f) 3개월 초과의 보관기간 안정성(shelf-life stability)을 갖는다는 점
중 하나 이상에 의해 특징화된다. 일부 실시양태에서, 방부제는 벤즈알코늄 클로라이드이고 생화학 에너지원은 알라닌이다.
일부 실시양태에서, 예를 들어, 2성분 장치(예를 들어, 본원에서 기술된 바와 같음) 또는 키트에, 수용액으로부터 개별적으로 비-수성 조성물을 저장함으로써 약학 조성물의 장기간 저장의 방법 또는 시스템을 제공한다. 그다음, 개별적으로 저장된 비-수성 조성물은 사용하기 전에 수용액과 혼합될 수 있다.
일부 실시양태에서, 시스템은 제 1 구획, 제 2 구획, 및 상기 제 1 구획과 제 2 구획을 분리하는 씰(seal)을 포함하고, 제 1 구획은 활성 성분 및 비-수성 부형제의 비-수성 조성물을 포함하며, 제 2 구획은 수용액을 포함하고, 시스템은 씰을 파괴하고 비-수용액과 수용액이 혼합됨으로써 활성화된다. 일부 실시양태에서, 활성 성분은 리포산 콜린 에스테르 또는 그의 유도체이고, 비-수성 부형제는 안과적으로 허용가능한 부형제이다. 일부 실시양태에서, 수용액은 완충제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 비-수성 조성물 및 수용액은 둘 다 멸균되어 있다. 일부 실시양태에서, 시스템 내 활성 성분의 저장-안정성은 3개월 초과이다. 일부 실시양태에서, 시스템 내 활성 성분의 저장-안정성은 6개월 초과이다. 일부 실시양태에서, 활성 이후에 시스템 내 활성 성분의 저장-안정성은 3개월 초과이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은, 수용액 내 가수분해에 민감한 활성 성분을 저장하는 방법을 제공하되, 상기 방법은 (a) 제 1 구획에 활성 성분을 제공하는 단계; (b) 제 2 구획에 수용액을 제공하는 단계; 및 (c) 상기 제 1 구획과 제 2 구획을 씰로 분리하는 단계를 포함하되, 씰을 파괴함으로써 사용되기 전까지 제 1 구획 내 활성 성분은 수용액과 접촉하지 않는다. 일부 실시양태에서, 제 1 구획 내 활성 성분이 동결건조된 분말이거나 비-가수분해성 용매와 혼합된다. 일부 실시양태에서, 활성 성분은 리포산 콜린 에스테르 또는 그의 유도체, 또는 펩타이드이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 또한 노안의 치료 또는 예방이 필요한 대상체의 노안을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하되, 상기 방법은 대상체의 렌즈 또는 눈에, 본원에 기술된 임의의 약학 조성물의 유효량을 투여함을 포함한다.
도 1은 아쿠아포린-O에 의한 조절작용 동안 렌즈 섬유 세포 유체층의 형성을 도시한다.
도 2a는, 45분 동안 3% 리포산 콜린 에스테르 제제 1방울씩으로 각각 토끼 눈을 치료한 이후의, 토끼 눈에서의 리포산 콜린 에스테르 대사물질의 분포를 도시한다. 도 2b는 리포산 콜린 에스테르의 대사작용 및 클리어런스(clearance)의 개략도이다.
도 3은, 리포산 제제 및 리포산 콜린 에스테르 제제의 투여 이후의 리포산의 전달의 비교를 도시한다.
도 4는 리포산 콜린 에스테르 제제의 장기간 저장 동안 사용될 수 있는 인서트를 갖는, 2성분 점안액 병의 디자인을 도시한다.
정의
구체적으로 언급하거나 문맥 상 명백하지 않다면, 본원에 사용될 때, 본원에 개시된 수치는, 당업계의 일반적인 허용오차의 범위 내, 예를 들어 언급된 값의 10% 이내로 이해된다.
본원에 사용될 때, "EV06," "LACE" 또는 "리포산 콜린 에스테르"는 하기 화학식, 광학 이성질체 또는 이들의 혼합물을 갖는 것으로 이해된다.
Figure pct00001
LACE의 카운터 이온(즉, Z-)은 임의의 약학적으로 허용가능한 음이온일 수 있다. 카운터 이온의 비-제한적인 예는, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 설페이트, 메탄설포네이트, 니트레이트, 말리에이트, 아세테이트, 시트레이트, 푸마레이트, 하이드로젠 푸마레이트, 타르트레이트(예를 들어, (+)-타르트레이트, (-)-타르트레이트, 또는 이들의 혼합물), 숙시네이트, 벤조에이트, 및 글루탐산과 같은 아미노산의 음이온을 포함한다. 일부 실시양태에서, 카운터 이온은 클로라이드이다. 일부 실시양태에서, 카운터 이온은 타르트레이트이다.
본원에 사용될 때, "디옵틴(Dioptin, 상표)" 제제는 리포산 콜린 에스테르 제제를 지칭한다. 예를 들어, 디옵틴(상표) 3% 제제는, 제제의 중량을 기준으로 3%의 리포산 콜린 에스테르를 갖는 제제를 지칭한다.
본원에 사용될 때, 리포산 콜린 에스테르의 "유도체"는, 비-수성 약학 부형제와 리포산 콜린 에스테르를 반응시킴으로써 형성된, 리포산 및 콜린 이외의, 임의의 화합물 또는 화합물의 혼합물로서 이해된다. 일부 실시양태에서, 유도체는 리포산 콜린 에스테르와 프로필렌 글리콜을 반응시킴으로써 형성된 생성물이다. 일부 실시양태에서, 상기 유도체는, 리포산 콜린 에스테르와 글리세롤의 반응으로부터 형성된 생성물이다.
구체적으로 언급하거나 문맥으로부터 명백하지 않는 한, 본원에 사용될 때, "부형제"는 약학적으로 허용가능한 부형제를 지칭한다.
개방형 용어, 예를 들어, "동반한다", "동반하는", "함유한다", "함유하는" 등은, "포함하는"을 의미한다.
"치료하는"이라는 용어는, 증상, 징후, 또는 질환 또는 장애와 관련된 파라미터들을 개선하는, 양, 방식 또는 모드로, 테라피(therapy)를 투여함을 지칭한다.
"예방하는" 이라는 용어는, 환자가 장애를 얻는 것을 못하게 하거나, 환자가 장기간 동안 장애가 없는 것을 유지하도록 하거나, 통계적으로 유의한 정도로 또는 당업계의 숙련자들에게 감지될 정도로 장애가 진행하는 것을 중단시키는 것을 지칭한다.
"치료학적 유효량"이란, 결과적으로 대상체의 안과 질환 또는 장애(예를 들어, 노안)의 증상의 회복 또는 개시의 지연 또는 예방을 하게 하거나, 개선된 조절능 또는 질환 상태를 나타내는 또다른 적절한 파라미터와 같은, 목적하는 생물학적 결과를 달성하는, 활성 성분(예를 들어, LACE 또는 그의 유도체)의 양을 지칭한다. 눈의 적용례에 대한 치료학적 유효량의 결정 방법은, 그 내용이 전체적으로 본원에서 참고로 인용되는, 미국특허 제 8,410,162 호에 기술한 바와 같이, 공지되어 있다. 예를 들어, 노안을 치료 또는 예방하기 위한 치료학적 유효량은, 이로서 한정하는 것은 아니지만, 렌즈의 탄성, 강도, 점도, 밀도 또는 불투명함을 비롯한 임상학적 결과를 측정함으로써 결정될 수 있다.
본원에 사용될 때, "저장-안정성" 또는 "저장 안정한(shelf stable)"이란, 일정시간 동안(예를 들어, 3개월 동안) 40% 상대 습도(RH)하에 25℃에서 저장시 실질적으로 바뀌지 않는, 조성물 또는 활성 성분(예를 들어, LACE 또는 그의 유도체)의 특징 또는 이를 특징화하는 것으로 이해된다. 이러한 저장-안정성의 측정 방법은 공지되어 있는데, 예를 들어, 저장-안정성은 특정시간 동안 제제를 저장한 이후에, 제제 내에 남아있거나 분해된, 조성물 또는 활성 성분(예를 들어, 리포산 콜린 에스테르)의 백분율로서 측정될 수 있다. 예를 들어, 저장-안정한 약학 조성물은, 3개월 동안 40% 상대 습도(RH) 하에 25℃에서 저장한 후 HPLC로 측정시, 조성물 내에 존재하는 활성 성분(예를 들어, 리포산 콜린 에스테르)을 90% 이상(예를 들어, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 98%, 98%, 99%)를 갖는 조성물을 지칭할 수 있다. 저장-안정한 약학 조성물은 또한, 3개월 동안 40% 상대습도(RH) 하에 25℃에서 저장한 후 HPLC로 측정시, 분해된 활성 성분(예를 들어, 리포산 콜린 에스테르)을 5% 이하(예를 들어, 4% 미만, 3% 미만, 2% 미만, 1% 미만, 또는 0.5 미만)로 갖는 조성물을 지칭한다.
본원에 사용될 때, 화합물의 "상대적 체류시간" 또는 "RRT"는 하기 수학식 1을 사용하여 계산될 수 있다.
[수학식 1]
RRT = (t2 - t0) / (t1 - t0)
상기 식에서, t0은 공극시간(void time)이고, t1은 리포산 콜린 에스테르의 체류시간이고, t2는 화합물의 체류시간이다.
본원에 사용될 때, "대상체"라는 용어는, 일반적으로 건강한 인간 또는 특정한 질환 또는 장애(예를 들어, 노안)를 가진 환자를 비롯한, 동물(예를 들어, 애완용 동물) 또는 인간을 지칭한다.
LACE 제제
다양한 실시양태에서, 본 발명은 리포산 콜린 에스테르 또는 그의 유도체를 치료학적 유효량으로 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은, 리포산 콜린 에스테르 또는 그의 유도체를 치료학적 유효량으로 포함하는 동결건조된 분말을 포함한다. 일부 실시양태에서, 동결건조된 분말은 또한 비-수성 부형제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 동결건조된 분말은, 본원에 기술된 임의의 약학 조성물을 동결건조함으로써 수득된다.
일부 실시양태에서, 약학 조성물은 치료학적 유효량의 리포산 콜린 에스테르 또는 그의 유도체, 및 비-수성 부형제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 치료학적 유효량의 리포산 콜린 에스테르 및 비-수성 부형제는, pH가 4 내지 8(예를 들어, 4.0, 4.2, 4.4, 4.6, 4.8, 5.0, 5.2, 5.4, 5.6, 5.8, 6.0, 6.2, 6.4, 6.6, 6.8, 7.0, 7.2, 7.4, 7.6, 7.8, 8.0, 또는 이들 구체화된 수치값에 기초한 임의의 범위)인 수용액에 혼합된다. 일부 실시양태에서, 수용액은 완충제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물에는 완충제가 없다. 일부 실시양태에서, 수용액에는 실질적으로 산소가 없다.
일부 실시양태에서, 약학 조성물은 치료학적 유효량의 리포산 콜린 에스테르 및 비-수성 부형제를, 수용액과 동시에 또는 순차적으로 혼합함으로써 제조된다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 먼저 치료학적 유효량의 리포산 콜린 에스테르 및 비-수성 부형제를 혼합하여 비-수성 조성물을 형성하고, 그다음 비-수성 조성물을 수용액과 혼합함으로써, 제조된다.
양쪽 방법으로 제조된 약학 조성물의 저장-안정성은 3개월 이상(예를 들어, 3개월, 6개월, 9개월, 1년 또는 1년 초과)일 수 있다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은, 3개월 동안 40% RH 하에 25℃에서 저장한 후 HPLC로 측정시, 조성물에 존재하는, 리포산 콜린 에스테르 또는 그의 유도체를 90% 이상(예를 들어, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 99% 이상, 또는 99% 초과)으로 갖는다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은, 3개월 동안 40% RH 하에 25℃에서 저장한 후 HPLC로 측정시, 분해된 리포산 콜린 에스테르 또는 그의 유도체를 5% 이하(예를 들어, 4% 미만, 3% 미만, 2% 미만, 1% 미만, 또는 0.5% 미만)로 갖는다.
약학 조성물은 또한, 특정 기간의시간 동안, 40% RH 하에 25℃에서 저장한 후 약물 관련 분해물(degradant)(예를 들어, 총 약물 관련 분술물, 또는 일정량의 특정한 약물 관련 불순물)의 선호가능한 프로파일을 가질 수 있다. 제제 내 약물 관련 분해물의 양을 측정하기 위한 분석 도구(예를 들어, HPLC)가 공지되어 있다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은, 3개월 동안 40% RH 하에 25℃에서 저장한 후 HPLC로 측정시, 곡선하면적에 기초할 때, 총 약물 관련 분술물을 12% 이하(예를 들어, 10% 미만, 8% 미만, 6% 미만, 4% 미만, 2% 미만, 또는 1% 미만)로 가짐을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은, 3개월 동안 40% RH 하에 25℃에서 저장한 후 HPLC로 측정시, 곡선하면적에 기초할 때, 7% 이하(예를 들어, 6% 미만, 5% 미만, 4% 미만, 3% 미만, 2% 미만, 또는 1% 미만)로 약물 관련 불순물을 가짐을 특징으로 하되, 약물 관련 불순물은 1.12 내지 1.14의 상대적 체류시간에 의해 특징화된다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 3개월 동안 40% RH 하에 25℃에서 저장한 후 HPLC로 측정시, 곡선하면적에 기초할 때, 4% 이하(예를 들어, 3% 미만, 2% 미만, 또는 1% 미만)로 약물 관련 불순물을 가짐을 특징으로 하되, 약물 관련 불순물은 0.65 내지 0.66의 상대적 체류시간에 의해 특징화된다.
약학 조성물 내 리포산 콜린 에스테르 또는 그의 유도체의 농도는, 조성물의 중량을 기준으로, 1% 내지 10%의 임의의 농도(예를 들어, 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 또는 이들 특징화된 수치값에 기초한 임의의 범위)일 수도 있다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물 내 리포산 콜린 에스테르의 농도는 1%이다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물 내 리포산 콜린 에스테르의 농도는 3%이다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물 내 리포산 콜린 에스테르의 농도는 4%이다.
비-수성 부형제는 안과적으로 허용가능한 부형제일 수 있다. 일부 실시양태에서, 비-수성 부형제는 비-가수분해성이다. 일부 실시양태에서, 비-수성 부형제는 실질적으로 물과 혼화성이다. 일부 실시양태에서, 비-수성 부형제는 물과 혼합된 직후 유화액을 형성한다. 일부 실시양태에서, 비-수성 부형제는 이온성 액체(예를 들어, 글리세롤-콜린)이다.
일부 실시양태에서, 물과 실질적으로 혼화성인 비-수성 부형제는 알콜(예를 들어, 에탄올, 소르비톨, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 또는 이들의 혼합물)이다. 일부 실시양태에서, 알콜은 폴리올(예를 들어, 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 에틸렌 글리콜, 다이에틸렌 글리콜, 에리트리톨, 락티톨, 말티톨, 만니톨, 소르비톨, 자일리톨, 펜타에리쓰리톨 또는 수크로스)이다. 일부 실시양태에서, 폴리올은 글리세롤이다. 일부 실시양태에서, 폴리올은 프로필렌 글리콜이다.
일부 실시양태에서, 비-수성 부형제는 세미플루오르화 알칸이다. 세미플루오르화 알칸은, 그 내용이 전체적으로 참고로 인용되는 미국특허 공개공보 제 2013/0046014 호에 기술된 바와 같이, 공지되어 있다. 세미플루오르화 알칸은, 그의 수소 원자 중 일부가 불소로 치환된, 선형 또는 분지형 알칸이다. 일부 실시양태에서, 세미플루오르화 알칸은 하나 이상의 비-플루오르화 탄화수소 분절 및 하나 이상의 퍼플루오르화 탄화수소 분절로 구성된다. 일부 실시양태에서, 세미플루오르화 알칸은, 일반식 F(CF2)n(CH2)mH에 따른 하나의 퍼플루오르화 탄화수소 분절에 부착된 하나의 비-플루오르화 탄화수소 분절, 또는 일반식 F(CF2)n(CH2)m(CF2)oF에 따른 하나의 비-플루오르화 탄화수소 분절에 의해 분리된 2개의 퍼플루오르화 탄화수소 분절을 갖되, 상기 식에서, n, m, 및 o는 3 내지 20 범위에서 독립적으로 선택된다.
약학 조성물 내 비-수성 부형제(예를 들어, 글리세롤)의 농도는, 조성물의 중량을 기준으로 0.1% 내지 10%(예를 들어, 0.1%, 0.2%, 0.5%, 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 또는 이러한 구체화된 수치값에 기초한 임의의 범위)일 수 있다. 일부 실시양태에서, 비-수성 부형제는 글리세롤이고, 글리세롤의 농도는, 조성물의 중량을 기준으로, 0.1% 내지 5%(예를 들어, 0.1%, 0.2%, 0.5%, 1%, 1.5%, 2%, 2.5%, 3%, 3.5%, 4%, 4.5%, 5%, 또는 이들의 구체화된 수치값에 기초한 임의의 범위)의 범위이다. 일부 실시양태에서, 글리세롤의 농도는 조성물의 중량을 기준으로, 0.1%, 0.4%, 1.3%, 또는 2.7%이다.
약학 조성물은 또한 기타 적합한 성분들을 함유할 수 있다. 이러한 적합한 성분의 비-제한적인 예는, 생화학적으로 허용가능한 에너지원, 방부제, 완충제, 등장제, 계면활성제, 점도 개질제, 및 산화방지제로 구성된 군 중에서 선택된 하나 이상의 성분을 포함한다.
적합한 생화학적으로 허용가능한 에너지원은, 당업계에 공지된 임의의 것일 수 있다. 예를 들어, 생화학적으로 허용가능한 에너지원은, 에너지 대사 경로, 특히 글루코스 대사 경로의 중간체로서 참여함으로써, 환원(reduction)을 용이하게 할 수 있는 임의의 것일 수 있다. 적합한 생화학적으로 허용가능한 에너지원의 비-제한적인 예는, 아미노산 또는 그의 유도체(예를 들어, 알라닌, 글리신, 발린, 루신, 이소루신, 2-옥소글루타레이트, 글루타메이트, 및 글루타민 등), 당 또는 그의 대사물질(예를 들어, 글루코스, 글루코스-6-포스페이트(G6P)), 피루베이트(예를 들어, 에틸 피루베이트), 락토스, 락테이트, 또는 그의 유도체), 지질(예를 들어, 지방산 또는 그의 유도체, 예를 들어, 모노-, 다이-, 및 트라이-글리세라이드 및 인지질), 및 기타(예를 들어, NADH)를 포함한다. 생화학적으로 허용가능한 에너지원의 적합한 양은, 조성물의 중량을 기준으로 0.01% 내지 5%(예를 들어, 0.05%, 0.1%, 0.2%, 0.5%, 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 또는 이들의 구체화된 수치값에 기초한 임의의 범위)일 수 있다. 일부 실시양태에서, 생화학적 에너지원은 에틸 피루베이트이다. 일부 실시양태에서, 생화학적 에너지원은 알라닌이다. 일부 실시양태에서, 에틸 피루베이트 또는 알라닌의 양은, 조성물의 중량을 기준으로 0.05% 내지 5%의 범위(예를 들어, 0.05%, 0.1%, 0.2%, 0.5%, 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 또는 이들 구체화된 수치값에 기초한 임의의 범위)이다. 일부 실시양태에서, 알라닌의 양은 조성물의 중량을 기준으로 0.5%이다. 본원에 기술된 임의의 실시양태에서, 생화학적으로 허용가능한 에너지원은, 안과적으로 허용가능한 양이다.
적합한 방부제는, 당업계에 공지된 것 중 임의의 것일 수 있다. 비-제한적인 예는 벤즈알코늄 클로라이드(BAK), 세트리모늄, 클로로부탄올, 에데테이트 2나트륨(EDTA), 폴리쿼터늄-1(폴리쿼드(Polyquad, 등록상표)), 폴리헥사메틸렌 비구아니드(PHMB), 안정화된 옥시클로로 착체(푸라이트(PURITE, 등록상표)), 나트륨 퍼보레이트, 및 소프지아(SofZia, 등록상표)를 포함한다. 약학 조성물 내 방부제의 적합한 양은, 조성물의 중량을 기준으로, 0.005% 내지 0.1%(예를 들어, 0.005, 0.01, 0.02%, 0.05%, 0.1%, 또는 이들 구체화된 수치값에 기초한 임의의 범위)일 수 있다. 일부 실시양태에서, 방부제는 벤즈알코늄 클로라이드이다. 일부 실시양태에서, 벤질알코늄 클로라이드는, 조성물의 중량을 기준으로 0.005% 내지 0.1% (예를 들어, 0.005, 0.01, 0.02%, 0.05%, 0.1%, 또는 이들 구체화된 수치값에 기초한 임의의 범위)일 수 있다. 일부 실시양태에서, 벤질알코늄 클로라이드는, 조성물의 중량을 기준으로 0.01%의 양이다. 본원에 기술된 임의의 실시양태에서, 방부제는 안과적으로 허용가능한 양이다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물에는 방부제가 없다. 본원에 사용될 때, 리포산 콜린 에스테르 또는 그의 유도체가 방부제로서 작용할 수도 있지만, 이는 방부제로서 분류되지 않는다.
적합한 완충제는 약학 조성물을 위해 목적하는 pH(예를 들어, 본원에 기술한 바와 같음)를 달성할 수 있는, 당업계에 공지된 임의의 것일 수 있다. 비-제한적인 예는, 포스페이트 완충제(예를 들어, 나트륨 포스페이트 1염기 1수화물, 나트륨 포스페이트 2염기 무수물), 아세테이트 완충제, 시트레이트 완충제, 보레이트 완충제, 및 HBSS(Hank's Balanced Salt Solution)를 포함한다. 완충제의 적합한 양은, 목적하는 pH에 기초하여 용이하게 계산될 수 있다. 본원에 기술된 임의의 실시양태에서, 완충제는 안과적으로 허용가능한 양이다. 그러나, 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 완충제를 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 수용액 또는 최종 약학 조성물의 pH는 산(예를 들어, 염화수소산) 또는 염기(예를 들어, 수산화나트륨)에 의해 목적하는 pH 범위(예를 들어, 본원에 기술된 바와 같음)로 조절된다. 일상적으로 완충제로서 사용되지 않는 일부 화합물, 예를 들어 알라닌이 완충제와 같은 능력을 가질 수도 있지만, 본원에 사용되는 경우, 이들은 완충제로서 분류되지 않는다.
적합한 등장제는 당업계에 공지된 임의의 것일 수 있다. 비-제한적인 예는, 염화나트륨, 칼륨 클로라이드, 만니톨, 덱스트로스, 글리세린, 프로필렌 글리콜 및 이들의 혼합물을 포함한다. 약학 조성물 내 등장제의 적합한 양은, 200-460 mOsm (예를 들어, 260-360 mOsm, 또는 260-320 mOsm)의 삼투질 농도를 달성할 수 있는 임의의 양이다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 등장성(isotonic) 조성물이다. 일부 실시양태에서, 등장제(예를 들어, 염화나트륨)의 양은 조성물의 중량을 기준으로 0.1% 내지 5%(예를 들어, 0.1%, 0.5%, 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 또는 이들 구체화된 수치값에 기초한 임의의 범위)이다. 본원에 기술된 임의의 실시양태에서, 등장제는 안과적으로 허용가능한 양이다.
적합한 계면활성제는, 이온 계면활성제 및 비이온성 계면활성제를 비롯한 당업계에 공지된 임의의 것일 수 있다. 비-제한적인 이온성 계면활성제는, 암모늄 라우릴 설페이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 나트륨 라우레쓰 설페이트, 나트륨 미레쓰 설페이트, 다이옥틸 나트륨 설포숙시네이트, 퍼플루오로옥탄설포네이트, 퍼플루오로부탄설포네이트, 선형 알킬벤젠 설포네이트, 나트륨 라우로일 사르코시네이트, 퍼플루오로노나노에이트, 퍼플루오로옥타노에이트, 옥테니딘 다이하이드로클로라이드, 세틸 트라이메틸암모늄 브로마이드, 세틸 트라이메틸암모늄 클로라이드, 세틸피리디늄 클로라이드(CPC), 벤즈알코늄 클로라이드(BAC), 벤즈에토늄 클로라이드(BZT), 다이메틸다이옥타데실암모늄 클로라이드, 세트리모늄 브로마이드, 다이옥타데실다이메틸암모늄 브로마이드, 설타인(예를 들어, 코크아미도프로필 하이드록시설타인), 포스페이트(예를 들어, 레시틴), 및 베타인(예를 들어, 코크아미도프로필 베타인)을 포함한다.
유용한 비이온성 계면활성제의 비-제한적인 예는, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르(예를 들어, 폴리소르베이트 80[폴리(옥시에틸렌)소르비탄 모노올리에이트], 폴리소르베이트 60[폴리(옥시에틸렌)소르비탄 모노스테아레이트], 폴리소르베이트 40[폴리(옥시에틸렌)소르비탄 모노팔미테이트], 폴리(옥시에틸렌)소르비탄 모노라우레이트, 폴리(옥시에틸렌)소르비탄 트라이올리에이트, 또는 폴리소르베이트 65[폴리(옥시에틸렌)소르비탄 트라이스테아레이트]), 폴리옥시에틸렌 수소화 카스톨유(예를 들어, 폴리옥시에틸렌 수소화 카스톨유 10, 폴리옥시에틸렌 수소화 카스톨유 40, 폴리옥시에틸렌 수소화 카스톨유 50, 또는 폴리옥시에틸렌 수소화 카스톨유 60), 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 글리콜(예를 들어, 폴리옥시에틸렌 (160) 폴리옥시프로필렌 (30) 글리콜[플루로닉(Pluronic) F681], 폴리옥시에틸렌 (42) 폴리옥시프로필렌 (67) 글리콜 [플루로닉 P123], 폴리옥시에틸렌 (54) 폴리옥시프로필렌 (39) 글리콜 [플루로닉 P85], 폴리옥시에틸렌 (196) 폴리옥시프로필렌 (67) 글리콜[플루로닉 F1271], 또는 폴리옥시에틸렌 (20) 폴리옥시프로필렌 (20) 글리콜[플루로닉 L-441]), 폴리옥실 40 스테아레이트, 숙크로스 지방산 에스테르, 및 이들의 조합을 포함한다. 일부 실시양태에서, 계면활성제는 폴리소르베이트 80이다. 약학 조성물 내 계면활성제의 적합한 양은, 조성물의 중량을 기준으로, 0.01% 내지 5%(예를 들어, 0.05, 0.1, 0.2%, 0.5%, 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 또는 이들 구체화된 수치값에 기초한 임의의 범위)의 범위일 수 있다. 일부 실시양태에서, 계면활성제는 폴리소르베이트 80이고, 폴리소르베이트 80의 양은 조성물의 중량을 기준으로 0.05% 내지 5%(예를 들어, 0.05, 0.1, 0.2%, 0.5%, 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 또는 이들 구체화된 수치값에 기초한 임의의 범위)의 범위이다. 일부 실시양태에서, 폴리소르베이트 80의 양은 조성물의 중량을 기준으로 0.5%이다. 본원에 기술된 임의의 실시양태에서, 계면활성제는 안과적으로 허용가능한 양이다. 그러나, 일부 실시양태에서, 약학 조성물에는 계면활성제가 없다. 본원에 사용될 때, 리포산 콜린 에스테르 또는 그의 유도체가 계면활성제로서 작용할 수도 있지만. 이것은 계면활성제로서 분류되지 않는다.
적합한 점도 개질제는, 당업계에 공지된 임의의 것일 수 있다. 비-제한적인 예는, 카보폴 겔, 셀룰로스제(예를 들어, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스), 폴리카보필, 폴리비닐 알콜, 덱스트란, 젤라틴 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜, 폴록사머 407, 폴리비닐 알콜 및 폴리비닐 피롤리돈 및 그의 혼합물을 포함한다. 점도 개질제의 적합한 양은, 조성물의 중량을 기준으로 0.1% 내지 5%(예를 들어, 0.1%, 0.5%, 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 또는 이들 구체화된 수치값에 기초한 임의의 범위)의 범위일 수 있다. 본원에 기술된 임의의 실시양태에서, 점도 개질제는 안과적으로 허용가능한 양이다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물에는 점도 개질제(예를 들어, 중합체 점도 개질제, 예를 들어 하이드록시프로필 메틸셀룰로스)가 없다.
적합한 산화방지제는, 당업계에 공지된 임의의 것일 수 있다. 일부 실시양태에서, 산화방지제의 산화환원 포텐셜은 0.5 mv 미만(예를 들어, 0.4 mv 미만, 0.3 mv 미만, 0.2 mv 미만, 또는 0.1 mv 미만)이다. 일부 실시양태에서, 산화방지제의 산화환원 포텐셜은 0.28 mv 미만, 다이하이드로리포산(DHLA)의 산화환원 포텐셜이다. 비-제한적인 예는, 아스코브산, L-아스코브산 스테아레이트, 알파티오글리세린, 에틸렌다이아민테트라아세트산, 에리토브산, 시스테인 하이드로클로라이드, N-아세틸시스테인, L-카르니틴, 시트르산, 토코페롤 아세테이트, 칼륨 다이클로로이소시아누레이트, 다이부틸하이드록시톨루엔, 2,6-다이-t-부틸-4-메틸페놀, 대두 레시틴, 나트륨 티오글리콜레이트, 나트륨 티오말레이트, 천연 비타민 E, 토코페롤, 아스코르빌 파스티미네이트, 나트륨 피로설파이트, 부틸하이드록시안니솔, 1,3-부틸렌 글리콜, 펜타에리트틸 테트라키스[3-(3,5-다이-t-부틸-4-하이드록시페닐)]프로피오네이트, 프로필 갈레이트, 2-머캅토벤즈이미다졸 및 옥시퀴놀린 설페이트를 포함한다. 산화방지제의 적합한 양은, 조성물의 중량을 기준으로 0.1% 내지 5%(예를 들어, 0.1%, 0.5%, 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 또는 이들 구체화된 수치값에 기초한 임의의 범위)의 범위일 수 있다. 본원에 기술된 임의의 실시양태에서, 산화방지제는 안과적으로 허용가능한 양이다..
일부 실시양태에서, 약학 조성물은,
(a) 조성물의 중량을 기준으로 1% 내지 10%(예를 들어, 1%, 1.5%, 3%, 4%, 5%, 또는 구체화된 수치값들 사이의 임의의 범위)의 리포산 콜린의 농도,
(b) 조성물의 중량을 기준으로 0.005% 내지 0.1%(예를 들어, 0.01%)의 방부제(예를 들어, 벤즈알코늄 클로라이드)의 농도,
(c) 조성물의 중량을 기준으로 0.1% 내지 5%(예를 들어, 0.5%)의 생화학적 에너지원(예를 들어, 알라닌)의 농도, 및
(d) 조성물의 중량을 기준으로 0.5% 내지 5%(예를 들어, 2.7%)의 글리세린의 농도
중 하나 이상에 의해 특징화된다.
일부 실시양태에서, 약학 조성물 내 리포산 콜린 에스테르는, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 설페이트, 메탄설포네이트, 니트레이트, 말리에이트, 아세테이트, 시트레이트, 푸마레이트, 하이드로젠 푸마레이트, 타르트레이트(예를 들어, (+)-타르트레이트, (-)-타르트레이트, 또는 이들의 혼합물), 숙시네이트, 벤조에이트, 및 아미노산, 예를 들어 글루탐산의 음이온으로 구성된 군 중에서 선택된 카운터 이온을 갖는다. 일부 실시양태에서, 카운터 이온은 클로라이드이다.
일부 실시양태에서, 약학 조성물은 비-수성 부형제를 함유하는데, 이는 조성물의 중량을 기준으로 2.7%의 농도의 글리세롤이다. 일부 실시양태에서, 글리세롤의 농도는, 조성물의 중량 기준으로 3%이다.
일부 실시양태에서, 약학 조성물은 0.025중량%의 에데테이트 2나트륨 무수물, 1.3중량%의 글리세린, 0.5중량%의 알라닌, 0.01중량%의 벤즈알카늄 클로라이드, 1중량%의 리포산 콜린 에스테르, 및 물로 필수적으로 구성되되, 약학 조성물의 pH는 4.3 내지 4.7이다.
일부 실시양태에서, 약학 조성물은 0.025중량%의 에데테이트 2나트륨 무수물, 0.4중량%의 글리세린, 0.5중량%의 알라닌, 0.01중량%의 벤즈알카늄 클로라이드, 3중량%의 리포산 콜린 에스테르, 및 물로 필수적으로 구성되되, 약학 조성물의 pH는 4.3 내지 4.7이다.
일부 실시양태에서, 약학 조성물은 0.025중량%의 에데테이트 2나트륨 무수물, 0.1중량%의 글리세린, 0.5중량%의 알라닌, 0.01중량%의 벤즈알카늄 클로라이드, 4중량%의 리포산 콜린 에스테르, 및 물로 필수적으로 구성되되, 약학 조성물의 pH는 4.4 내지 4.6이다.
LACE와 비-수성 부형제의 혼합
앞에서 언급한 바와 같이, 본원에 기술된 약학 조성물은, 치료학적 유효량의 리포산 콜린 에스테르를 비-수성 부형제와 예비-혼합하여 비-수성 조성물을 형성함으로써 형성될 수 있다. 그다음, 비-수성 조성물은 수용액과 추가로 혼합되어, 예를 들어, 안과용 제제를 형성할 수 있다. 일부 양태에서, 본 발명은, 예를 들어 2성분 장치(예를 들어, 본원에서 기술한 바와 같음) 또는 키트에, 비-수성 조성물을 수용액과 개별적으로 저장함으로써, 약학 조성물의 장기간-저장의 방법 또는 시스템을 제공한다. 개별적으로 저장된 비-수성 조성물은, 그다음 수용액과 혼합되어, 사용하기 이전의 "활성화된" 제제를 형성할 수 있다.
비-수성 조성물은, 리포산 콜린 에스테르 및 비-수성 부형제를 혼합함으로써 형성된, 용액, 유화액 또는 현탁액일 수 있다. 혼합은, 지연된 기간의시간 동안 가열 하에서 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 상기 혼합은, 1시간 내지 24시간 내지 (예를 들어, 1시간, 2시간 내지, 4시간, 6시간, 8시간, 10시간, 12시간, 14시간, 16시간, 18시간, 20시간, 22시간, 24시간, 또는 이들 구체화된 수치값에 기초한 임의의 범위)의 기간 동안, 20℃ 내지 100℃(예를 들어, 20℃, 30℃, 40℃, 50℃, 60℃, 70℃, 80℃, 90℃, 100℃, 또는 이들 구체화된 수치값에 기초한 임의의 범위)의 온도에서 수행된다. 일부 실시양태에서, 혼합은 37℃ 내지 80℃의 온도에서 수행된다. 일부 실시양태에서, 혼합은 8시간 동안 수행된다.
일부 실시양태에서, 비-수성 조성물은 용액이다. 일부 실시양태에서, 상기 용액은 리포산 콜린 에스테르를 함유한다. 일부 실시양태에서, 용액은 리포산 콜린 에스테르의 유도체(예를 들어, 리포산 콜린 에스테르와 비-수성 부형제(예를 들어, 프로필렌 글리콜 또는 글리세롤)로부터 형성된 반응 생성물)를 함유한다. 용액 내 리포산 콜린 에스테르 또는 그의 유도체의 농도는 비-수성 부형제(예를 들어, 프로필렌 글리콜 또는 글리세롤)의 용해도 극한치에 도달할 수 있다. 일부 실시양태에서, 리포산 콜린 에스테르 또는 그의 유도체의 농도는 용액의 중량 기준으로 0.1% 내지 40%(예를 들어, 1%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 또는 이들 구체화된 수치값에 기초한 임의의 범위)의 범위이다.
비-수성 조성물과 수용액의 혼합
본원에 기술된 비-수성 조성물은, pH가 4 내지 8(예를 들어, 4.2, 4.4, 4.6, 4.8, 5.0, 5.2, 5.4, 5.6, 5.8, 6.0, 6.2, 6.4, 6.6, 6.8, 7.0, 7.2, 7.4, 7.6, 7.8, 8.0, 또는 이들 구체화된 수치값에 기초한 임의의 범위)인 수용액과 혼합되어 안과용 제제를 형성할 수 있다. 일부 실시양태에서, 비-수성 조성물의 혼합은 실질적으로 수용액의 pH를 바꾸지 못하고, 즉 안과용 제제는 또한 4 내지 8의 pH를 갖는다. 일부 실시양태에서, 안과용 제제의 pH는 4 내지 6(예를 들어, 4.2, 4.4, 4.6, 4.8, 5.0, 5.2, 5.4, 5.6, 5.8, 6.0, 또는 이들 구체화된 수치값에 기초한 임의의 범위)이다. 일부 실시양태에서, 안과용 제제의 pH는 4.2 내지 4.7(예를 들어, 4.5)이다.
안과용 제제는 멸균될 수 있다. 일부 실시양태에서, 비-수성 조성물은, 수용액과의 혼합 전에 멸균된다. 일부 실시양태에서, 수용액도 멸균된다. 일부 실시양태에서, 비-수성 조성물은 수용액(예를 들어, 멸균된 수용액 또는 비-멸균된 수용액)과 혼합되고 그다음 멸균된다.
안과용 제제는 생화학적으로 허용가능한 에너지원, 방부제, 완충제, 등장제, 계면활성제, 점도 개질제, 및 산화방지제로 구성된 군 중에서 선택된 하나 이상의 성분을 포함할 수 있다. 적합한 생화학적으로 허용가능한 에너지원, 방부제, 완충제, 등장제, 계면활성제, 점도 개질제, 및 산화방지제는 본원에 기술된 것이다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 성분은, 비-수성 조성물과 혼합하기 전에 수용액에 혼합된다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 성분은, 수용액과 혼합되기 전에 비-수성 조성물에 혼합된다. 적합한 양의 생화학적으로 허용가능한 에너지원, 방부제, 완충제, 등장제, 계면활성제, 점도 개질제, 및 산화방지제도 본원에 기술되어 있다. 그러나, 본원에 기술된 임의의 실시양태에서, 안과용 제제에는 또한 완충제, 계면활성제, 점도 개질제, 방부제 또는 이들의 조합이 없을 수도 있다.
일부 실시양태에서, 안과용 제제는,
(a) 제제의 중량을 기준으로 1% 내지 10%(예를 들어, 1%, 1.5%, 3%, 4%, 5%, 또는 구체화된 수치값에 기초한 임의의 범위)의 리포산 콜린 에스테르 또는 그의 유도체의 농도;
(b) 제제의 중량을 기준으로 0.005% 내지 0.1%(예를 들어, 0.01%)의 방부제(예를 들어, 벤즈알코늄 클로라이드)의 농도;
(c) pH가 4 내지 6(예를 들어, 4.2, 4.4, 4.6, 4.8, 5.0, 5.2, 5.4, 5.6, 5.8, 6.0, 또는 이들 구체화된 수치값에 기초한 임의의 범위);
(d) 제제의 중량을 기준으로 0.1% 내지 5%(예를 들어, 0.5%)의 생화학적 에너지원(예를 들어, 알라닌)을 갖는다는 점;
(e) 제제의 중량을 기준으로 0.5% 내지 5%(예를 들어, 2.7%)의 글리세롤의 농도; 및
(f) 3개월 초과(예를 들어, 3개월, 6개월, 9개월, 또는 12개월)의 보관기간 안정성을 갖는다는 점
중 하나 이상에 의해 특징화된다.
일부 실시양태에서, 안과용 제제는, 조성물의 중량을 기준으로 2.7%의 글리세롤인, 비-수성 부형제를 함유한다. 일부 실시양태에서, 글리세롤의 농도가 제제의 중량을 기준으로 3%이다.
일부 실시양태에서, 안과용 제제는, 0.025중량%의 에데테이트 2나트륨 무수물, 1.3중량%의 글리세린, 0.5중량%의 알라닌, 0.01중량%의 벤즈알카늄 클로라이드, 1중량%의 리포산 콜린 에스테르 또는 그의 유도체, 및 물로 필수적으로 구성되되, 안과용 제제의 pH는 4.3 내지 4.7이다.
일부 실시양태에서, 안과용 제제는, 0.025중량%의 에데테이트 2나트륨 무수물, 0.4중량%의 글리세린, 0.5중량%의 알라닌, 0.01중량%의 벤즈알카늄 클로라이드, 3중량%의 리포산 콜린 에스테르 또는 그의 유도체, 및 물로 필수적으로 구성되되, 안과용 제제의 pH는 4.3 내지 4.7이다.
일부 실시양태에서, 안과용 제제는, 0.025중량%의 에데테이트 2나트륨 무수물, 0.1중량%의 글리세린, 0.5중량%의 알라닌, 0.01중량%의 벤즈알카늄 클로라이드, 4중량%의 리포산 콜린 에스테르 또는 그의 유도체, 및 물로 필수적으로 구성되되, 안과용 제제의 pH는 4.4 내지 4.6이다.
LACE 제제의 저장
리포산 콜린 에스테르는 가수분해 및 광-유도 산화에 민감할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 비-수성 환경, 산소-부재 환경, 및/또는 감소된 광 노출 하에서의, 리포산 콜린 에스테르의 저장 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 리포산 콜린 에스테르는 비-수성 환경에 저장된다. 일부 실시양태에서, 리포산 콜린 에스테르는 동결건조된 분말과 같이, 비-수성 환경에 저장된다. 일부 실시양태에서, 리포산 콜린 에스테르는, 비-수성 조성물(예를 들어, 본원에 기술한 바와 같음)과 같은 비-수성 환경에 저장된다. 일부 실시양태에서, 리포산 콜린 에스테르는 불투명 용기 내 비-수성 환경에 저장된다. 일부 실시양태에서, 비-수성 환경에는 실질적으로 산소가 없다.
일부 실시양태에서, 리포산 콜린 에스테르는, 산소가 없는, 수성 환경(예를 들어, 비-수성 조성물과 수용액을 혼합한 이후)에 저장된다. 일부 실시양태에서, 리포산 콜린 에스테르는 광 노출이 감소된(예를 들어, 불투명한 용기) 수성 환경에 저장된다.
일부 실시양태에서, 본 발명은, 활성 성분(예를 들어, 리포산 콜린 에스테르 또는 그의 유도체)이 수용액 내에서 가수분해에 민감한 것으로서, 수용액 내 활성 성분을 포함하는 약학 조성물을 저장하기 위한 시스템을 제공한다.
일부 실시양태에서, 시스템은 제 1 구획, 제 2 구획, 및 상기 제 1 및 제 2 구획을 분리하는 씰을 포함하되, 상기 제 1 구획은 활성 성분(예를 들어, 리포산 콜린 에스테르 또는 그의 유도체)을 포함하는 비-수성 조성물을 포함하고, 제 2 구획은 수용액을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제 1 구획 내 활성 성분은 고체 형태(예를 들어, 분말, 예를 들어, 동결건조된 분말)이다. 일부 실시양태에서, 제 1 구획 내 활성 성분은 비-수성 부형제 (예를 들어, 본원에 기술된 바와 같음)와 혼합된다. 일부 실시양태에서, 시스템은, 씰이 파괴되고 비-수용액이 수용액과 혼합될 때, 활성화된다.
상기 시스템의 예는, 도 4에 도시된 개질된 점안액 병이다. 상기 점안액 병은 2개의 파트, 즉 제 1 파트(제 1 구획 및 씰을 포함함(도 4에서는 인서트로서 도시됨)) 및 제 2 파트(제 2 구획을 포함함)(도 4 참고)를 포함하되, 구획은, 환자 활성화 및 사용을 위한 최종 제제의 형성 전에 서로 분리되어 있다. 일부 실시양태에서, 점안액 병의 제 1 파트는 본원에 기술된 임의의 비-수성 조성물을 함유한다(예를 들어, 글리세롤과 혼합된 리포산 콜린 에스테르 또는 그의 유도체). 일부 실시양태에서, 점안액 병의 제 1 파트는 수용액에서 가수분해에 민감한 활성 성분(예를 들어, 펩타이드)을 포함하는 비-수성 조성물을 함유한다.
일부 실시양태에서, 점안액 병의 제 1 파트는 글리세롤 내 리포산 콜린 에스테르 또는 그의 유도체(예를 들어, 150 mg LACE/1.03 uL 글리레롤)를 함유한다. 일부 실시양태에서, 점안액 병의 제 2 파트는, 0.01중량%의 벤즈알코늄 클로라이드; 2.6중량%의 글리세린, USP; 및 0.5중량%의 알라닌, USP인 부형제를 갖는 수용액(4.8 mL)을 함유하되, 용액의 pH는 4.5 ± 0.2이다.
인서트는 활성화될 때까지 비수성 조성물을 제 2 파트로부터 분리하며, 이는 짧은 기간의 눈 치료를 시작하기 전에, 긴 저장을 허용한다. 일부 실시양태에서, 인서트는 주된 인서트 고정형 홀더; 내부 튜브; 및 낮은 씰을 포함하되, 상기 내부 튜브는 비-수성 조성물을 함유하도록 구성되고 상기 낮은 씰은 수용액과 비-수성 조성물의 접촉을 억제하도록 구성된다. 일부 실시양태에서, 점안액 병은 점적기 팁을 포함하며, 이는 인서트를 밀봉한다. 일부 실시양태에서, 점안액 병은, 병을 압축하거나 짜는 것이 낮은 씰을 윗방향으로 움직이기에 충분하도록 구성되며, 이로써 내부 튜브를 천공에 노출하면 비-수성 조성물이 수용액으로 방출된다.
전술한 임의의 실시양태에서, 수용액으로 방출하기 전에, 활성 약학 성분(예를 들어, 리포산 콜린 에스테르 또는 그의 유도체)을 포함하는 비-수성 조성물은, 3개월 이상(예를 들어, 6개월, 9개월, 12개월, 2년, 또는 2년 초과)의 저장-안정성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 비-수성 조성물은, 분해된 활성 약학 성분을 2% 이하(예를 들어, 1.5%, 1%, 0.5%, 또는 0.2%)로 가짐을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 비-수성 조성물은, 분해된 활성 약학 성분을 10% 이하(예를 들어, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 35, 2%, 1%, 0.5%, 또는 0.2%)로 가짐을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 비-수성 조성물을 수용액으로 방출함으로써 형성된 약학 조성물이 3개월 이상(예를 들어, 6개월, 9개월, 또는 12개월) 동안 저장-안정성이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 또한, 수용액 내 가수분해에 민감한 활성 성분을 저장하는 방법을 제공하되, 상기 방법은, (a) 제 1 구획에 활성 성분을 제공하는 단계; (b) 제 2 구획에 수용액을 제공하는 단계; 및 (c) 제 1 구획과 제 2 구획을 씰로 분리하는 단계를 포함하고, 제 1 구획 내 활성 성분이 씰의 파괴에 의한 사용 직전까지 수용액과 접촉하지 않는다. 일부 실시양태에서, 제 1 구획 내 활성 성분은 비-수성 부형제(예를 들어, 본원에서 기술한 바와 같음)와 혼합된다. 일부 실시양태에서, 활성 성분은 리포산 콜린 에스테르 또는 그의 유도체, 또는 펩타이드이다. 제 1 구획 및 제 2 구획을 구성하기 위한 적합한 방법은, 본원에 기술된 것을 포함한다.
치료 방법
리포산 콜린 에스테르 또는 그의 유도체(예를 들어, 본원에서 기술한 바와 같음)를 포함하는 약학 조성물은, 산화 손상과 관련된 질환 또는 장애를 예방하거나 치료하기 위한 방법에 사용될 수 있다. 산화 손상과 관련된 질환 또는 장애는 공지되어 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명은, 본원에 기술된 임의의 약학 조성물을 치료학적 유효량으로 대상체의 렌즈 또는 눈에 투여함을 포함하는, 눈의 질환의 치료가 필요한 대상체에서의 눈의 질환의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 눈의 질환은, 노안, 백내장, 황반변성(노화-관련 황반변성을 포함함), 망막병증(당뇨성 망막병증을 포함함), 녹내장, 또는 눈의 염증이다. 일부 실시양태에서, 눈의 질환은 노안이다.
본원의 눈의 질환의 치료 또는 예방 방법을 위한 약학 조성물의 적합한 양은, 치료학적 유효량일 수 있다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은, 0.1 디옵터(D) 이상으로(예를 들어, 0.1, 0.2, 0.5, 1, 1.2, 1.5, 1.8, 2, 2.5, 3, 또는 5 디옵터로) 렌즈의 조절능을 증가시키기에 효과적인 약학 조성물의 양을 대상체의 눈 또는 렌즈에 투여함을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은, 1 내지 5방울(1방울 당 약 40uL)의 약학 조성물을 대상체의 렌즈 또는 눈에 투여함을 포함한다. 일부 실시양태에서, 대상체의 렌즈 또는 눈은 약학 조성물로 하루 당 1회, 2회, 3회, 4회, 5회, 또는 5회 초과로 치료되고, 매번 1 내지 5 방울(한방울 당 약 40 uL)이 사용된다. 일부 실시양태에서, 대상체의 렌즈 또는 눈은 약학 조성물에 의해, 매번 1방울, 2방울, 3방울, 4방울, 5방울, 또는 5방울 초과로 치료된다. 일부 실시양태에서, 대상체의 렌즈 또는 눈은 본원에서 약학 조성물에 의해 1일 당 2회 또는 3회 치료되며, 매번 1 또는 2방울(한방울 당 약 40 uL)이 사용된다.
본 방법은, 임의의 연령의 환자에 대해 수행될 수 있는 예방법을 포함한다. 상기 방법은 또한 임의의 연령의 환자, 특히 20세, 25세, 30세, 35세, 40세, 45세, 50세, 52세, 55세, 57세, 60세, 70세, 75세, 또는 80세 또는 그 이상의 나이의 환자에게 수행될 수 있는 치료 방법을 포함한다.
하기 실시예는 설명하기 위한 것이며, 청구된 실시양태의 범주를 제한하고자 하는 것은 아니다.
실시예
실시예 1
LACE 클로라이드의 합성
리포산 콜린 에스테르 클로라이드의 2단계 합성은 하기에서 설명한 것과 같다.
[반응식 1]
Figure pct00002
R-리포산(5 g, 24.3 mmol), 다이메틸아미노에탄올(2.37 g, 26.7 mmol) 및 DMAP(0.9 g, 7.3 mmol)를 질소 하에서 상온에서 MTBE(40 mL)에서 현탁하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 MTBE (20 mL) 내 DIC (3.36 g, 26.7 mmol)를 첨가하였다. 첨가 이후에, 혼합물을 서서히 상온으로 승온시키고 최소 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 TLC(5% MeOH/CH2Cl2)로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 여과하고, MTBE로 세척하고, 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일(3.3 g, 10.1 mmol)을 수득하였다.
앞에서와 같이 수득된 리포에이트(0.5 g, 1.8 mmol)를 아세톤(1.8 mL)에서 현탁하고 CH3Cl(1.8 mL, MTBE 내 1.0)을 첨가하였다. 밀봉된 튜브에서 밤새 50℃ 및 질소 하에서 반응물을 가열하였다. HPLC는 95% 전환율을 나타냈다.
실시예 2
LACE 제제의 안정성에 대한 연구
다양한 리포산 콜린 에스테르 제제를 안정성에 대해 테스트하였다.
장치
HPLC 분석의 수행에 사용된 HPLC 시스템은, IQ, OQ 및 PQ와 함께 CGMP에 의해 적격이 되었다. 사용된 각각의 시스템은 워터스(Waters) 2695 분리 모듈 및 워터스 2487 듀얼 λ 흡광도 검출기로 구성되어 있다.
하기 추가 장치들이 상기 실험에 사용되었다:
메틀러(Mettler) AE163 밸런스, E-000,902
메틀러 AE200 밸런스, E-000,903
메틀러 PB3002 밸런스, E-000,904
피셔 ARSO 아큐메트(Fisher ARSO Accumet) pH 미터, E-000,726
프리시젼 시스템(Precision Systems) 5004 제이.-LO스메트 삼투압계, E-000,705, E-000,800
밀리포어(Millipore) A-10 어드벤티지 퓨리파이드 워터 시스템(Millipore A-10 Advantage Purified Water System), E-000,723
용기 마개
3 mL 백색 병:
3 cc LDPE 실린더 둥근 병, 수지: 듀퐁(Dupont) 20-6064, 색상: 백색, PCC PEC17030(믹스 내 WX), 알칸 팩키징(Alcan Packaging), PN: 20319-137(BPN-000,688)
3 cc LDPE 실린더 둥근 병, 수지: 쉐브론(Chevro) PE 5104 색상: 백색 WX0200, 알칸(Alcan); 팩키징, PN: 20319-007 (BPN-000,441)
3 mL 내츄럴 병:
3 cc 실린더 둥근 병, 수지: LDPE 쉐브론 필립스 PE 5104, 색상: 내츄럴, 첨가제: PCC 부르(Lube)-ZnSt 110445 S068, 알칸 팩키징, PN: 20319-006(BPN-000,653)
팁:
8 mm 제어된 점적기 팁 0.020 바늘, 내츄럴, 수지: LLDPE 다우 다우렉스(Dow Dowlex) 2517, 알칸 팩키징, PN: 12208-0AA(BPN-000,443)
8 mm 제어된 점적기 팁, 0.020 바늘, 내츄럴, 수지: LDPE 듀퐁 20-6064, 알칸 팩키징, PN: 12208-015(BPN-000,492B)
캡:
08/425 점적기 팁 캡, 수지: PP 수노코(Sunoco) FT-120-W2 색상: 백색 PCC C10054C, 알칸 팩키징, PN: 15055-201 (BPN-000,442)
방법
pH는 USP/NF <791> 및 SOP-00273을 따라 측정하였다. 삼투질 농도는 USP/NF <785> 및 SOP-00084를 따라 측정하였다.
LACE 클로라이드를 분석하기 위한 HPLC 방법은, 5 um 입자 크기, 100 A 공극 크기, 2.0 mm 내경, 및 50 mm 길이(PN: 00B-4255-B0)를 갖는 피노메넥스 루나(Phenomenex Luna) CN 컬럼을 사용하였다. 이동상은 50%의 0.1 M 나트륨 아세테이트 50 % 아세토니트릴로 구성되었다. 유속은 1.0 mL/분이고, 검출 파장은 225 nm이고, 컬럼 온도는 40℃이고, 주입 체적은 20 uL이고, 수행시간은 50 분이었다. 작용하는 LACE 클로라이드 농도는 0.1 mg/mL이고, 플라스틱 HPLC 바이알은 분석을 위해 사용하였다.
LACE 클로라이드 제제(BCL457-180, BCL471-189, BCL483-079, BCL483-165, BCL489-027)에 대한 최종 안정성 스크린을 위해, 이동상 농도는 0.01 M 나트륨 아세테이트가 되도록 잘못되게(errantly) 준비하였다. 이것은, 긴 체류시간을 갖는 폭넓은 LACE 피크를 유발하지만, 결과에 영향을 미치지는 않는 것으로 보인다. LACE 기준물질은 샘플 내 LACE와 일치하였다.
제제 BCL442-110 B-H
표 1은 pH 5.5 및 7.0에서의 LACE 클로라이드 안과용 제제(BCL442-110)의 상세한 조제를 나타낸다.
포스페이트 완충제 내 LACE 클로라이드 안과용 제제
성분 BCL442-110B BCL442-110C BCL442-110D BCL442-110F BCL442-110G BCL442-110H
나트륨 포스페이트
1염기		 0.07% 0.07% 0.07% 0.07% 0.07% 0.07%
나트륨 포스페이트
2염기		 0.13% 0.13% 0.13% 0.13% 0.13% 0.13%
글리세린 1.5% 0.8% 0% 1.5% 0.8% 0%
에데테이트 2나트륨 0.10% 0.10% 0.10% 0.10% 0.10% 0.10%
벤즈알코늄 클로라이드 0.01% 0.01% 0.01% 0.01% 0.01% 0.01%
알라닌 0.10% 0.10% 0.10% 0.10% 0.10% 0.10%
LACE 클로라이드 1.5% 3.0% 5.0% 1.5% 3.0% 5.0%
pH, 삼투질농도, 외관, 및 LACE 클로라이드 농도는, pH 5.5 또는 pH 7.0에서 1.5%, 3.0%, 및 5.0%로 LACE 클로라이드를 함유하는 용액에서 측정하였다. LACE 클로라이드 분석은, 제조 이후에 4일을 수행하였다. 용액은, LACE 클로라이드가, 제조 이후에 분석이 수행될 때까지 4일 동안 pH 7에서 매우 안정하지 않음을 보여준다. 그러나, pH 5.5의 용액은 86% 내지 109%의 회수율(percent recovery)을 보였으며, 이는 LACE 클로라이드 제제의 경우 낮은 pH에서 보다 안정함을 보여준다.
제제 BCL448-053 C 및 D
시트레이트 완충제 내 상세한 LACE 클로라이드 안과용 제제(BCL.448-053)을 하기 표 2에 기재한다:
시트레이트 완충제 내 LACE 클로라이드 안과용 제제
성분 BCL448-053 C
(DA-000,207)		 BCL448-053 D
(DA-000,208)
시트르산 0.50% 0.50%
글리세린 0.75% 0.40%
에데테이트 2나트륨, 2수화물 0.10% 0.10%
벤즈알코늄 클로라이드 0.01% 0.01%
프로필렌 글리콜 0.75% 0.40%
알라닌 0.10% 0.10%
LACE 클로라이드 1.5% 3.0%
pH 목표 5.5 5.5
용액은, 제조시, 3개월 동안, 5℃(주변 RH), 25℃(40% RH), 40℃(25% 초과의 RH) 및 57℃(주변 RH)에서의 저장 이후에 테스트하였다. 용액은 LACE 클로라이드 농도에 대해 평가하여시간 경과에 따른 LACE의 안정성을 측정하였다. 5℃에 저장한 1.5 % LACE 클로라이드 용액은, 어떠한 유의한 변화도 나타내지 않는 유일한 용액이었으며, 3개월 이후에 LACE의 회수율은 97%였다.
제제 BCL457-180 D 및 E
폴리소르베이트 80(BCL457-180)의 존재 또는 부재 하에서, 어떠한 완충제도 없는 LACE 클로라이드 안과용 제제의 세부사항을 하기 표 3에 나타낸다.
완충제가 없는 LACE 클로라이드 안과용 제제
성분 BCL457-180 D
(DA-000,294)		 BCL457-180 E
(DA-000,295)
글리세린 2.0% 2.0%
에데테이트 2나트륨, 2수화물 0.025% 0.025%
벤즈알코늄 클로라이드 0.01% 0.01%
폴리소르베이트 80 0.0% 0.5%
알라닌 0.5% 0.5%
리포산 콜린 에스테르 클로라이드 염 1.0% 1.0%
용액은, 제조시, 및 3개월 동안 5℃(주변 RH), 25℃(40% RH), 40℃ (NMT 25% RH) 및 57℃(주변 RH)에 저장한 이후에 시험하였다.
결과는, 상기 제제는 5℃ 및 25℃/40 % RH에서 3개월 동안 LACE 클로라이드 효능 측면에서 안정함을 나타낸다. 40℃/NMT 25% RH에서의 용액은 2개월 이후에 초기의 90% 미만의 효능을 나타낸다. 폴리소르베이트 80를 포함하는 제제과 이를 포함하지 않는 제제 사이에 어떠한 유의한 안정성 차이도 존재하지 않는다.
실시예 3
프로필렌 글리콜을 포함하는 LACE 제제
프로필렌 글리콜 내 LACE 클로라이드의 용액을 제조하여 그의 안정성을 측정하였다. 프로필렌 글리콜 내 1.0% LACE 클로라이드의 용액을 제조하여 -20℃(주변 RH), 5℃(주변 RH), 및 25℃(40% RH)에 저장하였다. 3개월 동안 저장한 이후에, LACE 클로라이드 효능에 대해 용액을 시험하였다.
결과는, 5℃ 및 25℃에서 3개월 동안 저장한 이후에, 프로필렌 글리콜에서 LACE 클로라이드는 안정하지 않음을 보여준다. 이러한 샘플에서, HPLC 분석(실시예 2에서 기술한 방법을 사용함)은 약 0.73의 상대적 체류시간(RRT)을 갖는 피크를 보여준다. 상온에 저장된 용액의 경우, LACE 클로라이드는 이러한 피크로 완전하게 전환된다. 어떠한 추가적인 피크도 검출되지 않았다. 0.73 RRT에서의 피크는 시트레이트 완충제 내 LACE 클로라이드에서는 검출되지 않는다.
실시예 4
3개월 안정성 결과
제제
3종의 제제, 즉 LACE 안과용 액제, 10 mg/mL(1%); 30 mg/mL(3%); 및 40 mg/mL(4%)를 준비하고 안정성에 대해 시험하였다.
1% LACE 용액:
0.025중량%의 에데테이트 2나트륨 무수물,
1.3중량%의 글리세린,
0.5중량%의 알라닌,
0.01중량%의 벤즈알카늄 클로라이드,
1중량%의 리포산 콜린 에스테르,
물, 및
pH를 4 내지 5로 조정하는 수산화나트륨(1N) 및/또는 HCl(1N)
3% LACE 용액:
0.025중량%의 에데테이트 2나트륨 무수물,
0.4중량%의 글리세린,
0.5중량%의 알라닌,
0.01중량%의 벤즈알카늄 클로라이드,
3중량%의 리포산 콜린 에스테르,
물, 및
pH를 4 내지 5로 조정하는 수산화나트륨(1N) 및/또는 HCl(1N).
4% LACE 용액:
0.025중량%의 에데테이트 2나트륨 무수물,
0.1중량%의 글리세린,
0.5중량%의 알라닌,
0.01중량%의 벤즈알카늄 클로라이드,
4중량%의 리포산 콜린 에스테르,
물, 및
pH를 4 내지 5로 조정하는 수산화나트륨(1N) 및/또는 HCl(1N).
HPLC 방법
장비:
1.0mL/분의 구배 유속 또는 동등물을 전단할 수 있는 펌프 및 오토샘플러를 포함하는, 워터스 2695 분리 모듈 또는 동등물.
워터스 2987 다중 파장 검출기, 또는 225nm 또는 동등한 것에서 검출할 수 있는 단일 파장 검출기.
컬럼: YMC 팩 ODS AQ, 250 x 4.6 mm, PN: AQ125052546WT
시약:
아세토니트릴, HPLC 등급 또는 동등물
메탄올, HPLC 등급 또는 동등물
나트륨 포스페이트 1염기 1수화물, USP 등급 또는 동등물
1-헵탄 설폰산, 나트륨 염, HPLC 등급 또는 동등물
트라이에틸아민, HPLC 등급 또는 동등물 인산, NF 등급 또는 동등물 정제수
분석용 밸런스
다양한 부류의 A 메스 플라스크
다양한 부류의 A 피펫 다양한 눈금 실리더 HPLC 바이알
HPLC 시스템 파라미터:
컬럼:YMC 팩 ODS AQ, 250 x 4.6 mm, 5 um, 12 nm, PN: AQ125052546WT
이동상:
A: 0.05 M 나트륨 포스페이트, 0.005 M 1-헵탄 설폰산 나트륨 염, 0.2% 트라이에틸아민, pH 4.5(±0.2)(인산으로 조절됨)
D: 아세토니트릴
구배:
Figure pct00003
유속:1.0 mL/분
파장:225 nm
컬럼 온도:60℃
주입 체적:10 uL(효능), 50 uL (RS)
대략적인 수행시간*: 50 분
대략적인 체류시간*: 21 분
*수행시간 및 체류시간은 사용된 장비의 유형 및 컬럼의 노화에 기초하여 변할 수도 있다.
바늘 세척 - 물:아세토니트릴(90:10)
희석제 - 0.05 M 나트륨 포스페이트
결과
제제를 4종의 상이한 조건, 즉 5℃ 및 주변 RH; 25℃ 및 40% RH; 40℃ 및 25% 이하의 RH; 및 -20℃ 및 주변 RH에서 저장하였다. EDTA 함량, BAK 함량, pH, 및 LACE 효능의 측정을 위해 0시점, 1개월 및 3개월에서 샘플을 취하였다. 결과를 하기 표 4 내지 7에 나타냈다. 0시점, 1개월 및 3개월에서 외관 시험도 수행하였다(표 8 참고). 약물 관련 불순물은 HPLC에 의해 분석하였다. 표 9a 내지 9d는, 0시점, 1개월 및 3개월에서 형성된 약물 관련 불순물의 양을 나타낸다(0.05% 초과의 양을 갖는 유일한 불순물은 표에 보고한다).
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
[표 9a]
Figure pct00009
[표 9b]
Figure pct00010
[표 9c]
Figure pct00011
[표 9d]
Figure pct00012
실시예 5
디옵틴(상표) 점안액은 쥐의 렌즈 탄성을 줄인다
방법
시험관 내 테스트: 8개월령 마우스 렌즈(C57BL/6J)를, 선택된 수준(0 내지 500μM)의 리포산(LA)으로 보충된 매질에서 12시간 동안 항온처리하였다. 공지된 덮개 유리(coverslip)를 사용하여 렌즈 탄성을 측정하였다. 탄성 측정 이후에, 알킬화제 1(SH 개질이 없음)을 함유하는 해리 매질에서 렌즈를 균질화하였다. 균질화물을 여과하고, 세척하고 재현탁된 투석유물(retentate)을 환원제(TCEP) 및 알킬화제 2(S-S SH 개질)로 처리하였다. 여과 및 세척 이후에, 투석유물 2 내 알킬화된 SH 기의 수준을 측정하였다. 소의 혈청 알부민은, 설프하이드릴 분석을 위한 양성 대조군이었다.
생체 내 테스트: 8개월령 C57BL/6J 마우스를 5주 동안 오른쪽 눈(OD)에 8시간 간격으로 매일 3회씩 2.5 uL의 5% LACE(디옵틴(상표)) 제제로 치료하였다. 최종 치료 이후에, 렌즈를 제거하고 HBSS-함유 큐벳에 놓았다. 탄성은 컴퓨터 제어 장비로 측정하였는데, 상기 장비는, 하버드 어퍼래터스(Harvard Apparatus) F10 등장성 힘 변환기로 힘을 측정하면서 1㎛ 씩 Z 단계 상향 운동을 제공한다. 8주령 C57BL/6J 마우스로부터의 렌즈의 탄성을, 비교하기 위해 측정하였다.
결과
LA 치료는, 렌즈 탄성의 증가와 동시에, 렌즈 단백질 다이설파이드 내 농도-의존성 감소를 유도한다. 다이설파이드 및 탄성 내 변화는 부적 상관이다(R=0.87, p=0.006). 둘 다의 효과에 대한 [LA]50은 50±10 uM이며 100 uM LA에서 최대 효과를 보인다. 디옵틴(상표)에 의한 국소적인 눈의 치료 이후에, 늙은 마우스의 치료된 눈의 렌즈는 치료받지 않은 눈의 렌즈보다 보다 탄성이었다. 즉, 유사한 Z 이동을 위해 요구되는 상대적 힘이 치료받지 않은 눈의 렌즈에서 보다 높았다. 대부분의 경우에, 치료받은 눈의 렌즈는, 8주령 마우스의 렌즈보다 보다 탄성이었다.
인간 렌즈의 주변부 탄성은 노화에 의해 감소되기 때문에, 인간은 수용할 능력을 잃는다. 본원에서의 결과는, 다이설파이드의 감소를 통한 렌즈 탄성을 증가시키는 국소적인 눈의 치료가, 조절능을 부수적으로 회복시킬 것임을 제안한다.
실시예 6
점안액 눈의 안전을 위한 EV06 드레이즈 테스트
EV06의 안전성은, 5% 정도로 높은 농도에서의 그의 사용을 평가하기 위해서 드레이즈 테스트로서 평가되었다. 드레이즈 테스트는, 1944년 식약청(FDA)의 동물학자 존 에이치.드레이즈(John H. Draize) 및 야곱 엠. 스핀(Jacob M. Spines)에 의해 창안된 급성 독성 테스트이다. 화장품을 테스트하기 위해 초기에 사용되었지만, 절차는 0.5 mL 또는 0.5g의 테스트 물질을, 절제되고 의식있는 동물의 눈 또는 피부에 적용하는 단계, 및 그다음 이것을 세정하고 그의 영향을 기록하기 전에 일정량의 시간 동안 이것을 남겨두는 단계를 포함한다. 드레이즈(Draize) 등의 문헌[J. Pharmacol. & Exp. Therapeutics, 82:377-390 (1944)]에 의해 기술된 스케일을 사용하여, 각막, 홍체, 및 결막 반응을, 드레이즈 등의 문헌[J. Pharmacol. & Exp. Therapeutics, 82:377-390 (1944)]에 의해 기술된 스케일을 사용하여 평가하였다. 시력에 대한 각각의 중요성 때문에, 73%의 드레이즈 점소는 각막 손상에 기초한다. 정상 점수는 0이고, 증가량의 손상은 보다 높은 점수를 유발하며, 가능한 최대 점수는 110이다. 드레이즈 점수는, 테스트된 모든 토끼의 총 점수를 평균함으로써, 매 관찰시간마다 컴퓨터화된다. 치료 후 24시간, 48시간 및 72시간에 관찰하고 기록하였다.
이 테스트는 30 내지 50μL의 제품을, 6마리의 뉴질랜드 백색 토끼의 눈에 불어넣는 단계 및, 자극을 보여줄 수도 있는 것인, 결막의 충혈, 부기, 또는 증가된 눈 깜박임과 같은 임의의 비정상적인 임상 사인을 관찰하기 위해 모니터링하는 단계로 구성된다. EV06 테스트 농도(3%-5%)는 어떠한 부정적인 영향도 보여주지 않았고(드레이즈 토끼 눈 테스트 점수: 2.0 +/- 0.6), 따라서 "자극성 또는 부식성이 아님"으로 고려된다.
실시예 7
노안인 사람에서의 조절작용 복원을 위한 디옵틴(상표)
방법
EV06 및 그의 대사산물의 각막, 수양액 및 렌즈 농도의 생분석과 함께, 토끼 눈에 국소적으로 적용되었을 때, 최고 용인된 농도를 측정하기 위해 수행되었다. GLP 토끼 연구에서, 90일의 연이은 날 동안 1일 당 3회씩 국소적인 0%, 1%, 3% 또는 4%의 디옵틴 용액으로 처리하였다. 세극등 시험 및 안저검사를 1일, 30일 및 90일의 투여 이후에 투여전 기준선에서 수행하였다. 매일의 임상 관찰, 식품 소비, 체중, 임상 병리학, 및 독성동태학을 수행하였다. 전체 부검 및 눈의 조직병리학도 수행하였다.
결과
디옵틴(상표) 안과용 제제는 토끼 눈에서 허용되었다. 어떠한 투여-관련 눈의 독성 사인도 GLP 연구의 어느 시점에서도 관찰되지 않았다. 안과 시험은 정상이되, 투여 첫날에 3% 또는 4% 디옵틴(상표)으로 투여된 일부 동물에서 약한 (1+) 결막 충혈 및 (1+) 분비물(discharge)이 관찰되었으며, 이는 투여 기간 전반에 걸쳐 지속되었지만 악화되지는 않았다. 어떠한 전신계 영향 또는 부작용도 보고되지 않았다. EV06의 플라즈마 수준은 검출의 한계치 또는 그 미만이며, 이는 빠른 대사를 나타낸다.
디옵틴(상표)은, 몇몇 디옵터의 조절작용을 회복하도록 하는 효능과 함께, 노안에 대한 촉망되는 신규한 치료이다. 임상 전 연구에서, EV06은 렌즈 단백질 다이설파이드의 감소를 통해 렌즈 탄성을 증가시키는데 효과적인 것으로 보인다. 안과용 제제는 비-자극성이고, 매일 3회씩 4% 이하의 국소 투여로 90일 동안의 GLP 눈의 독성 연구에서 전신계 및 눈의 안전성이 증명되었다.
실시예 8
노안을 치료하기 위한 디옵틴(상표) 점안액: 각막의 침투, 및 눈의 약동학
방법
리포산의 에스테르는, 각막 침투에 대해 토끼에서 평가하였다. HPLC­ESI/MS/MS(LOD > 2 ng/ml)를 사용하여, LACE(LA 전구약물)의 대사, 흡수 및 분포를 평가하기 위해서 토끼를 사용하였다.
결과
LACE는 리포산에 대한 침투를 개선시키는 것으로 발견되었다. LACE의 원형 눈 점안액 제제는 디옵틴(상표)으로서 시험되었다. 이는 내생 부티콜린스테아라제에 의해 빠르게 분해되고 증가된 눈 조직 수준의 LA를 제공한다. 렌즈 DHLA(LA로서 측정됨) 및 LACE는, 치료되지 않은 반대쪽 눈에 비해, 테스트된 3% 디옵틴(상표) 치료된 것을 사용하여 둘 다 유의하게 상승하였다[P< 0.05]; 각각 22.6 +/-9.1(5) 및 142.3 +/- 31.9 (5) nM/L.
도 2a에서 도시된 바와 같이, 디옵틴(상표)은 눈 조직 샘플(ESI/LC/MS/MS), 주요하게는 렌즈에서 LACE(전구약물) 및 LA(활성)을 증가시킨다. LA는 6,8-비스메틸티오-옥탄산(BMOA)의 형태로 치워질 수 있다.
LACE 대사를 대략적으로 보여준다면, 도 2b에 도시되어 있다. 각막으로의 흡수된 LACE 분자는, 슈도콜린스테라제(PCHE)에 의해 각막 내 비-계면활성 천연 생성물(리포산 및 콜린)로 전환되며, 이는 수성으로 전이되는 동안 각막 손상을 최소화한다. 중요하게, 이러한 각막 분열 과정은, 그다음 이러한 중간체의 수성으로의 이동을 허용한다. 리포산으로의 이러한 신속한 분해는, 비-분해가능한 양이온성 계면활성제에 비해 눈에 보다 높은 농도의 LACE를 적용하는데, 예를 들어, BAK의 눈의 사용을 위한 안정성 한계치는 0.01% 미만이다.
비교를 위해서, 인간에게, 섭취률(4시간 경과 후 전체 또는 곡선 아래 면적)은, 눈에 리포산 제제의 적용 이후에 단지 0.37%(카기니(Cagini))인 반면, 개별적인 동물 연구(토끼 및 마우스)가 EV06 제제로 진행될 때, 도포된 액적 중 2.2%가 LA로서 측정된 수성 물질 안으로 침투한다(도 3 참고).
결론적으로, 디옵틴(상표)은, 다이티올 화합물의 개선된 수성 전달을 위한 편리한 눈의 전달 플랫폼을 제공하여, 단백질 다이설파이드를 줄여서, 렌즈를 연화하고 조절능을 회복시켜, 노안의 치료에 유용하다.
실시예 9
글리세롤을 포함하는 LACE 제제
리포산 콜린 에스테르를 순수한 글리세롤(물이 없음)에 혼합하고, 8시간 동안 80℃까지 짧게 가열하였다. 최종 투명한 용액 내 높은 농도의 리포산 콜린 에스테르를 발견하였다. 최종 깨끗한 농도는 안정적이다.
실시예 10
하나의 병의 2-파트 수송 시스템
하나의 병의 2-파트 수송 시스템은, 2-파트 안정한 장기간 제조된 제제에 대해 기술된 것이다. 수송 병은 시판중인 병, 점적기 팁 및 캡을 사용한다. 인서트를 시판중인 표준 병에 놓는데(도 4의 좌측 상단 참고), 이는 활성화될 때까지 2-파트로 분리한다.
용량: 4mL; 넥 피니쉬: 15-415
·물질: 백색 캡이 있는, 내츄럴 투명 LDPE 병
·시약의 믿을만한 반복가능한 분배를 제공함; 유연한 접촉-투명한 병은 용이한 내용 확인을 가능하게 한다.
· 우수한 내약품성; 물질은 대부분의 바이오테크 진단 및 약학 적용례를 위해 적합하다.
· 한번에 40μl 방울을 수송함(물에 기초함; 점도는 방울 크기에 영향을 미침)
· 제조사: 써모 피셔 날젠(Thermo Fisher Nalgene; 등록상표)
· 제조사 파트 번호: 2750-9125
파트 1 및 파트 2의 조성은 하기 표 10에 도시되어 있음:
파트 1 및 2의 조성물
LACE 3.00%
파트 1
LACE/글리세롤 1454 mg/ml
LACE 150 mg
글리세롤 130 mg
글리세롤 0.103 ml
파트 2
알라닌 12.5 mg
BAK 0.35 mg
파트 1+2
 활성화됨
mg/ml %
LACE 30.00 3.00%
글리세롤 26.00 2.60%
알라닌 2.50 0.250%
BAK 0.07 0.007%
파트 1의 제조
150 mg의 고체 리포산 콜린 에스테르 클로라이드를 103 uL의 의학 등급 글리세롤에 넣고 6시간 동안 80℃로 가열한다. 무정형 마이셀이 형성된다.
도 4에 도시된 인서트(좌측 도면)는 하기 조립 성분을 갖는다: 주요 인서트 고정 홀더(1); 비-가수분해성 용매를 함유하고 또한 입자들을 제거하기 위한 필터를 함유하는 이너 튜브(2); 상기 이너 튜브 내 액체를 함유하는 하부 씰(3); 및 멸균하기 전에 인서트를 밀봉하기 위한 점적기 팁(5). 파트 1 조성물 내 활성화제는 4에서 도시한 바와 같이 이너 튜브 2에 첨가한다. 그다음, 점적기 팁을 놓는다. 파트 1은 감마선을 사용하여 멸균한다.
파트 1 및 2의 조립
파트-2는 부분적으로 멸균된 수용액을 함유한다. 일단 인서트 및 수용액이 적절하게 멸균되면, 이것들은 멸균 제어된 제조 환경 하에서 조립된다(캡 제거됨)(도 4의 중간 도면). 파트-1 인서트를 파트-2 용기에 놓는다. 일단 조립되면, 조심스럽게 제어되는 온도 조건(< 45℃)을 위한 요구 없이, 장기간 저장이 가능하다.
활성화
도 4에 도시한 바와 같이(우측 도면), 활성화하기 위해서, 환자는 단지 병을 가압하거나 "짜서" 파트-1을 파트-2 수용액으로 방출하도록 하는 것만 필요하다. 이 단계는 하부 씰(3)(도 4)을 상향으로 이동시켜 내부 튜브(2)(도 4)를 구멍에 노출시킨다. 그다음, 파트-1 조성물을 파트-2 수용액으로 유동하게 한다. 상기 용액은 짧은 진탕으로 용이하게 용해된다. 뚜껑은 활성화 동안 여전히 적소에 있다. 최종 제제(약 5 mL)은:
3% 리포산 콜린 에스테르;
0.01 % 벤즈알코늄 클로라이드;
2.7 % 글리세린, USP; 및
0.5% 알라닌, USP
를 함유하고, pH는 4.5 ± 0.2이다.
이는 BID 60-일 치료(40 uL/방울)를 위한 충분한 제제를 제공한다.
최종 제제는 예측된 결과를 유지하기 위해서 충분히 안정하다. 최종 제제는, 활성 화합물의 0.5% 초과의 분해 없이, 30일 동안 냉장 상태(5℃)에서 안정하다.
2-파트 병에 남아있던 파트 1 및 2는 2년 동안 45℃ 미만의 열 분해에 대한 장기간 유통기한 내성을 제공한다.
구체적인 실시양태의 전술한 설명은, 당 분야의 숙련자의 지식을 적용함으로써, 본 발명의 일반적 개념으로부터 벗어나지 않으면서, 지나친 실험 없이, 구체적인 실시양태와 같은 다양한 적용례로 개작하고/하거나 개질할 수 있는, 본 발명의 일반적 특징을, 충분히 밝힐 것이다. 따라서, 이러한 개작 및 개질은 본원에 존재하는 교시 및 안내에 기초할 때, 개시된 실시양태의 동등물의 범주 및 의미 내에서 존재할 것이 의도된다. 본원의 어법 또는 용어는 설명하기 위한 것이지 제한하기 위한 것이 아니어서, 본 명세서의 어법 또는 용어는 교시 및 안내의 측면에서 당업계의 숙련자들에 의해 해석될 것임이 이해되어야만 한다.
본 발명의 범주 및 너비는, 임의의 전술한 예시적인 실시양태에 의해 제한되지 않아야만 하지만, 하기 청구범위 및 그의 동등물과 관련하여서만 정의되어야만 한다.
본원에 기술된 모든 다양한 양태, 실시양태, 및 옵션은 임의의 및 모든 변형으로 조합될 수 있다.
이러한 명세서에 언급한 모든 공개공보, 특허, 및 특허출원은, 각각의 개별적인 공개공보, 특허 또는 특허출원이 참고로 인용되는 것이 구체적으로 및 개별적으로 나타나있는 것과 동일한 정도로 참고문헌으로 본원에 인용된다.

Claims (44)

  1. 4 내지 6의 pH를 갖는 수용액에 혼합된, 치료학적 유효량의 리포산 콜린 에스테르 및 비-수성 부형제를 포함하는 약학 조성물로서, 3개월 동안 40% 상대습도 하에 25℃에서 저장한 후, HPLC로 측정시, 약학 조성물에 상기 리포산 콜린 에스테르의 95% 이상이 존재하는, 약학 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    3개월 동안 40% 상대습도 하에 25℃에서 저장한 후, 상기 리포산 콜린 에스테르의 2% 미만이 분해되는, 약학 조성물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    3개월 동안 40% 상대습도 하에 25℃에서 저장한 후, HPLC로 측정시, 곡선하면적에 기초할 때, 12% 미만의 총 약물 관련 불순물을 갖는, 약학 조성물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    3개월 동안 40% 상대습도 하에 25℃에서 저장한 후, HPLC로 측정시, 곡선하면적에 기초할 때, 7% 미만의 약물 관련 분술물을 갖고, 상기 약물 관련 불순물이 1.12 내지 1.14의 상대적 체류시간에 의해 특징화되는, 약학 조성물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    3개월 동안 40% 상대습도 하에 25℃에서 저장한 후, HPLC로 측정시, 곡선하면적에 기초할 때, 4%의 약물 관련 분술물을 갖고, 상기 약물 관련 불순물이 0.65 내지 0.66의 상대적 체류시간에 의해 특징화되는, 약학 조성물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 중 하나 이상에 의해 특징화되는, 약학 조성물:
    (a) 조성물의 중량을 기준으로 1% 내지 10%의 리포산 콜린 에스테르의 농도;
    (b) 조성물의 중량을 기준으로 0.005% 내지 0.1%의 방부제의 농도;
    (c) 조성물의 중량을 기준으로 0.1% 내지 5%의 생화학적 에너지원; 및
    (d) 조성물의 중량을 기준으로 0.5% 내지 5%의 글리세롤의 농도.
  7. 제 6 항에 있어서,
    상기 방부제가 벤즈알코늄 클로라이드이고, 생화학적 에너지원이 알라닌인, 약학 조성물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 리포산 콜린 에스테르가 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 설페이트, 메탄설포네이트, 니트레이트, 말리에이트, 아세테이트, 시트레이트, 푸마레이트, 하이드로젠 푸마레이트, 타르트레이트, 숙시네이트, 벤조에이트, 및 글루탐산의 음이온으로 구성된 군 중에서 선택된 카운터 이온을 갖는, 약학 조성물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 따른 약학 조성물의 유효량을 렌즈에 투여함을 포함하는, 렌즈의 조절능(accommodative amplitude)을 개선하는 방법.
  10. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 따른 약학 조성물의 유효량을 대상체의 눈에 투여함을 포함하는, 대상체의 노안을 치료 또는 예방하는 방법.
  11. 리포산 콜린 에스테르 또는 그의 유도체, 및 비-수성 부형제를 포함하는, 비-수성 조성물.
  12. 제 11 항에 있어서,
    상기 비-수성 부형제가 물과 실질적으로 혼화성인, 비-수성 조성물.
  13. 제 11 항 또는 제 12 항에 있어서,
    상기 비-수성 부형제가 비-가수분해성 용매인, 비-수성 조성물.
  14. 제 11 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 비-수성 부형제가 알콜인, 비-수성 조성물.
  15. 제 14 항에 있어서,
    상기 알콜이 폴리올인, 비-수성 조성물.
  16. 제 15 항에 있어서,
    상기 폴리올이 글리세롤인, 비-수성 조성물.
  17. 제 15 항에 있어서,
    상기 폴리올이 프로필렌 글리콜인, 비-수성 조성물.
  18. 제 11 항에 있어서,
    상기 비-수성 부형제가 세미플루오르화 알칸인, 비-수성 조성물.
  19. 제 11 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서,
    비-수성 부형제와 리포산 콜린 에스테르를 혼합함으로써 수득된 비-수용액을 포함하는, 비-수성 조성물.
  20. 제 19 항에 있어서,
    상기 혼합이 20℃ 내지 100℃의 온도에서 수행되는, 비-수성 조성물.
  21. 제 20 항에 있어서,
    상기 혼합이 37℃ 내지 80℃의 온도에서 수행되는, 비-수성 조성물.
  22. 제 11 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 리포산 콜린 에스테르 또는 그의 유도체의 농도가 조성물의 중량을 기준으로 0.1% 내지 40%의 범위인, 비-수성 조성물.
  23. 제 11 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 리포산 콜린 에스테르가 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 설페이트, 메탄설포네이트, 니트레이트, 말리에이트, 아세테이트, 시트레이트, 푸마레이트, 하이드로젠 푸마레이트, 타르트레이트, 숙시네이트, 벤조에이트, 및 글루탐산의 음이온으로 구성된 군 중에서 선택된 카운터 이온을 갖는, 비-수성 조성물.
  24. 수용액에 혼합된 제 11 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 따른 비-수성 조성물을 포함하는 안과용 제제.
  25. 제 24 항에 있어서,
    상기 수용액이 완충제를 포함하는, 안과용 제제.
  26. 제 24 항 또는 제 25 항에 있어서,
    4 내지 8의 pH를 갖는, 안과용 제제.
  27. 제 26 항에 있어서,
    4.5의 pH를 갖는, 안과용 제제.
  28. 제 24 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 있어서,
    생화학적으로 허용가능한 에너지원, 방부제, 완충제, 등장제, 계면활성제, 점도 개질제, 및 산화방지제로 구성된 군 중에서 선택된 하나 이상의 성분을 포함하는, 안과용 제제.
  29. 제 24 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 비-수성 조성물이 수용액에 혼합되기 전에 멸균되는, 안과용 제제.
  30. 제 24 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 수용액이 멸균 용액인, 안과용 제제.
  31. 제 24 항 내지 제 30 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 중 하나 이상에 의해 특징화된, 안과용 제제:
    (a) 제제의 중량을 기준으로 1% 내지 10%의 리포산 콜린 에스테르 또는 그의 유도체의 농도;
    (b) 제제의 중량을 기준으로 0.005% 내지 0.1%의 방부제의 농도;
    (c) pH가 4 내지 6;
    (d) 제제의 중량을 기준으로 0.1% 내지 5%의 생화학적 에너지원;
    (e) 제제의 중량을 기준으로 0.5% 내지 5%의 글리세롤의 농도; 및
    (f) 3개월 초과의 보관기간 안정성을 갖는다는 점.
  32. 제 31 항에 있어서,
    상기 방부제가 벤즈알코늄 클로라이드이고, 생화학적 에너지원이 알라닌인, 안과용 제제.
  33. 제 11 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 따른 비-수성 조성물 또는 제 24 항 내지 제 32 항 중 어느 한 항에 따른 안과용 제제의 유효량을 렌즈에 투여함을 포함하는, 렌즈의 조절능을 개선하는 방법.
  34. 제 11 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 따른 약학 조성물 또는 제 24 항 내지 제 32 항 중 어느 한 항에 따른 안과용 제제의 유효량을 대상체의 눈에 투여함을 포함하는, 대상체에서 노안을 치료 또는 예방하는 방법.
  35. 제 1 구획, 제 2 구획, 및 상기 제 1 구획과 제 2 구획을 분리하는 씰(seal)을 포함하는 시스템으로서, 상기 제 1 구획이 활성 성분 및 비-수성 부형제의 비-수성 조성물을 포함하고, 상기 제 2 구획이 수용액을 포함하며, 상기 시스템이 씰을 파괴하고 비-수용액과 수용액을 혼합함으로써 활성화되는, 시스템.
  36. 제 35 항에 있어서,
    상기 활성 성분이 리포산 콜린 에스테르 또는 그의 유도체이고, 비-수성 부형제가 안과적으로 허용가능한 부형제인, 시스템.
  37. 제 35 항 또는 제 36 항에 있어서,
    상기 수용액이 완충제를 포함하는, 시스템.
  38. 제 35 항 내지 제 37 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 비-수성 조성물 및 수용액이 둘 다 멸균된, 시스템.
  39. 제 35 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 시스템 내 활성 성분이 3개월 초과의 저장-안정성을 갖는, 시스템.
  40. 제 39 항에 있어서,
    상기 시스템 내 활성 성분이 6개월 초과의 저장-안정성을 갖는, 시스템.
  41. 제 35 항 내지 제 40 항 중 어느 한 항에 있어서,
    활성화후 시스템 내 활성 성분이, 3개월 초과의 저장-안정성을 갖는, 시스템.
  42. 수용액에서 가수분해에 민감한 활성 성분의 저장 방법으로서,
    (a) 제 1 구획에 활성 성분을 제공하는 단계; (b) 제 2 구획에 수용액을 제공하는 단계; 및 (c) 제 1 구획과 제 2 구획을 씰로 분리하는 단계를 포함하고, 상기 제 1 구획 내 활성 성분이 씰의 파괴에 의한 사용 직전까지 수용액과 접촉하지 않는, 방법.
  43. 제 42 항에 있어서,
    상기 제 1 구획 내 활성 성분이 동결건조된 분말이거나, 비-가수분해성 용매와 혼합되는, 방법.
  44. 제 42 항 또는 제 43 항에 있어서,
    상기 활성 성분이 리포산 콜린 에스테르 또는 그의 유도체, 또는 펩타이드인, 방법.
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